FI105478B - Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavaa 2-deoksi-2,3-didehydro-N-asetyylineuramiinihapon johdannaisia ja niiden analogeja - Google Patents
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavaa 2-deoksi-2,3-didehydro-N-asetyylineuramiinihapon johdannaisia ja niiden analogeja Download PDFInfo
- Publication number
- FI105478B FI105478B FI924790A FI924790A FI105478B FI 105478 B FI105478 B FI 105478B FI 924790 A FI924790 A FI 924790A FI 924790 A FI924790 A FI 924790A FI 105478 B FI105478 B FI 105478B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- tetradeoxy
- acetamido
- glycero
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 117
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 26
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- -1 aralkyl amidine Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- DQSQEHIDUNVGNQ-MJNXMCJASA-N (2S,3R)-3,4,5-trihydroxy-2-[(1S,2R,3R)-1,2,3,4-tetrahydroxybutyl]-3,6-dihydro-2H-pyran-6-carboxylic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1OC(C(O)=O)C(O)=C(O)[C@@H]1O DQSQEHIDUNVGNQ-MJNXMCJASA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 22
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 22
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 11
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 11
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 11
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NKENBBIXEGPQLS-UFGQHTETSA-N (2r,3r,4s)-3-acetamido-4-amino-2-[(1r,2r)-1,2,3-trihydroxypropyl]-3,4-dihydro-2h-pyran-6-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO NKENBBIXEGPQLS-UFGQHTETSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 5
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 5
- OUFRIWNNMFWZTM-UHFFFAOYSA-M sodium arsanilate Chemical compound [Na+].NC1=CC=C([As](O)([O-])=O)C=C1 OUFRIWNNMFWZTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 4
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JINJZWSZQKHCIP-UFGQHTETSA-N 2-deoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO JINJZWSZQKHCIP-UFGQHTETSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000711404 Avian avulavirus 1 Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 3
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 3
- BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N keto-neuraminic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C[C@H](O)[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186063 Arthrobacter Species 0.000 description 2
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 2
- 102100020870 La-related protein 6 Human genes 0.000 description 2
- 108050008265 La-related protein 6 Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- CLRLHXKNIYJWAW-QBTAGHCHSA-N deaminoneuraminic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)[C@H]1O CLRLHXKNIYJWAW-QBTAGHCHSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229940042406 direct acting antivirals neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- BJCLOXWGWKEQQW-IHICSVBISA-N (2r,4s,5r,6r)-5-acetamido-4-hydroxy-6-[(1r,2r)-1,2,3-trihydroxypropyl]oxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@H](C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO BJCLOXWGWKEQQW-IHICSVBISA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical group N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWYHGNUFMPSTTR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4-methylphenoxy)benzene Chemical class C1=CC(C)=CC=C1OC1=CC=C(C)C=C1 YWYHGNUFMPSTTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INLYYXLPQFTQLY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4-amino-2-ethylpyrimidin-5-yl)methyl]-4-methyl-1,3-thiazol-3-ium-5-yl]ethanol Chemical compound NC1=NC(CC)=NC=C1C[N+]1=CSC(CCO)=C1C INLYYXLPQFTQLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEVXSUZBFYZPHZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methyl-4h-imidazol-5-one;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CN1CC(=O)N=C1N MEVXSUZBFYZPHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical class C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- QJUAQWIXSIVLFO-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-n,n-di(propan-2-yl)aniline Chemical compound CCC1=CC=CC=C1N(C(C)C)C(C)C QJUAQWIXSIVLFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHRZBEGQBLYLNI-GNWGITQYSA-N COC(=O)C1(O)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)O1 Chemical compound COC(=O)C1(O)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)O1 XHRZBEGQBLYLNI-GNWGITQYSA-N 0.000 description 1
- DDJPBTCNLYUHET-LWBOCVEESA-N COC(=O)C1O[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@@H](O)C=C1 Chemical compound COC(=O)C1O[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@@H](O)C=C1 DDJPBTCNLYUHET-LWBOCVEESA-N 0.000 description 1
- 208000035484 Cellulite Diseases 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000712469 Fowl plague virus Species 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 229910017974 NH40H Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JINJZWSZQKHCIP-UHFFFAOYSA-N Neu5Ac2en Natural products CC(=O)NC1C(O)C=C(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO JINJZWSZQKHCIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100336468 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gem-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000010359 Newcastle Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049752 Peau d'orange Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- WZVRTIXIMHXHMN-UHFFFAOYSA-L [Ag+2].[O-]C([O-])=O Chemical class [Ag+2].[O-]C([O-])=O WZVRTIXIMHXHMN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 244000037640 animal pathogen Species 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000036232 cellulite Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- RAIWYFYCHWDSOE-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)butan-2-amine Chemical compound CCC(C)N(C(C)C)C(C)C RAIWYFYCHWDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N neuraminic acid Natural products NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- BSEGPXORVPHION-VPHPIMPESA-M sodium (2R,3S)-3-hydroxy-2-[(1S,2R,3R)-1,2,3,4-tetrahydroxybutyl]-3,6-dihydro-2H-pyran-6-carboxylate Chemical compound C1(C=C[C@H](O)[C@@H](O1)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(=O)[O-].[Na+] BSEGPXORVPHION-VPHPIMPESA-M 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- CIJQGPVMMRXSQW-UHFFFAOYSA-M sodium;2-aminoacetic acid;hydroxide Chemical compound O.[Na+].NCC([O-])=O CIJQGPVMMRXSQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
105478
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavaa 2-deoksi-2,3-didehydro-N-asetyylineuramiinihapon johdannaisia ja niiden analogeja - Förafarande för framställning av terapeutiskt verksamma 2-deoxi-2,3-didehydro-N-acetylneura-minsyrans derivat och analoger 5 Tämä keksintö koskee menetelmää valmistaa terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistettä, jolla on kaava (I)
OH
HO—v/''--..^0sVCOiH
10 I XJL
R« = H
R3 jossa 15 R3 on N3, tai NR6R7, jossa R6 on vety, C^alkyyli, aryyli, aralkyyli. amidiini, NR7Re, tai tyydyttämätön tai tyydyttynyt rengas, jossa on yksi tai useampi heteroatomi joukosta typpi, happi tai rikki, 20 R7 on vety, C^alkyyli tai allyyli, R8 on vety tai C^alkyyli, ja • I t ‘ R4 on NHCOR9, jossa R9 on vety, substituoitu tai substituoitumaton C^alkyyli tai ’’ aryyli, *«· tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai johdannaista.
• «· 25 • · · * · ·
Entsyymejä, joilla on kyky lohkaista N-asetyylineuramiinihappoa (NANA), myös ,···, tunnettu sialihappona, muista sokereista ovat läsnä monessa mikro-organismis- • ♦ sa. Näihin kuuluu bakteerit, kuten Vibrio cholerae. Clostridium perfrinaens.
* · .. · * Streptococcus pneumoniae, ja Arthrobacter sialofilus. ja virukset, kuten influens- • · « 30 savirus, parainfluenssavirus, sikotautivirus, Newcastletaudin virus, linturuttovirus ;*' (fowl plague virus), ja Sendaivirus. Useammat näistä viruksista kuuluvat orto- • ·i ’ myksovirus- tai paramyksovirusryhmään, ja kantavat neuraminidaasiaktiivisuutta ’· *·* virushiukkasten pinnalla.
2 105478
Monet neuraminidaasia omaavista organismeista ovat ihmisen ja/tai eläinten huomattavia taudinsynnyttäjiä, ja muutama, kuten influenssavirus, Newcastle-taudin virus, ja linturuttovirus, aiheuttavat tauteja, joilla on valtava taloudellinen vaikutus.
5
Pitkään on ollut se käsitys, että neuraminidaasiaktiivisuuden inhibiittorit voisivat estää neuraminidaasi-kantavien virusten infektiot. Useimmat tunnetut neuramini-daasi-inhibiittorit ovat neuramiinihapon analogeja, kuten 2-deoksi-2,3-didehydro-N-asetyylineuramiinihappo (DANA) ja sen johdannaiset. Katso, esim., Meindl 10 et ai., Virology 1974 58 457-63. Näistä aktiivisin on 2-deoksi-2,3-dehydro-N-tri-fluoriasetyyli-neuramiinihappo (FANA), joka inhiboi influenssa-ja parainfluens-saviruksen moninkertaisen toiston in vitro. Katso Palese et ai., Virology 1974 59 490-498.
15 T unnetaan joukko 2-deoksi-2,3-didehydro-N-asetyylineuramiinihappojohdannai-sia. Katso esimerkiksi P. Meindl et at. Virology, 58, 457 463 (1974); P. Meindl ja H. Tuppy, Mh. Chem, 100 (4), 1295-1306 (1969); M. Flashner et at.. Carbohydrate Research, 103. 281-285 (1982); E. Zbiral et ai.. Liebigs Ann Chem, 159-165 (1989); T Ogawa ja Y. ito, Tetrahedron Letters, 28 (49), 6221 6224 (1987); T.
20 Goto et ai.. Tetrahedron letters, 27 (43), 5229 5232 (1986); H. Ogura et ai., *«· Chem. Farm. Bull, 36 (12), 4807 4813 (1988); Saksalainen hakemusjulkaisu t P 1439249. Monet näistä yhdisteistä ovat aktiivisia jn vitro V. cholerae tai New- • « •V\: castletaudin viruksesta sekä influenssaviruksesta. Neuraminidaasi ainakin jois- v ·* takin influenssa- tai parainfluenssavirusten kannoista on myös raportoitu inhiboi- 25 tuvan in vitro σ-laktoonista ja O-a -N-asetyyli-D-neuraminosyyli)2—>3)-2-aset-
• II
: amido-2-deoksi-D-glukoosista. Katso Zakstel'skaya et ai., Vop. Virol. 1972 17 • · · V : 223-28.
• ♦ • · · • ·· • ·
Arthrobacter sialofilus-peräistä neuramidaasia inhiboi in vitro glykaalit 2,3-de-30 hydro-4-epi-N-asetyylineuramiinihappo, 2,3-dehydro-2-deoksi-N-asetyylineur- • ·« ·: ··· amiinihappo ja 5-asetamido-2,6-anhydro-2,3,5-trideoksi-D-manno-non-2-eeni- 4-ulosonaatti, ja niiden metyyliesterit. Katso Kumar et ai., Carbohydrate Res. 1981 94 123-130; Carbohydrate Res. 1982 103 281-285. Tioanalogit 2-a-atsido- 3 105478 6-tioneuramiinihappo ja 2-deoksi-2,3-didehydro-6-tioniuramiinihappo, Mack & Brossmer, Tetrahedron Letters 1987 28 1 91-194, ja fluorinoidut analogit N-asetyyli-2,3-difluori-a-D-neuramiinihappo, Nakajima et al., Agric. Biol. Chem. 1988 52 1209-1215, on raportoitu inhiboivan neuraminidaasia, vaikkakin neura-5 minidaasityyppiä ei ole identifioitu. Schmid et ai., Tetrahedron Letters 1958 29 3643-3646, kuvaa 2-deoksi-N-asetyyIi-a-D-neuramiinihapon synteesiä, mutta ei ole raportoinut sen aktiivisuutta tai muuta vaikutusta neuraminidaasia vastaan.
Mikään tunnetun inhibiittorin neuraminidaasi aktiivisuus in vitro ei ole osoittautu-10 nut omaavan antiviraalista aktiivisuutta in vivo, ja nimenomaan jotkut, kuten FANA, ovat erityisesti osoittautuneet inaktiivisiksi jn vivo. Siten yleinen käsitys on ollut se, että yhdisteet, jotka in vitro inhiboivat viraalista neuraminidaasia eivät jn vivo estä virusinfektioita.
15 Meindl ja Tuppy, Hoppe Seyler's 2. Physiol Chem 1969 350 1088, kuvaavat 2-deoksi-2,3-dehydro-N-asetyylineuramiinihapon olefiinisen kaksoissidoksen hydrogenointia 2-deoksi-N-asetyylineuramiinihapon β-anomeerin tuottamiseksi. Tämä β-anomeeri ei inhiboi vibrio cholerae-neuraminidaasi.
•,;' < 20 Tehokkaimmat viraalisen neuramiinidaasin in vitro inhibiittorit ovat näin identifi- I t • ' < oitu yhdisteiksi, jotka perustuvat neuramiinihapporunkoon, ja näitä jotkut pitävät ( transitio-tilassa olevina analogeina. Miller et ai., Biochem. Biofys. Res. Comm. 1978 83 1479. Mutta vaikkakin monet edellä mainituista neuramiinihappoanalo- • · geista kilpailukykyisiä neuraminidaasin inhibiittoreita, tähän päivään saakka, 25 mikään niistä ei ole raportoitu omaavan anti-viraalista aktiivisuutta in vivo. Esi- • · · : merkiksi, vaikkakin puolitasoinen, tyydyttämätön 6 jäseninen rengasjärjestelmä ·*** ** : on oletettu olevan tärkeä inhibointiaktiivisuudelle, katso Dernick et ai. in ANTIVI- :/.: RAL CHEMOTHERAPY (K. K. Gauri ed.: Academic Press, 1981, sivut 327 - 336,
joistakin yhdisteistä, joille on tunnusomaista tällainen järjestelmä, erityisesti 30 FANA, on raportoitu, että ne eivät omaa in vivo antiviraalista aktiivisuutta. Katso ·:··; Palese ja Schulman CHEMOPROPHYLAXIS AND VIRUS INFECTION OF THE
UPPER RESPIRATORY TRACT, Voi. 1 (J. S. Oxford ed.) CRC Press, 1977, sivut 189-205.
105478 4
Olemme nyt löytäneet uusia 4-substituoituja a-D-neuramiinihapon 2-deoksi-2,3-didehydrojohdannaisia (edellä esitetty kaava I), jotka ovat aktiivisia in vivo.
Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä substituentit (esimerkiksi ryhmä R6 substi-5 tuentissa R3) voi itse sisältää substituentteja, joita tavanomaisesti farmaseuttisen kemian alalla katsotaan liittyviksi tällaisiin substituentteihin.
Edullisesti R3 on NR6R7, erityisesti NH2 tai guanidiino.
10 Edullisesti R4 on NHCOR9 jossa R9 on metyyli tai halogeenisubstituoitu metyyli (esim. FCH2-, F2CH-, F3C-).
C^alkyyli tässä yhteydessä käytettynä käsittää sekä suorat (esim. metyyli, etyyli) että haarautuneet (esim. isopropyyli, t-butyyli) alkyyliryhmät.
15
Farmaseuttisesti hyväksyttävillä johdannaisilla tarkoitetaan mitä tahansa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävää esteriä tai suolaa tai mitä tahansa yhdistettä, joka annostuksen jälkeen ottajassa kykenee muodostamaan (suoraan tai epäsuoraan) kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen anti-vi-20 raalisesti aktiivisen metaboliitin tai jäännöksen.
« • I · lii « « ' Alan ammattimiehelle on selvää, että kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan • a ‘ ]’ modifioida farmaseuttisesti hyväksyttävien johdannaisten aikaansaamiseksi • · · mihin tahansa funktionaaliseen ryhmään yhdisteissä. Erityisen mielenkiintoisina • · # • · · 25 tällaisina johdannaisina ovat yhdisteet, jotka on modifioitu C-1-karboksyylifunk- • · · tion, C-7- tai C-9-hydroksyylifunktioiden tai aminoryhmien kohdalla. Näin mielen- .···. kiintoisiin yhdisteisiin kuuluu kaavan (I) mukaisten yhdisteiden C^-alkyyli- (ku- • · ten metyyli, etyyli tai propyyli, esim. isopropyyli) tai aryyli- (esim. fenyyli, bentso- • · yyli) esterit, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden C-7- tai C-9-esterit, kuten sen • · · 30 asetyyliesterit, C-7- tai C-9- eetterit, kuten fenyylieetterit, bentsyylieetterit, p- • · tolyylieetterit, ja asyloidut aminojohdannaiset, kuten formyyli, asetamido.
• · · • · · · · · • «· • · 5 105478
Alan ammattimiehille on selvää, että kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät johdannaiset voidaan derivatisoida enemmän kuin yhdessä kohdassa.
5 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluu farmaseuttisesti hyväksyttävistä, epäorgaanisista ja orgaanisista hapoista ja emäksistä johdetut. Esimerkkejä sopivista hapoista ovat kloorivety-, bromivety-, rikki-, typpi-, perkloori-, fumaari-, maleiini-, fosfori-, glykoli-, maito-, salisyyli-, meripihka-, tolueeni-p-sulfoni-, tartaari-, etikka-, sitruuna-, metaanisulfoni-, 10 muurahais-, bentseeni-, maloni-, naftaleeni-2-sulfoni- ja bentseenisulfonhappo. Muut hapot, kuten oksaalihappo, vaikka eivät itsestään farmaseuttisesti hyväksyttäviä, voivat olla hyödyllisiä valmistettaessa suoloja, jotka ovat hyödyllisiä välituotteina valmistettaessa keksinnön mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
15
Sopivista emäksistä johdettuihin suoloihin kuuluvat alkalimetalli- (esim. natrium), maa-alkalimetalli- (esim. magnesium), ammonium-ja NR4+ (jossa R on C^alkyy-li) suolat.
• « I
':': 20 Viittaukset seuraavassa keksinnön mukaiseen yhdisteeseen sisältävät myös kaavan (I) mukaiset yhdisteet niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
« • * · :.\i Erityisen edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat: • · · • · · • · · 25 5-Asetamido-4-amino-2.3.4.5-tetradeoksi-D-alvsero-D-aalakto-non-2-enopvra- ·«· v : nosonihappo (myös tunnettu 5-(asetyyliamino)-4-amino-2,6-anhydro-3,4,5- • · · v ; trideoksi-D-alvsero-aalakto-non-2-enoiinihappona). sen suolat mukaan lukien natriumsuola ja 5-asetamido-4-auanidiino-2.3.4.5-tetradeoksi-D-qalakto-non-2-·’··: enopyranosonihappo (myös tunnettu 5-(asetyyliamino)-2,6-anhydro-4-guani- 30 diino-3.4.5-trideoksi-D-glvsero-D-aalakto-non-2-enoiinihappona) ja sen suolat * · · . ·.: mukaan lukien ammoniumsuola.
• ♦ 105478 6
Kaavan (I) mukaista yhdistettä ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja johdannaisia voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että (A) saatetaan kaavan (III) mukainen yhdiste 5
OH
ΗΟ-γ^γ°γ^Η T 1 11 (m)
OH /\Au R4 Ξ H OL
10 jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä ja OL on poistuva ryhmä, (esimerkiksi sulfonihapporyhmä, kuten tosyyli, mesyyli, trifluorimesyyli), tai mainitun yhdisteen suojattu johdos reagoimaan nukleofiilin, esimerkiksi atsidin, syanidin, sopivan karbanionin tai tioasetaatin, kanssa; tai 15 (B) interkonversoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, ja tarvittaessa saatetaan saatu yhdiste yhteen tai kahteen lisäreaktioon, joita ovat: (i) minkä tahansa suojaavan ryhmän poistaminen; 20 (ii) kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen suolan muuntaminen sen farmaseutti- j'\. sesti hyväksyttäväksi suolakseen.
«
Ml « • * * «
Toisessa menetelmässä (B) kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa • · · ·’ muista kaavan (b) mukaisista yhdisteistä interkonversiolla. Näin kaavan (I) mu- 25 kaisia yhdisteitä, jossa R3 on NH2 tai CH2NH2, voidaan valmistaa pelkistämällä • · · ; vastaava atsido- tai syanoanalogi.
• · ·
• t I
• » · t
Alan ammattimiehelle on selvää, että voi olla välttämätön tai toivottava missä *.··*: tahansa edellä kuvatun menetelmän vaiheessa suojata yksi tai useampi herkkä ;···. 30 ryhmä molekyylissä ei-toivottujen sivureaktioiden välttämiseksi; suojaava ryhmä • · · •:. j voidaan poistaa missä tahansa sopivassa reaktiokulun seuraavassa vaiheessa.
7 105478
Suojaavia ryhmiä, joita käytetään kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa, voidaan käyttää tavanomaisella tavalla. Katso esimerkiksi 'Protecting Groups in Organic Chemistry' Ed. J. F. W. McOmie (Plenum Press 1973) tai 'Protecting Groups in Organic Synthesis', Theodora W Greene (John Wiley and 5 Sons 1981).
Tavanomainen aminoa suojaava ryhmä voi olla esimerkiksi aralkyyliryhmät, kuten bentsyyli-, difenyylimetyyli- tai trifenyylimetyyliryhmät; ja asyyliryhmät, kuten N-bentsyylioksikarbonyyli tai t-butoksikarbonyyli. Siten, yleiskaavan (I) 10 mukaisia yhdisteitä, jossa yksi tai molemmat ryhmistä R2 ja R3 on vety, voidaan valmistaa poistamalla vastaavan suojatun yhdisteen suojaus.
Hydroksiryhmät voivat olla suojattuja, esimerkiksi aralkyyliryhmällä, kuten bentsyyli-, difenyylimetyyli- tai trifenyylimetyyli-ryhmillä, asyyliryhmillä, kuten 15 asetyylillä; piitä suojaavilla ryhmillä, kuten trimetyylisilyyliryhmillä; tai tetrahydro-pyraanijohdiksina.
Minkä tahansa suojaavan ryhmän poisto voidaan suorittaa tavanomaisilla mene- telmillä. Näin aralkyyliryhmä, kuten bentsyyli, voidaan poistaa hydrogenolyysilla 20 katalyytin (esim. palladiumin hiilillä) läsnäollessa; asyyliryhmä, kuten N-bents- j ·.. yylioksikarbonyyli, voidaan poistaa hydrolyysilla, esimerkiksi bromivedyllä etik- .,;j’ kahapossa tai pelkistämällä, esimerkiksi katalyyttisella hydrauksella; piitä suo- jaavat ryhmät voidaan poistaa, esimerkiksi käsittelemällä fluoridi-ionilla; ·♦· __ : tetrahydropyraaniryhmät voidaan poistaa hydrolyysilla happamissa olosuhteis- 25 sa.
··· • · · .
• · ♦ • · ·
Jossa se on tarpeellista eristää keksinnön mukainen yhdiste suolana, esimerkik- • ..............- si happoadditiosuolana, tämä saavuttaa käsittelemällä yleiskaavan (I). mukainen '···*: vapaa emäs sopivalla hapolla, mieluummin ekvivalenttimäärän kanssa, tai .···. 30 kreatiniinisulfaatilla sopivassa liuottimessa (esim. vesipitoisessa etanolissa).
«· · I · 8 105478
Esillä olevaa keksintöä selostetaan edelleen seuraavissa esimerkeissä, jotka ainoastaan havainnollistava sitä, eivätkä niitä pidä käsittää keksinnön rajoittamisena.
5 Yleismetodiikka
Seuraavia yleismenetelmiä käytetään keksinnön mukaisten yhdisteiden synteeseissä.
10 Deasetylointi
Asetyloidun aineksen käsittely Amberlite IRA 400:Ha (OH-) sekoittaen, ajanjakson, yleensä 2-3 h, huoneenlämpötilassa johtaa täudelliseen de-O-asetyloi-tumiseen. Hartsi suodatetaan pois ja suodos väkevöidään kuiviin, jolloin saa-15 daan toivottu de-O-asetyloitu aines.
Alan ammattimiehille on selvää, että muitakin tavanomaisia menetelmiä on käytettävissä saman aineksen täydellistä de-O-asetylointia varten, kuten käsitte-ly natriummetoksidilla metanolissa.
: 20 j De-esteröinti • · · •»*« ;.‘.j Täydellisesti de-O-asetyloitu aines liuotetaan vesipitoiseen natriumhydroksidiin • · · : : · ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa ajanjakson, yleensä 2-3 h. Seos säädetään 25 sitten pH-arvoon 7,0-7,5 Dowex 50w X 8 (H+)-hartsilla. Suodatus ja sen jälkeinen ·»· v : pakaste-kuivaus antaa toivotun de-esteröidyn aineen.
··· • ♦ · » ♦ ·
Alan ammattimiehet pystyvät helposti selvittämään useita vaihtoehtoisia mene-·:**: telmiä saman aineen de-esteröinnille, kuten happohydrolyysi, vaihtoehtoinen 30 emäshydrolyysi, esim. ammoniumhydroksidi, kaliumhydroksidi.
• · 4
Mm!
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on anti-viraalinen aktiivisuus. Erityisesti nämä yhdisteitä ovat ortomyksovirusten ja paramyksovirusten viraalisten neuramiini- - i 9 105478 daasin, esimerkiksi influenssa A:n ja B:nr parainfluenssan, sikotaudin ja Newcastletaudin, linturuton ja Sendaiviruksen viraalisen neuramiinidaasin, inhi-biittoreita.
5 Edelleen on selvää, että hoitoon vaadittava keksinnön mukaan saatu yhdisteen määrä vaihtelee ei ainoastaan riippuen valitusta yhdisteestä vaan myös antamistavasta, hoidon kohteen tilasta ja potilaan iästä ja kunnosta, ja riippuu loppukädessä hoitavan lääkärin tai eläinlääkärin harkinnasta. Yleensä kuitenkin sopiva annos voi olla välillä noin 0,01 - 750 mg/kg ruumiinpaino päivä 10 kohti, mieluummin välillä 0,1 -100 mg/kg/päivä, kaikkein mieluiten välillä 0,5-25 mg/kg/päivä.
Erityisesti olemme havainneet, että kokeiltujen yhdisteiden tehokas määrä riippuu niiden in vitro tehosta. Näin DANA (jonka IC50 täplän pienenemisessä on 15 5pg/ml) on osoittautunut tehokkaaksi annoksella välillä 1 ja 10 mg/kg per käsittely. Vastaava DANA: n metyyliesteri (10^ 50-100 pg/ml) on tehokas suhteellisesti korkeammilla annoksilla.
:'": Käsittely aloitetaan mieluummin ennen tai infektion aikana ja jatketaan kunnes «· * 20 virusta ei enää ole läsnä hengitystiehyissä. Kuitenkin yhdisteet ovat myös tehoksi ' ·.. kaita annettu infektion jälkeen, esimerkiksi todettujen oireiden ilmenemisen >#;j· jälkeen.
« · « · » • · · • · • · i Tarkoituksenmukaisesti käsittelyä annetaan 1 -4 kertaa päivässä ja jatketaan 25 3-7, esim. 5 päivää infektion jälkeen riippuen kyseessä olevasta käytetystä • · * : yhdisteestä.
• · · • · · • · · · · - - __
Sopiva annos voi olla yksittäisannos tai jaettuja annoksia, joita otetaan sopivin ·:··: välein, esimerkiksi kahtena, kolmena, neljänä tai useampana osa-annoksena .··. 30 päivässä.
• · • · · » * · 10 105478
Yhdistettä annostellaan tarkoituksenmukaisesti yksikköannoksena, esimerkiksi 10 -1500 mg, tarkoituksenmukaisesti 20 -1000 mg, tarkoituksenmukaisimmin 50 - 700 mg aktiivista ainesosa yksikköannosta kohden.
5 Vaikka on mahdollista että, terapiakäyttöön, keksinnön mukaan saatu yhdiste voidaan antaa raakana kemikaalina, sitä käytetään edullisesti farmaseuttisena valmisteena.
Edelleen voidaan valmistaa farmaseuttinen formulaatio, johon kuuluu kaava (I) 10 mukainen yhdiste, mutta ei siihen kuuluvien ehtoineen, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai johdos yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoai-neen kanssa.
Kantoaine on oltava "hyväksyttävä" siinä mielessä, että se on yhteensopiva 15 muiden formulaation ainesosien kanssa ja ei ole haitallinen sen vastaanottajalle.
Farmaseuttiset formulaatiot voivat olla tarkoitetun antamistavan mukaisten tavanomaisten formulaatioiden muodossa.
f I i < I
r i i r i :' ·'; 20 Intranasaalista antamista varten keksinnön mukaisella menetelmällä neuramini- j' ·.. daasi-inhibiittoreita voidaan antaa millä tahansa menetelmällä ja formulaatiolla, ; i · joita on kehitetty intranasaalisen antamisen alalla.
• · · • ·
Siten yleensä yhdisteitä voidaan antaa liuoksen tai suspension tai kuivan jau-25 heen muodossa.
• · · • · · • · · • · · v : Liuokset ja suspensiot voivat yleensä olla vesipitoisia, esimerkiksi tehty pelkäs- tään vedestä (esimerkiksi steriilistä tai pyrogeeni-vapaasta vedestä), tai vedestä • « ·:··: ja fysiologisesti hyväksyttävästä lisäliuottimesta (esimerkiksi etanoli, propyleeni- .···. 30 glykoli, ja polyetyleeniglykolit, kuten PEG 400).
• · * « · « Tällaiset liuokset tai suspensiot voivat lisäksi sisältää muita lisäaineita, esimerkiksi säilöntäainetta (kuten bentsalkoniumkloridia), liukenemista edistävää ,, 105478 ainetta/pinta-aktiivista ainetta, kuten polysorbaattia (esim. Tween 80, Span 80, bentsalkoniumkloridi), puskuria, isotonisuutta säätävää ainetta, (esimerkiksi natrium kloridi), absorptiota tehostavaa ainetta ja viskositeettia tehostavaa ainetta. Suspensiot voivat lisäksi sisältää suspendointiainetta (esimerkiksi mikroki-5 teistä selluloosa, natriumkarboksimetyyliselluloosaa).
Liuoksia tai suspensioita annetaan suoraan nenäonteloon tavanomaisella tavalla, esimerkiksi tippalaiteella, pipetillä tai suihkeella. Formulaatiot voivat olla yksittäis- tai moniannoksen muodossa. Jälkimmäisessä tapauksessa edullista 10 järjestää mukaan annosmittari. Jos on kyse tippalaitteesta tai pipetistä voi potilas käyttää sopivaa, edeltä päin määrättyä liuoksen tai suspension tilavuutta. Suihke voidaan toteuttaa mittaavalla hajottavalla spraypumpulla.
Intranasaalinen antaminen voidaan myös aikaansaada aerosoliformulaatiolla, 15 jossa yhdiste on paineistetussa pakkauksessa sopivan ponneaineen, kuten kloorifluorihiilen (CFC), esimerkiksi diklooridifluorimetaanin, trikloorifluorimetaa-nin tai diklooritetrafluorietaanin, hiilidioksidin tai muun sopivan kaasun, kanssa. Aerosoli voi tarkoituksenmukaisesti myös sisältää pinta-aktiivista ainetta, kuten lesitiiniä. Lääkkeen annosta voidaan kontrolloida käyttämällä mittaventtiiliä.
Ml 20 : * .. Vaihtoehtoisesti yhdisteitä voidaan käyttää kuivan jauheen muodossa, esimer- ;:· kiksi yhdisteen jauheseoksena sopivassa jauhepohjassa, kuten laktoosissa, :/·{ tärkkelyksessä, tärkkelysjohdannaisissa, kuten hydroksipropyylimetyyliselluloo- ·* sassa ja polyvinyylipyrrolidiinissä (PVP). Tarkoituksenmukaisesti jauhekantoaine 25 muodostaa geelin nenäontelossa. Jauheseosta voidaan käyttää yksikköannok- • · · •V : sen muodossa, esimerkiksi kapseleina tai patruunoina, esim. kelaattina tai kup- ··· : lapakkauksena, joista jauhe voidaan antaa inhalointilaiteeen avulla.
• · • ♦ » • · ♦ • · ·:··: Intranasaaliformulaatioissa yhdiste on yleensä pieni hiukkaskoko, esimerkiksi . · · ·. 30 suuruusluokkaa 5 mikronia tai vähemmän. Tällainen hiukkaskoko voidaan saada • · « · · ....: tunnetuilla tavoilla, esimerkiksi mikronisoimalla.
• · 12 105478
Haluttaessa formulaatiot voidaan muokata aktiiviaineen hidastettua vapauttamista varten. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää yhdistelmänä muiden terapeuttisten aineiden, esimerkiksi muiden tulehdusta estävien aineiden, kanssa. Erityisesti keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää yhdessä 5 muiden anti-viraalisten aineiden kanssa. Keksinnön mukaan saadaan siis vielä seos, joka sisältää kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai johdannaista yhdessä toisen terapeuttisesti aktiivisen aineen, erityisesti anti-viraalinen aineen, kanssa.
10 Edellä mainitut yhdistelmät, joita tarkoituksenmukaisesti voidaan käyttää farmaseuttisen formulaation muodossa ja näin tällaiset formulaatiot sisältävät yhdistelmä kuten edellä on määritelty yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoai-neen, muodostavat keksinnön lisäaspektin.
15 Sopivia terapeuttisia aineita käytettäväksi tällaisissa yhdistelmissä käsittävät muita infektionvastaisia aineita, erityisesti antibakteeriset ja anti-viraalista aineet, kuten ilmatiehyttulehduksien hoitoon käytetyt. Esimerkiksi, muita influenssan viruksia vastaan tehokkaita yhdisteitä, kuten amantadiinia, rimantadiinia ja ribaviriinia, voidaan sisällyttää tällaisiin yhdistelmiin.
:T: 20 Tällaisten yhdistelmien yksittäisiä komponentteja voidaan antaa joko peräkkäin *: · tai samanaikaisesti erillisissä tai yhdistetyissä farmaseuttisissa formulaatioissa.
«M« • · • · · • · · • · :T: Kun keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään yhdessä toisen terapeuttisen 25 aineen kanssa, joka on aktiivinen samaa virusta vastaan, kunkin yhdisteen annos voi joko olla sama tai erilainen kuin jos kukin yhdiste käytetään yksitellen.
· Alan ammattimies pystyy helposti arvioimaan sopivat annokset.
• · • · · • · · • · ·:··· Välituoteyhdisteitä, jotka on mainittu esimerkeissä 1-15 ovat identifioitu seuraa- 30 vassa: • · • · · « · 13 105478
Yhdiste 2
Metyyli-S-asetamido-T.e.S-tri-O-asetyyli^.S.S-trideoksi-D-glysero-D-talo-non^-enopyranosonaatti (4-epi-Neu5,7,8r9Ac42enlMe) 5
Yhdiste 3
Metyyli-5-asetamido-7,8,9-tri-0-asetyyli-4-atsido-2,3,5-trideoksi-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosonaatti (4-atsidoNeu5,7,8,9Ac42enlMe) 10
Yhdiste 5
Metyyli-5-asetamido-7,8,9-tri-0-asetyyli-4-amino-2,3,4,5-tetradeoksi-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosonaatti (4-amino-Neu5,7l8,9Ac42enlMe) 15
Yhdiste 8
Metyyri-S-asetamido^.B.Ö-tri-O-asetyylM-N.N-diallyyliamino^.S^.S-tetra-deoksi-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosonaatti 20 (4-NIN-diallyyliamino-Neu5,7l8,9Ac42enlMe) « · < ·:· Yhdiste 10 f * 4 < — l « • · · • · · • · :]:'·* Metyyli-S-asetamido^.e.ä-tri-Ö-asetyylM-N-allyyliamino^.S^.S-tetradeoksi- 25 D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosonaatti (4-N-allyyliamino- v': NeuSJAÖAc^enlMe) • · · • · * • · · :*·.· Yhdiste 12 • ♦ « « .···. 30 Metyyli-5-asetamido-7,8,9-tri-0-asetyyli-4-amino-2,3,4,5-tetradeoksi-D-glysero- a · D-talo-non-2-enopyranosonaatti (4-epi-4-aminoNeu5I7,8,9Ac42enlMe)
Yhdiste 13 14 105478
Metyyli^Aö-tn-O-asetyyli^.S.S-trideoksi-^.S-dihydro-Zmetyylioksatsolo-[5,4-d]-D-glysero-D-talo-non-2-enopyranosonaatti 5 (4-epi-4,5-oksatsaloNeu7,8I9Ac32enlMe)
Yhdiste 15
Metyyli-S-asetamido-Z.e.tMri-O-asetyylM-atsido^.S^.S- tetradeoksi-D-glysero-10 D-talo-non-2-enopyranosonaatti (4-epi-atsidoNeu5,7,8I9Ac42enlMe)
Yhdiste 16
Metyyli-5-asetamido-4-atsido-2,3,4,5-tetradeoksi-D-glysero-D-talo-non-2-enopy-15 ranosonaatti (4-epi-atsidoNeu5Ac2enlMe)
Yhdiste 18
Metyyli-S-asetamido^.e.g-tri-O-asetyyli^-N-metyyliamino^.S^.S-tetradeoksi-D-; 20 glysero-D-galakto-non-2-enopyranosonaatti ;''.. (4-N-metyyliamino-Neu5,7,8,9Ac42enlMe) ( I { (
I « ( I
Yhdiste 19 • · « « · • · t 25 Metyyii-S-asetamido^-N-metyyliamino^.S^.ö-tetradeoksi-D-glysero-D-galakto- • · · : non-2-enopyranosonaatti (4-N-metyy!iaminoNeu5Ac2enlMe) «t · • · · • · · *
Yhdiste 21 • · .···. 30 Metyyli-S-asetamido^.e^-tri-O-asetyyli^-N.N-dimetyyliamino^.S^.S-tetra- • 4 · ....: deoksi-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosonaatti (4-N,N-dimetyyliamino-Neu5,7,8,9Ac42enlMe) is 105478
Yhdiste 22
Metyyli-5-asetamido^-N,N<iimetyyliamino-2,3,4,5-tetradeoksi-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosonaatti (4-N,N-dimetyy!iaminoNeu5Ac2enlMe) 5
Yhdiste 24 3-Deoksi-D-glysero-D-galakto-2-nonulopyranosonihappo (KDN) 10 Yhdiste 25
Metyyli-3-deoksi-D-glysero-D-galakto-2-nonulopyranosonaatti (KDNIMe)
Yhdiste 26 15
Metyl-(4,5,7,8,9-penta-0-asetyyli-2,3-dideoksi-D-glysero-B-D-galakto-2-nonulo-pyranosyylikloridi)-onaatti (KDN4,5,7,8,9Ac52BCIIMe)
Yhdiste 27 • I I — — I — 20
Metyyli-4,5,7,8,9-penta-0-asetyyli-2,3-dideoksi-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosonaatti (KDN4,5,7,8,9Ac52enlMe) • « • * * • · · • · : Yhdiste 28 25
Ml _____________ v : Metyyli-2,3-dideoksi-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosonaatti (KDN2enl- • « · v 1 Me) • « • t · » · • · *!"·* Yhdiste 29 30 c i * · % •;· j Hydratsinium-4,5-diamino-2l3,4,5-tetradeoksi-D-glysero-D-galakto-non-2-enopy- ranosonaatti (hydratsinium-4,5-diaminoNeu2en)
Yhdiste 30 ie 105478 4,5-Diamino-2,3,4,5-tetradeoksi-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosonihap-po (4,5-diaminoNeu2en) 5
Esimerkki 1
Natrium-5-Asetamido-4-atsido-2.3,4.5-tetradeoksi-D-alvsero-D-aalakto-non-2-enopyranosonaatin (4-atsido Neu5Ac2en) (4) valmistus 10
Kokonaisreaktiokaavio on seuraavanlainen: /c /' ^Ac H,CX AcQ OH H*% O 9 P _/ 1)BF3.Et20 - >—Sj MeOH/C-H4 °
15 H3C^hN-^^ -i-U- H3C HN
I AcO 2) HOAc/etyyli- Y
O asetaatti/HjO O
(1) (2) 1) TY20/pyrldiini/ ... ch2ci2 : : 2) NaN3/m-Bu4N.HS04/
.:i:. 20 „ DMP
• · # : HO 9H OH O P'Na+ Ac AC H3C\ •i ΓοΓ ou£vf Γ n3 2) oh-
Ac VN n3 (4) Ac 25 (3) • · · m • · · • · · • · · : (2Vn valmistusmenetelmä • · · • · 30 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli metyyli-5-asetamido-4,7,8,9-tetra-0-asetyyli- #” \ 2.3.5-trideoksi-D-alvsero-D-aalakto-non-2-enopvranosonaattia (1) (1500 mg, • · 3,17 mmol) bentseenin (50 ml) ja metanolin (300 mg) seoksessa lisättiin tipoit-tain BF3Et20:a (12 ml) yli 30 minuutin ajan typpikehässä huoneenlämpötilassa.
17 105478
Sitten koko seoksen annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Liuos laimennettiin etyyliasetaatilla (250 ml), pestiin peräkkäin kyllästetyllä NaHC03-liuoksella (30 ml x 3) ja vedellä (20 ml x 3), sitten haihdutettiin pieneen tilavuuteen (noin 10 ml), johon lisättiin vettä (0,5 ml) ja etikkahappoa (0,5 ml). Sitten 5 koko seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi päivää ennen etyyliasetaatilla (200 ml) laimentamista. Etyyliasetaattiliuos pestiin 5 % NaHC03-liuoksella (30 ml x 2) ja vedellä (20 ml x 3), sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromato-grafoitiin (eluointiliuottimena silikageeli, etyyliasetaatti), jolloin saatiin puhdasta yhdistettä (2) (550 mg, 40 %).
10 1H nmr (CDCI3) δ (ppm); 1,95, 2,06, 2,08, 2,10, 2,35 (s, 15H, asetyyli CH3 x 5), 3,80 (s, 3H, COOCH3), 4,1-4,4 (m, 4H, H4, Hs, H6, H9), 4,82 (dd, 1H, J9,e 1,8Hz, J9iff 12,3Hz, H9), 5,27 (m, 1H, H8), 5,45 (dd, 1H, J78 3,5Hz, H7), 6,15 (d, 1H, J3<4 5,4Hz, H3), 6,47 (d, 1H, Jnh,58,8Hz, -CONH).
15 (31:n valmistusmenetelmä
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli yhdistettä (2) (800 mg, 1,67 mmol) vedettömässä dikloorimetaanissa (10 ml) ja kuivassa pyridiinissä (316 mg, 4 mmol) ,... t -30°C - -40°C:ssa lisättiin tipoittain liuos, jossa oli trifluorimetaanisulfonianhydri- • « 20 diä (Tf20) (556 mg, 2 mmol) dikloorimetaanissa (2 ml) yli 15 minuutin ajan. Sit- • · · :·. ten reaktioseosta sekoitettiin -30°C:ssa 5 tuntia ja väkevöitiin kuiviin tyhjössä.
Sitten jäännös liuotettiin kuivaan DMF:iin (5 ml), joka sisälsi natriumatsidin a (650 mg, 10 mmol) ja tetrabutyyliammoniumvetysulfaatin (170 mg, 0,5 mmol) • «· t seosta. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia ja sitten haih- • * .........
25 dutettiiin kuiviin suurtyhjössä. Jäännös jaettiin etyyliasetaatin (200 ml) ja veden (50 ml) kesken. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä (50 ml x 2), kui- vattiin Na2S04:lla, haihdutettiin, jolloin saatiin jäännös (780 mg), joka kaksois- . kromatografoitiin (silikageeli, ensimmäinen liuotinjärjestelmä oli etyyliasetaat- * · , *., | ti/asetoni: 8/1; toinen liuotinjärjestelmä oli dikloorimetaani/vesi: 10/1), jolloin • t 30 saatiin väritöntä öljyä (3) (185 mg, 24 %).
:···; MS (FAB) 457 (M+ + 1), 414 (M+ -N3. [a]2D° + 19.1° (Cl, MeOH).ir.(CHCI3) cm*1 2100 (N-N3). 1748 (karbonyyli).
18 105478 1H-nmr (CDCI3) δ (ppm) 2,04, 2,05, 2,06, 2,12, (s, 12H, asetyyli CH3 x 4), 3,79 (s, 3H, C00CH3), 3,91 (ddd, 1H, J5,NH 8,4Hz, J5.4 8,8 Hz, J5.6 9,9Hz, H5), 4,17 (dd, 1H, Jff8 6,8Hz, J9.9, 12,5Hz, H8i), 4,42 (dd, 1H, J4,3 2,9Hz, J4>5 8,8Hz, H4), 4,48 (dd, 1H, J6t7 2,3Hz, J6i59,9Hz, H64,46 (dd, 1H, J9i82,7Hz, J9.9, 12,5Hz, H9), 5 5,31 (m, 1H, J87 5,2Hz, J8,9 2,7Hz, J8.9, 6,8Hz, H8), 5,45 (dd, 1H, J7i6 2,3Hz, J7>8 5,2Hz, H7), 5,96 (d, 1H, J3i4 2,9H, H3), 6,13 (d, 1H, JNH(5 8,4Hz, CONH) 13C-nmr (CDCI3) δ (ppm) 20,7 (CH3-C0-0-), 23,2 (CH3CO-NH), 48,3 (C5), 52,6 (COOCH3), 57,8 (C4), 62,1 (C9), 67,7, 70,9 (C7, C8), 75,9 (C6), 107,6 (C3), 145,1 (C2), 161,5 (CJ, 170,2, 10 170,3, 170,7, (asetyyli -C = 0 x 4).
(4Vn valmistusmenetelmä
Yhdiste (3) (50 mg, 0,11 mmol) liuotettiin vedettömään metanoliin (5 ml), joka 15 sisälsi natriummetoksidia (8 mg, 0,15 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa 2 tuntia ja väkevöitiin kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotettiin veteen (3 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia, pH säädettiin arvoon 6-7 Dowex 50 x 8 (H+)-hartsilla, ja sitten lyofilisoitiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (4) .·**. (35 mg, 94 %).
20 i.r. (KBr)cnr1 3400 (lev. -OH), 2100 (-N3), 1714 (karbonyyli).
1H-nmr (D20) δ (ppm) 2,06 (5, 3H, asetyyli CH3), 3,64 (dd, 1H, J9.8 6,3Hz, Jg.9 ’ 11,8Hz, Hg,), 3,65 (dd, 1H, J7i63,9Hz, J7i86,8Hz, H7), 3,88 (dd, 1H, J9>82,6Hz, i\: J9.9. 11.8Hz, H9), 3,94 (m, 1 H, J8.7 6,8Hz, J8.9 2,6Hz, J8>9, 6,3Hz, H8), 4,21 (dd, 1 H, :T; J5410,4Hz, J56 8,9Hz, H5), 4,31 (dd, 1H, J4,3 2,2Hz, J45 2,2Hz, J4,510,4Hz, H4), 25 4,34 (dd, 1 H, J6t5 8,9Hz, J6.7 3,9Hz, H8) 5,82 (d, 1 H, J3,4 2,2Hz, H3).
«·· • · « • · ·
Esimerkki 2 • - • · • · · • · · • ·
Natrium-5-Asetamido-4-amino-2.3.4.5-tetradeoksi-D-alvsero-D-aalakto-non-2-30 enopyranosonaatin (4-amino-Neu5Ac2en) (6) valmistusmenetelmä « « ·
Kokonaisreaktiokaavio on seuraavanlainen: • · 19 105478 A oAoac aLJsXr^°'^^-40
™fi mcl^T
g Ac Ac (¾ © OH 01Ma+ . £===* (6) 15 (5Vn valmistusmenetelmä
Liuokseen, jossa oli esimerkissä 1 valmistettua metyyli-5-asetamido-7,8,9-tri-0-asetvvli-4-atsido-2.3.4.5-tetradeoksi-D-alvsero-D-aalakto-non-2-enopvranoso-,···. naattia (3) (95 mg, 0,208 mmol) pyridiinissä (6 ml) kuplitettiin H2S:lla 16 tuntia 20 huoneenlämpötilassa. Sitten liuosta suihkutettiin typellä 15 minuuttia ja haihdu- · · :·. tettiin pyridiinin poistamiseksi suurtyhjössä. Jäännös kromatografoitiin (silika- «· geeli, etyyliasetaatti/isopropanoli/vesi = 5/2/1), jolloin saatiin väritöntä yhdistettä j:‘/: (5) (50 mg, 56 %).
.·*:·! MS (FAB) 431 (M+ + 1), 414 (M+ -NH2), [a]2D° +34,5° (Cl, MeOH) i.r. (CHCI3) cm'1 25 3400 (lev. NH2), 1740 (karbonyyli).
1H-nmr (CDCI3 + CD3OD) δ (ppm) 1,96, 2,06, 2,07, 2,10 (s, 12H asetyyli CH3 x 4), 3,81 (S, 3H, -COOCH3), 3,92 (lev. t, 1H, J5,4 & J5,e 10Hz, H5), 4,17 (dd, 1H, j 7,2Hz, Jg>i9 12,3Hz, Hg,), 4,22 (lev. dd, 2H, J48 & J8i5 10Hz, J43 & Jg7 2,1 Hz, H4 & H6), 4,71 (dd, 1H, J9e 2,6Hz, J9>g, 12,3Hz, H9), 5,31 (m, 1H, J87 4,9Hz, J8i9 • · * .30 2,6Hz, Je>9, 7,2Hz, H8), 5,45 (d, 1 H, J7.6 2,1 Hz, J7.8 4,9Hz, H7), 5,97 (d, 1 H, J3.4 2,ihz,h3).
13C-nmr (CDCI3 + CD3OD) δ (ppm) 105478 20 20,2, 20,3 (CH3-C0-0-), 22,3 (CH3-CO-NH), 48,2 (C5), 50,4 (C4), 52,0 (COOCH3), 52,1 (C9), 67,8, 71,2 (C7l C8), 76,5 (C6), 112,5 (C3), 143,5 (C2), 162,0 (C,), 170,2,170,4,170,8,172,2 (asetyyli C = 0 x 4).
5 (6):n valmistusmenetelmä
Yhdiste (5) (50 mg, 0,116 mmol) liuotettiin vedettömään metanoliin (5 ml), joka sisälsi natriummetoksidia (12,4 mg, 0,23 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä 30°C:ssa. Jäännöstä 10 sekoitettiin vedessä (3 ml) huoneenlämpötilassa kunnes TLC (silikageeli, etyyli asetaatti/metanoli/0,1 N HCI = 5/4/1) osoitti, että hydrolyysi on päättynyt. Sitten liuoksen (pH noin 10,5) pH säädettiin asteittain arvoon noin 7,5 Dowex 50 x 8 (H+)-hartsilla. Kun liuoksen pH saavutti arvon 7,5, suspensio suodatettiin nopeasti puristussuodattimella. Suodos lyofilisoitiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä 15 (6) (30 mg, 83 %).
1H-nmr (D20) δ (ppm) 2,07 (S, 3H, asetyyli CH3), 3,59-3,70 (m, 2H, H7 & H9l), 3,89 (dd, 1H J9>8 2,6Hz, -J99. 11,8Hz, Hg), 3,95 (m, 1H, H8), 3,99 (tev. d, 1H, J4.510,6Hz, H4), 4,21 (lev. t, 1H, J5>4 & J5610,6Hz, H5), 4,29 (lev. d, 1 H, J6>5 10,6Hz, H6), 5,66 (d, 1H J3>4 1,9Hz, H3).
20 • · · :·. Esimerkki 3 • t 1 - « • · · « «
Ammonium-5-asetamido-4-auanidiino-2.3.4.5-tetradeoksi-D-alvsero-D-aalakto- • · non-2-enopyranosonaatin (7) valmistusmenetelmä.
25
Kokonaisreaktiokaavio on seuraavanlainen: 9 :T: OAc ho \ s-ch3 \ Ä / Λ 1) H,N-C=NH /
, AcO-Y OAc O H0—( OH O
·...· Ac wn2 2) Dowex 50Wx8 Ac HN
·:·: NH40H \=nh (5) Hz" (7) i 21 105478
Liuokseen, jossa oli S-metyyli-isoureaa (546 mg, 3 mmol) vedessä (15 ml) jää-haudelämpötilassa lisättiin esimerkissä 2 valmistettua metyyli-5,7,8,9-tri-0-ase-tyyli-4-amino-2.3.4.5-tetradeoksi-D-alvsero-D-aalakto-non-2-enopvranosonaattia (5) 40 mg, 0,093 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 5°C:ssa seitsemän päivää ja 5 kaadettiin pylvääseen, jossa oli Dowex 50W X 8 (H+)-hartsia (35 ml). Sitten pylväs pestiin kylmällä vedellä (700 ml) ja eluoitiin 1,5 M NH4OH-liuoksella. Eluaatti (120 ml) väkevöitiin kuiviin suurtyhjössä. Saatu jäännös kromatografoitiin (silika-geeli; liuotinjärjestelmä 1: etyyliasetaatti/isopropanoli/vesi, 1/5/1; liuotinjärjestel-mä 2: 75 % isopropanoli), jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (7) (8 mg, 24,5 %).
10
Yhdiste (7) sai aikaan voimakkaan, positiivisen Sakaguchi-reaktion, joka osoitti guanidiiniryhmän läsnäolon. Yhdisteen (7) NMR-tiedot on annettu alla.
1H-nmr (D20 + CD3OD) δ (ppm) 2,06 (s, 2H, asetyyli CH3), 3,60 (lev. d., 1H, J78 9,4Hz, H7), 3,63 (dd, 1H, J9.8 15 6,2Hz, Jg.9 11,8Hz, H9), 3,76 (lev. d, 1H, J45 9,4Hz, H4), 3,87 (dd, 1H, J98 2,6Hz, J9>9, 11,8Hz, H9), 3,93 (ddd, 1H, J8.7 9,4Hz, J8.9 2,6Hz, J89, 6,2Hz, H8), 4,01 (dd, 1 H, J5>4 9,4Hz, J5,610,6Hz, H5), 4,20 (lev. d., 1H J6>5 10,6Hz, H6), 5,63 (d, 1H, J3.4 2,1 Hz, H3).
I « I
20 Esimerkki 4
« « I
« « · « t t .:, Natrium-5-asetamido-4-N,N-diallwliamino-2,3.4,5-tetradeoksi-D-glvsero-D- * f I ( : galakto-non-2-enopvranosonaatti (9).
• · ··· • · · • · · 25 Kokonaisreaktiokaavio on seuraavanlainen: t · t « · « • · ««t • · · • · · • · I I I • · · • · « • · • « « · « « • · 105478 22 OAc
Ac°_/ 0Ac ° AfeCO^CN Ac0“V.,°*c 2 1 - * 7^^^rJT'°'CH> m -f7>i 1 5 ^ Ίψ ΑιΓ /Νχ j ^ (=) H,cT 11 ^CH, 12 ho " 10 ho—/oh 9
1) NaOMe/MeOH
-► bIH— 2) OH- Ac N'
/V
h2c ch2 15
Liuokseen, jossa oli allyylibromidia (60 mg, 0,5 mmol) ja metyyli-5-asetamido- 7.8.9- tri-0-asetyyli-4-amino-2,3,4,5-tetradeoksi-D-glyserg-D-galaktg-non-2-enopyranosonaattia (5) (90 mg, 0,209 mmol) asetonitriilissä (5 ml) lisättiin 20 hopeakarbonaattia (116 mg, 0,418 mmol). Seosta sekoitettiin ja suojattiin valolta :huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Saatu suspensio suodatettiin, ja suodos haihdu-
t t I
,:. tettiin kuiviin. Jäännös saatettiin flash-pylväskromatografiaan (silikageeli, ( etyyliasetaatti, joka sisälsi 10 % metanolia), jolloin saatiin metyyli-5-asetamido- 7.8.9- tri-Q-asetvvli-4-NI.N-diallvvliamino-2.3.4.5-tetradeoksi-D-qlvsero-D-25 aalakto-non-2-enopvranosonaattia (8) (85 mg, 80 %).
’H-nmr (CDCI3) δ (ppm) 1,94, 2,05, 2,06, 2,11 (s, 12H, asetyyli CH3 x 4), 2,97 : :: (dd, 2H, Jioa,iob & ^10¾.iab 14,3Hz, Jioa.n & Jiaa.ii’ 7,6Hz, H10a & H10.a), 3,24 (dd, 2H, .·. : Jiob.ioa & Jiffb.iffa 14,3Hz, J10b,n & Jurb.11' 4,9Hz, H10b & H1ffb), 3,58 (dd, 1H, J43 !;.!! 2,4Hz, J4i5 9,3Hz, H4), 3,79 (s, 3H, COOCH3), 4,12-4,26 (m, 3H, H6, H9, H5), 4,70 30 (dd, 1H, J982,6Hz, J99, 12,3Hz, H9), 5,09 (dd, 2H, J^cis.n & Ji2'cis,ii. 10,6Hz, Jj2gem * · & Jl2'gem 1 i^HZ, H12cis & H12.cis), 5,14 (dd, 2H, Ji2trans,11 & Jl^trans.H' 17,7HZ, J12gem & ’’ " Ji2-gem ~ 1,5Hz, H12tfans & Η12ΐΓ3η8), 5,27-5,32 (m, 2H, He & -CONH-), 5,55 (dd, 1H, J762,1Hz, J78 4,7Hz, H7), 5,72 (m, 2H, H„ & H1V), 6,07 (d, 1H, J342,4Hz, H3).
23 105478
Yhdiste (8) (80 mg, 0,156 mmol) liuotettiin vedettömään metanoliin (10 ml), joka sisälsi natriummetoksidia (16,2 mg, 0,30 mmol).
Liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia, sitten haihdutettiin kuiviin.
5 Jäännös liuotettiin veteen (5 ml) ja jätettiin huoneenlämpötilaan kahdeksi tunniksi. Saatu liuos neutraloitiin Dowex 50 x 8 (H+):lla ja pakastekuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (9) (49 mg, 80 %).
1H-nmr (D20) δ (ppm) 1,94 (s, 3H, asetyyli CH3), 3,24-3,44 (m, 4H, H10 x 2 & H10, x 2), 3,48-4,33 (m, 7H, H* H5, H6f H7, He, H9 & H9), 5,24-5,29 (m, 4H, H12 x 2 & 10 H12. x 2), 5,69 (d, 1 H, J3,4 2Hz, H3), 5,73-5,76 (m, 2H, H„ & Hir)
Esimerkki 5
Natrium-5-Asetamido-4-N-allvyliamino-2.3.4.5-tetra-deoksi-D-alvsero-D-aalakto-15 non-2-enopyranosonaatti (11)
Kokonaisreaktiokaavio on seuraavanlainen: a °fc ·...· nn . - f n allyylibromidi AcO·-/ OAc ® 20 AcO-K OAc O _V 6 λ 2 : : : V .o. Il ... AfcC03W» I:·:· a/ ^ *1 ; ·.: n ^ch, (5) 2 ::: m i2 25 :.T; ho J oh °
:Τϊ !) NaOM&MeOH Yl^O^___[I
• -► Ό 2) oh· ·.*·· Ac Nti 30 k.
.···. ^CH, (U) * • · 105478 24
Liuokseen, jossa oli allyylibromidia (48 mg, 0,40 mmol) ja yhdistettä (5) (155 mg, 0,36 mmol) asetonitriilissä (5 ml) lisättiin hopeakarbonaattia (107 mg, 0,38 mmol). Seosta sekoitettiin, samalla suojattiin valolta, huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Saatu suspensio erotettiin suodattamalla, ja suodos haihdutettiin kuiviin.
5 Jäännös kromatografoitiin silikageelipylväässä (etyyliasetaatti/isopropanoli/vesi = 5:2:1). Jakeet, joiden FVarvo oli 0,5 yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin yhdistettä (10) (53 mg, 32 %). Lähtöaine (5), jonka FVarvo oli 0,3 (61 mg, 39 %) ja Ν,Ν-diallyylijohdos (8), jonka Rrarvo oli 0,9 (20 mg, 11 %) poistettiin vastaavasti.
10 Yhdisteen (10) ’H-nmr (CDCI3) osoittaa seuraavaa.
δ (ppm) 1,96, 2,05, 2,06, 2,11 (s, 12H, asetyyli CH3x4), 3,25 (dd, 1H, *Jioa,iob-"l4>"lhtei Jioa,n 5,8Hz, H10a), 3,37 (dd, 1H, Jiob,ioa"”l4,1Hz, Jiob.ii 5,9Hz, H10b), 3,43 (dd, 1 H, J4.3 3,1 Hz, J4.5 7,5Hz, H4), 3,79 (s, 3H, COOCH3), 4,09 (ddd, 1H, J54 7,5Hz, J5,nh9· 1 Hz, J5,68,1Hz, H5), 4,21 (dd, 1H, J„7,1Hz, J^-l 2,2Hz, 15 H9.), 4,30 (dd, 1H, J65 8,1 Hz, J6.74,1Hz, H6), 4,63 (dd, 1H, J9i83,2Hz, J99.-12,2Hz, H9), 5,09 (dd, 1H, J12ciSi11 10,2HZ, Ji2cis,12trans“ 1.3Hz, H12*), 5,18 (dd, 1H, J12trans>11 17,1 Hz, Ji2trans,i2cis"^ i0Hz, Hi^ns), 5,36 (ddd, 1H, J8 7 4,2Hz, J893,2Hz, Jeg· 7,1 Hz, He), 5,57 (dd, 1H, J76 4,1 Hz, J7.84,2Hz, H7), 5,65 (d, 1H, Jnh.59,1Hz, -CONH-), ... 5,83 (dddd, 1H, Jn i2trans 17,1 Hz, Jh^ci» 10,2Hz, Jii10a5,8Hz, Jn 10b 5,9Hz, Hu), 20 6,09(d, ih,j343,ihz,h3).
I * I
• · I • f · • 4 ’ Yhdistettä (10) (50 mg, 0,11 mmol) sekoitettiin vedettömässä metanolissa (5 ml), joka sisälsi natriummetoksidia (12 mg, 0,225 mmol) huoneenlämpötilassa 2 • · · tuntia, sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännös uudelleenliuotettiin veteen (5 ml) ja • I · 25 sen annettiin seisoa huoneenlämpötilassa 2 tuntia ennen neutraloimista Dowex 50 x 8 (H+)-hartsilla. Vesiliuos pakastekuivattiin, jolloin saatiin yhdistettä (11) • · · (31 mg, 78 %).
• · · . ’H-nmr (D20) δ (ppm) 2,02 (s, 3H, CH3CO), 3,42 (dd, 1H, J10,.10t-13,4Hz, V,i ;,1 6,6Hz, H,„.), 3,52 (dd, 1H, JlM,il0,-13,4Hz, J10b.„ 6,3Hz, J10b>, 3,51-4,27 (m, 7H, \ ' 30 H., H5, H„, H7, Hs, Hs & Hgr), 5,30 (dd, 1H, J,M,.,*,»» 1,5Hz, J,;Ä„ 10,3Hz, Η,!Λ), :···: 5,34 (dd, 1H, 1,5Hz, J,17,7Hz, H1Mra„), 5,72 (d, 1H, J3,4 2,4Hz, H3), 5,89 (dddd, J„ ,6,6Hz, J11l0b 6,3Hz, 10,3Hz, 17,7Hz, H„).
25 105478
Esimerkki 6
Natrium-5-Asetamido-4-amino-2.3.4.5-tetra-deoksi-D-qlvsero-D-talo-non-7-enopyranosonaatti (14).
5
Kokonaisreaktiokaavio on seuraavanlainen:
oac °AC
) « „ ./9 m,
10 X.-CH1>WT
Ac 2) KN-di-isopropyylietyylianiini Ac 3) NaN^u/lHSO/tolueenif^O Q2> ^H^yridDni +
15 "L
y 0 S
OAc N OAc % * 05 •T: 20 H°’Voh Γ ?
« AirterilteRAAOO
M --► J* 3<** O* • · • * · • · · • · • «% • · · • · ♦ 25 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli yhdistettä (2) (500 mg, 1,04 mmol) vedettömäs- sä dikloorimetaanissa (8 ml), joka sisälsi pyridiiniä (205 mg, 2,6 mmol) -30°C:ssa ••s*. lisättiin tipoittain liuos, jossa oli trifluorimetaanisulfonianhydridiä (Tf20) (367 mg, y . 1,3 mmol) dikloorimetaanissa (2 ml) yli 20 minuutin ajan. Sitten reaktioseosta • · · ] sekoitettiin -30°C:ssa 5 tuntia ja lopuksi haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Saa- • · 30 tua jäännöstä sekoitettiin kuivassa DMF.ssä, joka sisälsi N,N-di-isopropyylietyy-'··] tiamiinia (194 mg, 1,5 mmol) huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseos väke- «»«n voitiin suurtyhjössä DMF:n poistamiseksi. Sitten jäännöstä sekoitettiin tolueenin (5 ml) ja veden (5 ml) kaksifaasissa seoksessa, joka sisälsi tetra-n-butyyliammo- 26 105478 niumvetysulfaattia (950 mg, 2,8 mmol) ja natriumatsidia (137 mg, 2,1 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin etyyliasetaatin (50 ml) ja veden (15 ml) kesken, jolloin orgaaninen kerros pestiin peräkkäin vedellä (5 ml x 2), ja sitten haihdutettiin kuiviin.
5 Jäännös liuotettiin pyridiiniin (5 ml), kuplitettiin H2S:lla ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännös saatettiin flash-pylväskromatografiaan (silikageeli, ensimmäinen liuotinjärjestelmä oli etyyliasetaatti, toinen liuotinjärjestelmä oli etyyliasetaat-ti/isopropanoli/H20: 5/2/1). Etyyliasetaattieluaatti sisälsi yhdistettä (13) (260 mg, 53 %). Positiivisen ninhydriinireaktion jakeet otettiin talteen toisesta liuotinjärjes-10 telmästä, yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin yhdistettä (12) (32 mg, 6,5 %).
MS (FAB), 431 (M+ + 1), 414 (M+ - NH2).
1H-nmr (CDCI3 + CD3OD) δ (ppm) 1,96, 2,06, 2,08, 2,09 (s, 12H, asetyyli CH3x4), 3,52 (dd, 1H, J4t35,5Hz, J4.54,5Hz, H4), 3,80 (s, 3H, 15 COOCH3), 4,16 (dd, 1H, J6>510,2Hz, J67 2,3Hz, He), 4,17 (dd, 1H, Jffi9-12,4Hz, J»* 7,3Hz, H*), 4,23 (dd, 1H, J5i6 10,2Hz, J5,4 4,5Hz, H6), 4,73 (dd, 1H, J9>sr 12,4Hz, J98 2,7Hz, H9), 5,34 (ddd, 1H, J8.74,7Hz, J8i92,7Hz, J8 «,7,3Hz, He), 5,45 (dd, 1H, J76 2,3Hz, J78 4,7Hz, H7), 6,12 (d, 1H, J3.45,5Hz, H3).
13C-nmr (CDCI3 + CD30D) ϋ (ppm) 20,7 (CH3C(0)0-), 23,1 (CH3C(0)N-), 43,8 20 (C5), 46,2 (C4), 52,4 (COOCH3), 62,3 (C9), 68,3, 71,8 (C7, C8), 73,0 (C6), 111,5 !:* ' (C3), 143,8 (C2), 162,4 (C,), 170,3 & 170,8 (CH3CO x 4).
· V
Yhdistettä (12) sekoitettiin vedettömässä metanolissa (5 ml), joka sisälsi Amber- • · · lite IRA-400 (OHMiartsia (100 mg), huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Seuraavaksi • · · 25 suodatettiin, suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin veteen (5 ml) ja pH säädettiin arvoon 13 0,1M NaOH:lla. Vesiliuosta sekoitettiin huoneenlämpötilas- • · · sa 2 tuntia ja sitten neutraloitiin Dowex 50 x 8 (H+)-hartsilla. Suodatettiin, minkä .· . jälkeen suodos lyofilisoitiin, jolloin saatiin yhdistettä (14) (16 mg, 70 %), joka oli • · · • · · positiivinen ninhydriinireaktiossa.
30 1H-nmr (D20) δ (ppm) 2,10 (s, 3H, CH3CO), 3,67-3,76 (m, 2H, H4 & H9.), 3,92 (dd, 1H, J9i8 2,8Hz, J9.9.-11,9Hz, H9), 3,90-4,02 (m, 2H, H7 & H8), 4,37-4,44 (m, 2H, H5 & H6), 5,81 (d, 1H, J3.4 5,14Hz, H3).
• 1 * * 27 105478
Esimerkki 7
Natrium-5-asetamido-4-atsido-2,3,4,5-tetradeoksi-.D-glysero-D-talo-non-2-eno-pyranosonaatti (17).
5 N3 HO OAc *
Acc^y^C00Me
AcH1) Rf20/pyridiini/DCM achn^-^ ^
A O -^ AcO
C 2) Ν,Ν-di-isopropyyli-
j« etyyliamiini/DMF
10 3) NaN3/n-Bu4NHS04/ (15)
tolueeni/HjO
4) 0,1 M HCi
NaOMe/MeOH
N3 15 HO JP .O^coONa 1) NaOH nu N« PYYY - HO f O COOMe HO^ 2)H’° (17) H° (16) • « · :::: 20 • · ·
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli yhdistettä (2) (500 mg, 1,04 mmol) vedettömäs- * ! sä dikloorimetaanissa (8 ml), joka sisälsi pyridiiniä (205 mg, 2,6 mmol) -30°C:ssa « · » . lisättiin tipottain yli 20 minuutin ajan liuos, jossa oli trifluorimetaanisulfonianhyd- • · · .’♦/ ridiä (Tf20) (367 mg, 1,3 mmol) dikloorimetaanissa (2 ml). Sitten reaktioseosta • ♦ · 25 sekoitettiin 3°C:ssa 5 tuntia ja lopuksi haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Saatua jäännöstä sekoitettiin kuivassa DMFissa, joka sisälsi N,N-di-isopropyylietyyli- • · · amiinia (194 mg, 1,5 mmol) huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseos väke- • » · vöitiin suurtyhjössä DMF:n poistamiseksi. Sitten jäännöstä sekoitettiin tolueenin • * · ’· (5 ml) ja veden (5 ml) kaksifaasisessa seoksessa, joka sisälsi tetra-n-butyyliam- . * 30 moniumvetysulfaattia (950 mg, 2,8 mmol) ja natriumatsidia (137 mg, 2,1 mmol).
• · ·
Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia ja sitten laimennettiin 0,2 M HCI:lla (5 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 48 tuntia. Tähän reak-tioseokseen lisättiin etyyliasetaattia (50 ml) ja 2 M HCI:a (1 ml). Orgaaninen 28 105478 kerros erotettiin ja pestiin vedellä (5 ml x 3), sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännös saatettiin flash-pylväskromatografiaan (silikageeli, etyyliasetaatti/heksaani=2/1). Jakeet, joiden Rf-arvo oli 0,32 (etyyliasetaatti/heksaani=2/1 kehitysliuottimena) yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin yhdistettä (15) (40 mg, 8,4 %).
5 Sitten pylväs eluoitiin etyyliasetaatti/metanolilla = 10/1 lähtöaineen (2) (280 mg, 56 %) saamiseksi. Yhdiste (15) eristettiin valkoisena vaahtoaineena.
MS (FAB) 457 (M++1 ),414 (M*-N3), i.r. (CHCI3) cm-1 2108 (-N3), 1748 (karbonyyli) ^-nmr (CDCI3), δ (ppm) 1,97, 2,04, 2,06, 2,07 (s, 12H, asetyyli CH3 x 4), 3,82 10 (s, 3H, COOCH3), 4,12-4,20 (m, 3H, C6, C4 & C9), 4,51 (ddd, 1H, J54 4,4Hz, J56 10,7Hz, Js-NH, 10,1 Hz, H5), 4.69 (dd, 1H, J9.82,6Hz, J9,9 12,4Hz, H9), 5,31 (m, 1H, J8,7 4,9Hz, J8.9 2,6Hz, J8.9.7,0Hz, He), 5,45 (dd, 1H, J7.6 2,1 Hz, J7>8 4,9Hz, H7), 5,68 (d, 1H, JNH510,1Hz,CONH), 6,15 (d, 1H, J3,45,7Hz, H3) 13C-nmr (CDCI3) δ (ppm) 20,7, 20,8, (CH3CO-0 x 3), 23,1 (O CH3 CO-NH), 44,8 (C5), 52,6 15 (COOCH3), 54,8 (C4), 62,1 (C9), 67,6, 71,3 (C7, C8), 73,5 (C6), 104,5 (C3), 146,3 (C2), 161,5 (C^, 169,9, 170,2, 170,5 (asetyyli, -C=OX4)
Yhdiste (15) (40 mg, 0,088 mmol) liuotettiin vedettömään metanoliin (4 ml), joka sisälsi natriummetoksidia (6,4 mg, 0,12 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenläm-20 pötilassa 2 tuntia ja väkevöitiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin yhdistettä (16),
* « I
;' t joka sitten liuotettiin veteen (3 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia, pH
' « * ,;, säädettiin arvoon 6™7 Dowex 50 X 8 (H+) hartsilla ja sitten lyofilisoitiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (17) kellertävänä jauheena (25 mg, 83 %).
• · · .·:·! i.r. (KBr) cm.1 3400 (lev., OH), 2108 (-N3), 1714 (karbonyyli) 25 ’H-nmr (D20) δ (ppm) 1,97 (s, 3H, asetyyli), 3,5-4,4 (m, 7H, H4, Hs, H6, H7, H8, H9, & H*), 6,07 (d, J34 5,6Hz, H3) « • · ' Esimerkki 8 M«|« ----- 1 30 »·» • « ’ · · ·) Natrium-5-asetamido-4-N-metyyliamino-2,3,4,5-tetradeoksi-D-glysero-D-galakto- non-2-enopyranosonaatti (20) 29 105478 OAc OAc _
AcO f /O^^COOMe cOOMe
Met/Αα CO,CHCN
AcO NH2 Met/Ag2CQ3/CH3CN Ac0 NHCn3 (5) <«>
NaOMe/MeOH
HO .0 cOONa nH
-«-Na0H- Ho5f/°\^COOMe HO NHCH3 H20 AdHN-5 HO NHCH3 <20> (19)
Liuokseen, jossa oli metyylijodidia (15 mg, 0,10 mmol) ja yhdistettä (5) (48 mg, 0,11 mmol) asetonitriilissä (6 ml) lisättiin hopeakarbonaattia (42 mg, 0,15 mmol). Seosta sekoitettiin, samalla suojattiin valolta, huoneenlämpötilassa 5 16 tuntia. Saatu suspensio erotettiin suodattamalla, ja suodos haihdutettiin • · « * kuiviin. Jäännös saatettiin kromatografiaan (silikageeli, etyyliasetaatti/isopropa- • « : j * noli/vesi=5/2/1). Jakeet, joiden Rf-arvo oli 0,36 yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä « · » kuiviin, jolloin saatiin yhdistettä (18) (25 mg, 51 %).
’λ/ MS (FAB) 445 (M++1), 414 (M+ - NHCH3) 10 1H - nmr (CDCy δ (ppm) 1,95, 2,05, 2,06, 2,12 (s, 12H, asetyyli CH3X4), 2,45 (s, 3H, N-CH3), 3,72 (dd, !:i\ 1 H, J4,3 2,3Hz, J4i5 9,2Hz, H4), 3,89 (s, 3H, COOCH3), 4,16 (dd, 1H, J9.8 7,2Hz, * J9,9 12,3Hz, H*), 4,26 (ddd, 1H, J5,4 9,2Hz, J5NH 9,1Hz, J5.6 9,0Hz, H5), 4,36 (dd, I;’’; 1H, J6i5 9,0Hz, J6.7 2,7Hz, H6), 4,64 (dd, 1H, J9.8 2,9Hz, J9,9.12,3Hz, H9), 5,34 (m, V 15 1 H, J8i7 4,8Hz, J8,9 2,9Hz, J8ff 7,2Hz, H8), 5,51 (dd, 1 H, J7.6 2,7Hz, J7>8 4,8Hz), 6,05 (d, 1H, J342,3Hz, H3)
• I
30 105478
Yhdistettä (18) (25 mg, 0,056 mmol) sekoitettiin vedettömässä metanolissa (5 ml), joka sisälsi natriummetoksidia (5,4 mg, 0,1 mmol) huoneenlämpötilassa 2 tuntia, sitten haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin yhdistettä (19), joka uudelleen-liuotettiin veteen (5 ml) ja annettiin seistä huoneenlämpötilassa 2 tuntia ennen 5 neutraloimista Dowex 50 x 8 (H+)-hartsilla. Suodos lyofilisoitiin, jolloin saatiin yhdistettä (20) (15 mg, 82 %).
1H-nmr(D20) δ (ppm) 1,94 (s, 3H, CH3CO), 2,43 (s, 3H, N-CH3), 3,5-4,3 (m, 7H, H4, H5, H6, H7, H8, H9 & H9.), 5,65 (d, 1H, J34 2Hz, H3) 10
Esimerkki 9
Natrium-5-asetamido-4-N,N-dimetyyliamino-2,3,4,5-tetradeoksi-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosonaatti (23).
15 OAc OAc _
AcO i 0N COOMe AcQ^J^^°\-COOMe co (CH «. achn^^T-/
AcO NH! Met/Ag,COa/CH,CN AcO NMe, ;:j:; 20 (5) (21) • • · * · ·
Amberlite [RA 400(OH) MeOH
• · • · · • ·· .
• · • ·· • · · • · ·
25 HQ ?H /Ov COONa nH
:;r: a« NaOH H(Ofl/ovC00Me HO NMe^ H20 '· * HO NMea V-l (23) m • · 30 • « · *···; Liuokseen, jossa oli metyylijodidia (65 mg, 0,46 mmol) ja yhdistettä (5) (100 mg, * ’ 0,23 mmol) asetonitriilissä (15 ml) lisättiin hopeakarbonaattia (127 mg, 0,46 mmol). Seosta sekoitettiin ja suojattiin valolta huoneenlämpötilassa 16 tuntia.
105478 31
Saatu suspensio erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös saatettiin kahdesti flash-pylväskromatografiaan (silikageeli, etyyli-asetaatti/isopropanoli/vesi=5/2/1), jolloin saatiin yhdistettä (21) (30 mg, 28 %) värittömänä vaahtona.
5 MS (FAB) 459 (M++1) 414 (M+-N(CH3)2) ^-nmr (CDCI3) δ (ppm) 1,98, 2,05, 2,06, 2,12 (s, 12H, asetyyli, CH3 X 4), 2,33 (lev. s, 6H, N(CH3)2), 3,42 (dd, 1H, J43 2,8 Hz, J4-5 8,6Hz, H4), 3,79 (s, 3H, COOCH3), 4,17 (dd, 1H, J9.8 7,4Hz, Jff 9 12,3Hz, H*), 4,18 (ddd, 1H, J5.4 8,5Hz, J5.NH 8,9Hz, J5.6 9,0Hz, H5), 10 4,31 (dd, 1H, J6>5 9,0Hz, J6.7 2,9Hz, H6), 4,68 (dd, 1H, J9.8 3,0Hz, J9i9r 12,3Hz, H9), 5,31 (m, 1H, J8 7 4,4Hz, Je.93,0Hz, J8.ff 7,4Hz, H8), 5,51 (dd, 1H, J7.62,9Hz, J7.8 4,4Hz, H7), 5,79 (d, 1H, JNHi5 8,9Hz, CONH), 6,09 (d, 1H, J3.4 2,8Hz, H3)
Yhdistettä (21) (30 mg, 0,066 mmol) sekoitettiin vedettömässä metanolissa 15 (4 ml), joka sisälsi kuivaa Amberlite IRA 400 (OH* hartsia (90 mg) huoneenläm pötilassa 3 tuntia, sitten hartsi erotettiin suodattamalla. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin yhdistettä (22) (20 mg), jota sekoitettiin vedessä (5 ml) pH:n arvossa 12 huoneenlämpötilassa 2 tuntia, sitten pH säädettiin arvoon 7,5 Dowex 50 X 8 (H+):lla ennen suodattamista. Suodos ;;; 20 lyofilisoitiin, jolloin saatiin yhdistettä (23) (15 mg, 66 %) valkoisena jauheena.
( « .’H-nmr (D20) δ (ppm) ; !' 1,97 (s, 3H, asetyyli), 2,33 (s, 6H, N(CH3)2), 3,50-4,26 (m, 7H, H4, H5, H6, H7l H8, H9&Hff),5,71 (d, J341,8Hz, H3) • ·· • * ·«· • « f • » · 25 Esimerkki 14 ··· • · · • · · .·*:·. Influensaviruksen neuraminidaasin inhibointi • · · • · • · · ' *! Ylläkuvatun yhdisteen jn vitro biokoe N2 influensaviruksen neuramiinidaasia 30 vastaa suoritettiin Warner ja O.Brien, Biochemistry, 1979 18 2783-2787, mu- • · · ’ ·: kaan. Vertailuna, samalla määritysmenetelmällä, määrättiin 2-deoksi-N-asety-a- ' ’ D-neuramiinihapon Κ,-arvoksi 3 x ΙΟ"4 M.
32 105478
Κ,-arvot mitattiin spektrofluorimetriseiiä menetelmällä, joka käyttää fluorigeenistä substraatti-4-metyyliumbelliferyyliasetyylineuramiinihappoa (MUN), jonka on kuvannut Meyers et ai-, Anal. Biochem. 1980 101166 174. Molempien entsyymien kohdalla, määritysseos sisälsi koeyhdistettä useampina pitoisuuksina välillä 5 0 ja 2 mM, ja noin 1 mU entsyymiä puskurissa (32,5 mM MES, 4 mM CaCI2, pH
6,5 N2:lle; 32,5 mM asetaatti, 4 mM CaCI2, pH 5,5 V. cholerae neuramiinidaasil-le).
Reaktio käynnistettiin lisäämällä MUN lopullisiin pitoisuuksiin 75 tai 40 μΜ.
10 5 minuutin jälkeen 37°C, 2,4 ml 0,1 M glysiini-NaOH, pH = 10,2 lisättiin 0,1 ml:n reaktioseokseen reaktion lopettamiseksi. Fluoresenssi luettiin herätteellä 365 nm, emissiolla 450 nm, ja vastaava MUN-sokko Qoka ei sisällä entsyymiä) vähennettiin lukemasta. Kj-arvo arvioitiin Dixon- plotterilla (l/fluoresenssi vastaan yhdisteen pitoisuus). Tulokset on esitetty taulukossa 1, ja ellei toisin ole mai-15 nittu, tarkoittaa N2-neuramiinidaasin inhibointia.
Taulukko I
Yhdiste Ki (M) 20 2-deoksi-N-asetyyli-a-D-neuramminihappo 3 xlO-4 : 1 2., natrium-5-asetamido-4-atsido-2,3,4,5-tetradeoksi- · D-alvsero-D-aalakto-non-2-enopvranosonaatti (4) 2 x 10-6 i < I | - — ... — natrium-5-asetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoksi-:T: D-alvsero-D-aalakto-non-2-enoDvranosonaatti (6) 6 x 10-8 1,9 x 10'9 (N9-neuraminidaasi, pH 6,5) 1 x 10* • « « , (N2-virus, pH 7,5)
• * · I ' I ' —Il ' ' — " 11 J
• · · • · * · • · ' « • · · · « · « 2 1 « 105478 33
Yhdiste Ki (M) ammonium-5-asetamido-4-qunidiino-2,3,4,5-tetra- deoksi-D-qlvsero-D-galakto-non-2-enopvranoso- naatti (7) 1,7 xlO* >3 x 10-8 (N9-neuraminidaasi) 4,5 xlO-4 (V. cholerae neuraminidaasi; pH 5,8) > 10-2 (lampaan neuraminidaasi; _ pH 4,5)_ natrium-5-asetamido-4-N,N-diallyyliamino-2,3,4,5-5 tetradeoksi-D-Qlvsero-D-aalakto-non-2-enoDvrano- sonaatti (9) 4 x 10-6 natrium-5-asetamido-4-N-allyyliamino-2,3,4,5-tetra- deoksi-D-glvsero-D-galakto-non-2-enopvranoso- naatti (11) 2,5 x 10-6 (N2-ja N9-neuraminidaasi) 10 metyyli-5-asetamido-7,8,9-tri-0-asetyyli-4-amino- . ·: · 4 2,3,4,5-tetradeoksi-D-glysero-D-talo-non'2-enopy- • * :·. ranosonaatti (12) noin 3 x1ο-3 * * · — ... Il imu·· —----- . |. natrium-5-asetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoksi-D- glvsero-D-talo-non-2-enopvranosonaatti (141 1 x10’7 *· " (N2-ja N9-neuraminidaasi) • · · — - - - — — 15 natrium-5-asetamido-4-atsido-2,3,4,5-tetradeoksi- D-glysero-D-talo-non-2-enopyranosonaatti(17) 2,8 xlO-5 · · — - - _ natrium-5-asetamido-4-N-metyyliamino-2,3,4,5- .· , tetradeoksi-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyrano- • · · *· *| sonaatti (20) 1,15 x 10-6 - · · t » I ————— I ———1^— II. I — • Ψ . 20 natrium-5-asetamido-4-N,N-dimetyyliamino-2,3,4,5- • · · :; tetradeoksi-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyrano- sonaatti (23) 7x10’7 34 105478
Yhdiste_ Ki (M) natrium-2,3-dideoksi-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosonaatti (35 4,8 x1ο·4 natrium-4,5-diamino-2,3,4,5-tetradeoksi-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosonaatti (38) 6,5 x 10'7 5 5.9-diasetamido-2.3.4.9-tetradeoksi-D-alvsero-D- galakto-non-2-enopyranosoihappo (42) 1,45 x10'5
Esimerkki 11 10 Influenssa-viruksen replikaation In Vitro inhibointi
Influenssa A/Singapore/1/57 (H2N2) ja influenssan B/Victoria/102/85 replikaation in vitro inhibointi mitattiin viraalisen täplän pienenemisellä Mädin Darby-kanien munuaissoluissa (MDCK).
15
Kerros huudeltuja MDCK-soluja, kasvatettu kuudella kudosviljelylevyllä, inokuloi- tiin 0,3 ml:lla laimennetulla viruksella, jolloin saadaan noin 50-100 täplää/astia.
,., Virus laimennettiin seerumi-vapaassa minimaalisessa oleellisessa väliaineessa » « *;;;' (MEM) jossa oli 2 pg/ml N-tosyyli-1 -fenyylialaniinikloorimetyyliketonilla (TPCK) 1 1 1 20 käsiteltyä trypsiiniä (Worthington Enzymes), ja koeyhdistettä.
• * Λ · «
«M
'l'\ Virus adsorboitiin huoneenlämpötilassa tunnin, ja solut päällystettiin sitten so- • · · lunkasvuväliaineella, version 1 (DCCM-1)/agarpinnoite, jossa on koeyhdistettä, • · · 4 ml/astia. DCCM-1 on seerumi-vapaa täydellinen solunkasvuväliaine (Biologi-25 cal Industries), johon lisättiin TPCK-käsiteltyä trypsiiniä ja DEAE-dekstraania • · · lopulliseen pitoisuuteen 2 pg/ml ja 0,001 % vastaavasti. Agar (5%) (Indubiose) « * .*. laimennettiin 1:10 pinnoitteessa ennen lisäystä levylle, i • · • ••Il « · . Kerran päällystetyt levyt inkuboitiin 37°C, 5% C02 3 päivää. Sitten solut kiinnitet- «i · 30 tiin 5% glutaarialdehydilla, värjättiin karbolifuksiinilla ja viraaliset täplät lasket-' ' tiin. Tulokset ovat seuraavat: 35 105478
Taulukko 2
Yhdiste ΙΟ,1, täplän pieneneminen (pm)
influenssa A influenssa B
natrium-5-asetamido-4-amino-2,3,4,5-5 tetradeoksi-D-alvsero-D-aalakto-non-2- 1,6 1,6 enopyranosonaatti (4-amino-Neu5Ac2en) (6) natrium-5-asetamido-4-amino-2,3,4,5- tetradeoksi-D-glvsero-D-talo-non-2- 3 1,2 10 enopyranosonaatti (14) ammonium-5-asetamido-4-quanidiino- 2.3.4.5-tetradeoksi-D-alvsero-D-aalakto- 1,6 1,6 non-2-enopyranosonaatti (17) natrium-5-asetamido-4-N-allyyli-N-hydr- 15 oksi-2.3.4.5-tetradeoksi-P-alvsero-D- 4,7 2,7 oalakto-non-2-enoDvranosonaatti (45) .···. natrium-4,5-diamino-2,3,4,5-tetradeoksi- • · D-glysero-D-galakto-non-2-enopyrano- 11 6,8 sonaatti (38) 20 • · « ]·!1: Natrium-5-asetamido-4-N-allvvli-N-hvdroksi-2.3.4.5-tetradeoksi-D-olvcero-D- ' n galakto-non-2-enoDvranosonaattia (45) voidaan helposti valmistaa yhdisteestä
• « I
(11) kuvattu esimerkissä 5, käyttämällä hapetusmenetelmää.
··· • · · • · « 25 Esimerkki 12 ♦ ♦ · ”" 1 « • · • · · • ·· , t j ]n Vivo-anti-viraalinen vaikutus • a · · · '" · t' Esimerkkien 2, 3 ja 6 (4-amino, 4-guanidiino ja 4-epi-amino), yhdisteitä sekä 30 yhdistettä DANA (2-deoksi-N-asetyyli-a-D-neuramiinihappo), joka esimerkissä 20 on osoitettu omaavan anti-neuraminidaasiaktiivisuutta jn vitro, käytettiin 36 105478 kokeissa niiden anti-viraalisen aktiivisuuden selvittämiseksi standardi-in vivo-määritysmeneteimällä. Kun näitä yhdisteitä annettiin intranasaalisesti hiirille ennen influenssa-A-viruksen altistumista ja sen aikana, ne alensivat virustiitteriä keuhkokudoksissa 1 - 3 päivää infektion jälkeen.
5
Hiiriä infektoitiin intranasaalisesti 50 piillä 103 TCID^ yksikköä/hiiri H2N2-influenssa-A-virusta (A/Sing/1/57). Koeyhdistettä annettiin intranasaalisesti annosnopeudella joko 12,5 tai 25 mg/kg ruumiinpaino (50 μΙ vesiliuosta/hiiri) seuraavasti: 24 tuntia ja 3 tuntia ennen infektiota; 3 tuntia jälkeen infektion, 10 sitten kahdesti päivässä 12. ja 3. päivänä infektion jälkeen. Rakenteellisesti poikkeavia yhdisteitä ribaviriiniä ja amantadiiniä käytettiin myös vertailuun.
Hiiret lopetettiin 1., 2. ja 3. päivänä infektion jälkeen, niiden keuhkot poistettiin ja keuhkojen virustiitterit mitattiin. Tiitterit merkittiin graafisesti ja ilmaistiin käyrän 15 alla olevana prosenttialana (AUC) verrattuna käsittelemättömien hiirien arvoihin. Tulokset on annettu seuraavassa: ·»· • · • « ·«» • 1 · • ♦ » • · • · • · · « I I t « « · · • 1 • · · • ·· * · • ♦· • · · • · · • « · • · · • · · • · « • · · • · « • · • · ♦ • ·· • · < · • 99 9 « • · · | 37 105478
Taulukko 3
Tehokkuus influenssaviruksella infektoiduissa hiirissä 5 Kokeen Annos (mg/kg
numero Yhdiste kehon painoa) % AUC
1 natrium-5-asetamido-4-amino-2,3,4,5-tetra-deoksi-D-qlvsero-D-galakto-non-2-enopvra- nosonaatti (4-amino-Neu5Ac2en) (16) 252525 0,06 amantadiini 0,08 DANA __0,18 2 ammonium-5-asetamido-4-quanidiino- 2,3,4,5-tetradeoksi-D-qlysero-D-qalakto-non- 2-enopyranosonaatti (7) 12,5 0,03 ribariviini 25 29,8 amantadiini 25 0,2 12,5 0,03 DANA__12^5__2,0 3 natrium-5-asetamido-4-amino-2,3,4,5-tetra- • · ..; deoksi-D-glvsero-D-talo-non-2-anopvrano- sonaatti (14) 12,5 21,1 • ’.· amantadiini 12,5 g g DANA 12,5 480 • · · 1 ”,M ' " 1 1 ~ ' 10 • I*
Kaikilla kolmella koeyhdisteellä oli suurempi teho kuin DANA:lla.
··♦ • · · • ♦ · • · · • · « • · · • · * · · • »· • · »
Mm < « » ' < < I < I I * € 3β 105478
Esimerkki 13
Seuraavat valmisteet edustavat keksinnön mukaisia seoksia: 5 Vesiliuos % w/w
Kaavan mukainen yhdiste (I) 10,0
Bentsalkoniumkloridi 0,04
Fenyylietyylialkoholi 0,40
Puhdistettu vesi 100 %w/w saakka 10
Vesipitoinen lisäliuotinliuos % w/w
Kaavan mukainen yhdiste (I) 10,0
Bentsalkoniumkloridi 0,04
Polyetyleeniglykoli 400 10,0 15 Propyylieeniglykoli 30,0
Puhdistettu vesi 100 % w/w saakka
Aerosolivalmiste % w/w
Kaavan mukainen yhdiste (I) 7,5 « * « 20 Lesitiini 0,4
Ponneaine 11 25,6 ··· Ponneaine 12 66,5 • ♦ • · · • ·· • · :T: Kuivaiauhevalmiste % w.w 25 Kaavan mukainen yhdiste (I) 40,0 •V*: Laktoosi 60,0 • · · • · · • * « m Näitä valmisteita valmistetaan sekoittamalla aktiivinen ainesosa ja lisäaineet • · •: · ·: tavanomaisilla farmaseuttisilla menetelmillä.
30 ....: On selvää, että keksintö yleisesti ei rajoitu edellä esitettyihin yksityiskohtiin.
Claims (9)
1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistettä, jolla on kaava (I), 5 OH Ho-nJy°yco2h OH (l> R* Ξ H R3 10 jossa R3 on N3, tai NR6R7, jossa R6 on vety, C^alkyyli, aryyli, aralkyyli amidiini, NR7R8, tai tyydyttä-15 mätön tai tyydyttynyt rengas, jossa on yksi tai useampi heteroatomi joukosta typpi, happi tai rikki, R7 on vety, C^alkyyli tai allyyli, R8 on vety tai C^alkyyli, ja R4 on NHCOR9, jossa
20 R9 on vety, substituoitu tai substituoitumaton C^alkyyli tai aryyli, ;; ’ tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, esteriä tai tällaisen esterin suo- * laa’ : ” tunnettu siitä, että • · « • · · · • · • · · • «· 25 (A) saatetaan kaavan (III) mukainen yhdiste • · · OH *···: HO—X^''..^0\/CC>2H l 11 (»o :v OH : ·: 30 R4 = OL • * · V • · ♦ i ’ jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä ja OL on poistuva ryhmä, tai mainitun • « '· '** yhdisteen suojattu johdos reagoimaan nukleofiilin kanssa; tai 105478 (B) interkonversoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, ja tarvittaessa saatetaan saatu yhdiste yhteen tai kahteen lisäreaktioon, joita ovat: (i) minkä tahansa suojaavan ryhmän poistaminen; 5 (ii) kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen suolan muuntaminen sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R3 on NReR7. 10
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R3 on NH2 tai NHC(=NH)NH2.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa kaavan I mukainen 15 yhdiste, joka on natrium-5-asetamido-4-atsido-2,3,4,5-tetradeoksi-D-glysero-D-galakto-non-2- enopyranosonaatti; natrium-5-asetamido-4-N-allyyliamino-2,3,4,5-tetradeoksi-D-glysero-D-galakto-:' ‘; non-2-enopyranosonaatti; • 4 I : T: 20 metyyri-S-asetamido-y.e.O-tri-O-asetyylM-N-allyyliamino^.SAS-tetradeoksi-D- « :' .. glysero-D-galakto-non-2-enopyranosonaatti; ja t ;i· natrium-5-asetamido-4-N,N-dimetyyliamino-2,3,4,5-tetradeoksi-D-glysero-D- : ’ ·.: g alakto-non-2-enopyranosonaatti, tunnettu siltä, että käytetään vastaavia lähtöaineita. 25 • · « v
: 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa kaavan I mukaista 5- • · v ; asetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoksi-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyra- nosonihappoa ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ja johdannaisia, • · ': ”: tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita. < | 30 41 105478
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa kaavan I mukaista natrium-5-asetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoksi-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosonaattia, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa kaavan I mukaista 5- asetamido-4-quanidiino-2,3,4p5-tetradeoksi-D-glysero-D-galakto-non-2-enopy-ranosonihappoa ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ja johdannaisia, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa kaavan I mukaista ammonium-5-asetamido-4-guanidiino-2,3,4,5-tetradeoksi-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosonaattia, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita.
< ( ' ! « 9 • 99 • • · · · « 9 • · · • ·· • · • ·· 9 9 · * 1 · • · · • · « · • · · • · · • · • i • · · I > · J 9 · Ψ · « • « « · • # • · » • · · • · · · « · 42 105478
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AUPJ980090 | 1990-04-24 | ||
| AUPJ980090 | 1990-04-24 | ||
| AUPK289690 | 1990-10-19 | ||
| AUPK289690 | 1990-10-19 | ||
| AUPK453791 | 1991-02-11 | ||
| AUPK453791 | 1991-02-11 | ||
| AU9100161 | 1991-04-24 | ||
| PCT/AU1991/000161 WO1991016320A1 (en) | 1990-04-24 | 1991-04-24 | Derivatives and analogues of 2-deoxy-2,3-didehydro-n-acetyl neuraminic acid and their use as antiviral agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI924790A0 FI924790A0 (fi) | 1992-10-22 |
| FI924790L FI924790L (fi) | 1992-10-22 |
| FI105478B true FI105478B (fi) | 2000-08-31 |
Family
ID=27157556
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI924790A FI105478B (fi) | 1990-04-24 | 1992-10-22 | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavaa 2-deoksi-2,3-didehydro-N-asetyylineuramiinihapon johdannaisia ja niiden analogeja |
| FI20001231A FI20001231L (fi) | 1990-04-24 | 2000-05-23 | 2-Deoksi-2,3-didehydro-N-asetyylineuramiinihapon johdannaisia ja niiden analogeja ja niiden käyttö antiviraalisina aineina |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI20001231A FI20001231L (fi) | 1990-04-24 | 2000-05-23 | 2-Deoksi-2,3-didehydro-N-asetyylineuramiinihapon johdannaisia ja niiden analogeja ja niiden käyttö antiviraalisina aineina |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5360817A (fi) |
| EP (2) | EP0786458B1 (fi) |
| JP (1) | JP2944750B2 (fi) |
| KR (1) | KR0169496B1 (fi) |
| CN (3) | CN1143853C (fi) |
| AP (1) | AP249A (fi) |
| AT (2) | ATE161253T1 (fi) |
| AU (2) | AU654815B2 (fi) |
| BG (1) | BG62092B1 (fi) |
| CA (2) | CA2081356C (fi) |
| CY (1) | CY2186B1 (fi) |
| CZ (1) | CZ288492B6 (fi) |
| DE (3) | DE69133604D1 (fi) |
| DK (1) | DK0526543T3 (fi) |
| ES (2) | ES2113881T3 (fi) |
| FI (2) | FI105478B (fi) |
| GR (1) | GR3026225T3 (fi) |
| HK (2) | HK1003834A1 (fi) |
| HU (2) | HU219355B (fi) |
| IE (2) | IE911372A1 (fi) |
| IL (1) | IL97936A (fi) |
| LU (1) | LU90468I2 (fi) |
| MY (1) | MY107843A (fi) |
| NL (1) | NL990030I2 (fi) |
| NO (3) | NO302751B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ237936A (fi) |
| OA (1) | OA09679A (fi) |
| PL (3) | PL167630B1 (fi) |
| PT (1) | PT97460B (fi) |
| RU (1) | RU2119487C1 (fi) |
| SG (1) | SG43170A1 (fi) |
| SI (1) | SI9110745B (fi) |
| SK (1) | SK282950B6 (fi) |
| UA (1) | UA41252C2 (fi) |
| WO (1) | WO1991016320A1 (fi) |
| YU (1) | YU48741B (fi) |
| ZA (1) | ZA913086B (fi) |
Families Citing this family (132)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU659501B2 (en) * | 1991-10-23 | 1995-05-18 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral 4-substituted-2-deoxy-2,3-didehydro-derivatives of alpha-D-neuraminic acid |
| GB9126725D0 (en) * | 1991-12-17 | 1992-02-12 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB9220327D0 (en) * | 1992-09-25 | 1992-11-11 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB9220241D0 (en) * | 1992-09-25 | 1992-11-11 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB9312531D0 (en) * | 1993-06-17 | 1993-08-04 | Glaxo Group Ltd | Process |
| US5958973A (en) * | 1993-09-03 | 1999-09-28 | Gilead Sciences, Inc. | Polyhydroxy benzoic acid derivatives and their use as neuraminidase inhibitors |
| GB9325841D0 (en) | 1993-12-17 | 1994-02-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9400206D0 (en) * | 1994-01-07 | 1994-03-02 | Glaxo Group Ltd | Chemical compound |
| AUPM354694A0 (en) * | 1994-01-27 | 1994-02-17 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Chemical compounds |
| US5453533A (en) * | 1994-04-14 | 1995-09-26 | The University Of Alabama At Birmingham | Inhibitors of influenza virus neuraminidase and methods of making and using the same |
| US5985859A (en) * | 1994-04-14 | 1999-11-16 | The University Of Alabama | Methods of inhibiting bacterial sialidase |
| EP0711766B1 (en) * | 1994-05-27 | 2000-02-16 | Daikin Industries, Limited | 7-fluoro-2, 3-didehydrosialic acid and intermediate for synthesis thereof |
| GB9410817D0 (en) * | 1994-05-28 | 1994-07-20 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| AUPM725794A0 (en) * | 1994-08-03 | 1994-08-25 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Chemical compounds |
| US5556963A (en) * | 1994-08-05 | 1996-09-17 | Oklahoma Medical Research Foundation | Synthesis of 4-alkoxy-N-acetylneuraminic acid |
| GB9416365D0 (en) * | 1994-08-12 | 1994-10-05 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US5512596A (en) * | 1994-09-02 | 1996-04-30 | Gilead Sciences, Inc. | Aromatic compounds |
| US5475109A (en) * | 1994-10-17 | 1995-12-12 | Merck & Co., Inc. | Dioxobutanoic acid derivatives as inhibitors of influenza endonuclease |
| AU4259500A (en) * | 1995-02-27 | 2000-08-31 | Gilead Sciences, Inc. | Novel compounds and methods for synthesis and therapy |
| AU720933B2 (en) | 1995-02-27 | 2000-06-15 | Gilead Sciences, Inc. | Novel selective inhibitors of viral or bacterial neuraminidases |
| CN100338031C (zh) * | 1995-02-27 | 2007-09-19 | 吉里德科学公司 | 新颖化合物，其合成方法及治疗用途 |
| US5866601A (en) * | 1995-02-27 | 1999-02-02 | Gilead Sciences, Inc. | Carbocyclic compounds |
| CA2546660C (en) * | 1995-02-27 | 2009-08-11 | Gilead Sciences Inc. | Selective inhibitors of viral or bacterial neuraminidase |
| US5602277A (en) * | 1995-03-30 | 1997-02-11 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzene derivatives useful as neuraminidase inhibitors |
| US5714509A (en) * | 1995-05-03 | 1998-02-03 | The University Of Alabama | Inhibitors of bacterial sialidase and methods of making and using the same |
| ATE206116T1 (de) * | 1995-05-19 | 2001-10-15 | Biota Scient Management | 6-carboxamido-dihydropyran-derivate |
| GB9516276D0 (en) * | 1995-08-08 | 1995-10-11 | Biota Scient Management | Chemical compounds |
| JPH0967270A (ja) * | 1995-08-31 | 1997-03-11 | Res Dev Corp Of Japan | 水晶体混濁の予防および治療法、並びにそのための薬 剤 |
| US5763483A (en) * | 1995-12-29 | 1998-06-09 | Gilead Sciences, Inc. | Carbocyclic compounds |
| ES2197330T3 (es) * | 1996-03-01 | 2004-01-01 | Biota Scientific Management Pty. Ltd. | Metodo para detectar el virus de gripe y compuestos para emplear en el. |
| US6093816A (en) | 1996-06-27 | 2000-07-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Cationic lipids |
| US6340702B1 (en) | 1996-07-22 | 2002-01-22 | Sankyo Company, Limited | Neuraminic acid derivatives, their preparation and their medical use |
| US6451766B1 (en) | 1996-07-22 | 2002-09-17 | Sankyo Company, Limited | Neuraminic acid derivatives, their preparation and their medical use |
| DK0823428T3 (da) * | 1996-07-22 | 2002-02-18 | Sankyo Co | Neuraminsyrederivater, deres fremstilling og deres medicinske anvendelse |
| CZ293041B6 (cs) * | 1996-08-13 | 2004-01-14 | Sankyo Company Limited | Sloučeniny kyseliny neuraminové |
| US5859284A (en) * | 1996-08-23 | 1999-01-12 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of carbocyclic compounds |
| US6518438B2 (en) | 1996-08-23 | 2003-02-11 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of cyclohexene carboxylate derivatives |
| AU711845B2 (en) * | 1996-09-10 | 1999-10-21 | Daikin Industries, Ltd. | 4-substituted-2,7-dideoxy-7-fluoro-2,3-didehydro-sialic acid compounds |
| US5719020A (en) * | 1996-09-25 | 1998-02-17 | Oklahoma Medical Research Foundation | 4,7-dialkoxy N-acetylneuraminic acid derivatives and methods for detection of influenza type A and B viruses in clinical specimens |
| CN1238762A (zh) * | 1996-10-21 | 1999-12-15 | 吉里德科学公司 | 哌啶化合物 |
| US5994377A (en) * | 1996-10-21 | 1999-11-30 | Gilead Sciences, Inc. | Piperidine compounds |
| EP0951480A4 (en) * | 1996-11-14 | 2004-07-28 | Biota Scient Management | METHOD AND NEW CONNECTIONS THAT CAN BE USED IN THIS METHOD. |
| US5886213A (en) * | 1997-08-22 | 1999-03-23 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of carbocyclic compounds |
| JP3390965B2 (ja) | 1997-09-12 | 2003-03-31 | 理化学研究所 | 糖結合スフィンゴシンを含有するポリマー化合物 |
| IL134691A0 (en) * | 1997-09-17 | 2001-04-30 | Gilead Sciences Inc | Compounds containing six-membered rings, processes for their preparation, and their use as medicaments |
| US20040053999A1 (en) * | 1997-09-17 | 2004-03-18 | Bischofberger Norbert W. | Novel compounds and methods for synthesis and therapy |
| US20030129146A1 (en) * | 1997-10-31 | 2003-07-10 | Vincent Fischetti | The use of bacterial phage associated lysing proteins for treating bacterial dental caries |
| TW477783B (en) * | 1997-12-12 | 2002-03-01 | Gilead Sciences Inc | Novel compounds useful as neuraminidase inhibitors and pharmaceutical compositions containing same |
| JP2002521312A (ja) * | 1998-04-23 | 2002-07-16 | アボット・ラボラトリーズ | ノイラミニダーゼの阻害剤 |
| US6518305B1 (en) | 1998-04-23 | 2003-02-11 | Abbott Laboratories | Five-membered carbocyclic and heterocyclic inhibitors of neuraminidases |
| US6455571B1 (en) | 1998-04-23 | 2002-09-24 | Abbott Laboratories | Inhibitors of neuraminidases |
| KR20010070962A (ko) | 1998-07-15 | 2001-07-28 | 하싼 요마 | 유기 인 화합물 및 이의 용도 |
| US6303764B1 (en) | 1998-09-24 | 2001-10-16 | Zymetx, Inc. | Synthesis of 4,7-dialkyl chromogenic glycosides of N-acetylneuraminic acids |
| US6664235B1 (en) | 1999-08-20 | 2003-12-16 | Riken | Medicaments comprising sialic acid derivatives as active ingredients |
| US6420552B1 (en) | 1999-09-10 | 2002-07-16 | Zymetx, Inc. | Syntheses of 4-alkyl chromogenic glycosides and 7-alkyl chromogenic glycosides of N-acetylneuraminic acids |
| US6593314B1 (en) | 1999-10-19 | 2003-07-15 | Abbott Laboratories | Neuraminidase inhibitors |
| WO2001029020A2 (en) * | 1999-10-19 | 2001-04-26 | Abbott Laboratories | Neuraminidase inhibitors |
| US6627396B1 (en) | 1999-10-28 | 2003-09-30 | The Regents Of The University Of California | Influenza sensor |
| EP1263463B1 (en) | 2000-03-06 | 2011-05-25 | University of Kentucky Research Foundation | Use of an antibody or an immunotoxin that selectively binds to cd123 to impair hematologic cancer progenitor cells |
| GB0015324D0 (en) * | 2000-06-22 | 2000-08-16 | Biota Scient Management | Medicaments |
| AUPR001000A0 (en) | 2000-09-08 | 2000-10-05 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Novel chemical compounds and their use |
| WO2003025133A2 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Mimeon, Inc. | Methods of making glycolmolecules with enhanced activities and uses thereof |
| JP2006241024A (ja) * | 2005-03-01 | 2006-09-14 | Takashi Suzuki | 新規シアル酸誘導体 |
| AR060623A1 (es) | 2006-04-27 | 2008-07-02 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion |
| CN100471848C (zh) * | 2006-06-05 | 2009-03-25 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组长链烷氧烷基取代唾液酸衍生物及其制备方法 |
| US20080063722A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Composition of a Spray-Dried Powder for Pulmonary Delivery of a Long Acting Neuraminidase Inhibitor (LANI) |
| JP5345073B2 (ja) | 2007-01-23 | 2013-11-20 | テラピコン エス．アール．エル． | 抗ウイルス化合物 |
| US20080194801A1 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-14 | Swanson Basil I | Robust multidentate ligands for diagnosis and anti-viral drugs for influenza and related viruses |
| US7981930B2 (en) * | 2007-03-13 | 2011-07-19 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and kits for treating influenza |
| US7960139B2 (en) | 2007-03-23 | 2011-06-14 | Academia Sinica | Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells |
| CN101681396A (zh) | 2007-04-16 | 2010-03-24 | 动量制药公司 | 限定的糖蛋白产品以及相关方法 |
| EP2190439B1 (en) * | 2007-08-31 | 2016-03-09 | Academia Sinica | Oseltamivir phosphonate derivatives with anti-influenza activity and synthesis thereof |
| WO2009129305A2 (en) | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Tsrl, Inc. | Prodrugs of neuraminidase inhibitors |
| ES2442024T3 (es) | 2008-07-15 | 2014-02-07 | Academia Sinica | Matrices de glucano sobre portaobjetos de vidrio revestidos con aluminio de tipo PTFE y métodos relacionados |
| AU2009321347A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Cipla Limited | Process for preparing zanamivir and intermediates for use in the process |
| TWI491416B (zh) | 2008-12-24 | 2015-07-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 吸入用乾燥粉末醫藥組成物 |
| EP2228054A1 (en) | 2009-03-13 | 2010-09-15 | ITALFARMACO S.p.A. | Riluzole aqueous suspensions |
| EP2427446B1 (en) * | 2009-05-04 | 2016-03-30 | National Research Council of Canada | Inhibitors of sialidase or sialidase-like enzymes |
| EA201101564A1 (ru) * | 2009-05-15 | 2012-07-30 | Редкс Фарма Лимитед | Редокс производные лекарственных средств |
| BR112012001061B8 (pt) | 2009-07-15 | 2021-05-25 | Univ British Columbia | glicosídeos 2,3-fluorados como inibidores de neuraminidase, seu método de preparação, composição farmacêutica que os compreende e embalagem comercial |
| WO2011006208A1 (en) * | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Griffith University | Anti -influenza agents |
| IT1396620B1 (it) | 2009-11-25 | 2012-12-14 | Therapicon Srl | Analoghi chimerici |
| US10087236B2 (en) | 2009-12-02 | 2018-10-02 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
| US11377485B2 (en) | 2009-12-02 | 2022-07-05 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
| JP2011136964A (ja) * | 2009-12-28 | 2011-07-14 | Gifu Univ | ノイラミン酸誘導体、シアリダーゼ活性阻害剤及び抗インフルエンザ薬 |
| EP2556163B1 (en) | 2010-04-07 | 2016-08-10 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Method for quantifying high mannose containing glycoforms |
| WO2011130332A1 (en) | 2010-04-12 | 2011-10-20 | Academia Sinica | Glycan arrays for high throughput screening of viruses |
| EP2975409B1 (en) | 2010-05-10 | 2018-10-31 | Academia Sinica | Zanamivir phosphonate congeners with anti-influenza activity and determining oseltamivir susceptibility of influenza viruses |
| CN101921251B (zh) * | 2010-09-21 | 2011-10-05 | 仙居县圃瑞药业有限公司 | 扎那米韦中间体的精制工艺方法 |
| CN102464640A (zh) * | 2010-10-29 | 2012-05-23 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 扎那米韦的制备方法 |
| AT510585B1 (de) | 2010-11-18 | 2012-05-15 | Apeptico Forschung & Entwicklung Gmbh | Zusammensetzung umfassend ein peptid und ein hemmstoff der viralen neuraminidase |
| WO2012114350A1 (en) | 2011-02-24 | 2012-08-30 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of zanamivir |
| WO2012125553A2 (en) | 2011-03-12 | 2012-09-20 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | N-acetylhexosamine-containing n-glycans in glycoprotein products |
| WO2012142492A2 (en) * | 2011-04-15 | 2012-10-18 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Methods for inhibiting virus replication |
| KR101369584B1 (ko) | 2011-04-19 | 2014-03-06 | 일양약품주식회사 | 페닐-이속사졸 유도체 및 그의 제조방법 |
| WO2013093458A2 (en) | 2011-12-21 | 2013-06-27 | Redx Pharma Limited | Antiviral drug derivatives |
| US9637465B2 (en) | 2012-01-19 | 2017-05-02 | The University Of British Columbia | 3′ Equatorial-fluorine-substituted neuraminidase inhibitor compounds, compositions and methods for the use thereof as anti-virals |
| US10130714B2 (en) | 2012-04-14 | 2018-11-20 | Academia Sinica | Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity |
| US9695244B2 (en) | 2012-06-01 | 2017-07-04 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Methods related to denosumab |
| CA2880701A1 (en) | 2012-08-18 | 2014-02-27 | Academia Sinica | Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases |
| KR102186030B1 (ko) | 2012-10-29 | 2020-12-03 | 시플라 리미티드 | 항 바이러스성 포스포네이트 유사체 및 이의 제조를 위한 방법 |
| WO2014149067A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Methods related to ctla4-fc fusion proteins |
| EP2996772B1 (en) | 2013-05-13 | 2018-12-19 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of neurodegeneration |
| US10086054B2 (en) | 2013-06-26 | 2018-10-02 | Academia Sinica | RM2 antigens and use thereof |
| EP3013347B1 (en) | 2013-06-27 | 2019-12-11 | Academia Sinica | Glycan conjugates and use thereof |
| CN103396957B (zh) * | 2013-07-11 | 2015-08-19 | 中国海洋大学 | 一种来源于鲤链霉菌的海洋微生物多糖及其制备方法 |
| CN105682666B (zh) | 2013-09-06 | 2021-06-01 | 中央研究院 | 使用醣脂激活人类iNKT细胞 |
| CN111018901B (zh) * | 2013-09-09 | 2021-09-03 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 扎那米韦和拉那米韦的中间体及其合成方法 |
| EP3058084A4 (en) | 2013-10-16 | 2017-07-05 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Sialylated glycoproteins |
| JP6453050B2 (ja) * | 2013-11-15 | 2019-01-16 | 国立大学法人富山大学 | ２−デオキシ−２，３−ジデヒドロシアル酸誘導体およびその製造法 |
| US10150818B2 (en) | 2014-01-16 | 2018-12-11 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
| WO2015109180A2 (en) | 2014-01-16 | 2015-07-23 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
| TWI797430B (zh) | 2014-03-27 | 2023-04-01 | 中央研究院 | 反應性標記化合物及其用途 |
| MX2016014859A (es) | 2014-05-12 | 2017-06-27 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd | Composiciones farmaceuticas que comprenden danirixina para tratar enfermedades infecciosas. |
| US10118969B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-11-06 | Academia Sinica | Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy |
| WO2015184004A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | Academia Sinica | Anti-cd20 glycoantibodies and uses thereof |
| CN106661099A (zh) | 2014-05-27 | 2017-05-10 | 中央研究院 | 抗her2醣抗体及其用途 |
| TWI654202B (zh) | 2014-05-27 | 2019-03-21 | 中央研究院 | 增進抗體功效之通用糖型之組合物及方法 |
| EP3154582A4 (en) | 2014-05-28 | 2018-01-10 | Academia Sinica | Anti-tnf-alpha glycoantibodies and uses thereof |
| NL2013420B1 (en) * | 2014-09-05 | 2016-09-27 | Univ Griffith | Antiviral agents and uses thereof. |
| TWI745275B (zh) | 2014-09-08 | 2021-11-11 | 中央研究院 | 使用醣脂激活人類ｉＮＫＴ細胞 |
| US10328143B2 (en) | 2014-10-24 | 2019-06-25 | Peptidream Inc. | Hemagglutinin-binding peptide |
| US9975965B2 (en) | 2015-01-16 | 2018-05-22 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
| US10495645B2 (en) | 2015-01-16 | 2019-12-03 | Academia Sinica | Cancer markers and methods of use thereof |
| EP3789766A1 (en) | 2015-01-24 | 2021-03-10 | Academia Sinica | Novel glycan conjugates and methods of use thereof |
| US10336784B2 (en) | 2016-03-08 | 2019-07-02 | Academia Sinica | Methods for modular synthesis of N-glycans and arrays thereof |
| JP7213549B2 (ja) | 2016-08-22 | 2023-01-27 | シーエイチオー ファーマ インコーポレイテッド | 抗体、結合性断片、および使用の方法 |
| CN106520864A (zh) * | 2016-09-28 | 2017-03-22 | 南京农业大学 | 一种酶法合成唾液酸类似物的方法及其应用 |
| EP3630740A4 (en) * | 2017-05-25 | 2021-03-31 | The Governors of the University of Alberta | METHODS FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF ATHEROSCLEROSIS WITH ISOENZYME INHIBITORS SPECIFIC TO HUMAN NEURAMINIDASE |
| US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
| WO2023119230A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | L'oreal | Coagulation pathway and nicotinamide-adenine dinucleotide pathway modulating compositions and methods of their use |
| CA3238128A1 (en) | 2021-12-23 | 2023-06-29 | Subintro Limited | Novel antiviral compositions comprising oleic acid |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE627295A (fi) | 1962-01-18 |
-
1991
- 1991-04-23 SK SK1145-91A patent/SK282950B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-04-23 CZ CS19911145A patent/CZ288492B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-04-23 AP APAP/P/1991/000253A patent/AP249A/en active
- 1991-04-24 CN CNB971095566A patent/CN1143853C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 CN CN91103492A patent/CN1036849C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 DE DE69133604T patent/DE69133604D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 ES ES91908682T patent/ES2113881T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 US US07/946,327 patent/US5360817A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 EP EP97100119A patent/EP0786458B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 EP EP91908682A patent/EP0526543B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 AU AU77590/91A patent/AU654815B2/en not_active Expired
- 1991-04-24 IL IL9793691A patent/IL97936A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-04-24 PL PL91306425A patent/PL167630B1/pl unknown
- 1991-04-24 YU YU74591A patent/YU48741B/sh unknown
- 1991-04-24 IE IE137291A patent/IE911372A1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-04-24 SI SI9110745A patent/SI9110745B/sl unknown
- 1991-04-24 CA CA002081356A patent/CA2081356C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 HU HU9203180A patent/HU219355B/hu unknown
- 1991-04-24 KR KR1019920702640A patent/KR0169496B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 IE IE19980526A patent/IE980526A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-04-24 CA CA002291994A patent/CA2291994C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 DE DE69128469T patent/DE69128469T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 RU RU92016283A patent/RU2119487C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-04-24 AT AT91908682T patent/ATE161253T1/de active
- 1991-04-24 DE DE1999175068 patent/DE19975068I2/de active Active
- 1991-04-24 PT PT97460A patent/PT97460B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 ZA ZA913086A patent/ZA913086B/xx unknown
- 1991-04-24 UA UA92016283A patent/UA41252C2/uk unknown
- 1991-04-24 MY MYPI91000695A patent/MY107843A/en unknown
- 1991-04-24 ES ES97100119T patent/ES2313730T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 WO PCT/AU1991/000161 patent/WO1991016320A1/en active IP Right Grant
- 1991-04-24 AT AT97100119T patent/ATE406358T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 PL PL91304961A patent/PL166918B1/pl unknown
- 1991-04-24 JP JP3508091A patent/JP2944750B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 SG SG1996004797A patent/SG43170A1/en unknown
- 1991-04-24 PL PL91296492A patent/PL167192B1/pl unknown
- 1991-04-24 NZ NZ237936A patent/NZ237936A/xx unknown
- 1991-04-24 DK DK91908682T patent/DK0526543T3/da active
- 1991-04-24 AU AU75338/91A patent/AU7533891A/en not_active Abandoned
-
1992
- 1992-10-09 NO NO923944A patent/NO302751B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-10-14 BG BG96978A patent/BG62092B1/bg unknown
- 1992-10-16 OA OA60289A patent/OA09679A/en unknown
- 1992-10-22 FI FI924790A patent/FI105478B/fi active Protection Beyond IP Right Term
-
1994
- 1994-10-19 US US08/325,074 patent/US5648379A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-31 HU HU95P/P00070P patent/HU210717A9/hu unknown
-
1996
- 1996-06-14 CN CN96107757A patent/CN1091594C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-09 NO NO974670A patent/NO974670D0/no unknown
-
1998
- 1998-02-25 GR GR980400405T patent/GR3026225T3/el unknown
- 1998-04-09 HK HK98103008A patent/HK1003834A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 HK HK98110916A patent/HK1010191A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-02 CY CY9900009A patent/CY2186B1/xx unknown
- 1999-09-17 NO NO1999021C patent/NO1999021I1/no unknown
- 1999-10-04 NL NL990030C patent/NL990030I2/nl unknown
- 1999-11-03 LU LU90468C patent/LU90468I2/fr unknown
-
2000
- 2000-05-23 FI FI20001231A patent/FI20001231L/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI105478B (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavaa 2-deoksi-2,3-didehydro-N-asetyylineuramiinihapon johdannaisia ja niiden analogeja | |
| US5919819A (en) | Dihydropyran derivatives as viral neuraminidase inhibitors | |
| WO1995020583A1 (en) | Derivatives of 2-deoxy-2,3-dehydro-n-acetylneuraminic acid (dana) | |
| JPH0625209A (ja) | α−Ｄ−ノイラミン酸の抗ウイルス性４−置換−２−デオキシ−２，３−ジデヒドロ誘導体 | |
| US5990156A (en) | 6-Carboxamido dihydropyran derivatives | |
| WO1995018800A1 (en) | Derivatives of 2-deoxy-2,3-dehydro-n-acetylneuraminic acid (dana) | |
| US5639786A (en) | Antiviral 4-substituted-2-deoxy-2,3-didehydro-derivatives of α-D-neuraninic acid | |
| WO1996004265A1 (en) | 2,6-DIDEOXY-2,3-DIDEHYDRO-6-THIO DERIVATIVES OF α-D-NEURAMINIC ACID | |
| US7157494B2 (en) | Dimeric compounds and their use as anti-viral agents | |
| US7230028B2 (en) | Dimeric compounds and their use as anti-viral agents | |
| JP3923081B6 (ja) | ウイルスノイラミニダーゼ阻害剤としてのジヒドロピラン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L183 Extension date: 20140208 |