[go: up one dir, main page]

HU218797B - Pirazolszármazékok, eljárás előállításukra és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Pirazolszármazékok, eljárás előállításukra és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU218797B
HU218797B HU9301851A HU9301851A HU218797B HU 218797 B HU218797 B HU 218797B HU 9301851 A HU9301851 A HU 9301851A HU 9301851 A HU9301851 A HU 9301851A HU 218797 B HU218797 B HU 218797B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
hydrogen
compounds
group
Prior art date
Application number
HU9301851A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9301851D0 (en
HUT64526A (en
Inventor
Francis Barth
Pierre Casellas
Christian Congy
Serge Martinez
Murielle Rinaldi
Original Assignee
Sanofi
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9431062&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU218797(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi filed Critical Sanofi
Priority to HU0002264A priority Critical patent/HU222577B1/hu
Publication of HU9301851D0 publication Critical patent/HU9301851D0/hu
Publication of HUT64526A publication Critical patent/HUT64526A/hu
Publication of HU218797B publication Critical patent/HU218797B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A vegyületek többek között immunmodulátorként használhatók.
A találmány tárgya új pirazolszármazékok, eljárás előállításukra, és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.
Számos pirazolszármazék ismeretes a szakirodalomból. így például a 268554 számú európai és a 3910248 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás herbicid hatású pirazolszármazékokat ismertet: A 430186 számú európai és a 03031840 számú japán szabadalmi leírás fényképészeti felhasználású vegyületekről számol be. A 418845 számú európai szabadalmi leírásban pedig olyan pirazolszármazékokat igényelnek, amelyeknek gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és trómbózisellenes hatásuk van. Az EP-A-477049 számú dokumentumban a neurotenzin receptorokhoz kapcsolódó
3-amino-pirazolokat imák le.
Találmányunk azon a felismerésen alapul, hogy bizonyos (I) általános képletű pirazolszármazékok jó affinitással rendelkeznek a kannabinoid receptorokhoz, és ezért különösen nagy érdeklődésre tarthatnak számot azokon a gyógyászati területeken, ahol ismeretes a kannabisz szerepe.
A A9-tetrahidrokannabin vagy A9-THC a fő hatóanyaga a Cannabis sativa kivonatnak (Tuner, 1985; Marijuana 1984, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford).
A kannabionoidok hatása a központi (lásd Devane és munkatársai, Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613) és perifériás (lásd Nye és munkatársai, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1985, 234, 784-791; Kaminski és munkatársai, 1992, Molecular Pharmacology, 42, 736-742) nagy affinitású specifikus receptorokkal való kölcsönhatásnak köszönhető.
Ennek a receptornak a jellemzése azáltal vált lehetővé, hogy szintetikus specifikus ligandumokat állítottak elő, mint például a CP 55,940-é, amely a A9-THC-vel analóg agonista.
A kannabinoidok gyógyászati indikációi különböző gyógyászati területeket érintenek, így például az immunrendszert, a központi idegrendszert, a szív- és érrendszert és az endokrinrendszert (lásd Hollister, Pharmacological Reviews, 1986, 38, 1-20; Ronv és Sinha, Progress in Drug Research, 1991,36, 71-114; Cannabinoid receptor expression in humán leucocytes, European Journal of Biochemistry, 1993, 2/4, 173-180).
A kannabinoid receptorokkal szemben affinitással rendelkező vegyületek közelebbről a következő területeken használhatók: immunmodulátorok, pszichotropok, timuszzavarok, hányás, izomlazítás, különféle neuropátiák, memóriazavarok, diszkinézia, migrén, asztma, epilepszia, glaukóma kezelésénél, valamint rákellenes kemoterápiában, ischaemia és angor, valamint ortosztatikus magas vérnyomás és szívelégtelenség esetén.
Találmányunk tárgya tehát egyrészt (1) általános képletű vegyületek, ahol
- g2, gr, g4> g5, g6 és w2, w3. w4, w5> w6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klóratom, brómatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil- vagy nitrocsoport, és g4 jelenthet adott esetben fenilcsoportot is,
- R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és
a) X jelentése vegyértékkötés, és ekkor R jelentése
i) NR'R2 általános képletű csoport, amelyben R1 je30 lentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy
3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, és
R2 jelentése 1 -6 szénatomos alkilcsoport; adott esetben egy vagy két 1-5 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 3-15 szénatomos, telített karbociklusos csoport; amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, amelyben az aminocsoport 1-3 szénatomos alkilcsoporttal diszubsztituált; 3-12 szénatomos cikloalkil-(l—3 szénatomos alkil)-csoport; adott esetben halogénatommal vagy 1-5 szénatomos alkilcsoporttal szub40 sztituált fenilcsoport; fenil-(l-3 szénatomos alkil)-csoport; difenil-(l -3 szénatomos alkil)-csoport; adott esetben benzilcsoporttal szubsztituált 5-8 tagú egy nitrogénatomot vagy egy nitrogén- és egy oxigénatomot tartalmazó telített heterociklusos csoport; tetrahidrofüril vagy aro45 más heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, ahol az aromás heterociklusos csoport pirrolil-, piridil- vagy indolilcsoport, és adott esetben
1-5 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van; vagy R1 és R2 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-8 tagú egy nitrogénatomot vagy egy nitrogén- és oxigénatomot tartalmazó telített heterociklusos csoportot alkot, azzal a megkötéssel, hogy amikor w2, w3, w4, w5 és w6 és g2, g3, g4, g5 és g6 jelentése egyidejűleg hidrogénatom, akkor ez utóbbi heterociklusos csoport morfolinocsoporttól eltérő, vagy ii) R5 csoport, ahol R5 jelentése a fenilcsoporton
1-5 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenil(1-3 szénatomos alkil)-csoport; 3-12 szénatomos cikloalkil-(l — 3 szénatomos alkil)-csoport; vagy 2-norbor60 nil-metil-csoport; vagy
HU 218 797 Β
b) X jelentése -(CH2)XN(R3)- általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és x értéke 0 vagy 1, és ekkor R jelentése
i) NR'R2 általános képletű csoport, amelyben R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése 3-15 szénatomos telített karbociklusos csoport, vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-5 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy ii) R2 csoport, ahol R2 jelentése 3-15 szénatomos telített karbociklusos csoport; halogénatommal szubsztituált fenilcsoport; a fenilrészen halogénatommal szubsztituált fenil-(l — 3 szénatomos alkilj-csoport; antracenilcsoport; vagy adott esetben 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált indolilcsoport; és sóik.
Találmányunk vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek sóira is.
A 3-15 szénatomos telített karbociklusos csoportok lehetnek mono- vagy policiklusosak, kondenzáltak vagy áthidaltak.
A monociklusos csoportok közül megemlítjük a cikloalkilcsoportokat, például a ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, ciklododecilcsoportot.
A kondenzált, áthidalt vagy spiro di- vagy triciklusos csoportok közül megemlítjük például a norbomil-, bornil-, izobomil-, noradamantil-, adamantil-, spiro[5.5]undekanilcsoportokat, amelyek adott esetben 1-5 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehetnek.
Az 5-8 tagú telített heterociklusos csoportok közül előnyösek az 1-pirrolidinil-, az 1-piperidinil-, az 1-hexahidroazepinil- és a 4-morfolinilcsoportok.
Az aromás heterociklusos csoportok lehetnek monovagy diciklusosak, például ilyen a pirrolil-, piridil-, indolil-, kinolinil-, tiazolil-, izoindazolilcsoport.
Az előnyös aromás heterociklusos csoportok közül megemlítjük a piridil-, pírról-, indolcsoportot, különösen előnyös a 2-indolil- és a 3-indolilcsoport.
Az (I) általános képletben a w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5 és g6 szubsztituensek közül legalább egy hidrogénatomtól eltérő jelentésű.
Az (I) általános képletben, amikor R jelentése NR,R2 általános képletű csoport, akkor ebben az előnyös jelentések a következők:
- R! jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R2 jelentése a fenti; vagy
- R, és R2 is 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent; vagy
- R, jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R2 jelentése cikloalkil-(l-3 szénatomos alkilj-csoport, amelyben a cikloalkilrész 3-12 szénatomos, vagy adott esetben a fentiek szerint szubsztituált 3-15 szénatomos telített karbociklusos csoport, vagy adott esetben a fentiek szerint szubsztituált fenilcsoport; vagy egy fenil-(l-3 szénatomos alkilj-csoport vagy egy 2- vagy 3-indolilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport.
Amikor az (1) általános képletben R jelentése -NR,R2 általános képletű csoport, akkor Rj és R2 különösen előnyösen a következőket jelenti: R! jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R2 jelentése 3-15 szénatomos telített karbociklusos csoport vagy cikloalkil-(l -3 szénatomos alkilj-csoport, amelyben a cikloalkilrész 3-6 szénatomos, vagy 2vagy 3-indolil-(l — 3 szénatomos alkilj-csoport.
Az alkilcsoportok közül előnyös a metil-, etil-, a propil- és az izopropilcsoport.
Az (I) általános képletben R előnyösen -NR,R2 általános képletű csoportot jelent a következőkben felsorolt 1-74. számú csoportok közül.
Amikor R, és R2 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt telített heterociklusos csoportot jelent, akkor ez a heterociklusos csoport előnyösen 5, 6 vagy 7 tagú, és tartalmazhat egy további heteroatomot, mégpedig oxigénatomot.
Ilyen például a pirrolidin-, a piperidin-, a hexahidroazepin- vagy a morfolingyűrű a fentiekben említett megkötéssel.
Az (I) általános képletben tehát R előnyös jelentései a következők:
1. propil-amino-;
2. butil-amino-;
3. izopropil-amino-;
4. dipentil-amino-;
5. 2-(N,N-dietil-amino-;)-etil-amino-;
6. benzil-amino-;
7. 2-fenil-etil-amino-;
8. 3-fenil-propil-amino-;
9. 3,3-difenil-propil-amino-;
10. fenil-amino-;
11. 3-klór-fenil-amino-;
12. 4-metil-fenil-amino-;
13. ciklopropil-amino-;
14. ciklopentil-amino-;
15. ciklohexil-amino-;
16. cikloheptil-amino-;
17. ciklooktil-amino-;
18. ciklododecil-amino-;
19. 2-metil-ciklohexil-amino-;
20. 3-metil-ciklohexil-amino-;
21. cisz-4-metil-ciklohexil-amino-;
22. transz-4-metil-ciklohexil-amino-;
23. cisz-4-terc-butil-ciklohexil-amino-;
24. transz-4-terc-butil-ciklohexil-amino-;
25. 4-hidroxi-ciklohexil-amino-;
26. 2-metoxi-ciklohexil-amino-;
27. 4-etil-ciklohexil-amino-;
28. 2,6-dimetil-ciklohexil-amino-;
29. N-metil-ciklohexil-amino-;
30. N,N-diciklohexil-amino-;
31. endo-2-norbomil-amino- (vagy endobic iklo [2.2.1 jheptán- 2-amino-);
32. exo-2-norbomil-amino- (vagy exobiciklo[2.2.1]heptán-2-amino-j;
33. 1-adamantil-amino-;
34. 2-adamantil-amino-;
35. 1-noradamantil-amino-;
HU 218 797 Β
36. (lR)-bomil-amino-;
37. (lR)-izobomil-amino-;
38. spiro[5.5]undekanil-amino-;
39. ciklohexil-metil-amino-;
40. 1-adamantil-metil-amíno-;
41. (2-tetrahidrofuranil)-metil-amino-;
42. 2-(N-metil-2-pirrolil)-etil-amino-;
43. 2-(2-piridinil)-etil-amino-;
44. (2-indolil)-metil-amino-;
45. N-metil-(2-indolil)-metil-amino-;
46. 2-(3-indolil)-etil-amino-;
47. N-metil-2-(3-indolil)-etil-amino-;
48. 4-(N-benzil-piperidinil)-amino-;
49. 3-kinolidil-amino-;
50. exo-biciklo[3.2.1]oktán-2-amino-;
51. biciklo[2.2.2]oktán-2-amino-;
52. klór-3-biciklo[3.2.1]okt-3-én-2-amino-;
53. biciklo[2.2.2]okt-2-én-5-amino-;
54. exo-biciklo[3.2.1]oktán-3-amino-;
55. endo-biciklo[3.2. l]oktán-3-amino-;
56. endo-oxa-7-biciklo[2.2.l]heptán-2-amino-;
57. exo-oxa-7-biciklo[2.2.1]heptán-2-amino-;
58. endo-triciklo-[5.2.1.02-6]dekán-8-amino-;
59. N-etil-l-adamantil-amino-;
60. triciklo[2.2.1.02 6]heptán-3-amino-;
61. biciklo[3.3.1 ]nonán-9-amino-;
62. endo-trimetil-l,3,3-biciklo[2.2.1]heptán-2-amino(vagy fenil-amino-;)
63. (1 R,2S-endo)(+)-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-amino-;
64. (lR,2R-exo)(-)-biciklo[2.2.1]heptán-2-amino-;
65. (lS,2R-endo)(-)-biciklo[2.2.1]heptán-2-amino-;
66. (lS,2S-exo)(-)-biciklo[2.2.1]heptán-2-amino-;
67. 1-piperidinil-amino-;
68. 1-pirrolidinil-amino-;
69. 1-hexahidroazepinil-amino-;
70. 4-morfolinil-amino-;
71. 4-tio-morfolinil-amino-;
72. N-metil-exo-biciklo[2.2.1]heptán-2-amino-;
73. N-etil-exo-biciklo[2.2.1]heptán-2-amino-;
74. N-propil-exo-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-aminocsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek az (la) általános képletűek, ahol w2 w6, g2-g6, R4, Rí, R2 jelentése az (1) általános képletnél megadott, ezek közül különösen előnyösek az (la’) általános képletű vegyületek, ahol w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g^ g5, g6 és R4 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, R[ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése 3-15 szénatomos telített karbociklusos csoport vagy 5-8 tagú telített heterociklusos csoport a következők közül : 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-,
1-hexahidroazepinil- és 4-morfolinilcsoport. Különösen előnyösek ezen vegyületek sói is.
Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek az (la), (lb), (Ic), (Id), (le) és (If) általános képletű vegyületek, amelyekben a w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5 és g6 szubsztituensek közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, R| jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése a fenti, R3 jelentése hidrogénatom vagy
1-3 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R5 jelentése cikloalkil(1-3 szénatomos alkil)-csoport, amelyben a cikloalkilcsoport 3-6 szénatomos, vagy fenil-(l-3 szénatomos alkil)-csoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy az aromás gyűrűn metilcsoporttal vagy fluor- vagy klóratommal szubsztituált. Különösen előnyösek ezen vegyületek sói is.
Ez utóbb említett vegyületek közül különösen előnyösek a következők:
-Amikor R, jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, akkor ezek közül a metil-, etil-, propil- és izopropilcsoport;
- Amikor R3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, ezek közül a metilcsoport;
- R2 előnyös jelentése 3-15 szénatomos telített karbociklusos csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet, a szubsztituens jelentése 1 -4 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy t-butil-csoport; két metilcsoport; ilyen például a metil-, etil- vagy t-butilciklohexil-csoport vagy a dimetil-ciklohexil-csoport, a cikloalkil-(l — 3 szénatomos alkil)-csoport, ahol a cikloalkilrész 3-6 szénatomos; az 1-3 szénatomos, 2- vagy 3indolilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport; a 2- vagy 3indolilcsoport; valamint az 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-,
1-hexahidroazepinil- vagy a 4-morfolinilcsoport;
- R5 előnyösen ciklohexil-metil-, ciklohexil-etil-, benzil-, 4-metil-benzil- vagy fenetilcsoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek közül az (i) képletű vegyületek, ahol R4, X és R jelentése az (I) általános képletnél megadott, valamint ezen vegyületek sói nagyon előnyösek. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy azok, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és X jelentése vegyértékkötés.
Különösen előnyösek azok az (i) általános képletű vegyületek, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, X jelentése vegyértékkötés és R jelentése -NR[R2 általános képletű csoport, amelyben R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R2 jelentése
3-15 szénatomos telített karbociklusos csoport vagy 5-8 tagú telített heterociklusos csoport, így 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 1-hexahidroazepinil-, 4-morfolínilcsoport. Ugyancsak különösen előnyösek az említett vegyületek sói.
Szintén különösen előnyösek azok az (i) általános képletű vegyületek, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, X jelentése -(CH2)X-N(R3)- általános képletű csoport és R jelentése -NR,R2 általános képletű csoport, x jelentése 0 vagy 1, R) jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R2 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése egy vagy két halogénatom, egy 1-5 szénatomos alkil- vagy egy
1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy R2 3-15 szénatomos telített karbociklusos csoportot jelent. Különösen előnyösek ezen vegyületek sói is.
Ugyancsak előnyösek az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (ii) általános képletű vegyületek, ahol X és R jelentése ugyanaz, mint az (I) általános
HU 218 797 Β képletben, w4 jelentése metil- vagy metoxicsoport, előnyösek a vegyületek sói is, különösen azon (ii) általános képletű vegyületek sói, ahol w4 jelentése metil- vagy metoxicsoport, X jelentése vegyértékkötés és R jelentése olyan -NR,R2 általános képletű csoport, amelyben R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R2 jelentése 3-15 szénatomos telített karbociklusos csoport.
Előnyösek az olyan (ii) általános képletű vegyületek is, ahol w4 jelentése metil- vagy metoxicsoport, X jelentése -(CH2)X-N(R3)- általános képletű csoport, ahol x értéke 0 vagy 1, R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R jelentése olyan -NR,R2 általános képletű csoport, amelyben R, jelentése hidrogénatom, és R2 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése egy vagy két halogénatom, egy 1-5 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy R2 3-15 szénatomos telített karbociklusos csoportot jelent. Előnyösek a vegyületek sói is.
További figyelemre méltó vegyületek a (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek közül azok, ahol w2, w3, w4, w5- w6. g2, g3, &t> §5, gó, R4 és x jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és R jelentése olyan -NR[R2 általános képletű csoport, amelyben R, jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése 2- vagy 3-indolil-(l—3 szénatomos alkil)-csoport vagy 2- vagy 3-indolilcsoport. Ezen vegyületek sói is előnyösek.
Ez utóbbi vegyületek közül különösen előnyösek azok az (iii) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, R jelentése -NR[R2 általános képletű csoport, amelyben Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése 2- vagy 3-indolil-(l — 3 szénatomos alkil)-csoport vagy 2- vagy 3-indolilcsoport, és vagy w2 jelentése hidrogénatom és w4 jelentése metilvagy metoxicsoport, vagy w2 és w4 jelentése klóratom. A vegyületek sói is különösen előnyösek.
Ugyancsak előnyösek az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (iv) általános képletű vegyületek, ahol X és R jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, g4 jelentése brómatom, metil- vagy trifluor-metil-csoport. Előnyösek e vegyületek sói is.
Az (iv) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, ahol a két klóratom a 2,3-, a 2,4-, a 2,5- vagy a 3,4-helyzetben van és azok, ahol X jelentése vegyértékkötés és R jelentése olyan -NR|R2 általános képletű csoport, amelyben Rt jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése 3-15 szénatomos telített karbociklusos csoport.
A fenti (I), (la’), (i), (ii), (iii) és (iv) általános képletű, valamint az alábbi (la), (Ib), (Ic), (Id), (le) és (If) általános képletű találmány szerinti vegyületek sói magában foglalják mindazokat a szerves vagy szervetlen savakkal képzett sókat, amelyeket a vegyületek megfelelő elválasztásához vagy kristályosításához használunk, mint például a pikrinsavval vagy oxálsavval képzett sókat, mindazokat a savakat, amelyek a vegyületekkel gyógyászatilag alkalmazható sókat képeznek, például a hidrogén-klorid-, hidrogén-bromid-, szulfát-, hidrogénszulfát-, dihidrogén-szulfát-, metán-szulfonát-, metilszulfát-, maleát-, fumarát-, 2-naftil-szulfonát-, glikonát-, glükonát-, citrát- vagy izetionát-sókat.
Találmányunk vonatkozik továbbá egy eljárásra az (I) általános képletű vegyületek előállítására is. Az eljárásra jellemző, hogy egy (Ha) általános képletű 3-pirazol-karbonsavat, ahol w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g^ g5, g6 és R4 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, vagy aktivált származékát, így észterét vagy savkloridját
a) (la) általános képletű vegyületek előállítására egy HNR,R2 általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol Rb R2 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, vagy
b) (Ib) általános képletű amid vagy (Ic) általános képletű karbamid előállítására egy R3NH2 képletű primer aminnal reagáltatunk, ahol R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, majd a kapott (V) általános képletű intermedier amidot, ahol w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5, g6, R, és R3 jelentése ugyanaz, mint a (I) általános képletben, fém-hidriddel redukáljuk, majd a kapott (VI) általános képletű intermedier amint, ahol w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5, g6, R4 és R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, az amid előállítására R2COC1 általános képletű savkloriddal, illetve a karbamid előállítására R2N = C=O általános képletű izocianáttal, ahol R2 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, reagáltatjuk; vagy
c) (Id) és (le) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése hidrogénatom, egy difenilfoszforil-aziddal reagáltatunk lúgos közegben, majd savval reagáltatjuk alkoholos közegben, és a kapott (VII) általános képletű intermedier amint, ahol w2, w3, w4, w5, w&, g2, g3, g4, g5, g6 és R4 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, (Id) általános képletű amid előállítására egy R2COC1 általános képletű savkloriddal, illetve (le) általános képletű karbamid előállítására egy R2N=C=O általános képletű izocianáttal reagáltatjuk, és olyan (Id) és (le) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy (VII) általános képletű primer amint (Vllb) általános képletű szekunder aminná alakítunk, ahol w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5, g6 és R4 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és R3’ jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, majd a (Vllb) általános képletű vegyületet (Id) általános képletű amid előállítására R2COC1 általános képletű savkloriddal, illetve (le) általános képletű karbamid előállítására egy R2N=C=O általános képletű izocianáttal reagáltatjuk, vagy
d) (If) általános képletű keton előállítására egy R5MnX! általános képletű szerves mangánvegyülettel reagáltatunk, ahol
R5 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben és
X, jelentése halogénatom, és kívánt esetben a bármely fenti eljárással kapott vegyületből sót képzünk.
HU 218 797 Β
Előnyösen úgy járunk el, hogy az (I) általános képletű pirazolszármazékokat a megfelelő észterekből állítjuk elő oly módon, hogy az észtercsoportot amiddá, karbamiddá vagy ketonná alakítjuk a savon és savkloridon keresztül.
Ezeket az észtereket ismert eljárással állítjuk elő (lásd Berichte, 1887, 20, 2185).
Az 1. reakcióvázlaton bemutatjuk az (I) általános képletű vegyületek előállítását metil- vagy etil-észterükön keresztül (Alk=CH3 vagy C2H5).
Itt az a) lépés abból áll, hogy egy (IV) általános képletű acetofenonszármazékból, ahol R4 és g2, g3, g4, g5 és g6 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, alkálifémsót készítünk, majd azt a b) lépésben ekvimoláris mennyiségű dietil-oxaláttal addíciós reakcióval reagáltatjuk, és így a (III) általános képletű ketoésztert állítjuk elő.
Abban az esetben, amikor IC, jelentése hidrogénatom, az alkálifém előnyösen nátrium, és a (III) általános képletű ketoésztersót (Alk=CH3) a Bull. Soc. Chim. Fr., 1947, 14, 1098 irodalmi helyen ismertetett eljárással állítjuk elő oly módon, hogy az a) lépést metanolban nátrium-metiláttal végezzük.
Abban az esetben, amikor R4 jelentése metilcsoport, az alkálifém előnyösen lítium, és a (III) általános képletű ketoésztert (Alk=C2H5) a J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 1389 irodalmi helyen ismertetett eljárással állítjuk elő oly módon, hogy az a) lépésben etiléteres oldatban hexametil-diszilazán-lítium-sót alkalmazunk.
Az így előállított (III) általános képletű alkálifémsót, valamint feleslegben lévő hidrazinszármazékot ezután visszafolyató hűtő alatt ecetsavban melegítjük [ez a c) lépés]. Jeges vízben való kicsapatással így állítjuk elő a (Ila) általános képletű 3-pirazol-észtereket.
Ezeket a (Ha) általános képletű észtereket azután (Ilb) általános képletű savakká alakítjuk oly módon, hogy lúggal reagáltatjuk, például kálium-hidroxiddal, majd savanyítjuk [ez a d) lépés].
Az előzőkben említett 1. reakcióvázlaton a (Ha) általános képletű észterek, ahol w2 és w4 jelentése klóratom, w3, w5 és w6 jelentése hidrogénatom, g4 jelentése klóratom, g2, g3, g5 és g6 jelentése hidrogénatom, és ahol Alk jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, valamint a megfelelő (Ilb) általános képletű savak fontos új intermedierek az (i) általános képletű, különösen előnyös vegyületek előállításához. Az említett vegyületeket a (Il’a) vagy (Il’b) általános képlettel ábrázolhatjuk.
Amikor X jelentése vegyértékkötés, akkor az (la) általános képletű találmány szerinti amidokat, ahol w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5, g6, Rb R2, R3 és lejelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, a (Ilb) általános képletű sav reakcióképes származékából, előnyösen kloridjából állítjuk elő ismert módon, majd azt egy HNR[R2 általános képletű, ismert módon előállított aminnal szubsztitúciós reakcióban reagáltatjuk.
Amikor X jelentése -(CH2)X-N(R3)- általános képletű csoport, ahol x és R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, akkor a találmány szerinti (Ib) és (Ic) általános képletű amidokat, illetve karbamidokat, ahol w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, &, g5, g6, R2, R3 és R4 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, a fentiekben definiált (Ila) észterből állítjuk elő a 2. reakcióvázlat szerint.
A (Ila) általános képletű észterből az (V) általános képletű amidot előállíthatjuk például úgy, hogy először a savkloridot készítjük el, majd azt egy R3NH2 általános képletű aminnal reagáltatjuk alkanolban, például etanolban.
Az (V) általános képletű amid (VI) általános képletű aminná történő redukálását fém-hidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel vagy előnyösen BH3-THF komplexszel végezhetjük tetrahidrofurános oldatban visszafolyató hűtő alatt forralva az elegyet. Ezután a (VI) általános képletű amint (Ib) általános képletű amiddá vagy (Ic) általános képletű karbamiddá alakítjuk ismert eljárással például oly módon, hogy amid előállítására egy R2COC1 általános képletű savkloriddal, illetve karbamid előállítására egy R2N=C=O általános képletű izocianáttal reagáltatjuk a vegyületet.
A találmány szerinti (Id) és (le) általános képletű amidokat, illetve karbamidokat, ahol g2, g3, g4, g5, g6 és w2, w3, w4, w5, w6, R2, R3 és R4 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben a korábban ismertetett módon előállított 3-pirazol-karbonsavakból állíthatjuk elő a 3. reakcióvázlat szerint.
A (Ilb) általános képletű savakat a megfelelő (VII) általános képletű aminokká alakítjuk Curtius-reakcióval oly módon, hogy például lúgos közegben difenilfoszforil-azidot használunk, majd a kapott vegyületet például sósavval vagy trifluor-ecetsavval reagáltatjuk (lásd például Synthesis, 1990, 295). A (VII) általános képletű aminokat azután a találmány szerinti (Id) általános képletű amidokká, illetve (le) általános képletű karbamidokká alakítjuk ismert eljárással, például (Id) általános képletű vegyület előállítására, ahol R3 jelentése hidrogénatom, egy R2COC1 általános képletű savkloriddal való reakcióval vagy (le) általános képletű vegyület előállítására, ahol R3 jelentése hidrogénatom egy R2N=C=O általános képletű izocianáttal való reakcióval.
Azok az (le) általános képletű karbamidok, ahol R3 jelentése hidrogénatom, fordított reakcióval is előállíthatok úgy, hogy a (Ilb) általános képletű savakat a megfelelő (VIIc) általános képletű izocianátokká alakítjuk a J. Org. Chem., 1961, 26, 3511 irodalmi helyen ismertetett eljárással a 4. reakcióvázlat szerint.
Ekkor a (VIIc) általános képletű izocianátok R2NH2 általános képletű aminnal való reakciója közvetlenül eredményezi az (le) általános képletű karbamidokat.
Az olyan (Id) és (le) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, úgy állítjuk elő, hogy a (VII) általános képletű primer aminokat először (Vllb) általános képletű szekunder aminokká alakítjuk oly módon, hogy először egy R’3 COC1 általános képletű savkloriddal, ahol R’3 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, reagáltatjuk, majd a kapott (Vlla) általános képletű amidot redukáljuk, például BH3-mal tetrahidrofuránban. Abban az esetben, amikor R3 jelen6
HU 218 797 Β tése metilcsoport, akkor előnyösen a (VII) általános képletű aminokat tercier butil-dikarbonáttal (BOC)2O reagáltatjuk vagy hangyasav és ecetsavanhidrid elegyével reagáltatjuk, és így az első esetben (Vlla) általános képletű karbamátot, ahol Z jelentése OtBu, vagy második esetben olyan (Vlla) általános képletű formamidot, ahol Z jelentése hidrogénatom, állítunk elő. Ez utóbbi vegyületeket azután redukáljuk például lítiumalumínium-hidriddel, és így a (Vllb) általános képletű aminokat állítjuk elő, a képletben R3 jelentése metilcsoport.
A (Vllb) általános képletű szekunder aminokat azután a fentiekben leírt módon alakítjuk a találmány szerinti (Id) általános képletű amidokká, illetve (le) általános képletű karbamidokká.
A találmány szerinti (If) általános képletű ketonszármazékokat, ahol g2, g3, g4, g5, g6 és w2, w3, w4, w5, w6, R4 és R5 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, előnyösen (Ilb) általános képletű 3-pirazol-karbonsavakból, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti, állítjuk elő az 5. reakcióvázlat szerint.
A (Ilb) általános képletű savakat ismert eljárással savkloridokká alakítjuk, majd ezt egy megfelelő R5MnXt általános képletű szerves mangánvegyülettel reagáltatjuk, ahol R5 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben és X, jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, például a Tetrahedron Letter, 1989, 30, 7369 irodalmi helyen ismertetett eljárással, és így jutunk a találmány szerinti (If) általános képletű ketonokhoz.
Az (If) általános képletű ketonokat (Ilb) általános képletű savakból is előállíthatjuk (IIc) általános képletű nitrileken keresztül a 6. reakcióvázlat szerint.
A (Ilb) általános képletű vegyületet ismert eljárással alakíthatjuk (IIc) általános képletű vegyületté, például úgy, hogy a vegyületet savkloriddá alakítjuk, majd amináljuk (NH3-THF-víz), majd a kapott amidot dehidratáljuk például CH3SO2Cl-dal reagáltatva piridinben a J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 1701 irodalmi helyen ismertetett eljárással.
Az így előállított (IIc) általános képletű nitrileket azután szerves fémvegyületekkel, előnyösen R5MgX, általános képletű szerves magnéziumvegyületekkel reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet savval kezeljük, és így jutunk az (If) általános képletű ketonokhoz.
A bármely fenti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket azután szabad bázis vagy adott esetben só formájában ismert eljárásokkal izoláljuk.
Ha az (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában állítjuk elő, akkor abból úgy képezünk sót, hogy a kiválasztott savval szerves oldószerben reagáltatjuk a vegyületet. A szabad bázist oldószerben, például alkoholban, például izopropanolban feloldjuk és reagáltatjuk a kiválasztott sav ugyanabban az oldószerben készített oldatával. így jutunk a megfelelő sóhoz, amelyet ismert eljárással izolálunk. így állítjuk elő például a hidrogén-kloridot, a hidrogén-bromidot, a szulfátot, a hidrogén-szulfátot, a dihidrogén-foszfátot, a metán-szulfonátot, az oxalátot, a maleátot, a fumarátot vagy 2-naftil-szulfonátot.
A reakció végén az (I) általános képletű vegyületet adott esetben só formában, például hidrogén-klorid vagy oxalát formában is izolálhatjuk. Ebben az esetben, ha szükséges, felszabadíthatjuk a szabad bázist úgy, hogy a kapott sót szerves vagy szervetlen bázissal, például nátrium-hidroxiddal vagy trietil-aminnal vagy alkálifém-karbonáttal vagy hidrogén-karbonáttal, például nátrium- vagy kálium-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal reagáltatjuk.
A HNRjR? általános képletű aminok kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy ismert módon előállíthatok, vagy ismert eljárással előállíthatok a későbbiekben Preparátumok címszó alatt ismertetett módon.
Ezen aminok közül a legelőnyösebbeket a következőkben soroljuk fel:
1. biciklo[3.2.1]oktán-2-il-amin [(1) képletű vegyület, amelyet a H. Maskill és munkatársai, J. Chem. Soc. Perkin II, 1984, 119 irodalmi helyen leírt módon állítunk elő];
2. biciklo[2.2.2]oktán-2-il-amin [(2) képletű vegyület, amelyet az R. Seka és munkatársai, Bér. 1942, 1379 irodalmi helyen leírt eljárással állítunk elő];
3. endo- és exo-biciklo[3.2.1]oktán-3-il-amin [(3a) és (3b) képletű vegyület, amelyet a H. Maskill és munkatársai, J. Chem. Soc. Perkin Trans II, 1984, 1369 irodalmi helyen ismertetett eljárással állítunk elő];
4. endo- és exo-oxa-7-biciklo[2.2.1]heptán-2-il-amin [(4a) és (4b) képletű vegyület, amelyet a W. L. Nelson és munkatársai, J. Heterocyclic Chem., 1972, 9, 561 irodalmi helyen ismertetett eljárással állítunk elő];
5. endo-triciklo[5.2.1.02'6]dekán-8-amin [(5) képletű vegyület, amelyet a G. Buchbauer és munkatársai, Arch, Pharm., 1990, 323, 367 irodalmi helyen ismertetett eljárással állítunk elő];
6. endo-trimetil-l,3,3-biciklo[2.2.1]heptán-2-il-amin [(6) képletű vegyület, amelyet az Ingersoll és munkatársai, Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3360 irodalmi helyen ismertetett eljárással állítunk elő];
7. 3-metil-ciklohexil-amin [(7) képletű vegyület, amelyet a Smith és munkatársai, J. Org. Chem., 1952, 17, 294 irodalmi helyen ismertetett eljárással állítunk elő];
8. 2,6-dimetil-ciklohexil-amin [(8) képletű vegyület, amelyet a Comubert és munkatársai, Bull. Soc. Chim. Fr., 1945,12, 367 irodalmi helyen ismertetett eljárással állítunk elő];
9. 2-metoxi-ciklohexil-amin [(9) képletű vegyület, amelyet a Noyce és munkatársai, J. Am. Soc., 1954, 76, 768 irodalmi helyen ismertetett eljárással állítunk elő];
10.4-etil-ciklohexil-amin [(10) képletű vegyület, amelyet az A. Shirahata és munkatársai, Biochem. Pharmacol., 1991, 41, 205 irodalmi helyen ismertetett eljárással állítunk elő];
11. biciklo[2.2.2]okt-2-én-5-amin [(11) képletű vegyület, amelyet H. L. Goering és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 1391 irodalmi helyen ismertetett eljárással állítunk elő];
HU 218 797 Β
12. N-etil-l-adamantil-amin [(12) képletű vegyület, amelyet a V. L. Narayanan és munkatársai, J. Med. Chem., 1972, 75,443 irodalmi helyen ismertetett eljárással állítunk elő];
13. triciklo[2.2.1.02’6]heptán-3-il-amin [(13) képletű vegyület, amelyet a G. Muller és munkatársai, Chem. Bér., 1965, 98, 1097 irodalmi helyen ismerteit eljárással állítunk elő];
14. N-metil-exo-biciklo[2.2.1]heptán-2-il-amin [(14) képletű vegyület, amelyet a W. G. Kabalka és munkatársai, Synth. Commun., 1991, 20, 231 irodalmi helyen ismertetett eljárással állítunk elő].
Az R3NH2 általános képletű aminok kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy ismert eljárással előállíthatok.
Az R2COC1 általános képletű savkloridok kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy ismert eljárással előállítható megfelelő savakból előállíthatok.
Az R2-N=C=O általános képletű izocianátok ugyancsak kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy előállíthatok a megfelelő aminokból (foszgénnel való reakcióval), vagy a megfelelő savakból (Curtius-átrendeződéssel) ismert módon.
A találmány szerinti vegyületeket biokémiai vizsgálatoknak vetettük alá.
Az (I) általános képletű vegyületek és esetleges sóik in vitro vizsgálatok alapján jó affinitással rendelkeznek a kannabinoid receptorokkal szemben. A vizsgálatokat a Devane és munkatársai, Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613 irodalmi helyen ismertetett kísérleti körülmények között végeztük. Az eredményeket a leírás végén, a XX. táblázatban adjuk meg.
A találmány szerinti vegyületek ugyancsak affinitást mutatnak a kannabinoid receptoraival szemben izolált szervpreparátumokon, amelyeket elektromosan stimuláltunk. Ezeket a vizsgálatokat tengerimalac ileonján és egér vasdeferensén végeztük Roselt és munkatársai, Acta Physiological, Scandinavia, 1975, 94, 142-144 és a Nicolau és munkatársai, Arch. Int. Pharmacodyn., 1978, 236, 131-136 irodalmi helyen ismertetett eljárással.
A találmány szerinti vegyületeket általában dózisegységekben adagoljuk.
Ezeket általában gyógyszerkészítmények formájában szereljük ki oly módon, hogy a hatóanyagot gyógyszerészeti vivőanyaggal összekeverjük.
Találmányunk tehát vonatkozik az olyan gyógyszerkészítményekre is, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak egy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazzák.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik napi 0,01-100 mg/kg testtömeg kezelendő emlősdózisban használatosak, a napi dózis előnyösen 0,1-50 mg/kg. Embernél a dózis előnyösen 0,5 és 4000 mg/nap között, különösen előnyösen 2,5 és 1000 mg között a kezelendő alanytól és attól függően, hogy a kezelés megelőző vagy gyógyító célú-e.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben, amelyek lehetnek orális, szublinguális, szubkután, intramuszkuláris és intravénás, transzdermális, lokális vagy rektális adagolásúak, a hatóanyagokat adagolásra alkalmas egységek formájában szereljük ki, ismert gyógyszerészeti hordozóanyagokkal összekeverve. A hatóanyagot állatnak vagy embernek adagolhatjuk. A kiszerelési egységek lehetnek orális adagolásra alkalmasak, például a tabletták, porok, kapszulák, granulátumok, orális oldatok vagy szuszpenziók, vagy szublinguális adagolásra és szájban történő adagolásra alkalmasak, vagy lehetnek szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intranazális vagy intraokuláris adagolásra alkalmasak, továbbá rektális adagolásúak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben a hatóanyagot általában olyan egységekben szereljük ki, hogy azok 0,5-1000 mg, előnyösen 1-200 mg hatóanyagot tartalmazzanak adagolási egységenként.
Amikor szilárd készítményt állítunk elő tabletta formájában, akkor a hatóanyagot összekeverjük egy gyógyszerészeti vivőanyaggal, például zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, gumiarábikummal vagy hasonlóval. A tablettákat bevonhatjuk szacharózzal vagy egyéb alkalmas anyaggal, vagy kezelhetjük abból a célból, hogy a hatóanyagot hosszabb idő alatt vagy késleltetve adják le oly módon, hogy folyamatosan, előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot adjanak le.
Kapszulát úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot egy megfelelő hígítószerrel összekeverjük, és a keveréket lágy vagy kemény kapszulába töltjük.
A szirup- vagy elixírkészítmény a hatóanyagon kívül tartalmazhat édesítőszert, előnyösen kalóriamenteset, metil-parabent vagy propil-parabent fertőtlenítőszerként, valamint megfelelő ízesítő- és színezőanyagot.
A vízben diszpergálható porok vagy granulátumok a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak diszpergáló- vagy nedvesítőszereket, vagy szuszpendálószereket, például poli(vínil-pirrolidon)-t, és ezenkívül esetleg édesítővagy ízjavító szert.
Rektális adagolásra kúpokat használunk, amelyek olyan kötőanyagot tartalmaznak, amely a rektális hőmérsékleten megolvad. Ilyenek például a kakaóvaj vagy a különféle polietilénglikolok.
Parenterális, intranazális vagy intraokuláris adagolásra vizes szuszpenziókat, izotóniás sóoldatokat vagy steril és injektálható oldatokat használunk, amelyek gyógyszerészetileg alkalmazható diszpergáló- és/vagy nedvesítőszereket tartalmaznak. Ilyen például a polietilénglikol vagy a butilénglikol.
Inhalálással történő adagoláshoz aeroszol kiszerelést használunk, amely tartalmazhat például szorbitántrioleátot vagy oleinsavat, valamint triklór-fluor-metánt, diklór-tetrafluor-etánt vagy bármely más egyéb biológiai szempontból kompatibilis hajtógázt.
A hatóanyagot kiszerelhetjük mikrokapszulák formájában is, adott esetben egy vagy több hordozóanyag vagy adalékanyag felhasználásával.
A hatóanyag előfordulhat ciklodextrinnel, például α-, β- vagy τ-ciklodextrinnel vagy 2-hidroxi-propil-[lciklodextrinnel vagy metil^-ciklodextrinnel alkotott komplex formájában is.
HU 218 797 Β
Az így kiszerelt (I) általános képletű vegyületek használhatók immunmodulátorként, migrén, asztma, epilepszia, glaukóma, Parkinson-kór, diszkinézia, neuropátiák, memóriazavarok, a csecsemőmiriggyel kapcsolatos zavarok, hányás, ischaemia, angor, ortosztatikus magas vérnyomás vagy szívelégtelenség kezelésére.
Találmányunkat a következőkben példákkal is illusztráljuk, de nem kívánjuk azokra korlátozni.
A vegyületek olvadáspontját vagy bomlási hőmérsékletét kapilláris csőben mértük Tottoli-készülékkel.
Az olvadáspont után a (dec) rövidítés azt jelenti, hogy a vegyület bomlik.
Az optikailag aktív aminok enantiomerfeleslegét, vagyis az e. e.-t I9F NMR-spektrummal határoztuk meg savkloriddal való reakció után [Mosher S (+)] a J. Org. Chem. 1969, 34, 2543 irodalmi hely szerint.
A fajlagos forgatóképességet [a]$-t c = l-nél mértük etanolban.
PREPARÁTUMOK
A) NHR|R2 általános képletű aminok
1. (1 R,2 S-endo)-(+)-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-il-amin (lR,2S-endo)-(-)-biciklo[2.2.1]heptán-2-karbonsavat a Tetrahedron Letter, 1985, 26, 3095 irodalmi helyen ismertetett eljárással állítjuk elő.
Ezt a savat azután a J. Org. Chem., 1961,26,3511 irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint Curtius-reakcióval a megfelelő aminná alakítjuk [(ÍR,2S-endo)(+)].
[a]j?= 13,4° (c=l,EtOH).
E. e.>95% δ (CF3)=6,67 CF3CO2H-ra vonatkoztatva.
2. (1 R,2R-exo)-(- )-biciklo[2.2.1]heptán-2-il-amin
Az (1 R,2S-endo)-(-)-biciklo[2.2.l]heptán-2-karbonsavat, amelyet az előző példa szerint állítunk elő, az (lR,2R-exo)(-) izomerjévé alakítjuk a J. Am. Chem. Soc., 1983,105, 950 irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint, majd az előző példa szerinti eljárással a megfelelő (lR,2R-exo)-(-)-aminná alakítjuk.
[a]$=-17,7° (c=l, EtOH).
E. e.>94% (az előző példa szerint meghatározva δ CF3=6,81 ppm.
3. (1 S,2R-endo)-( -)-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-il-amin
Az (lS,2R-endo)-(+)-biciklo[2.2.1]-heptán-2-karbonsavat a Tetrahedron Letters, 1989, 30, 5595 irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint állítjuk elő, majd a fentiek szerint a megfelelő (lS,2R-endo)-( )-aminná alakítjuk.
E. e.>95% (a fentiek szerint meghatározva δ (CF3)=6,62 ppm.
4. (lS,2S-exo)-(+)-biciklo[2. 2.1]heptán-2-il-amin
Az (lS,2R-endo)-(+) savat, amelyet az előző példa szerint állítunk elő a J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 950 irodalmi helyen leírt eljárás szerint az (1S,2Rexo)-(+) izomerjévé alakítjuk, majd azt az előzőekben ismertetett módon a megfelelő (lS,2R-exo)-( + )aminná alakítjuk.
E. e. >94% (a fentiek szerint meghatározva, δ (CF3)=6,91 ppm).
5. Exo-3-klór-biciklo[3.2.1]okt-3-enil-2-amin
6,1 g J. Chem. Soc., Perkin Trans II, 1984, 119 irodalmi hely szerint előállított exo-3-klór-2-azidobiciklo[3.2.1]okt-3-én 600 ml etanollal és 60 ml kloroformmal készített oldatához hozzáadunk 0,4 g PtO2-t, majd Parr-készülékben 4 bar-on szobahőmérsékleten hidrogénezzük az azidcsoport eltűnéséig. A reakcióelegyet celitszűrőn leszűrjük, majd bepároljuk, a maradékot etanol/kloroform elegyből kristályosítjuk. 0,49 g kívánt amin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont >240 °C.
6. N-Etil-exo-biciklo[2.2.1]heptán-2-il-amin
6.1. N-Acetil-exo-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-il-amin
3,50 ml acetil-klorid 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 5,00 g exo-biciklo[2.2.1]heptán-2-il-amin és 6,90 ml trietil-amin 50 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0 °C-on. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml jeges vízre öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, 5%-os sósavoldattal, majd vízzel, végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát felett végzett szárítás, majd az oldószer ledesztillálása után 5,80 g kívánt acetamidot kapunk. Olvadáspont: 128 °C.
6.2. N-Etil-exo-biciklo[2.2.1]heptán-2-il-amin
5,10 g előző lépésben előállított vegyületet 30 ml tetrahidrofuránban feloldunk, majd az oldatot cseppenként hozzáadjuk 2,18 g LiAlH4 30 ml 0 °C-ra lehűtött tetrahidrofuránnal készített oldatához, majd a reakcióelegyet 8 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet 0 °C-on 2,2 ml víz, majd 2,2 ml 15%-os NaOH, végül 7,5 ml víz hozzáadásával hidrolizáljuk. 15 perces keverés után a csapadékot leszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk, a szűrletet bepároljuk, majd a maradékot 50 ml dietil-éterrel felvesszük. Az éteres oldatot 5%-os sósavoldattal extraháljuk. A kapott vizes fázist 30%-os NaOH-dal semlegesítjük, majd dietiléterrel extraháljuk. A szerves oldatot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 3,82 g halványsárga színű folyadékot kapunk. Ezt a folyadékot dietiléterben feloldjuk, majd vízmentes dietil-éteres sósavgázoldatot adunk hozzá, és így fehér színű csapadékot kapunk, amelyet leszűrünk, dietil-éterrel mosunk, és vákuumban megszárítunk. 4,16 g amin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 145 °C (bomlik).
7. N-(n-Propil)-exo-biciklo[2.2.1]heptán-2-il-amin
7.1. N-Propionil-exo-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-il-amin
Ezt az amidot ugyanolyan eljárással állítjuk elő, mint az N-acetil-analógot a 6. példa szerint, azzal az eltéréssel, hogy acetil-klorid helyett propionil-kloridot alkalmazunk.
7.2. N-(n-Propil)-exo-biciklo[2.2.1]heptán-2-il-amin
Az amint az előző lépés szerint előállított aminból állítjuk elő ugyanolyan módon, mint az N-etil-analógot az előző példa szerint. Dietil-éter-izopropil-éteres oldószerelegyből dietil-éteres sósavval állítjuk elő a sót, és így a kívánt amin hidrokloridját kapjuk, amelynek olvadáspontja 230 °C (bomlik).
8. Biciklo[3.3.1]nonán-9-il-amin
8.1. Biciklo[3.3.1]nonán-9-on-oxim
1,83 g hidroxil-amin-hidroklorid és 2,95 g nátrium-acetát 22 ml vízzel készített oldatát hozzáadjuk 2,43 g biciklo[3.3.1]nonán-9-on 9 ml metanollal ké9
HU 218 797 Β szített oldatához, és a reakcióelegyet 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Kihűtés után a reakcióelegyet dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük telített vizes nátrium-klorid-oldattal, majd 5%-os nátrium-karbonát-oldattal, végül vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 3,00 g oximot kapunk. Olvadáspont: 151 °C.
8.2. Biciklo[3.3.1 ]nonán-9-il-amin
1,00 g oximot 250 ml etanolban és 4 ml kloroformban feloldunk, majd az oldathoz 0,20 PtO2-t adunk, és azt Parr-készülékben 6 bar-on szobahőmérsékleten 18 órán keresztül hidrogénezzük. A reakcióelegyet cellitszűrőn leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etanol/heptán elegyből kristályosítjuk. 0,55 g kívánt amin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont >240 °C.
1. példa
N-(2-Adamantil)-l-(2,4-diklór-fenil)-5-(4-klór-fenil)lH-pirazol-3-karboxamid
Az (1) általános képletben w2, w4 = Cl; g4 = Cl; R4=H; -X-CO-R=(15) képletű csoport.
A) Metil-4-klór-benzoil-piruvát-nátriumsó g nátriumot feloldunk 250 ml vízmentes metanolban. Az oldathoz hozzáadjuk 64,6 ml 4-klór-acetofenon és 67,1 ml dietil-oxalát 600 ml metanollal készített elegyét, miközben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 1 vízmentes dietil-étert adunk hozzá. További 20 percig keverjük, majd leszűrjük, a csapadékot dietil-éterrel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. 74,6 g kívánt nátriumsót kapunk.
B) l-(2,4-Diklór-fenil)-5-(4-klór-fenil)-lH-pirazol3-karbonsav-metil-észter
26,3 g előző lépésben előállított nátriumsót és 23,5 g
2,4-diklór-fenil-hidrazin-hidrokloridot 250 ml ecetsavban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 250 g jégre öntjük, a képződő kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 26,3 g kívánt észtert kapunk. Olvadáspont: 167 °C.
C) l-(2,4-Diklór-fenil)-5-(4-klór-fenil)-lH-pirazol3-karbonsav
3,70 g kálium-hidroxid 35 ml vízzel készített oldatát hozzáadjuk 10,0 g előző lépés szerint előállított észter 35 ml metanollal készített oldatához. A reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, és 100 ml vízre öntjük, végül 5%-os sósavoldattal semlegesítjük. A kapott kristályokat leszűrjük, vízzel, majd pentánnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 9,50 g savat kapunk. Olvadáspont: 185 °C.
D) l-(2,4-Diklór-fenil)-5-(4-klór-fenil)-lH-pirazol3-karbonsav-klorid
5,8 ml tionil-kloridot hozzáadunk 9,50 g előző lépés szerint előállított sav 100 ml toluollal készített szuszpenziójához, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3 órán keresztül. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 50 ml toluollal felvesszük, majd az oldószert újra lepároljuk (ezt az eljárást kétszer megismételjük). 8,28 g savkloridot kapunk.
E) N-(2-Adamantil)-l-(2,4-diklór-fenil)-5-(4-klórfenil)-1 H-pirazol-3-karboxamid
0,50 g előző lépés szerint előállított savkloridot 10 ml metilén-kloridban feloldunk, majd az oldatot cseppenként hozzáadjuk 0,30 g 2-adamantán-amin-hidroklorid és 0,41 ml trietil-amin 10 ml metilén-kloriddal készített oldatához, amelyet előzetesen 0 °C-ra lehűtöttünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, majd 30 ml jeges vízre öntjük. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist 5%-os sósavoldattal, vízzel, 5%-os nátrium-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, a nyersterméket forró benzolból kristályosítjuk, és így 0,32 g fehér színű kristályt kapunk. Olvadáspont: 203 °C.
2. példa
N-(transz-4-Hidroxi-ciklohexil)-l-(2,4-diklór-fenil)-5(4-klór-fenil)-1 H-pirazol-3-karboxamid
Az (I) általános képletben w2, w4 = Cl, R4 = H, -X-CO-R=(16) képletű csoport.
A) transz-4-Trimetil-szilil-oxi-ciklohexil-amin
1,85 ml klór-trimetil-sziIán 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 2,0 g transz4-hidroxi-ciklohexil-amin-hidroklorid és 4,05 ml trietil-amin 20 ml 0 °C-ra lehűtött, metilén-kloriddal készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, majd vízzel hidrolizáljuk és extraháljuk. A szerves fázist vízzel, 5%-os nátrium-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószereket ledesztilláljuk, és így 1,43 g amint kapunk (színtelen folyadék).
B) N-(transz-4-Hidroxi-ciklohexil)-l-(2,4-diklór-fenil)-5-(4-klór-fenil)-1 H-pirazol-3 -karboxamid 0,60 g 1. példa D) lépése szerint előállított savklorid 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 0,35 g transz-4-trimetil-szilil-oxiciklohexil-amin és 0,32 ml trietil-amin 10 ml 0 °C-ra lehűtött metilén-kloriddal készített oldatához. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 ml jeges vízre öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist 5%-os sósavoldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 15 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, az oldatot hozzáadjuk 15 ml 5%-os sósavoldathoz, és az elegyet egy órán keresztül keverjük. Ezután a reakcióelegyet dietil-éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Metanolból végzett kristályosítás után 0,20 g kívánt pirazolt kapunk. Olvadáspont: 209 °C.
Az 1. példa szerinti eljárással az A) táblázatban felsorolt savakból vagy észterekből kiindulva állítjuk elő az I—XII. táblázatban felsorolt vegyületeket is.
HU 218 797 Β
A) táblázat (A) általános képletű vegyületek
W2 w3 w4 w5 w6 82 84 Op;°C Z = H Op;°C z=ch3
H H ch3 H H H Cl 185 98
H Cl Cl H H H Cl 162 147
H Cl Cl H H H ch3 188 145
Cl H H Cl H H ch3 232 132
Cl H H Cl H H cf3 214 179
Cl Cl H H H H ch3 214 101
H H ch3 H H Cl Cl 188 102
H H Cl H H Cl Cl 224 118
H H och3 H H H a 168 —
Cl H Cl H Cl H Cl 255 214
Cl H Cl H H H ó 115 138
Cl H Cl H H H Br 188 177
H H NO2 H H H ch3 106 166
I. táblázat (Ia)-I általános képletű vegyületek
Példaszám /R> Op; °C vagy [a]20 Só D
4
3. -NH-(CH2)2-CH3 100
4. H -NH-(CH,)2-C- ó 102
5- -NH-(CH2)3-^ u □ 60
6. -NH-(CH2)4-CH3 97
HU 218 797 Β
1. táblázat (folytatás)
Példaszám Op ; “C vagy M20 Só D
7. H 1 152
— NH-C-CH, 1 3
ch3
8. ^5« 11 ~N\ C5Hij (1)
9- — NH~<^ 152
10. 148
11. -NH-O 162
12· 83
13. .„„-Ο 132
14. N Η H 3 transz 186
— N H —CHC'$t 165
16. -NH-^~C 2«5 134
17. 144
18. -NH-C > 174
ch3
HU 218 797 Β
7. táblázat (folytatás)
Példaszám /R, n-r K2 °P;°C vagy [a]20 Só D
19. -nh”O 188
/ OCHj
20. 120
-nháj
/ CH,
ch3
21. -NH—.....C—CHj transi 208
ch3
22. <jH3 -NH—CH3 CÍSZ 81
ch3
23. 122
24. Ό 188
25- --Φ 194
26. Á .... 190
NH-
27- 183
K'f endo (+) + 14,1°
NH-
HU 218 797 Β
HU 218 797 Β
I. táblázat (folytatás)
HU 218 797 Β
1. táblázat (folytatás)
Példaszám /R. N-r r2 Op; °C vagy [a]20 Só D
43. 233
44. 220
H3C_CH3
45. X 156
HN^CH, 1 3 +11,7°
H3CYtH3
46. HN I-CHj 151
X? » -61,6°
47. -nhOO 168
48. /C2H5 -nh-(ch2)2-fT C2H5 108
49- -nh-ch2-^ 161
50. nH-Q Cl 154
51. -nhhO 112
HU 218 797 Β
1. táblázat (folytatás)
Példaszám /*1 r2 Op. <>£ vagy [a]20 S° D
52. 159
53. -NH-CHj-θ 149
54. -NH-(CH2)2-^Q 125
55. •N«-CH22tQ 220
56. -NH-CH,-k J z 0 118
57. -NH-(CH2)JL J Z £ N | 158
1 ch3
58. Π -ΝΗ-(€Η2)2-< N 234 HC1
59- -nh.chJLnX^ 1 96
60. ÁÜO I 95
1 H
HU 218 797 Β
HU 218 797 Β
I. táblázat (folytatás)
Példaszám /R> op; °C vagy [a] 20 S<* D
70. -a 136
71. H\ π 208
72. -o 162
73. γλ -N O w 139
(1)A 8. példa szerinti vegyület NMR-spektruma: (200 MHz, DMSO d«): 0,74 (3H, t, J=5Hz, C//3); 0,91 (3H, t, J=5Hz, C//3); 1,41-1,69 (12H, m, 6C//2); 3,43 (2H, t, NC7/2); 3,66 (2H, s, NC//2);
7,06 (ÍH, s, H pirazol); 7,29 (2H, d, J=8Hz, //ar); 7,49 (2H, d, J=8Hz, //ar); 7,62-7,77 (2H, m, //ar); 7,92 (ÍH, d, J=2Hz,//ar).
II. táblázat (la)-II általános képletű vegyületek
Példaszám -n-r r2 OP ;«C
74- -NH-(CH2)2-CH3 95
75. C«3 —NH-CH 1 ch3 114
76. ^C5HH N\ Cj»ll 59
77. 1 H 175
HU 218 797 Β
II. táblázat (folytatás)
Példaszám n-r r2 OP;°C
78. -NH-(CH2)2x^ 178
79. r'XQ 1 175
80. — N H 147
111. táblázat
HU 218 797 Β
III. táblázat (folytatás)
Példaszám /R1 op ;°c
87- OCHj 140
88. CH, Φ CHj 148
89· rO CHj 137
90. -N PÁ 1 y cisí+ transi C2H5 63
91- -f l/\f exo <+.-) 156
92. 149
/AJ ex°(-> -15,1’
93. 149
/Aj exo(+) + 15,1°
94- p.. (2)
95- 48
HU 218 797 Β
(2) A 94. példa szerinti vegyület NMR-spektruma: 200 MHz, DMSO d<>): 1,14-1,80 (10H, m, norbornil); 2,34 (3H, s, CH3 tolil), 3,12 (3H, szubsztituens, NC773); 4,40 (1H, t, N- CH norbomil); 6,90 (1H, s, H pirazol); 7,23-7,31 (2H, m, Har); 7,71-7,77 (5H, m,tfar).
IV. táblázat (Ia)-IV általános képletű vegyületek
HU 218 797 Β
IV. táblázat (folytatás)
Példaszám /R1 -n-r r2 op ; °c
104. U - 165
105. ”“'U - 134
V. táblázat (Ia)-V általános képletű vegyületek
Példaszám /R1 Op ; °C
106. 205
107. ,,p CH3 175
108. ϊΌ ch3 214
109· - 240
110- “'U... 124
111. c„rN I CH2 /XJ exo ch3 124
HU 218 797 Β
VI. táblázat (Ia)-VI általános képletű vegyületek
Példaszám /R1 ~n-r K2 Op ;°C
112. HN- / 215
A?exo
113. ch3 55
114. “1 168
1 ch3 -NH
VII. táblázat (la)-VII általános képletű vegyületek
HU 218 797 Β
Vili. táblázat (Ia)-VIII általános képletű vegyületek
Példaszám /R1 r2 Op ; °C
121. -ΝΗΏ 146
122. CHj 115
123- í-Ö CHj 119
124. U - 115
125. ”AP.. 112
IX. táblázat (Ia)-IX általános képletű vegyületek
Példaszám /R· -n-r r2 op ;°C
126. HN-0 150
127. 'P CH3 142
128. P... 159
129. 108
HU 218 797 Β
X. táblázat
HU 218 797 Β
XI. táblázat (Ia)-XI általános képletű vegyületek
Példaszám OP ;°C
140 260
141 191
142 182
XII. táblázat (la)-XII általános képletű vegyületek
példaszám /R1 84 w6 Op ;°C
143. -NH-(CH2)3-^^ Br H 130
144. -nhO a Cl 224
145. -NH— Br H 148
146. 0 Cl Cl 245
147. 0 Br H 206
148. exo Cl Cl 231
149. ’Λ exo Br H 201
HU 218 797 Β
153. példa
N-(2-Adamantil)-1 -(2,4-diklór-fenil)-4-metil-5-(4klór-fenil)-1 H-pirazol-3-karboxamid
Az (I) általános képletben g4 = Cl; w2, w4 = Cl; R4=CH3, -X-C0-R=(15) képletű csoport.
A) 2,4-Dioxo-(4-klór-fenil)-butánsav-etil-észter-lítiumsó ml 1 mólos tetrahidrofuránnal készített hexame- 35 til-diszilazán-lítiumsó oldatot 240 ml vízmentes dietiléterrel összekeverünk. Az elegyet -78 °C-ra lehűtjük, majd cseppenként hozzáadjuk 10,12 g 4-klór-propiofenon 50 ml dietil-éterrel készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig -78 °C-on keverjük, majd gyorsan 40 hozzáadjuk 9,16 ml dietil-oxalát 50 ml dietil-éterrel készített oldatát, majd a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletig emelkedni, és 5 órán keresztül keverjük.
A képződő halványsárga színű csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 45 6,32 g kívánt sót kapunk.
Β) 1 -(2,4-Diklór-fenil)-4-metil-5-(4-klór-fenil)-1 H-pirazol-3-karbonsav-etil-észter
Az észtert az előző lépésben előállított lítiumsóból állítjuk elő az 1. példa B) lépésében ismertetett eljárással, majd izopropil-éterből való kristályosítással tisztítjuk. Olvadáspont: 105 °C.
C) 153. vegyület
Az amidot az előző lépésben előállított észterből állítjuk elő ugyanolyan eljárással, mint amelyet az 1. példa C), D) és E) lépésében ismertettünk, vagyis az észtert savkloriddá alakítjuk, és a savkloridot 2-adamantán-aminnal reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet izopropil-éterből való átkristályosítással tisztítjuk. Olvadáspont: 190 °C.
A 153. példa szerinti eljárással állítjuk elő a XIII. táblázatban feltüntetett egyéb amidokat is.
HU 218 797 Β
XIII. táblázat (Ia)-XIII általános képletű vegyületek
159. példa
N-[l-(para-Tolil)-5-(4-klór-fenil)-lH-pirazol-3-il-metil]-N-metil-ciklohexil-karboxamid
Az (I) általános képletben g4=Cl; w4=CH3; R4=H; -X-C0-R=(17) képletű csoport.
A) N-Metil-l-(p-tolil)-5-(4-klór-fenil)-lH-pirazol-3karboxamid
0,50 g l-(4-metil-fenil)-5-(4-klór-fenil)-3-pirazolkarbonsav-klorid 5 ml metilén-kloriddal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 100 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldathoz. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot 5%-os nátrium-karbonátot tartalmazó etilacetát-oldattal felvesszük, dekantáljuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot izopropil-éterrel felvesszük, a képződő kristályokat leszűrjük, és vákuumban megszárítjuk. 0,44 g kívánt amidot kapunk. Olvadáspont:
138 °C.
B) N-Metil-N-[l-(p-tolil)-5-(4-klór-fenil)-lH-pirazol3-il-metil]-amin
8,76 g előző lépésben előállított amidot 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, majd az oldatot cseppenként 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk 75 ml 1 mólos tetrahidrofurános BH3-oldathoz.
A hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletig emelkedni, majd a reakcióelegyet 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd jeges fürdőn hűtve 18 ml 6 n sósavoldatba öntjük. Az elegyet szobahőmérsékle- θθ ten másfél órán keresztül keverjük, majd a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, és a maradékot vákuumban bepároljuk. A reakcióelegyet ezután szemcsés nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk pH=9-10 eléréséig. Ezután etil35 acetáttal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk az oldatot, az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott nyersterméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilénklorid/metil-alkohol 97:3 térfogatarányú elegyét hasz4U náljuk. 6,0 g kívánt amint kapunk. Olvadáspont: 85 °C.
C) 159. vegyület
0,46 g előző lépésben előállított amint 10 ml metilén-kloridban feloldunk, majd hozzáadunk 0,62 ml
A C trietil-ammt, majd 0,23 g ciklohexánsav-klorid 5 ml metilén-kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percig keveijük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot 30 ml vízzel felvesszük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 5%-os nátrium-karbonát-oldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen (25 g) tisztítjuk. Eluensként toluol/etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta vegyületet tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, a maradékot izopropil-éterből átkristályosítjuk. 0,38 g amidot kapunk. Olvadáspont: 124 °C.
A 159. példa szerinti eljárással állítjuk elő a XIV. és
XV. táblázatban feltüntetett amidokat is.
HU 218 797 Β
XIV. táblázat (Ib)-XIV általános képletű vegyületek
Példaszám -N-C-Ro 1 11 1 o r3 op ; °C
160. -NH-C—( > ii VV ö 178
161. -NH-C-( J 148
162. o 148
163. -N-cO 123
164. 0 142
165. o -NH-C -CΠ) II °o 175
166- -cXiO II N o 225
167. CH θ 1 CH3 h 155
168. 0 1 ü 228
HU 218 797 Β
XV. táblázat (Ib)-XV általános képletű vegyületek
Példaszám -N-C-Ro 1 11 1 o Ü Op ;°C
169. ~NH-jO 103
170. -nh-c-JQO ο 1 166
171. ΓΗ θ 1 CH3 Η 165
172. példa
N-[ 1 -(2,4-Diklór-feni l)-5-(4-klór-fen i I)-1 H-pirazol-3il-metil]-N’-(4-klór-fenil)-karbamid
Az (I) általános képletben g4=Cl; w2, w4=Cl; R4=H; -X-C0-R=(18) képletű csoport.
A) 1 -(2,4-Diklór-fenil)-5-(4-klór-fenil)-1 H-pirazol-3karboxamid
Az amidot ugyanazzal az eljárással állítjuk elő, mint a 159. példa A) lépésében, az 1. példa D) lépésében előállított savklorid és etanolos telített ammóniaoldat reakciójával. Olvadáspont: 178 °C.
Β) [ 1 -(2,4-Diklór-fenil)-5-(4-klór-fenil)-1 H-pirazol-3il]-metil-amin
Az amint ugyanolyan eljárással állítjuk elő, mint a 159. példa B) lépésében az előző lépés szerint előállított amid tetrahidrofurános BH3-mal végzett redukciójával.
C) 172. vegyület
0,20 g 4-klór-fenil-izocianátot hozzáadunk 0,45 g előző lépésben előállított 10 ml toluollal készített olda30 tához, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 20 ml etil-acetáttal felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 20 g szilika35 gélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként toluol/etil-acetát 60:40 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, majd a kapott maradékot izopropanol/izopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. 0,18 g kívánt kar40 bamidot kapunk. Olvadáspont: 172 °C.
A 172. példában leírt eljárással állítjuk elő a XVI.
táblázatban felsorolt karbamidokat is.
HU 218 797 Β
XVI. táblázat (Ic)-XVI általános képletű vegyületek
Példaszám í3 -X-N-C-NH-R, II 2 o W2 w4 Op ; °C
173. -CH2-NH-^-NH-^ 0 Cl Cl 122
174. -CH2-NH-C-NH-£} o Cl Cl 88
175- -CH2-NH-C -nh—^~^-ch3 o Cl Cl 120
176. •CHrN-jj-NH-O-c. ΌΗθ Cl Cl 157
177. -ch2-nh-c -nh^c, ° Cl Cl Cl 157
178- -CH2-NH-C -nh—OCHj O Cl Cl 138
179- -CH2-NH-C O H ch3 183
180. CHrrrNHOc' ch? H ch3 148
181. példa
N-[l-(2,4-Diklór-fenil)-5-(4-klór-fenil)-lH-pirazol-3il]-ciklohexil-karboxamid
Az (I) általános képletben g4=Cl; w2, w4=H; -X-C0-R=(19) képletű csoport.
A) N-(tercier-Butoxi-karbonil)-[l-(2,4-diklór-fenil)-5(4-klór-fenil)-lH-pirazol-3-il]-amin
2,05 ml difenil-foszforií-azid 40 ml vízmentes t-butanollal készített oldatához hozzáadunk 325 g 1. példa
C) lépése szerint előállított l-(2,4-diklór-fenil)-5-(4 klór-fenil)-3-pirazol-karbonsavat, majd 1,32 ml trietil amint, és a reakcióelegyet nitrogénáramban visszafolya tó hűtő alatt 12 órán keresztül forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbo nát-oldatot adunk és etil-acetáttal extraháljuk. A szer vés fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-ol dattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szá rítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, a kapott nyerstermé
HU 218 797 Β két 70-220 mesh méretű szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként metil-alkohol/metilénklorid 1:99 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,09 g kívánt vegyületet kapunk.
B) l-(2,4-Diklór-fenil)-5-(4-klór-fenil)-lH-pirazol-3il-ammónium-hidroklorid
1,09 g előző lépésben előállított vegyületet 20 ml 50%-ra hígított telített etanolos sósavoldatban feloldunk, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 órán keresztül. Az oldószert ezután ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal visszafolyató hűtő alatt eldörzsöljük, majd leszűrjük, és vákuumban megszárítjuk. 0,55 g hidrokloridot kapunk.
C) 181. vegyület
0,11 ml ciklohexán-karbonsav-klorid 2 ml metilénkloriddal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 0,20 előző lépésben kapott hidrogén-klorid és 0,19 ml trietil-amin 5 ml metilén-kloriddal készített oldatához. Az elegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd először 5%-os sósavoldattal, majd vízzel, azután 5%-os nátrium-karbonát-oldattal, végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket izopropil-éterből kristályosítjuk. 0,12 g kívánt amidot kapunk. Olvadáspont: 213 °C.
182. példa
N-Metil-N-[l-(2,4-diklór-fenil)-5-(4-klór-fenil)-lH-pirazol-3-il]-adamant-1 -il-karboxamid
Az (I) általános képletben w2=w4=Cl; g4=Cl; R4=H; -X-CO-R=(20) képletű csoport.
A) N-[ 1 -(2,4-Diklór-fenil)-5-(4-klór-fenil)-1 H-pirazol3-il]-formamid ml hangyasav és 0,5 ml ecetsavanhidrid jégfürdőn lehűtött elegyéhez kis részletekben hozzáadunk 0,50 g előző példa szerint előállított l-(2,4-diklór-fenil)-5-(4klór-fenil)-lH-pirazol-3-il-amint. Az elegyet 30 percig keverjük, majd az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot izopropil-éterrel felvesszük. A kapott fehér, szilárd anyagot leszűrjük, izopropil-éterrel mossuk, és vákuumban megszárítjuk. 0,49 g kívánt formamidot kapunk. Olvadáspont: 181 °C.
B) N-Metil-[l-(2,4-diklór-fenil)-5-(4-klór-fenil)-lHpirazol-3-il)-amin
1,15 g előző lépésben előállított formamid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát cseppenként szobahőmérsékleten hozzáadjuk 0,24 g lítiumalumínium-hidrid 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet 20 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 0 °C-ra lehűtjük, és 0,24 ml víz, majd 0,24 ml 15%-os nátriumhidroxid, majd 0,72 ml víz hozzáadásával hidrolizál20 juk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, leszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot izopropil-éterrel felvesszük, leszűrjük, és vákuumban megszárítjuk. 1,02 g kívánt amint kapunk. Olvadáspont: 157 °C.
C) 182. vegyület
A 181. példa C) lépésében leírtak szerint járunk el, és az előző lépésben előállított amint adamantán-l-karbonsav-kloriddal reagáltatva állítjuk elő a kívánt vegyületet, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagé30 len tisztítunk. Eluensként etil-acetát/toluol 7:93 térfogatarányú elegyét használjuk. Olvadáspont: 65 °C.
Hasonló eljárással állítjuk elő a XVII. táblázatban feltüntetett vegyületeket is.
XVII. táblázat (Id)-XVII általános képletű vegyületek
Példaszám *3 R2 Op *· °C
183. H 2© 284
184. H JQÜ 1 291
185. H H CH22^^-CI 164
186. ch3 n 127
HU 218 797 Β
187. példa
N-Metil-[ 1-(2,4-diklór-fenil)-5-(4-klór-fenil)-lH-pirazol-3-il]-N’-(4-klór-fenil)-karbamid
Az (I) általános képletben w2 = w4 = Cl; g4 = Cl; R4=H; -X-C0-R=(21) képletű csoport.
0,40 g l-(2,4-diklór-fenil)-5-(4-klór-fenil)-lH-pirazol-3-il-amin [amelyet a 181. példa B) lépése szerint előállított hidrogén-klorid semlegesítésével állítunk elő] 15 ml toluollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 225 mg 4-klór-fenil-izocianátot, és az elegyet 10 egy órán keresztül 40 °C-on melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, és 16 órán keresztül állni hagyjuk. A képződő csapadékot leszűrjük, toluollal mossuk, és vákuumban megszárítjuk. 0,46 g kívánt karbamidot kapunk. Olvadáspont: 215 °C.
188. példa
N-[ 1 -(2,4-Diklór-fenil)-5-(4-klór-fenil)-1 H-pirazol-3il]-N ’(1 -adamantilj-karbamid
Az (I) általános képletben w2=w4 = Cl; g4 = Cl; 20 R4=H; -X-CO-R=(22) képletű csoport.
A) 10,0 g 1. példa D) lépése szerint előállított savklorid 320 ml acetonnal készített oldatához 0 °C-on hozzáadjuk 2,54 g nátrium-azid 10 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 1 órán keresztül 0 °C-on keverjük, a kép5 ződő csapadékot leszűrjük, acetonnal mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. 9,86 g kívánt acil-azidot kapunk.
B) N-[l-(2,4-Diklór-fenil)-5-(4-klór-fenil)-lH-pirazol3-il]-N ’-(1 -adamantilj-karbamid
1,00 g előző lépésben előállított acil-azid 5 ml toluollal készített oldatát 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd az így kapott izocianátoldathoz hozzáadunk 0,39 g 1-adamantán-amint, és a reakcióelegyet másfél órán ke15 resztül keverjük. A képződő csapadékot leszűrjük, toluollal, majd izopropil-éterrel mossuk, majd tisztítjuk oly módon, hogy aceton/metanol elegyével eldörzsöljük. A csapadékot vákuumban megszárítjuk, és így 0,48 g kívánt karbamidot kapunk. Olvadáspont: 244 °C.
Hasonló eljárással állítjuk elő a XVIII. táblázatban feltüntetett vegyületeket is.
XVIII. táblázat (Ie)-XVIII általános képletű vegyületek
Példaszám R3 r2 op ; °C
189· H o 227
190. ch3 ^ci 144
191. példa l-Ciklohexil-metil-[l-(2,4-diklór-fenil)-5-(4-klór-fenil)-lH-pirazol-3-il]-keton
Az (I) általános képletben g4=Cl; w2, w4=Cl; R4=H; -X-CO-R=(23) képletű csoport.
2,5 ml 0,625 mólos tetrahidrofuránnal készített MnLi2Cl4-oldatot (lásd Tetrahedron 1989, 45, 4163) °C-ra lehűtünk, majd cseppenként hozzáadunk 312 ml 0,50 mólos tetrahidrofuránnal készített metil- 50 ciklohexil-magnézium-bromidot. A reakcióelegyet ezután 0 °C-on 2 órán keresztül keverjük, majd -10 °Cra lehűtjük és cseppenként hozzáadjuk 0,50 g 1. példa D) lépése szerint előállított savklorid 8 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 5 órán kérész- 55 tül szobahőmérsékleten keverjük, majd telített vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával hidrolizáljuk, dietil-éterrel extraháljuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert le- 60 desztilláljuk, a nyersterméket 230-400 mesh szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/hexán 5:95 térfogatarányú elegyét használ45 juk. 0,09 g kívánt ketont kapunk. Olvadáspont: 118 °C. 192. példa l-[l-(2,4-Diklór-fenil)-5-(4-klór-fenil)-lH-pirazol-3il] -2-(4-metil-feni 1)-1 -etanon
Az (I) általános képletben g4 = Cl; w2, w4 = Cl; R4=H; -X-CO-R=(24) képletű csoport.
A) 1 -(2,4-Diklór-fenil)-3-ciano-5-(4-klór-fenil)-pirazol 0,70 g 172. példa A) lépése szerint előállított 1(2,4-diklór-fenil)-5-(4-klór-fenil)-lH-pirazol-3-karboxamid és 0,74 ml mezil-klorid 6 ml piridinnel készített oldatát 8 órán keresztül 50 °C-on melegítjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 20 ml metilén-kloridban feloldjuk. Az oldatot 5%-os sósavoldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk,
HU 218 797 Β és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot izopropiléterből átkristályosítjuk. 0,66 g kívánt nitrilt kapunk. Olvadáspont: 123 °C.
B) 192. vegyület
6,3 ml 1,0 mólos dietil-éterrel készített 4-metilbenzil-magnézium-kloridot cseppenként hozzáadunk 0,73 g előző lépésben előállított nitril 20 ml dietil-éterrel készített oldatához. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml 5%-os sósavoldattal hidrolizáljuk, és a kapott kétfázisú elegyet percig keveijük. Rózsaszínű csapadék képződik, amelyet leszűrünk, vízzel, majd dietil-éterrel mosunk és 100 ml metilén-kloridban feloldunk. Az oldatot 30 percig körülbelül 10 g nedves szilícium-dioxid jelen5 létében keverjük. A szilícium-dioxidot azután leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot metilén-klorid/izopropil-éter elegyből kristályosítjuk. 0,37 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 175 °C.
Hasonló eljárással állítjuk elő a XIX. táblázatban feltüntetett vegyületeket is.
XIX. táblázat (If)—XIX általános képletű vegyületek
Példaszám *5 op ;°C
193. 129
194. 152
XX. táblázat
A találmány szerinti vegyületek affinitása kannabinoid receptorokkal szemben
A példa száma ICs0(nM)
1. 2
2. 500
3. 100
4. 30
5. 6
6. 20
7. 140
8. >100
9. 200
10. 26
11. 4
12. 3
13. 47
14. 28
15. 2
16. 8
17. 23
18. 7
19. 36
20. 18
A példa száma IC5o(nM)
21. 500
22. 300
23. 20
24. 100
25. 260
26. 8
27. 4
28. 4
29. 19
30. 9
31. 35
32. 5
33. 5,5
34. 14
35. 13
36. 14
37. 60
38. 38
39. 2,5
40. 360
41. 99
42. 87
HU 218 797 Β
XX. táblázat (folytatás)
A példa száma IC50 (nM)
43. 2,5
44. 4
45. 5
46. 7
47. 36
48. 400
49. 22
50. 25
51. 22
52. 88
53. 600
54. 30
55. 16
56. 400
57. 180
58. 280
59. 33
60. 28
61. 9
62. 300
63. 43
64. 18
65. 35
66. 170
67. 150
68. 11
69. 600
70. 80
71. 2,4
72. 280
73. 230
74. 600
75. 70
76. 55
77. 130
78. 16
79. 50
80. 99
81. 14
82. 6
83. 10
84. 10
85. 20
86. 14
A példa száma IC50(nM)
87. 7
88. 8
89. 14
90. 24
91. 10
92. 10
93. 13
94. 10
95. 3
96. 5
97. 3
98. 8
99. 3
100. 19
101. 76
102. 35
103. 200
104. 5
105. 3
106. 250
107. 56
108. 30
109. 13
110. 2
111. 7
112. 140
113. 150
114. 23
115. 400
116. 460
117. 430
118. 280
119. 520
120. 110
121. 180
122. 80
123. 150
124. 51
125. 12
126. 230
127. 380
128. 98
129. 21
130. 1100
131. 1000
HU 218 797 Β
XX. táblázat (folytatás)
A példa száma IC50 (nM)
132. 100
133. 110
134. 36
135. 95
136. 50
137. 5
138. 14
139. 100
140. 55
141. 160
142. 140
143. 9
144. 490
145. 4
146. 100
147. 10
148. 100
149. 10
150. 46
151. 4
152. 100
153. 2
154. 5
155. 4
156. 2
157. 4
158. 5
159. 400
160. 12
161. 58
162. 13
163. 300
164. 19
165. 32
166. 7
167. 300
168. 8
169. 98
170. 46
171. 200
172. 3
173. 13
174. 66
175. 24
A példa száma IC50(nM)
176. 35
177. 8
178. 38
179. 36
180. 150
181. 68
182. 320
183. 96
184. 960
185. 62
186. 680
187. 96
188. 57
189. 39
190. 87
191. 35
192. 1000
193. 200
194. 150
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (17)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, ahol
    - g2. 83, 84, gs, 8ó és w2, w3, w4, w5, w6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klóratom, brómatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil- vagy nitrocsoport, és g4 jelenthet adott esetben fenilcsoportot is,
    - R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    a) X jelentése vegyértékkötés, és ekkor R jelentése i) NR'R2 általános képletű csoport, amelyben R* jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, és
    R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; adott esetben egy vagy két 1-5 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 3-15 szénatomos karbociklusos telített csoport; amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, amelyben az aminocsoport 1 -3 szénatomos alkilcsoporttal diszubsztituált; 3-12 szénatomos cikloalkil-(l-3 szénatomos alkil)-csoport; adott esetben halogénatommal vagy 1-5 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; fenil-(l-3 szénatomos alkil)-csoport; difenil-(l - 3 szénatomos alkil)-csoport; adott esetben benzilcsoporttal szubsztituált 5-8 tagú, egy nitrogénatomot vagy egy nitrogén- és egy oxigénatomot tartalmazó telített heterociklusos csoport; tetrahidrofuril vagy aromás heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, ahol az aromás heterociklusos csoport pirrolil-, piridil- vagy indolilcsoport, és adott esetben 1-5 szénatomos alkilcso37
    HU 218 797 Β porttal szubsztituálva van; vagy Rl és R2 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-8 tagú, egy nitrogénatomot vagy egy nitrogén- és egy oxigénatomot tartalmazó telített heterociklusos csoportot alkot, azzal a megkötéssel, hogy amikor w2, w3, w4, w5 és w6 és g2, g3, g4, g5 és g6 jelentése egyidejűleg hidrogénatom, akkor ez utóbbi heterociklusos csoport morfolinocsoporttól eltérő, vagy ii) R5 csoport, ahol R5 jelentése a fenilcsoporton 1-5 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenil(1-3 szénatomos alkilj-csoport; 3-12 szénatomos cikloalkil-(l—3 szénatomos alkilj-csoport; vagy 2-norbornil-metil-csoport; vagy
    b) X jelentése -(CH2)XN(R3)- általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és x értéke 0 vagy 1, és ekkor R jelentése
    i) NR'R2 általános képletű csoport, amelyben R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése 3-15 szénatomos telített karbociklusos csoport, vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-5 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy ii) R2 csoport, ahol R2 jelentése 3-15 szénatomos telített karbociklusos csoport; halogénatommal szubsztituált fenilcsoport; a fenilrészen halogénatommal szubsztituált fenil-(l- 3 szénatomos alkilj-csoport; antracenilcsoport; vagy adott esetben 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált indolilcsoport; és sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szűkebb körét alkotó (la) általános képletű vegyületek, ahol w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5, g6 és R4 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, R, jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R2 jelentése 3-15 szénatomos telített karbociklusos csoport vagy 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 1-hexahidroazepinil- és 4-morfolinilcsoport, és sóik.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szűkebb körét alkotó (i) általános képletű vegyületek, ahol R4, X és R jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és sóik.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és sóik.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol X jelentése vegyértékkötés, és sóik.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti képletű vegyületek, ahol R jelentése -NR,R2 általános képletű csoport, ahol R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R2 jelentése 3-15 szénatomos telített karbociklusos csoport, vagy 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 1-hexahidroazepinil- és 4morfolinilcsoport, és sóik.
  7. 7. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, X jelentése -(CH2)x-N(R3)- általános képletű csoport, ahol x értéke 0 vagy 1, R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R jelentése -NR,R2 általános képletű csoport, ahol R, jelentése hidrogénatom és R2 jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal, egy 1-5 szénatomos alkil- vagy egy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy R2 jelenthet 3-15 szénatomos telített karbociklusos csoportot is, és sóik.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szűkebb körét alkotó (ii) általános képletű vegyületek, ahol X és R jelentése az 1. igénypont szerinti, w4 jelentése metilvagy metoxicsoport, és sóik.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti vegyületek, ahol X jelentése vegyértékkötés és R jelentése -NRjR2 általános képletű csoport, amelyben R[ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R2 jelentése 3-15 szénatomos telített karbociklusos csoport, és sóik.
  10. 10. A 8. igénypont szerinti vegyületek, ahol X jelentése -(CH2)x-N(R3)- általános képletű csoport, ahol x értéke 0 vagy 1, és R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R jelentése -NR|R2 általános képletű csoport, amelyben Rj jelentése hidrogénatom és R2 jelentése adott esetben halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport, vagy 3-15 szénatomos karbociklusos csoport, és sóik.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5, g6, R4 és X jelentése az 1. igénypont szerinti, és R jelentése -NR,R2 általános képletű csoport, ahol R, jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R2 jelentése 2- vagy 3-indolil-(l — 3 szénatomos alkilj-csoport vagy 2- vagy 3-indolilcsoport, és sóik.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szűkebb körét alkotó (iii) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése az 1. igénypont szerinti, R jelentése -NRtR2 általános képletű csoport, ahol R! jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése 2vagy 3-indolil-(l — 3 szénatomos alkilj-csoport, vagy 2vagy 3-indolilcsoport, és vagy w2 jelentése hidrogénatom és w4 jelentése metil- vagy metoxicsoport, vagy w2 és w4 jelentése klóratom, és sóik.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szűkebb körét alkotó (iv) általános képletű vegyületek, ahol X és R jelentése az 1. igénypont szerinti, és g4 jelentése brómatom, metilcsoport vagy trifluor-metil-csoport, és sóik.
  14. 14. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy egy (Ha) általános képletű 3-pirazol-karbonsavat, ahol w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5, g6 és R4 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, vagy aktivált származékát, így észterét vagy savkloridját
    a) (la) általános képletű vegyületek előállítására egy
    HNR,R2 általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol Rb R2 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, vagy
    b) (Ib) általános képletű amid vagy (Ic) általános képletű karbamid előállítására egy R3NH2 képletű primer aminnal reagáltatunk, ahol R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, majd a kapott (V) általános képletű intermedier amidot, ahol w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5, g6, R4 és R3 jelentése ugyanaz, mint a (I) általános képletben, fém-hidriddel redukáljuk, majd a kapott (VI) általános képletű interme38
    HU 218 797 Β dier amint, ahol w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g^ g5, g6, R4 és R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, az amid előállítására R2COC1 általános képletű savkloriddal, illetve a karbamid előállítására R2N=C=O általános képletű izocianáttal, ahol R2 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, reagáltatjuk; vagy
    c) (Id) és (le) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése hidrogénatom, egy difenilfoszforil-aziddal reagáltatunk lúgos közegben, majd savval reagáltatjuk alkoholos közegben, és a kapott (VII) általános képletű intermedier amint, ahol w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5, g6 és R4 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, (Id) általános képletű amid előállítására egy R2COC1 általános képletű savkloriddal, illetve (le) általános képletű karbamid előállítására egy R2N=C=O általános képletű izocianáttal reagáltatjuk, vagy olyan (Id) és (le) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy (VII) általános képletű primer amint (Vllb) általános képletű szekunder aminná alakítunk, ahol w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5, ge és R, jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és R3’ jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, majd a (Vllb) általános képletű vegyületet (Id) általános képletű amid előállítására R2COC1 általános képletű savkloriddal, illetve (le) általános képletű karbamid előállítására egy R2N=C=O általános képletű izocianáttal reagáltatjuk, vagy
    d) (If) általános képletű keton előállítására egy
    R5MnX] általános képletű szerves mangánvegyülettel reagáltatunk, ahol
    R5 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben és
    X! jelentése halogénatom, és kívánt esetben a bármely fenti eljárással kapott vegyületből sót képezünk.
  15. 15. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, az 1-13. igénypontok bármelyike szerint definiált (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények adagolásra alkalmas egységben kiszerelve, amelyek a hatóanyagot legalább egy gyógyszerészeti vivőanyaggal összekeverve tartalmazzák.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti készítmények, amelyek 0,5-1000 mg hatóanyagot tartalmaznak.
HU9301851A 1992-06-23 1993-06-23 Pirazolszármazékok, eljárás előállításukra és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU218797B (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0002264A HU222577B1 (hu) 1992-06-23 1993-06-23 1-(2,4-Diklór-fenil)-5-(4-klór-fenil)-3-pirazolkarbonsav-származék intermedierek pirazolszármazékok előállításához

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9207645A FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1992-06-23 Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9301851D0 HU9301851D0 (en) 1993-09-28
HUT64526A HUT64526A (en) 1994-01-28
HU218797B true HU218797B (hu) 2000-12-28

Family

ID=9431062

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0002264A HU222577B1 (hu) 1992-06-23 1993-06-23 1-(2,4-Diklór-fenil)-5-(4-klór-fenil)-3-pirazolkarbonsav-származék intermedierek pirazolszármazékok előállításához
HU9301851A HU218797B (hu) 1992-06-23 1993-06-23 Pirazolszármazékok, eljárás előállításukra és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0002264A HU222577B1 (hu) 1992-06-23 1993-06-23 1-(2,4-Diklór-fenil)-5-(4-klór-fenil)-3-pirazolkarbonsav-származék intermedierek pirazolszármazékok előállításához

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5624941A (hu)
EP (1) EP0576357B1 (hu)
JP (1) JP3238801B2 (hu)
KR (1) KR100307050B1 (hu)
AT (1) ATE149489T1 (hu)
AU (1) AU664281B2 (hu)
BR (2) BR9302435A (hu)
CA (1) CA2098944C (hu)
CZ (1) CZ289487B6 (hu)
DE (1) DE69308395T2 (hu)
DK (1) DK0576357T3 (hu)
ES (1) ES2101258T3 (hu)
FI (1) FI113169B (hu)
FR (1) FR2692575B1 (hu)
GR (1) GR3023535T3 (hu)
HU (2) HU222577B1 (hu)
IL (2) IL106099A (hu)
MX (1) MX9303664A (hu)
MY (1) MY113022A (hu)
NO (1) NO302819B1 (hu)
NZ (1) NZ247961A (hu)
RU (1) RU2119917C1 (hu)
SK (1) SK283399B6 (hu)
TW (1) TW494096B (hu)
UA (1) UA27728C2 (hu)
ZA (1) ZA934511B (hu)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7247745B2 (en) 1999-08-03 2007-07-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Process for preparing 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles

Families Citing this family (364)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2713224B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2713225B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2714057B1 (fr) * 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
CA2200981A1 (en) * 1994-10-04 1996-04-11 Hisashi Takasugi Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
FR2732967B1 (fr) * 1995-04-11 1997-07-04 Sanofi Sa 1-phenylpyrazole-3-carboxamides substitues, actifs sur la neurotensine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2741621B1 (fr) * 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2742148B1 (fr) * 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2758723B1 (fr) * 1997-01-28 1999-04-23 Sanofi Sa Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
DE19706903A1 (de) 1997-02-21 1998-08-27 Bayer Ag Verwendung von bekannten Agonisten des zentralen Cannabinoid-Rezeptors CB 1
US5948777A (en) * 1997-03-18 1999-09-07 Smithkline Beecham Corporation Cannabinoid receptor agonists
FR2761266B1 (fr) * 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
US6630507B1 (en) 1998-04-21 2003-10-07 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Cannabinoids as antioxidants and neuroprotectants
DE69910373T2 (de) * 1998-05-04 2004-04-01 The University Of Connecticut, Farmington Analgetische und immunomodulierende cannabinoiden
US7897598B2 (en) 1998-06-09 2011-03-01 Alexandros Makriyannis Inhibitors of the anandamide transporter
US7589220B2 (en) 1998-06-09 2009-09-15 University Of Connecticut Inhibitors of the anandamide transporter
US7276613B1 (en) 1998-11-24 2007-10-02 University Of Connecticut Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands
US7161016B1 (en) 1998-11-24 2007-01-09 University Of Connecticut Cannabimimetic lipid amides as useful medications
FR2789079B3 (fr) 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
CN1561990A (zh) 1999-03-22 2005-01-12 免疫力药品有限公司 治疗免疫疾病
US6566560B2 (en) 1999-03-22 2003-05-20 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Resorcinolic compounds
CO5180550A1 (es) 1999-04-19 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
CO5370679A1 (es) 1999-06-01 2004-02-27 Smithkline Beecham Corp Inhibidores fab 1
FR2799124B1 (fr) * 1999-10-01 2004-08-13 Sanofi Synthelabo Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
US6730684B1 (en) 1999-10-08 2004-05-04 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
CO5251397A1 (es) * 1999-10-08 2003-02-28 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
US6762201B1 (en) 1999-10-08 2004-07-13 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
AU773218B2 (en) * 1999-10-08 2004-05-20 Debiopharm International Sa Fab I inhibitors
CA2286442A1 (en) * 1999-10-15 2001-04-15 Universite De Montreal Compositions for increasing the concentration of cannabinoids as vasodilators and cardioprotectors againts ischaemia
US7119108B1 (en) 1999-10-18 2006-10-10 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
MXPA02005103A (es) 1999-10-18 2003-09-25 Alexipharma Inc Ligandos selectivos del receptor de canabinoide (cb2) perifericos.
US6900236B1 (en) 1999-10-18 2005-05-31 University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
US8084467B2 (en) 1999-10-18 2011-12-27 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
EP1224173B1 (en) * 1999-10-18 2005-10-12 The University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US6943266B1 (en) 1999-10-18 2005-09-13 University Of Connecticut Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
US7741365B2 (en) 1999-10-18 2010-06-22 University Of Connecticut Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
FR2800375B1 (fr) * 1999-11-03 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2800372B1 (fr) 1999-11-03 2001-12-07 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide 1-benzylpyrazole-3- carboxylique, leur preparation, les medicaments en contenant
FR2804604B1 (fr) * 2000-02-09 2005-05-27 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac
PT1268435E (pt) * 2000-03-23 2007-02-28 Solvay Pharm Bv Derivados de 4,5-diidro-1h-pirazol tendo actividade cb1-antagonista
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
US6500840B2 (en) 2000-08-21 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
US6599916B2 (en) 2000-08-21 2003-07-29 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
US20020137802A1 (en) * 2000-09-28 2002-09-26 Travis Craig R. Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation
US6541510B2 (en) * 2000-09-28 2003-04-01 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Antiviral methods and compounds
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
EP1361876A4 (en) 2001-01-26 2004-03-31 Univ Connecticut NEW CANNABIMIMETIC LIGANDS
WO2002060447A1 (en) 2001-01-29 2002-08-08 University Of Connecticut Receptor selective cannabimimetic aminoalkylindoles
US7067539B2 (en) * 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
MXPA03003534A (es) * 2001-03-22 2005-01-25 Solvay Pharm Bv Derivados de 4,5-dihidro-1h-pirazol que tienen actividad antagonista de cb1.
AU2002367773A1 (en) * 2001-04-06 2003-11-03 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
JP4312594B2 (ja) 2001-07-13 2009-08-12 ユニバーシティ オブ コネチカット 新規な二環式及び三環式カンナビノイド
WO2003007887A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
KR100914113B1 (ko) * 2001-08-06 2009-08-27 아스트라제네카 아베 수불용성이고 활성인 안정한 나노입자 및 중쇄트리글리세리드(ｍｃｔ)와 같은 부형제를 포함하는수분산액
CA2458375A1 (en) 2001-08-24 2003-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Substituted-heteroaryl-7-aza¬2.2.1|bicycloheptanes for the treatment of disease
CA2457922A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-13 University Of Connecticut Novel pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
TWI231757B (en) 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
MXPA03009439A (es) * 2001-09-21 2004-02-12 Solvay Pharm Bv Derivados de 4,5-dihidro-1h-pirazol que tienen una potente actividad antagonistica de cb1.
WO2003026647A1 (en) * 2001-09-21 2003-04-03 Solvay Pharmaceuticals B.V. Novel 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
AR036608A1 (es) * 2001-09-24 2004-09-22 Bayer Corp Derivados de imidazol, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la obesidad
WO2003035005A2 (en) 2001-10-26 2003-05-01 University Of Connecticut Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands
BR0214031A (pt) * 2001-11-08 2004-10-19 Upjohn Co Compostos de heteroarila azabicìclico substituìdos para o tratamento de doenças
FR2831883B1 (fr) * 2001-11-08 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Forme polymorphe du rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US20040171613A1 (en) * 2001-12-27 2004-09-02 Japan Tobacco Inc. Therapeutic agent for non-immediate type allergic diseases
US20040248956A1 (en) * 2002-01-29 2004-12-09 Hagmann William K Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
US7351729B2 (en) * 2002-03-08 2008-04-01 Signal Pharmaceuticals, Llc JNK inhibitors for use in combination therapy for treating or managing proliferative disorders and cancers
JP3813152B2 (ja) * 2002-03-12 2006-08-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換アミド類
AR038966A1 (es) * 2002-03-18 2005-02-02 Solvay Pharm Bv Derivados de tiazol que tienen actividad antagonista, agonista o agonista parcial de cb1
AU2003214226A1 (en) * 2002-03-18 2003-10-08 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Topical formulations of resorcinols and cannibinoids and methods of use
EP1490043A4 (en) * 2002-03-26 2007-05-30 Merck & Co Inc SPIROCYCLIC AMIDS AS CANNABINOID RECEPTOR MODULATORS
JP2005531520A (ja) * 2002-03-28 2005-10-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換２，３−ジフェニルピリジン類
JP4459629B2 (ja) * 2002-04-12 2010-04-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 二環式アミド
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
AU2003250106B2 (en) 2002-07-18 2009-11-26 Cytos Biotechnology Ag Hapten-carrier conjugates comprising virus like particles and uses thereof
GB0216700D0 (en) * 2002-07-18 2002-08-28 Astrazeneca Ab Process
CA2493313C (en) 2002-07-29 2010-03-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel benzodioxoles
EP1542999A1 (en) 2002-08-01 2005-06-22 Pharmacia & Upjohn Company LLC 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
AU2003265663A1 (en) 2002-08-23 2004-03-11 University Of Connecticut Keto cannabinoids with therapeutic indications
US7319110B2 (en) * 2002-09-19 2008-01-15 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives having cannabinoid-CB1 receptor agonistic, partial agonistic, inverse agonistic or antagonistic activity
AU2003275242B2 (en) 2002-09-27 2010-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines
AU2003267728A1 (en) * 2002-10-18 2004-05-04 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
SI1575951T1 (sl) * 2002-12-06 2014-10-30 Debiopharm International Sa Forum "Apres-Demain" Heterociklične spojine, postopki za njihovo izdelavo in njihova uporaba v terapiji
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0230087D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0230088D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1583762B1 (en) 2003-01-02 2008-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolyl-thiazoles and their use as cb 1 receptor inverse agonists
RU2339618C2 (ru) 2003-01-02 2008-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые обратные агонисты рецептора св1
AU2004205642C1 (en) 2003-01-14 2012-01-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
GB0302671D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
GB0302673D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0302672D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
JPWO2004069824A1 (ja) * 2003-02-07 2006-05-25 第一製薬株式会社 ピラゾール誘導体
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2004082586A2 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Phamaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) * 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
JP4041153B2 (ja) * 2003-05-07 2008-01-30 ファイザー・プロダクツ・インク カンナビノイド受容体リガンドとその使用
US20040224963A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
AU2004242777B2 (en) * 2003-05-30 2011-05-12 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0314057D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP1641779A1 (en) * 2003-06-18 2006-04-05 AstraZeneca AB 2-substitued 5, 6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulator.
GB0314261D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CN100368407C (zh) 2003-06-20 2008-02-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为cb1受体反激动剂的2-酰氨基苯并噻唑
FR2856683A1 (fr) * 2003-06-25 2004-12-31 Sanofi Synthelabo Derives de 4-cyanopyrazole-3-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
ATE547404T1 (de) 2003-09-22 2012-03-15 Msd Kk Piperidinderivate
FR2861992B1 (fr) * 2003-11-10 2007-07-20 Sanofi Synthelabo Composition pharmaceutique destinee a l'administration orale d'un derive de pyrazole-3-carboxamide.
ATE384058T1 (de) 2003-12-08 2008-02-15 Hoffmann La Roche Thiazolderivate
TW200522944A (en) 2003-12-23 2005-07-16 Lilly Co Eli CB1 modulator compounds
JP2007084437A (ja) * 2003-12-26 2007-04-05 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd アミノアルキルピラゾール誘導体
FR2864958B1 (fr) * 2004-01-12 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derive de n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl] sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
ES2349195T3 (es) 2004-01-28 2010-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Espiro-benzodioxoles y su uso como antagonistas de cb1.
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
TW200533657A (en) * 2004-02-17 2005-10-16 Esteve Labor Dr Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
JP4208925B2 (ja) * 2004-02-20 2009-01-14 アストラゼネカ アクチボラグ 治療薬
EP1718613B1 (en) * 2004-02-24 2008-09-03 Glaxo Group Limited Pyridine derivatives and their use as cb2 receptor modulators
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
FR2867685B1 (fr) * 2004-03-17 2008-05-23 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement de la bronchite chronique et de la broncho-pneumopathie chronique obstructive
EP1732904B1 (en) 2004-03-29 2014-03-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Diaryltriazoles as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
RU2377238C2 (ru) * 2004-04-03 2009-12-27 Астразенека Аб Производные имидазола, активные в отношении рецептора св1
CA2564986A1 (en) 2004-05-10 2005-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrole or imidazole amides for treating obesity
FR2869905B1 (fr) 2004-05-10 2008-09-05 Sanofi Synthelabo Procede de preparation d'ester de l'acide 1,5-diphenylpyrazole carboxylique.
ITMI20041033A1 (it) * 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Composti farmaceutici
TW200602314A (en) * 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
US8450307B2 (en) * 2004-06-04 2013-05-28 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic agents, and methods of making and using the same
EP1753764B1 (en) * 2004-06-09 2008-10-29 Glaxo Group Limited Pyrrolopyridine derivatives
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
EA011307B1 (ru) 2004-07-12 2009-02-27 Кадила Хелзкэр Лимитед Трициклические производные пиразола в качестве модуляторов каннабиноидного рецептора
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
WO2006013962A1 (ja) * 2004-08-06 2006-02-09 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. 抗血小板薬およびその製造方法
AU2005271527B2 (en) 2004-08-06 2009-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Sulfonyl compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
CA2578261A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative
GB0417910D0 (en) 2004-08-11 2004-09-15 Novartis Ag Organic compounds
US7572783B2 (en) * 2004-08-13 2009-08-11 Amgen Inc. Substituted benzofused heterocycles
FR2875409B1 (fr) * 2004-09-17 2010-05-07 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique comprenant une dispersion solide a matrice polymere comprenant une phase continue de polydextrose et une phase continue d'un polymere autre que du polydextrose
MX2007003732A (es) * 2004-09-29 2007-04-23 Schering Corp Combinaciones de azetidononas sustituidas y antagonistas de receptor de canabinoide 1.
AU2005298986A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag New indole or benzimidazole derivatives
US8394765B2 (en) * 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
US20090156474A1 (en) 2004-11-01 2009-06-18 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity and obesity related diseases and disorders
BRPI0517653A (pt) 2004-11-09 2008-10-14 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades e utilização dos compostos
AR054998A1 (es) 2004-12-03 2007-08-01 Schering Corp Piperazinas sustituidas como antagonistas de cb1, composicion farmaceutica y uso del compuesto para la manufactura de medicamentos
AR054417A1 (es) * 2004-12-23 2007-06-27 Astrazeneca Ab Derivados de imidazol. proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas.
US20080146614A1 (en) * 2004-12-23 2008-06-19 Leifeng Cheng Therapeutic Agents
FR2880023B1 (fr) * 2004-12-23 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006087732A1 (en) * 2005-01-06 2006-08-24 Cadila Healthcare Limited An amorphous and three crystalline forms of rimonabant hydrochloride
EP2368881A1 (en) * 2005-01-10 2011-09-28 University of Connecticut Heteropyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
US8853205B2 (en) 2005-01-10 2014-10-07 University Of Connecticut Heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
FR2880890B1 (fr) * 2005-01-19 2007-03-30 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
FR2881744B1 (fr) 2005-02-09 2007-04-27 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]amine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2007022123A2 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
FR2882054B1 (fr) * 2005-02-17 2007-04-13 Sanofi Aventis Sa Derives de 1,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2882263B1 (fr) * 2005-02-23 2007-04-06 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales
FR2882931B1 (fr) * 2005-03-14 2007-05-18 Sanofi Aventis Sa Compositions pharmaceutiques contenant en association un compose antagoniste des recepteurs aux cannabinoidess et un agent antipsychotique
PL1868999T3 (pl) 2005-04-06 2009-12-31 Hoffmann La Roche Pochodne pirydyno-3-karboksyamidu jako odwrotni agoniści CB1
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
EP1890767A2 (en) * 2005-05-27 2008-02-27 Pfizer Products Inc. Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss
AU2006253312B2 (en) 2005-05-30 2011-08-18 Msd K.K. Novel piperidine derivative
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
EP1896445B1 (en) * 2005-06-22 2010-11-10 F. Hoffmann-La Roche AG ( 6-FLU0R0-BENZ0[l, 3] DIOXOLYL) -MORPHOLIN-4-YL-METHANONES AND THEIR USE AS CBl LIGANDS
FR2887550A1 (fr) * 2005-06-24 2006-12-29 Sanofi Aventis Sa Derives de 1-benzylpyrazole-3-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2887548B1 (fr) * 2005-06-27 2007-09-21 Sanofi Aventis Sa Derives de 4,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2613235A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
EP1904068A1 (en) * 2005-07-11 2008-04-02 N.V. Organon Synergistic combination for the treatment of pain (cannabioid receptor agonist and opiod receptor agonist)
WO2007009693A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr.Esteve, S.A Combination of a substituted pyrazoline compound and a drug used in food-related disorders
EP1757588A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Polymorph of N-Piperidinyl-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamide and its use as a cannabinoid receptor modulator
EP1743636A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of a substituted pyrazoline compound and a drug used in food-related disorders
ES2326461B1 (es) * 2005-07-15 2010-04-19 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Polimorfo de n-priperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-dicloforenil)-4,5-dihidro-1h-pirazol-3-carboxamida y su uso como modulador de receptores de cannabinoides.
EP1743637A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome
EP1743890A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments
EP1743892A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1910300A2 (en) * 2005-07-15 2008-04-16 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Prodrugs of pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
WO2007131538A1 (en) * 2005-07-15 2007-11-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Azepane- or azocane-substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
GB0514739D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0514738D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1752149A1 (en) 2005-07-29 2007-02-14 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. CB1 Antagonists or inverse agonists as therapeutical agents for the treatment of inflammation involving gene expression
JP2009503050A (ja) * 2005-08-04 2009-01-29 ファイザー・リミテッド ピペリジノイル−ピロリジンおよびピペリジノイル−ピペリジン化合物
CA2518579A1 (en) * 2005-08-05 2007-02-05 University Technologies International Inc. Method for appetite suppression
AR055601A1 (es) * 2005-08-09 2007-08-29 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de imidazopiridina como ligandos de receptores canabinoides
WO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン化合物
EP2330125A3 (en) 2005-08-11 2012-12-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
CA2618468A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Astrazeneca Ab Process for the preparation of a stable dispersion of sub-micron particles in an aqueous medium
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
AU2006282260A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Msd K.K. Phenylpyridone derivative
US20090264426A1 (en) 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
GB0518819D0 (en) * 2005-09-15 2005-10-26 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
BRPI0616263A2 (pt) * 2005-09-23 2011-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores canabinàides do tipo tetrahidro-ciclopentil pirazol
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
CN101277932A (zh) * 2005-09-30 2008-10-01 万有制药株式会社 芳基取代含氮杂环化合物
AR056560A1 (es) * 2005-10-06 2007-10-10 Astrazeneca Ab Pirrolopiridinonas como moduladores cb1
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US8163770B2 (en) 2005-10-27 2012-04-24 Msd. K. K. Benzoxathiin derivative
KR101329112B1 (ko) 2005-11-08 2013-11-14 랜박시 래보러터리스 리미티드 (3ｒ,5ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법
US8158791B2 (en) 2005-11-10 2012-04-17 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivatives
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
JP2009518399A (ja) * 2005-12-05 2009-05-07 アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． Ｆａｂｉ阻害剤および抗菌剤としてのヘテロ環アクリルアミド化合物
FR2894579B1 (fr) * 2005-12-12 2008-01-18 Sanofi Aventis Sa Derives diaryltriazolmethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2894578B1 (fr) 2005-12-12 2008-02-01 Sanofi Aventis Sa Derives heterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
CN100999517B (zh) * 2006-01-11 2010-12-15 北京摩力克科技有限公司 吡唑甲酰胺衍生物,药物组合物和其制备方法
US7897601B2 (en) 2006-01-18 2011-03-01 Intervet, Inc. Cannabinoid receptor modulators
BRPI0708264A2 (pt) * 2006-02-23 2011-05-24 Pfizer Ltd piperidinilpirrolidinas agonistas do receptor tipo 4 de melanocortina
JP4851546B2 (ja) * 2006-03-10 2012-01-11 ジェンリン ディスカバリー 肥満治療に有用なカンナビノイド受容体アンタゴニスト／インバースアゴニスト
CL2007000667A1 (es) * 2006-03-14 2008-03-14 Ranbaxi Lab Ltd Composicion farmaceutica que comprende al acido 7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico o una sal y al menos un agente estabilizante; procedimiento de preparacion, util en e
WO2007121466A2 (en) * 2006-04-18 2007-10-25 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing rimonabant
US20070287734A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted pyrazole compounds with cannabinoid receptor activity
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
WO2008038143A2 (en) * 2006-06-22 2008-04-03 Medichem, S.A. Novel solid forms of rimonabant and synthetic processes for their preparation
US7803799B2 (en) * 2006-07-07 2010-09-28 National Health Research Institutes Selenophene compounds
ATE469129T1 (de) * 2006-07-11 2010-06-15 Sanofi Aventis N-ä(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3- yl)methylüsulfonamid-derivate antagonisten der cb1 rezeptoren der cannabinoide
AU2007274724B2 (en) * 2006-07-14 2012-07-26 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of an HMG-CoA reductase inhibitor and uses thereof
EP2687533B1 (en) 2006-07-20 2017-07-19 Debiopharm International SA Acrylamide derivatives as FAB I inhibitors
US20100076022A1 (en) * 2006-09-01 2010-03-25 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of rimonabant
AU2007293885A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Takeda Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
WO2008032330A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Hetero Drugs Limited Improved process for rimonabant
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
WO2008035023A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Cipla Limited Polymorphs of rimonabant
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
AU2007301126A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
TWI408136B (zh) * 2006-10-02 2013-09-11 Nat Health Research Institutes 噻吩化合物及其醫藥組成物
TWI339205B (en) * 2006-10-02 2011-03-21 Nat Health Research Institutes Pyrazole compounds and pharmaceutical composition
WO2008063847A2 (en) * 2006-11-03 2008-05-29 Forest Laboratories Holdings Limited Method for treating autism
CA2669311C (en) 2006-11-13 2011-09-20 Pfizer Products Inc. Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
FR2909090B1 (fr) 2006-11-23 2009-01-09 Sanofi Aventis Sa Derives de 2,5-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one substitues,leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2008062480A2 (en) * 2006-11-24 2008-05-29 Ind-Swift Laboratories Limited An improved process for the preparation of rimonabant
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
BRPI0720732A2 (pt) * 2006-12-18 2014-04-08 7Tm Pharma As Moduladores de receptor cb1
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
PE20081659A1 (es) 2007-01-04 2008-10-24 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
PE20081849A1 (es) 2007-01-04 2009-01-26 Prosidion Ltd Derivados de piperidin-4-il-propoxi-benzamida como agonistas de gpcr
WO2008081208A1 (en) 2007-01-04 2008-07-10 Prosidion Limited Piperidine gpcr agonists
PL2114933T3 (pl) 2007-01-04 2012-02-29 Prosidion Ltd Piperydyny jako agoniści GPCR
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
US20080182877A1 (en) * 2007-01-05 2008-07-31 Westheim Raymond J H Rimonabant forms and methods of making the same
FR2911136B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2008088900A2 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of rimonabant base and processes for preparation thereof
TW200848039A (en) * 2007-02-09 2008-12-16 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
GB0702862D0 (en) * 2007-02-14 2007-03-28 Univ Aberdeen Therapeutic compounds
EP3255045A1 (en) * 2007-02-16 2017-12-13 Debiopharm International SA Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors
US20080221057A1 (en) * 2007-02-16 2008-09-11 Wyeth Secreted protein ccdc80 regulates adipocyte differentiation
US8431609B2 (en) * 2007-02-19 2013-04-30 Darmesh Mahendrabhai Shah Process for preparation of pyrazole derivatives
WO2008101860A1 (en) * 2007-02-20 2008-08-28 Sandoz Ag Novel process for the preparation of 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-n-(piperidin-1-yl)pyrazole-3-carboxamide
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
US7705024B2 (en) * 2007-04-12 2010-04-27 National Health Research Institutes Oxadiazole compounds
US20100197564A1 (en) * 2007-04-19 2010-08-05 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
CN101314591B (zh) * 2007-05-30 2010-09-29 上海阳帆医药科技有限公司 吡唑类高选择性大麻受体-1拮抗剂和/或反向激动剂
US8604245B2 (en) 2007-06-04 2013-12-10 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Tri-aryl compounds and compositions comprising the same
CA2688161C (en) 2007-06-04 2020-10-20 Kunwar Shailubhai Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
JP2010529993A (ja) * 2007-06-15 2010-09-02 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ＩＴＰＫｂ阻害剤としての化合物および組成物
EP2170846A2 (en) * 2007-06-28 2010-04-07 Intervet International BV Substituted piperazines as cb1 antagonists
CA2694264A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as cb1 antagonists
US8338623B2 (en) * 2007-07-09 2012-12-25 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
FR2919184A1 (fr) * 2007-07-26 2009-01-30 Sanofi Aventis Sa L'acide 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4- methylpyrazole-3-carboxylique, ses esters, ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvates pour leur utilisation comme medicament.
EP2176208B1 (en) * 2007-07-30 2015-01-21 Zynerba Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of cannabidiol, compositions comprising prodrugs of cannabidiol and methods of using the same
US8133904B2 (en) * 2007-09-07 2012-03-13 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity
WO2009063495A2 (en) * 2007-09-20 2009-05-22 Cadila Healthcare Limited Substituted indole and its derivatives as cannabinoid modulators
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
EP2219664A1 (en) * 2007-11-14 2010-08-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity and obesity related diseases and disorders
WO2009099670A2 (en) 2008-02-08 2009-08-13 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer-cannabinoid conjugates
US20090247619A1 (en) * 2008-03-06 2009-10-01 University Of Kentucky Cannabinoid-Containing Compositions and Methods for Their Use
AU2009220605A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Msd K.K. Alkylaminopyridine derivative
DE102008015033A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Pyrazolyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
DE102008015032A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Pyrazolamide und ihre Verwendung
US20110015198A1 (en) 2008-03-28 2011-01-20 Banyu Pharmaceutical Co., Inc. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
EP2301936A1 (en) 2008-06-19 2011-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2151234A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical formulation comprising a CB1-receptor compound in a solid solution and/or solid dispersion
US20110124674A1 (en) 2008-07-30 2011-05-26 Hiroyuki Kishino 5/5-or 5/6-membered condensed ring cycloalkylamine derivative
AU2009278838B2 (en) * 2008-08-06 2013-07-25 Pfizer Limited Diazepine and diazocane compounds as MC4 agonists
MX2011004258A (es) 2008-10-22 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.
WO2010051236A1 (en) 2008-10-30 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
TWI434686B (zh) * 2008-11-03 2014-04-21 Nat Health Research Institutes 咪唑－４－酮及咪唑－４－硫酮化合物
EP2358200A4 (en) 2008-11-17 2012-05-16 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED BICYCLIC AMINES FOR THE TREATMENT OF DIABETES
EP2379547A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2379562A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
DE102008062863A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Thiophenyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
DE102008062878A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Furancarboxamide und ihre Verwendung
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
KR101070176B1 (ko) * 2009-01-13 2011-10-05 (주)에스에이치제약 Ｃｂ１에 길항 활성을 갖는 1ｈ-파이라졸-3-아마이드계 화합물 또는 1ｈ-파이라졸-3-옥소아세트아마이드계 화학물 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP2395987A1 (en) 2009-02-12 2011-12-21 Coöperatieve Mirzorg U.A., Arnhem Use of a combination of diazoxide and metformin for treating obesity or obesity related disorders
US10053444B2 (en) 2009-02-19 2018-08-21 University Of Connecticut Cannabinergic nitrate esters and related analogs
US20120220567A1 (en) 2009-07-23 2012-08-30 Shipps Jr Gerald W Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
DE102009036604A1 (de) 2009-07-30 2011-02-03 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Bis-Arylpyrazolamide mit terminaler primärer Amidfunktionalisierung und ihre Verwendung
WO2011044370A1 (en) * 2009-10-07 2011-04-14 Jenrin Discovery Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes
DK2496583T3 (en) 2009-11-02 2015-02-02 Pfizer Dioxa-bicyclo [3.2.1] octane-2,3,4-triol DERIVATIVES
CN102812011A (zh) 2009-11-16 2012-12-05 梅利科技公司 [1,5]-二氮杂环辛间四烯衍生物
EP2521721B1 (en) * 2009-12-30 2014-10-01 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co. Ltd 3-(3-aminopiperidin-1-yl)-5-oxo-1,2,4-triazine derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors
EP3378854B1 (en) 2010-01-27 2022-12-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
EP2538784B1 (en) 2010-02-25 2015-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8785634B2 (en) 2010-04-26 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp Spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2568812B1 (en) 2010-05-11 2016-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2569310A1 (en) 2010-05-11 2013-03-20 Pfizer Inc Morpholine compounds as mineralocorticoid receptor antagonists
EP2579873A4 (en) 2010-06-11 2013-11-27 Merck Sharp & Dohme NOVEL PROLYLCARBOXYPEPTIDASE HEMMER
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
SG188548A1 (en) 2010-09-22 2013-04-30 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
PE20140859A1 (es) 2011-02-25 2014-07-25 Merck Sharp & Dohme Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos
CN102206182B (zh) * 2011-04-11 2013-03-13 中国药科大学 盐酸利莫那班的合成方法
CN102250006B (zh) * 2011-05-12 2014-03-05 范如霖 3-吡唑羧酸酰胺类化合物、其制备方法及其在制备作为cb1受体抑制剂药物中的应用
US9133128B2 (en) 2011-06-17 2015-09-15 Research Triangle Institute Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor 1 antagonists
AR087701A1 (es) 2011-08-31 2014-04-09 Japan Tobacco Inc Derivados de pirazol con actividad inhibidora de sglt1
JP2014527973A (ja) 2011-09-23 2014-10-23 バイエル・インテレクチユアル・プロパテイー・ゲー・エム・ベー・ハー 非生物的な植物ストレスに対する作用剤としての４−置換１−フェニルピラゾール−３−カルボン酸誘導体の使用
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
DE102011055815A1 (de) 2011-11-29 2013-05-29 Aicuris Gmbh & Co. Kg Carboxamid-substituierte Heteroaryl-Pyrazole und ihre Verwendung
AR089656A1 (es) 2011-11-30 2014-09-10 Bayer Ip Gmbh Derivados de n-bicicloalquil- y n-tricicloalquil-(tio)-carboxamida fungicidas
IN2014KN02915A (hu) 2012-06-19 2015-05-08 Debiopharm Int Sa
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
DE102012016908A1 (de) 2012-08-17 2014-02-20 Aicuris Gmbh & Co. Kg Tris-(Hetero)Aryl-Pyrazole und ihre Verwendung
WO2014036528A2 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Ixchel Pharma, Llc Agents useful for treating obesity, diabetes and related disorders
CN113243374B (zh) 2012-10-02 2022-04-26 拜耳农作物科学股份公司 作为杀虫剂的杂环化合物
WO2014069554A1 (ja) * 2012-10-31 2014-05-08 東レ株式会社 キヌクリジンアミド誘導体及びその医薬用途
US9840512B2 (en) 2013-02-22 2017-12-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014174457A1 (en) 2013-04-23 2014-10-30 Council Of Scientific & Industrial Research Pyrazole carboxylic acid analogues as anti-mycobacterial drug candidates
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
JP6657101B2 (ja) 2013-11-05 2020-03-04 ベン グリオン ユニバーシティ オブ ザ ネガフ リサーチ アンド ディベロップメント オーソリティ 糖尿病及びそれから生じる疾患合併症の治療のための化合物
US10377718B2 (en) * 2014-06-06 2019-08-13 Research Triangle Institute Apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
CN107207483B (zh) 2014-08-29 2020-10-30 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基粘康酸半醛脱羧酶抑制剂
NZ734220A (en) 2015-01-06 2022-01-28 Arena Pharm Inc Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
CN106279029A (zh) * 2015-05-21 2017-01-04 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 4-甲基-1h-二芳基吡唑衍生物及其作为药物的用途
KR102603199B1 (ko) 2015-06-22 2023-11-16 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｓ1ｐ1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (ｒ)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 ｌ-아르기닌 염
CN105061315B (zh) * 2015-08-06 2017-10-24 大连理工大学 一类1,5‑二苯基吡唑‑3‑羧酸类化合物及其应用
RU2021133849A (ru) 2015-12-09 2022-03-21 Рисерч Трайэнгл Инститьют Улучшенные агонисты апелинового рецептора (apj) и их использование
WO2017144717A1 (en) 2016-02-26 2017-08-31 Debiopharm International S.A. Medicament for treatment of diabetic foot infections
PE20190806A1 (es) 2016-10-12 2019-06-10 Res Triangle Inst Agonistas heterociclicos del receptor de apelina (apj) y usos de los mismos
MX2019004321A (es) 2016-10-14 2019-06-12 Tes Pharma S R L Inhibidores de la acido alfa-amino-beta-carboximuconico semialdehido descarboxilasa.
US11111698B2 (en) 2016-12-05 2021-09-07 Endura Products, Llc Multipoint lock
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
KR20190116416A (ko) 2017-02-16 2019-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법
KR101877002B1 (ko) * 2017-03-06 2018-07-12 서울대학교 산학협력단 피라졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 소양증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 검출하기 위한 스크리닝 방법
TWI805699B (zh) 2018-03-01 2023-06-21 日商日本煙草產業股份有限公司 甲基內醯胺環化合物及其用途
AU2019249560B2 (en) * 2018-04-04 2023-10-05 Japan Tobacco Inc. Heteroaryl-substituted pyrazole compound and medicinal use thereof
BR112020024762A2 (pt) 2018-06-06 2021-03-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. métodos de tratamento de condições relacionadas ao receptor s1p1
TW202033516A (zh) 2018-11-20 2020-09-16 義大利商Ｔｅｓ製藥（股份）責任有限公司 α-胺基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶之抑制劑
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
EP4010314B1 (en) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
CA3166630A1 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Berg Llc Polycyclic amides as ube2k modulators for treating cancer
CA3125847A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Makscientific, Llc Process for making biologically active compounds and intermediates thereof
US12054480B2 (en) 2020-07-31 2024-08-06 Makscientific, Llc Compounds for treating cannabinoid toxicity and acute cannabinoid overdose
IL300610A (en) 2020-08-18 2023-04-01 Merck Sharp ַ& Dohme Llc Bicycloheptane pyrrolidine compounds are orexin receptor agonists

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3449350A (en) * 1968-06-24 1969-06-10 Ciba Geigy Corp Certain pyrazole-3-carboxylic acid hydrazide derivatives
ES8203350A1 (es) * 1979-11-16 1982-04-01 Morishita Pharma Procedimiento para la fabricacion de derivados del pirazol
US4826868A (en) * 1986-05-29 1989-05-02 Ortho Pharmaceutical Corporation 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use
US5164381A (en) * 1986-05-29 1992-11-17 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles and method for synthesizing the same
AU611437B2 (en) * 1987-05-29 1991-06-13 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-n-hydroxypropanamides and method for synthesizing the same
US5051518A (en) * 1987-05-29 1991-09-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides
US4898880A (en) * 1989-03-22 1990-02-06 Sterling Drug Inc. N-(heterocycle)alkyl)-1H-pyrazole-1-alkanamides as antiarrhythmic agents, compositions and use
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
US5013837A (en) * 1990-03-08 1991-05-07 Sterling Drug Inc. 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds
CA2036307C (en) * 1990-03-08 2002-07-09 Susan Jean Ward 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1h-indole-containing antiglaucoma compositions and method
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5117054A (en) * 1991-09-26 1992-05-26 Ortho Pharmaceutical Corporation N-hydroxy, N-methyl propanamides
IL105939A0 (en) * 1992-06-11 1993-10-20 Rhone Poulenc Agriculture Herbicidal compounds and compositions
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7247745B2 (en) 1999-08-03 2007-07-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Process for preparing 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles

Also Published As

Publication number Publication date
HU222577B1 (hu) 2003-08-28
IL120517A0 (en) 1997-07-13
BR1100409A (pt) 1999-10-13
TW494096B (en) 2002-07-11
MX9303664A (es) 1994-01-31
UA27728C2 (uk) 2000-10-16
DK0576357T3 (da) 1997-09-15
ATE149489T1 (de) 1997-03-15
JP3238801B2 (ja) 2001-12-17
EP0576357B1 (fr) 1997-03-05
GR3023535T3 (en) 1997-08-29
MY113022A (en) 2001-11-30
CZ117293A3 (en) 1994-03-16
NZ247961A (en) 1995-08-28
CA2098944C (en) 1999-09-07
FR2692575A1 (fr) 1993-12-24
SK65493A3 (en) 1994-02-02
FR2692575B1 (fr) 1995-06-30
HU9301851D0 (en) 1993-09-28
ZA934511B (en) 1994-02-22
BR9302435A (pt) 1994-01-11
HUT64526A (en) 1994-01-28
NO932296D0 (no) 1993-06-22
FI113169B (fi) 2004-03-15
ES2101258T3 (es) 1997-07-01
DE69308395T2 (de) 1997-10-16
FI932891A0 (fi) 1993-06-22
CA2098944A1 (en) 1993-12-24
DE69308395D1 (de) 1997-04-10
IL106099A (en) 1998-07-15
SK283399B6 (sk) 2003-07-01
FI932891L (fi) 1993-12-24
US5624941A (en) 1997-04-29
KR100307050B1 (ko) 2001-11-30
NO302819B1 (no) 1998-04-27
JPH0673014A (ja) 1994-03-15
CZ289487B6 (cs) 2002-02-13
AU664281B2 (en) 1995-11-09
EP0576357A1 (fr) 1993-12-29
NO932296L (no) 1993-12-27
IL106099A0 (en) 1993-10-20
RU2119917C1 (ru) 1998-10-10
AU4143893A (en) 1994-01-06
KR940000433A (ko) 1994-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU218797B (hu) Pirazolszármazékok, eljárás előállításukra és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US5462960A (en) Pyrazole-3-carboxamide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
CA2358885C (en) Pyrazolecarboxylic acid derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them
JP4964380B2 (ja) ピラゾールカルボン酸の三環式誘導体、その製造法およびそれを含む医薬組成物
HU217435B (hu) Eljárás 3-amido-pirazolok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
BR122013017387A2 (pt) Compostos derivados substituídos de 4-aminociclohexano, composição farmacêutica e uso dos referidos compostos
WO2003051850A1 (en) Pyrazine compounds and pharmaceutical compositions containing them
HU227973B1 (hu) Indazolamidok és az ezeket tartalmazó gyógyszerek
KR20080089413A (ko) 카나비노이드 ｃｂ1 수용체 조절자로서의4,5-디하이드로-(1ｈ)-피라졸 유도체
JP2002521377A (ja) ビフェニル誘導体
MXPA04010537A (es) Derivados de isoquinolina.
KR20060105606A (ko) 인다닐―피페라진 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물
AU2009228637B2 (en) (Hetero-)aryl cyclohexane derivatives
Rehse et al. New 2‐amino‐thiazole‐4‐acetamides with antiplatelet activity
MXPA97003232A (en) New antagonists of the muscarin receiver
CA1294274C (en) Method of treating muscle tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy-azetidinecarboxamides
JP6169721B2 (ja) パピローマウイルスの治療で用いることができるヒドラジンの合成方法
TW202432123A (zh) 作為ｉｌ—１７調節劑之咪唑并三𠯤衍生物
MXPA02002623A (es) Derivados de bencimidazol sustituidos, procedimiento para su preparacion y su empleo como medicamentos.

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO, FR

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees