[go: up one dir, main page]

HU217435B - Eljárás 3-amido-pirazolok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás 3-amido-pirazolok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU217435B
HU217435B HU750/91A HU275091A HU217435B HU 217435 B HU217435 B HU 217435B HU 750/91 A HU750/91 A HU 750/91A HU 275091 A HU275091 A HU 275091A HU 217435 B HU217435 B HU 217435B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
alkyl
och
substituted
Prior art date
Application number
HU750/91A
Other languages
English (en)
Other versions
HU912750D0 (en
HUT59106A (en
Inventor
Robert Boigegrain
Danielle Gully
Francis Jeanjean
Jean-Charles Molimard
Original Assignee
Sanofi
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi filed Critical Sanofi
Publication of HU912750D0 publication Critical patent/HU912750D0/hu
Publication of HUT59106A publication Critical patent/HUT59106A/hu
Publication of HU217435B publication Critical patent/HU217435B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
    • C07D231/30—Two oxygen or sulfur atoms attached in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

A találmány (I) és (I’) általánős képletű vegyületek és sóikelőállítására vőnatkőzik, ahől RI jelentése adőtt esetbenszűbsztitűált fenilcsőpőrt; ciklőalkilcsőpőrt;tetrahidrőnaftilcsőpőrt; piridilcsőpőrt; adőtt esetben szűbsztitűáltnaftil-, kinőlil- vagy iző- kinőlilcsőpőrt; 2-benzőtiazőlil-csőpőrt;ftálazinil-diőn-csőpőrt; benzőtiadiazőlilcsőpőrt; adőtt esetbenszűbsztitűált benzilcsőpőrt, helyettesített cinnamilcsőpőrt; RIajelentése adőtt esetben szűbsztitűált benzilcsőpőrt, RIV jelentésehidrőgén- vagy halőgénatőm, vagy alkilcsőpőrt; RV jelentéseszűbsztitűált fenilcsőpőrt, naftilcsőpőrt, piridilcsőpőrt,szűbsztitűált sztirilcsőpőrt, – vagy RIV és RV jelentése együtt egy(6) általánős képletű csőpőrt, ahől i értéke 1 és 3 közötti egészszám; R jelentése hidrőgénatőm vagy alkilcsőpőrt; Z jelentésehidrőxilcsőpőrt, alkőxi- vagy adőtt esetben helyettesítettaminőcsőpőrt; X és X’ jelentése hidrőgénatőm vagy a két szűbsztitűensközül az egyik hidrőgénatőmőt jelent és a másik jelentése alkil-,ciklőalkil-alkil-, fenil-aminő-alkil-, hid- rőxi-alkil-, karbőxi-alkil-, acetamidő-alkil-tiő-metil-, gűanidinő-alkil-, nitrő-gűanidinő-alkil-, ciklőalkil-, fenil-alkil- vagy heterőaril-alkil-csőpőrt,amelyben a heterőarilcsőpőrt jelentése imidazőlil- vagyindőlilcsőpőrt, vagy X jelentése hidrőgénatőm, X’ és R anitrőgénatőmmal, amelyhez R kapcsőlódik, és a szénatőmmal, amelyhez Xkapcsőlódik, együtt egy (2) általánős képletű csőpőrtőt alkőt, ahől mértéke 1 vagy 2, vagy egy indőlin-1,2-ilén-; vagy egy 4,5,6,7-tetrahidrő-tienő[2,3-c]pirid-6,7-ilén-csőpőrtőt alkőt, vagy X és X’egymástól függetlenül alkil-, ciklőalkil- vagy fenilcsőpőrtőt jelent,vagy X, X’ és a kapcsőlódó szénatőm együtt adőtt esetben szűbsztitűáltciklőalkilidén-, adamantilidén-, kinűklidinilidén-, adőtt esetbenszűbsztitűált 4-piperi- dinilidén-, tetrahidrő-naftilidén-, 4-tetrahidrő-piranilidén-, 2,3-dihidrő-(4H)-4- benzőpiranilidén-,dihidrő-(4H)-4-benzőtiőpiranilidén-, vagy egy (a) általánős képletűvagy (b) általánős képletű csőpőrtőt alkőt, ahől n’ értéke 1 vagy 2. Avegyületek a közpőnti idegrendszerre, a szív- és érrendszerre és agyőmőr-bél rendszerre hatnak. A találmány vőnatkőzik a vegyületekettartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. ŕ

Description

R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
Z jelentése hidroxilcsoport, alkoxi- vagy adott esetben helyettesített aminocsoport;
X és X’ jelentése hidrogénatom vagy a két szubsztituens közül az egyik hidrogénatomot jelent és a másik jelentése alkil-, cikloalkil-alkil-, fenil-amino-alkil-, hidroxi-alkil-, karboxi-alkil-, acetamido-alkil-tio-metil-, guanidino-alkil-, nitro-guanidino-alkil-, cikloalkil-, fenil-alkil- vagy heteroaril-alkil-csoport, amelyben a heteroarilcsoport jelentése imidazolil- vagy indolilcsoport, vagy X jelentése hidrogénatom, X’ és R a nitrogénatommal, amelyhez R kapcsolódik, és a szénatommal, amelyhez X kapcsolódik, együtt egy (2) általános képletű csoportot alkot, ahol m értéke 1 vagy 2, vagy egy indolin-l,2-ilén-; vagy egy 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]pirid-6,7-ilén-csoportot alkot, vagy X és X’ egymástól függetlenül alkil-, cikloalkilvagy fenilcsoportot jelent, vagy X, X’ és a kapcsolódó szénatom együtt adott esetben szubsztituált cikloalkilidén-, adamantilidén-, kinuklidinilidén-, adott esetben szubsztituált 4-piperidinilidén-, tetrahidro-naflilidén-, 4-tetrahidro-piranilidén-, 2,3-dihidro-(4H)-4-benzopiranilidén-, dihidro(4H)-4-benzotiopiranilidén-, vagy egy (a) általános képletű vagy (b) általános képletű csoportot alkot, ahol n’ értéke 1 vagy 2.
A vegyületek a központi idegrendszerre, a szív- és érrendszerre és a gyomor-bél rendszerre hatnak.
A találmány vonatkozik a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is.
A találmány tárgya eljárás új 3-amido-pirazol-származékok előállítására, amelyek 3-as helyzetben aminosavval vagy származékával szubsztituált karbonilcsoportot tartalmaznak és amelyek a pirazolgyűrű 1-es vagy 2-es és 4-es, valamint 5-ös helyzetében különbözőképpen vannak szubsztituálva. A találmány vonatkozik e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is.
A találmány szerinti vegyületek a központi idegrendszerre, a szív-ér rendszerre vagy a gyomor-bél rendszerre hatnak.
A szakirodalomból számos pirazolszármazék ismert.
A 0248 594. számú európai szabadalmi leírásból ismertek olyan 1,5-diaril-pirazol-származékok, amelyek a 3-as helyzetben egy 2-16 szénatomos, különböző módon, többek között egy amidcsoporttal is szubsztituált alkillánccal vannak helyettesítve. A vegyületek az (A) általános képlettel írhatók le, ahol n értéke 2 és 16 közötti egész szám. A vegyületek gyulladásgátló és szív-ér rendszeri hatását is ismertetik.
A 2 130205. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból (B) általános képletű pirazolszármazékok ismertek, ahol a képletben B2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, B3 jelentése többek között alkilcsoport, B5, B’5 és B”5 egymástól függetlenül többek között például hidrogénatomot, halogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot jelenthet. Az említett szabadalmi leírás szerint a vegyületek emlősöknél a vér húgysavtartalmának csökkentésére használhatók.
A Journal of the Chemical Society, 1973, 2532-2534 irodalmi helyről ismert, hogy 2-morfolino5-fenil-5-fenil-azo-füránsók (C) képletű, 3-as helyzetben szubsztituált 1,5-difenil-pirazol-származékokká rendeződnek át.
A WO 89/02 431. számú nemzetközi szabadalmi bejelentés olyan (D) általános képletű, új, nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületeket, többek között pirazolilszármazékokat ismertet, ahol a képletben a szubsztituensek jelentése többek között a következő:
Ar jelentése pirazolilcsoport,
B jelentése (CH2)m általános képletű csoport, ahol m értéke 0 és 4 közötti egész szám,
Z jelentése-C=O csoport, n értéke 1 és 3 közötti egész szám,
D jelentése COR3 általános képletű csoport,
R, és R2 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy együttesen egy gyűrűs amincsoportot alkot.
Ezekről az amido-pirazol-acil-glutaminsav- vagy -aszparaginsavamid-származékokról ismertetik, hogy a vegyületek a kolecisztokinint gátló hatással rendelkeznek.
Felismertük, hogy különbözőképpen szubsztituált 3-amido-pirazol-származékok a központi idegrendszerre hatnak, különösen a neuropeptid szabályozórendszerére, oly módon, hogy például elmozdítják a tríciummal vagy jóddal jelzett neurotenzint a receptoráról.
A találmányunk tárgya tehát eljárás (I) vagy (Γ) általános képletű 3-amido-pirazol-származékok előállítására, ahol
Rj jelentése egy Rb R,’ és R/-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol R,, R’, és R”] jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, trifluor-metoxi-, nitro- vagy aminocsoport;
adott esetben halogénatommal szubsztituált ben50 zilcsoport;
3-6 szénatomos cikloalkilcsoport;
tetrahidronaftilcsoport;
piridilcsoport;
adott esetben halogénatommal szubsztituált naf55 tilcsoport;
1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített cinnamilcsoport;
adott esetben halogénatommal szubsztituált kinolil- vagy izokinolilcsoport;
2-benzotiazolilcsoport;
HU 217 435 Β ftálazinil-dion-csoport;
benzotiadiazolilcsoport;
RIa jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált benzilcsoport;
RIV jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport;
Rv jelentése egy R5, R5’ és R5” csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol
R5, R5’ és R5” jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, nitro-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoport;
- naftilcsoport, amely 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve;
- piridilcsoport,
- 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált sztirilcsoport,
- vagy RjV és Rv jelentése együtt egy (6) általános képletű csoport, ahol a fenilcsoport a pirazolgyűrűhöz 5-ös helyzetben, és a -(CH2)j- csoport a pirazolgyűrűhöz 4-es helyzetben kapcsolódik, és i értéke 1 és 3 közötti egész szám;
R jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
Z jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, aminocsoport, vagy di(l — 6 szénatomos alkil)-amino-csoport;
X és X’ jelentése hidrogénatom, vagy a két szubsztituens közül az egyik hidrogénatomot jelent, és a másik jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport; cikloalkil-alkil-csoport, amelyben a cikloalkilcsoport 3-6, az alkilcsoport 1-4 szénatomos; fenilcsoport; 1-4 szénatomos amino-alkil-csoport; 1 -4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport; karboxialkil-csoport, amelyben az alkilrész 1 -4 szénatomos; acetamido-alkil-tiometil-csoport, amelyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos; guanidino-alkil-csoport, amelyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos; nitroguanidino-alkil-csöpört, amelyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilcsoport 1 -4 szénatomos és a fenilcsoport adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva van; heteroaril-alkil-csoport, amelyben a heteroarilcsoport jelentése imidazolil- vagy indolilcsoport, és az alkilrész 1 -4 szénatomos, vagy X jelentése hidrogénatom, X’ és R a nitrogénatommal, amelyhez R kapcsolódik, és a szénatommal, amelyhez X kapcsolódik, együtt egy (2) általános képletű csoportot alkot, ahol m értéke 1 vagy 2, vagy egy indolin-l,2-ilén-; vagy egy 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]pirid-6,7-ilén-csoportot alkot, vagyX és X’ egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoportot jelent, vagy
X, X’ és a kapcsolódó szénatom együtt adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 3-12 szénatomos cikloalkilidéncsoportot; adamantilidéncsoportot; kinuklidinilidéncsoportot; adott esetben egy benzilcsoporttal N-szubsztituált vagy
2,2,6,6-tetrametil-szubsztituált 4-piperidinilidéncsoportot; tetrahidronaftilidéncsoportot; 4-tetrahidropiranilidéncsoportot; 2,3-dihidro-(4H)-4-benzopiranilidén-csoportot; 2,3-dihidro-(4H)-4-benzotiopiranilidén-csoportot; vagy egy (a) általános képletű vagy (b) általános képletű csoportot alkot, ahol n’ értéke 1 vagy 2.
A vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal vagy szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott sóit ugyancsak előállítjuk.
Amikor az (I) vagy (F) általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomot is tartalmaznak, akkor találmányunk vonatkozik az enantiomerekre is.
Amikor az (I) vagy (F) általános képletű vegyület (a) vagy (b) általános képletű csoportot tartalmaz, akkor a cikloalifás aminosavak magukban foglalják azokat is, amelyeknél az aminocsoport az alifás gyűrűs rendszerhez képest endohelyzetű, és azokat is, amelyekben az aminocsoport az alifás gyűrűs rendszerhez képest exohelyzetű.
A találmány szerinti (I) vagy (F) általános képletű vegyületek esetleges sói magukban foglalják mindazokat a szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sókat, amelyek az (I) vagy (I’) általános képletű vegyületek elválasztását vagy megfelelő kristályosítását teszik lehetővé, mint például a pikrinsawal vagy oxálsawal alkotott sókat, mind pedig azokat, amelyek gyógyászatilag alkalmazhatók, ilyenek a hidroklorid, hidrogén-bromid, szulfát, hidrogén-szulfát, dihidrogén-szulfát, metánszulfonát, metil-szulfát, maleát, fumarát, naftil-2-szulfonát.
Az (I) vagy (F) általános képletű vegyületek esetleges sói ugyancsak magukban foglalják a kationokkal alkotott sókat, például az alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel, például nátriummal, káliummal, kalciummal, előnyösen nátriummal alkotott sókat, amikor az (I) vagy (F) általános képletű vegyület karbonsav-csoportot tartalmaz.
Az (I) vagy (I’) általános képletű találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében R, jelentése naftilcsoport, vagy Rb Rt’ és R”, általános képletű csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti, a többi szubsztituens jelentése a fenti.
Ugyancsak előnyösek azok az (I) vagy (F) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rv jelentése naftilcsoport, vagy R5, R’5 és R”5 általános képletű csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti, és a többi szubsztituens jelentése a fenti. R5, R’5 és R”5 előnyös jelentései a hidrogénatom és az 1 -4 szénatomos alkoxicsoport.
Ugyancsak előnyösek a találmány szerint az (I) vagy (I’j általános képletű vegyületek, amelyek képletében X, X’ a közbezárt szénatommal együtt adamantilcsoportot alkot, vagy egy (a) általános képletű vagy (b) általános képletű csoportot alkot, amelyek képletében a szubsztituensek jelentése a fenti.
A találmány szerint az (I) és (I’) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárást úgy végezzük,
HU 217 435 Β hogy egy (II) vagy (II’) általános képletű pirazol-karbonsav reakcióképes származékát, ahol RT, Rlv, Rv és RIa jelentése a fenti, egy (V) általános képletű aminosavval, amely adott esetben a peptidkémiában szokásosan alkalmazott valamely védőcsoporttal védve van, és ahol a képletben R, X, X’ és Z jelentése a fenti, reagáltatunk.
(II) vagy (II’) általános képletű pirazol-karbonsav reakcióképes származékaként alkalmazhatunk például savkloridot, anhidridet, vegyes anhidridet, észtert, aktivált észtert, például para-nitro-fenil-észtert, vagy megfelelően aktivált szabad savat, például N,N-diciklohexilkarbodiimiddel vagy benzotriazolil-N-oxi-trisz-dimetilamino-foszfónium-(BOP)-hexafluor-foszfáttal aktivált savat.
Az így előállított, adott esetben védett (I) és (Γ) általános képletű vegyületekből ezután a védőcsoport eltávolításával állítjuk elő a megfelelő szabad savakat.
A (Ila) és (Il’a) általános képletű észtereket, amelyek a (II) és (II’) általános képletű karbonsavak prekurzorai, a Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 4, 1577 szerint állítjuk elő.
Az (I) vagy (Γ) általános képletű vegyületek előállítását a (Ila) és (Il’a) általános képletű vegyületekből az
1. reakcióvázlaton mutatjuk be. Az 1. reakcióvázlaton az a) lépés egy (1) általános képletű keton nátrium-enolátjának előállítását mutatja be - az (1) képletben Rv és RIV jelentése a fenti - amelyet a b) lépésben ekvimoláris mennyiségű etil-oxaláttal reagáltatunk, alkanolban, például metanolban, a L. Claisen, Bér., 1909, 42, 59 irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint. A (III) általános képletű nátrium-enolátokat dietil-éteres kicsapatás után szűréssel izoláljuk.
A következő, c) lépésben az így előállított (III) általános képletű nátrium-enolátokat feleslegben lévő hidrazinnal vagy egy Rj-NHNH2 általános képletű hidrazinszármazékkal az ecetsav forráspontjának hőmérsékletén melegítjük.
Abban az esetben, amikor R, jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzilcsoport, akkor a benzilhidrazin és a (III) általános képletű vegyület kondenzációs reakciója során az Rv általános képletű csoport szubsztituensei minőségétől és helyzetétől függően különböző arányban (Ha) és izomeije (Il’a) általános képletű vegyületek elegyét kapjuk. A (Il’a) általános képletben RIa, RIV és Rv jelentése a fenti.
Ilyenkor a (Ila) és (Il’a) általános képletű izomereket oszlopkromatográfiás eljárással választhatjuk el. Az észterek elszappanosításával tiszta izomersavakat kapunk, amelyeket például szulfinil-kloriddal reagáltatunk. Ezután a savkloridokat (V) általános képletű aminosavakkal kondenzáljuk és így megkapjuk az e) lépésben a találmány szerinti (I) és (Γ) általános képletű vegyületet.
Az eljárás egyik változata szerint, amikor Rj jelentése benzil- vagy cinnamilcsoport, úgy járunk el, hogy helyettesítetlen hidrazinnal kondenzáltatjuk a (III) általános képletű vegyületet a c’) lépésben, ilyenkor egy (IV) általános képletű pirazol (lH)-származékát állítjuk elő, amelyet azután NaH vagy NaNH2 jelenlétében egy
RjE általános képletű vegyülettel szubsztitúciós reakcióba viszünk, a c”) lépésben, ahol E jelentése kilépőcsoport, például halogénatom, para-toluolszulfonil-oxi(tozil-oxi), vagy metán-szulfonil-oxi- (mezil-oxi)-csoport.
A találmány szerinti (I) és (Γ) általános képletű 3-amido-pirazol-származékokat ezután pirazolsavakból állítjuk elő oly módon, hogy a (Ila) és (Il’a) általános képletű észterszármazékokat megfelelő (II) vagy (II’) savakká alakítjuk lúg segítségével, például kálium-hidroxiddal [ez a d) lépés], majd ebből a fentiekben ismertetett módon állítjuk elő a megfelelő (I) és (Γ) általános képletű vegyületet.
Amennyiben az aminosavban hidroxilcsoport szubsztituense van, akkor ezt ismert O-védőcsoporttal védhetjük, majd a reakció után a védőcsoportot ismert módon távolíthatjuk el.
Amikor az (I) vagy (Γ) általános képletű vegyület bázikus csoportot tartalmaz és szabad bázis formájában állítjuk elő, akkor ebből sót szerves oldószerben a megfelelő savval reagáltatva állíthatunk elő. A szabad bázist például oldószerben, így izopropanolban feloldva, a megfelelő sav ugyanolyan oldószerrel készített oldatával reagáltatjuk, és a kapott sót ismert módon izoláljuk. így előállíthatjuk például a hidrokloridot, hidrogén-bromidot, szulfátot, hidrogén-szulfátot, dihidrogén-szulfátot, metánszulfonátot, metil-szulfátot, oxalátot, maleátot, fumarátot vagy a naftil-2-szulfonátot.
Amikor az (I) vagy (Γ) általános képletű vegyület bázikus csoporttal rendelkezik, és azt só formájában állítjuk elő, például hidroklorid vagy oxalát formájában, akkor a szabad bázist úgy nyerhetjük ki, hogy a sót szerves vagy szervetlen bázissal, például nátriumhidroxiddal, trietil-aminnal, alkálifém-karbonáttal, vagy -hidrogén-karbonáttal, például nátrium- vagy kálium-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal semlegesítjük.
Amikor az (I) vagy (Γ) általános képletű vegyület savas csoportot tartalmaz, akkor az előállított vegyületet ismert módon fémsóvá, például alkálifém-, ezen belül például nátrium-, vagy alkáliföldfém-, ezen belül például kalciumsóvá alakíthatjuk.
A találmány szerinti (I) vagy (Γ) általános képletű vegyületeknek megvizsgáltuk biokémiai tulajdonságait. Az (I) vagy (Γ) általános képletű vegyületek Sadoul J. L. és munkatársai módszere szerint vizsgálva [lásd Biochemical and Biophysical Research Communication, 1984, 120, 3, 812-819], μΜ-nál kisebb koncentrációkban elmozdítják a jóddal vagy tríciummal jelzett neurotenzint receptoráról, tengeri malacok agyi membránján.
A találmány szerinti vegyületek kevéssé toxikusak; pontosabban akut toxicitásuk kompatibilis gyógyszerként történő felhasználásukkal. Gyógyszerként emlősöknek hatékony mennyiségű (I) vagy (I’) általános képletű vegyületet vagy valamely gyógyászatilag alkalmazható sóját adagolunk.
A találmány szerinti (I) vagy (F) általános képletű vegyületek az első szintetikus potenciális gyógyszerek,
HU 217 435 Β amelyek nem peptidszerkezetűek, amelyek képesek a neurotenzin receptorhoz kötődni, és amelyek ezért a dopaminerg-rendszer működési zavaraival kapcsolatos patologikus állapotok kezelésére használhatók, például mint antipszichotikumok (lásd D. R. Handrich és munkatársai, Brain Research, 1982, 231, 216-221 és C. B. Nemeroff, Biological Psychiatry, 1980,15-2,283-302), szív-ér rendszeri vagy gyomor-bél rendszeri zavarok esetén.
A találmány körébe tartoznak tehát azok a gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként (I) vagy (Γ) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazzák.
A találmány szerinti orális, szublinguális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermális vagy rektális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményekben a hatóanyagot adagolhatjuk egységnyi adagolási formákban, egy vagy több állat- és emberi gyógyászatban szokásos gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve. A megfelelő egységnyi adagolási forma magában foglalja az orális adagolásra alkalmas készítményeket, például a tablettákat, kapszulákat, porokat, granulátumokat, valamint orális oldatokat és szuszpenziókat; a szublinguális vagy bukkális adagolásra alkalmas készítményeket, a szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás, valamint a rektális adagolásra alkalmas készítményformákat.
A kívánt hatás elérésére a hatóanyag dózisa általában napi 1 és 1000 mg közötti, előnyösen 2-500 mg közötti.
Az egységnyi dózis tartalmazhat 1-250 mg, előnyösen 1-125 mg hatóanyagot, gyógyszerészeti segédanyaggal kombinálva. Ezt az egységnyi dózist 2-4 alkalommal adagolhatjuk naponta.
Amikor szilárd készítményt állítunk elő tabletta formájában, akkor úgy járunk el, hogy a hatóanyagot egy gyógyszerészeti vivőanyaggal, például zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, gumiarábikummal vagy hasonlóval összekeveijük. A tablettákat szacharózzal vagy más megfelelő anyaggal bevonhatjuk, vagy kezelhetjük oly módon, hogy hosszú ideig tartó vagy késleltetett hatásuk legyen és a hatóanyagot folyamatosan előre meghatározott mennyiségben adja le.
Kapszulát úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot hígítószerrel összekeverjük, és a kapott keveréket lágy vagy kemény kapszulákba töltjük.
Szirup vagy elixír előállításánál a hatóanyag mellett a készítmény tartalmazhat édesítőszert, előnyösen kalóriamenteset, fertőtlenítőszert, például metil-parabent vagy propil-parabent, valamint ízesítőanyagot és színezéket.
A vízben diszpergálható porok vagy granulátumok a hatóanyagot diszpergálószerekkel, nedvesítőszerekkel vagy szuszpenziót elősegítő szerekkel összekeverve tartalmazhatják. Ilyen anyagok például a poli(vinil-pirrolidon) és hasonlók. A készítmények tartalmazhatnak édesítőszereket és ízjavítókat is.
Rektális adagoláshoz kúpokat készítünk, amelyeket úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot a rektális hőmérsékleten olvadó kötőanyagokkal, például kakaóvajjal vagy polietilénglikolokkal keverjük össze.
Parenterális adagolásra vizes szuszpenziókat, izotóniás sóoldatokat vagy steril és injektálható oldatokat alkalmazunk, amelyek gyógyászatilag alkalmazható diszpergáló- és/vagy nedvesítőszereket, például polietilénglikolt vagy butilénglikolt tartalmaznak.
A hatóanyagot kiszerelhetjük mikrokapszulák formájában is, adott esetben egy vagy több hordozó- vagy segédanyaggal együtt.
A találmányunkat a következőkben példákkal is illusztráljuk, de nem kívánjuk azokra korlátozni.
A kristályos termékek olvadáspontját Kofler-féle fütőpadon határoztuk meg, és °C-ban fejezzük ki. A következő példákban és táblázatokban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:
CH ciklohexán
CH2C12 diklór-metán
EtOH etanol
Et2O dietil-éter
Hx hexán
DIPEA diizopropil-etil-amin
BOP benzotriazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-ami- no-foszfónium-hexafluor-foszfát)
Pn pentán
iPr,0 diizopropil-éter
iPrÖH izopropanol
AcOEt etil-acetát
MeOH metanol
C* az aszimmetriás szénatom konfigurációját jelöli
Az NMR-spektrumokban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:
M multiplett
S szingulett
SE széles szingulett
D dublett
Har aromás H
o: orto; m: méta
Az intermedierek előállítása A) Hidrazinszármazékok előállítása (R[NHNH2) Számos hidrazinszármazék kereskedelmi forgalomban is kapható. A többit ismert módon állíthatjuk elő, például a megfelelő aromás amin diazotálásával, majd a diazóniumsó redukálásával. Példaképpen felsorolunk néhány vegyületet és a vegyület előállítását ismertető irodalmi helyet :
- 5,6,7,8-tetrahidro-l-naftil-hidrazin, R. Fusco és munkatársai, Gazz. Chim. Ital., 1974,104, 813-817;
- 8-hidrazino-kinolin, A. Albert és munkatársai, J. Chem. Soc., 1967, 1533-1541;
- 5-hidrazino-kinolin és 5-hidrazino-izokinolin, M. G. Feriin és munkatársai, II Feimaco., 1989, 44 (12) 1141-1155.
Β) (II) általános képletű pirazolkarbonsavak előállítása
A vegyületeket a fentebb ismertetett módon állítjuk elő.
Az A) táblázatban néhány (II) általános képletű sav jellemzőit adjuk meg.
HU 217 435 Β
A) táblázat (IIA) általános képletű vegyületek
Ri r5 R’5 Olvadáspont, °c
óo och3 och3 202
óo ch3 ch3 >260
óo och3 och3 211
óo oc2h5 OC2H5 262
00 I Cl och3 och3 220
ΌΟ och3 och3 241
óa„ och3 och3 >260
óo. och3 och3 >260 (bomlik)
C) Az aminosavak előállítása
A kereskedelmi forgalomban nem kapható termékeket az irodalomból ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, például Strecker (Ann., 75, 27, 1850) vagy Η. T. Bucherer és munkatársai, J. Pract. Chem., 1934, 141, 5 módszere szerint, majd a kapott vegyületet hidrolizáljuk az aminosavak előállítására; így például a 2-amino-adamantán-2-karbonsavat Η. T. Nasanta és munkatársai eljárásával állítjuk elő [lásd J. Med. Chem., 1973, 76(7), 823],
Az α-amino-cikloalkán-karbonsavakat J. W. Tsang és munkatársai eljárásával [lásd J. Med. Chem., 1984, 27, 1663] állítjuk elő. Az R és S ciklopentil-glicin-származékokat a benzil-oxi-karbonil-ciklopentil-glicin rezolválásával állítjuk elő.
1. Racém benzil-oxi-karbonil-ciklopentil-glicin előállítása
A vegyületet a 2. reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
R,S-ciklopentil-glicin-hidroklorid előállítása
1,8 g 80%-os NaH-ot 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk. Az elegyhez keverés közben cseppenként hozzáadjuk 4,2 g ciklopentanon és 5 g metil-izociano-acetát 50 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét. Az adagolás befejezése után az elegyet két órán keresztül állni hagyjuk, majd 5 °C-ra lehűtjük és lassan hozzáadunk 50 ml 10%-os vizes ecetsavoldatot. A tetrahidrofiiránt ezután vákuumban ledesztilláljuk, a vizes maradékot 3 χ 120 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot pentánnal felvesszük, leszűrjük és pentánnal mossuk. 7,6 g szilárd anyagot kapunk, amelyet 100 ml ecetsavban feloldunk. Az oldathoz 3 g 10 tömeg%-os csontszénre vitt palládiumot adunk és az elegyet atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénatmoszférában 24 órán keresztül keverjük. Az elegy 1 1 hidrogént vesz fel. A reakcióelegyet ezután celliten leszűrjük, és többször mossuk ecetsavval. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 70 ml 5,5 n sósavoldattal felvesszük és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 4 órán keresztül forraljuk. Az oldatot ezután szárazra pároljuk és toluollal felvesszük, majd a toluolos oldatot többször azeotróp desztillációnak vetjük alá, majd vákuumban megszárítjuk. 7,2 g kívánt terméket kapunk.
RMN D,O: 8 H 1,6 (M, C772 gyűrűs); 1H, 2,20 (M, CH gyűrűs), 1H, 3,80 (D, J=7 C77CO2H); 3H 8,60 (SE, NH3+)
Acilezés klór-hangyasavas benzil-észterrel
7, 2 g R,S-ciklopentil-glicin-hidrokloridot 65 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatban feloldunk. Az oldathoz cseppenként hozzáadjuk 8,5 g klór-hangyasav-benzilészter 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 5 °C-on. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd jeges hűtővel lehűtjük. pH=2 eléréséig 5 °C alatti hőmérsékleten sósavval savanyítjuk. Az elegyet ezután kloroformmal extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot pentánnal felvesszük. R,S-benziloxi-karbonil-ciklopentil-glicint kapunk. Olvadáspont: 110°C.
2. Benzil-oxi-karbonil-ciklopentil-glicin rezolválása
5,54 g benzil-oxi-karbonil-ciklopentil-glicint 65 ml abszolút alkoholban feloldunk és hozzáadunk (—)(1R, 2S)-l,2-difenil-l-etanol-2-amint, amelyet J. Weijlard és munkatársai [lásd J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 1216] szerint állítunk elő. Az elegyet oldódásig melegítjük, majd éjszakán át állni hagyjuk, a képződő csapadékot leszűrjük. 2,8 g sót kapunk, olvadáspont : 175 °C. Az anyalúgot megőrizzük.
A kapott sót 20 ml víz, 30 ml sósav és 100 ml dietiléter elegyével felvesszük és oldódásig keverjük. A szerves fázist dekantáljuk, szárítjuk, bepároljuk. A kapott benzil-oxi-karbonil-ciklopentil-glicint azonnal összekeverjük 15 ml tömény sósavval és 15 ml ecetsavval. Az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízmentes dietil-éterrel felvesszük, leszűrjük és szárítjuk. 0,6 g Sciklopentil-glicin-hidrokloridot kapunk.
[a]D 25 = +10°, 4 (c=0,5 HC1N)
Az anyalúgokat szárazra pároljuk, majd 50 ml vízzel, 60 ml sósavval és 300 ml dietil-éterrel felvesszük, és oldódásig keverjük. Az éteres fázist dekantáljuk, szárítjuk és ledesztilláljuk. 4,3 g benzil-oxi-karbonil-ciklopentil-glicint kapunk, amelyet 50 ml abszolút etanolban feloldunk és hozzáadunk 3,30 g (+)(1S, 2R)-1,2difenil-l-etanol-2-amint. Az elegyet oldódásig melegítjük, majd éjszakán át pihentetjük és leszűrjük. 4,15 g sót kapunk. Olvadáspont: 175 °C.
HU 217 435 Β
A kapott sót 20 ml víz, 40 ml normál sósav és 200 dietil-éter elegyében felvesszük és keverjük. Az éteres fázist elválasztjuk, megszárítjuk, bepároljuk, és a maradékhoz 10 ml tömény sósavat és 100 ml ecetsavat adunk. Az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük, vákuumban bepároljuk és vízmentes dietil-éterrel felvesszük. 1,2 g R-ciklopentil-glicin-klórhidrátot kapunk.
[a]D25= _ io,5 (c=0,85 HC1N)
Az (R)-ciklopentil-glicin optikai tisztasága
0,10 g fentiekben előállított klórhidrátot abszolút metanolban feloldunk. Az oldatot -40 °C-ra lehűtjük, és hozzáadunk 0,5 ml tionil-kloridot. Az elegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot 20 ml vízmentes kloroformmal felvesszük, hozzáadunk 0,2 ml trietil-amint és 0,074 ml S-fenil-metil-izocianátot. A reakcióelegyet 24 órán keresztül állni hagyjuk, majd a kloroformot ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 0,1 g metil-észtert kapunk. Az NMR-spektrum CDCl3-ban azt mutatja 3,8 ppm körül, hogy a -CO2CH3-csoport jelei megtalálhatók. Az integrálás azt mutatja, hogy a leggyengébbjei 4%-ot, a legintenzívebb 96%-ot tesz ki. Az enantiomerfelesleg tehát 92%.
Előállíthatjuk az R vagy S konfigurációjú a-cikloalkil-aminosavakat a megfelelő racém N-acetil-származékokból sztereospecifikus enzimes hidrolízissel is, J. Hill és munkatársai eljárásával (lásd J. Org. Chem. 1965, 1321).
I. példa (S)-2-{[l-Fenil-5-(4-piridil)-3-pirazolil]-karbonilamino}-4-metil-pentánsav-metil-észter
Az (I) általános képletben: R=H; n=0, X=H;
X’ = -CH2-CH-(CH3)2;
R[=C6H5; Riv=H, Rv=4-piridilcsoport, Z=metoxicsoport.
0,35 g l-fenil-5-(4-piridil)-pirazol-3-karbonsavat 5 ml dimetil-formamidban 0,45 ml diizopropil-etilamin (DIPEA) és 0,59 g benzotriazil-N-oxi-trisz-dimetil-amino-foszfónium (DOP)-hexafluor-foszfát jelenlétében feloldunk. Ezután hozzáadjuk 0,23 g (1 ekv.) (S)leucin-metil-észter-hidrogén-klorid 0,4 ml DIPEA-val készített oldatát és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószereket ezután vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó olajat diklór-metánnal extraháljuk, a diklór-metános oldatot vízzel, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül újra vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetátot használunk. 0,18 g terméket kapunk. Az 1. számú vegyület NMRspektruma: 3H 8,82 (M, Har ο N és CON7/); 5H 7,50 (M, Hat Phe); 3H 7,27 (Hat m N és H4-pirazol); 1H 4,60 (Μ, Η a Leu); 3H 3,77 (S, CO2C//3); 1H 2,00 (Μ, Η, τ Leu); 2H 1,70 (Μ, Η, β Leu); 6H 1,00 (2D, Ctf3Leu).
2. példa (S)-2-{[l-Fenil-5-(2-naftil)-3-pirazolil]-karbonilamino} -3-fenil-propánsav
Az (I) képletben: R=H; n=0, X=H; X’ = -CH2-C6H5; Ri=C6H5; R(v=H; Rv=2-naftilcsoport Z=hidroxicsoport. 5-(2-Naftil)-1 -fenil-pirazol-3-karbonsav-klorid előállítása g 5-(2-naftil)-l-fenil-pirazol-3-karbonsavat 56 ml toluolban feloldunk, és az oldathoz cseppenként hozzáadunk 3,5 ml szulfinil-kloridot. A reakcióelegyet 2,5 órán keresztül 90 °C-on melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat toluollal kétszer felvesszük és vákuumban szárazra pároljuk. 5 g terméket kapunk.
A 2. számú vegyület előállítása ml 2 n nátrium-hidroxid-oldathoz 4,9 g (S)-fenilalanint adunk, majd cseppenként hozzáadjuk 4 g előző lépésben elkészített savklorid 65 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, az oldat pH-ját sósav hozzáadásával 1-re állítjuk be. Az oldatot diklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűijük és vákuumban bepároljuk. A maradékot pentánból kristályosítjuk. 2 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 226 °C.
3. példa (S)-N,N-Dietil-2- {[ 1 -fenil-5-(2-naftil)-3-pirazolil]karbonil-amino} -3 -fenil-propánamid Az (I) képletben: R=H; n=0, X=H; X’—CH2-C6H5; Z=-N-(C2H5)2;
R]=C6H5; Riv=H; Rv=2-naftilcsoport.
g 2. példa szerint előállított vegyületet, 0,88 g diciklohexil-karbodiimidet (DCCI) és 1,14 g 1-hidroxi-benzotriazolt (HOBT) 68 ml tetrahidrofüránban feloldunk, és az elegyet háromnegyed órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 0,4 g dietil-amint és a reakcióelegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A diciklohexil-karbamidot leszűijük, az anyalúgot vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetátot használunk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot pentánból kristályosítjuk. 1,46 g terméket kapunk. Olvadáspont: 70 °C.
4. példa (S)-2-{(l-Fenil-4,5-dihidrobenz[g]indazol-3-il)karbonil-amino]-4-metil-pentánsav
A vegyületet a (VI) képlettel ábrázolhatjuk.
A) Oxo-(1 -oxo-1,2,3,4,4a,8a-hexahidronaft-2-il)-ecetsav-etil-észter-nátriumsó
Ezt az intermediert D. Ramesh és munkatársai [lásd Indián Journal of Chemistry, 1989, 28B, 76-78] módszerével állítjuk elő.
Β) 1 -fenil-4,5-dihidrobenz[g]indazol-3-karbonsav-etilészter
8,04 g A) lépésben előállított nátriumsót 100 ml ecetsavban feloldunk. Az oldathoz hozzáadunk 3,3 ml
HU 217 435 Β fenil-hidrazint, és az elegyet 8 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, jeges vízre öntjük, a képződő csapadékot leszűrjük, vízzel, majd pentánnal mossuk. 10,5 g terméket kapunk.
C) 1 -Fenil-4,5-dihidrobenz[g]indazol-3-karbonsav
9,5 g előző lépésben előállított vegyületet 100 ml metanol és 100 ml víz elegyében feloldunk. Az oldathoz hozzáadunk 4,2 g kálium-hidroxidot, és az elegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízre öntjük, majd etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist pH=2 eléréséig sósav hozzáadásával savanyítjuk, a képződő csapadékot leszűrjük, vízzel, majd pentánnal mossuk. 7,3 g terméket kapunk.
D) 1 -Fenil-4,5-dihidrobenz[g]indazol-3-karbonsavklorid
2,8 g előző lépésben előállított savat 100 ml toluolban feloldunk, majd hozzáadunk 2,2 ml szulfinil-kloridot és az elegyet 5 órán keresztül 100 °C-on melegítjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, hozzáadunk 200 ml toluolt, és vákuumban újra bepároljuk. A műveletet még kétszer megismételjük.
E) 4. számú vegyület előállítása
0,88 g (S)-leucint 1,33 g nátrium-hidroxid 20 ml vízzel készített oldatában feloldunk. Az oldatot lehűtjük, majd hozzáadunk 0,99 g előző lépésben előállított savkloridot 16 ml tetrahidrofuránnal készített oldata formájában, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot jéggel felvesszük, pH=2 eléréséig sósav hozzáadásával savanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropil-éterből átkristályosítjuk. 1 g terméket kapunk. Olvadáspont: 100 °C.
5. példa (S)-2 - {[ 1 -Benzil-3-(2-naftil)-5-pirazolil]-karbonilamino} -3 -fenil-propánsav
Az (Γ) képletben: R=H; n=0, X=H; X’ = -CH2-C6H5; Z=OH; RIa=-CH2-C6H5; R[v=H; Rv=2-naftilcsoport. A) Metil-2-naftoil-piruvátot reagáltatunk benzil-hidrazin-klór-hidráttal és a következő észterek keverékét kapjuk: 1 -benzil-5-(2-naftil)-3-pirazolkarbonsavmetil-észter és l-benzil-3-(2-naftil)-5-pirazol-karbonsav-metil-észter.
A két izomert kromatográfiás eljárással szilikagélen választjuk szét. Először az l-benzil-5-(2-naftil)-pirazol3-karbonsav-metil-észtert eluáljuk, etil-acetát/hexán 50:50 térfogatarányú elegyével. Az l-benzil-3-(2-naftil)-pirazol-5-karbonsav-metil-észter a második frakcióban eluálható.
Β) 1 -Benzil-3-(2-naftil)-5-pirazolkarbonsav
A savat az előző lépésben kapott észter elszappanosításával állítjuk elő.
C) 1 -Benzil-3-(2-naftil)-5-pirazolkarbonsav-klorid
A savkloridot az előző lépésben előállított savból szulfinil-kloriddal való reakcióval állítjuk elő és nem izoláljuk.
D) 5. számú vegyület
0,28 g (S)-fenil-alanint hideg nátrium-hidroxid-oldatban feloldunk. Hozzáadjuk 0,3 g előző lépésben előállított savklorid 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és a reakcióelegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel felvesszük és tömény sósav hozzáadásával semlegesítjük. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot ciklohexánból kristályosítjuk. 1 g terméket kapunk. Olvadáspont: 100 °C.
6. példa (S)-2-{[l-(4’-Metoxi-cinnamil)-5-(4-piridil)-3pirazolil]-karbonil-amino}-4-metil-pentánsav-metilészter
Az (I) képletben: R=H; n=0, X=H;
X’ = -CH2-CH—(CH3)2; Z=OCH3;
R]=(7) képletű csoport; Rv=4-piridilcsoport.
A) l-(4’-Metoxi-cinnamil)-5-(4-piridil)-3pirazolkarbonsav-metil-észter
4,6 g 5-(4-piridil)-lH-pirazol-3-karbonsav-metilésztert 60 ml dimetil-formamidban feloldjuk és hozzáadjuk 0,63 g nátrium-hidrid 80 tömeg%-os olajos szuszpenzióját, és a reakcióelegyet 40 °C-on egy órán keresztül melegítjük. Az elegyet ezután lehűtjük, és hozzáadjuk 5,2 g 4’-metoxi-cirmamil-bromid 60 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán keresztül állni hagyjuk, majd a dimetil-formamidot vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel felvesszük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát/ciklohexán 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk. 2,6 g terméket kapunk. Olvadáspont: 118 °C.
B) 6. számú vegyület
0,4 g előző lépésben előállított savat 12 ml dimetilformamidban, 0,63 ml DIPEA és 0,53 g BOP jelenlétében feloldunk. Az elegyhez ezután 0,22 g (S)-leucinmetil-észter-hidrokloridot adunk 0,63 ml DIPEA-ban feloldva, majd a reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk. A dimetil-formamidot ekkor vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel felvesszük. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, és így az megszilárdul. 0,15 g terméket kapunk, olvadáspont: 172 °C.
7. példa (S)-2-{3-[l-(4’-Metoxi-cinnamil)-5-(4-piridil)-3-pirazolil]-karbonil-amino}-3-fenil-propánsav-nátriumsó Az (I) képletben: R=H; n=0; X’ = H;
X=-CH2-C6H5; Z=O NaR[=(7) képletű csoport; RIV=H; Rv=4-piridilcsoport.
A 6. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az (S)-leucin-metil-észter-hidrogén-klorid
HU 217 435 Β helyett (S)-fenil-alanin-metil-észter-hidrogén-kloridot alkalmazunk. A kapott metil-észtert nátriumsóvá hidrolizáljuk 0,9 ekv. nátrium-hidroxid 10 ml 96%-os etanollal készített oldatával. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel mossuk. Szűrés után a
7. számú vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 137 °C.
8. példa
2-{[l-(5-Izokinolil)-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-3-pirazolil]-karbonil-amino}-2-adamantánkarbonsav Az (I) képletben: R=H; n=0; X-C-X’=(8) képletű csoport,
R,= (9) képletű csoport; Rv=(10) képletű csoport, Z=hidroxilcsoport.
0,75 g 2-amino-2-adamantán-karbonsavat 20 ml piridinben feloldunk, majd hozzáadjuk 1,4 g l-(5-izokinolil)-5-(2,6-dimetoxi-feml)-3-pirazol-karbonil-klorid 20 ml diklór-metánnal készített oldatát és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot pH=2 pufferrel felvesszük, a képződő csapadékot leszűrjük és diizopropil-éterrel leöblítjük. 0,4 g terméket kapunk. Olvadáspont: >260 °C.
9. példa
2- {[ 1 -(5-Kinolil)-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-3-pirazolil]karbonil-amino} -2-adamantánkarbonsav Az (I) képletben: R=H; n=0; X-C-X’ = (8) képletű csoport; Z = OH; RT=(11) képletű csoport; RiV=H; Rv=(10) képletű csoport.
0,23 g 2-amino-2-adamantán-karbonsavat, 0,5 g l-(5kínoIíl)-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-3-pirazol-karbonil- kloridot és 0,7 g kálium-hidroxidot 25 ml diklór-metánban feloldunk 0,1 g Aliquat 336 jelenlétében. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, majd hozzáadunk 0,7 g kálium-hidroxidot és újabb 4 órán keresztül keveijük. Az elegyet ezután leszűijük, 0,2 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: >260 °C.
10. példa (S)-2 - {[ 1 -(4-Klór-l-naftil)-5-(2,6-dihidroxi-fenil)-3pirazolil]-karbonil-amino}-hexánsav Az (I) képletben: R=H; n=0; X=H; X’ = (CH2)3-CH3, Z = OH;
Rj=(12) képletű csoport; RIV=H; Rv=(13) képletű csoport.
0,3 g 2-{[l-(4-klór-l-naftil)-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-3pirazolil]-karbonil-amino}-hexánsavat 6,7 ml diklór-metánban feloldunk és -70 °C-ra lehűtünk. Ezután cseppenként hozzáadjuk 5,7 ml bór-tribromid 20 ml diklór-metánnal készített oldatát, és a reakcióelegyet 2 órán keresztül -70 °C-on tartjuk. Az elegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletig felmelegedni, majd hűtés közben hozzáadunk 12 ml vizet. Ezután pH=14 eléréséig tömény nátriumhidroxidot adagolunk. A vizes fázist dietil-éterrel mossuk és pH-ját 2-re állítjuk be, majd etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűijük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. 0,13 g terméket kapunk. Olvadáspont: >260 °C.
11. példa
2- {[ 1 -(1 -Naftil)-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-3-pirazolil]karbonil-amino} -2-adamantánkarbonsav Az (I) képletben: R=H; n=0; X-C-X’ = (8) képletű csoport; Z = OH;
RT=1-naftilcsoport; RIV=H; Rv=(10) képletű csoport.
0,107 g nátrium-hidroxid 1,36 ml vízzel készített oldatát és 0,51 ml tetrahidroíuránt 0 °C-ra lehűtünk. Ezután egyszerre hozzáadunk 0,52 g 2-amino-2-adamantánkarbonsavat, majd cseppenként hozzáadjuk 0,53 g 1(naftil)-5-(dimetoxi-fenil)-3-pirazolil-karbonil-klorid ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 10 percig állni hagyjuk, majd ugyanolyan mennyiségű savkloridot adunk hozzá még egyszer 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatban. Egyidejűleg 1,32 ml 2 n nátrium-hidroxidot is adagolunk. A reakcióelegyet napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd jeges vizet és pH=l eléréséig tömény sósavat adunk hozzá. A képződő csapadékot leszűijük. A kristályokat diizopropil-éterrel mossuk. 0,48 g terméket kapunk, olvadáspont: >260°C.
12. példa
2- {[ 1 -(1 -Naftil)-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-3-pirazolil]karbonil-amino} -2-adamantánkarbonsav-metil-észter Az (I) képletben: R=H; n=0; X-C-X’ = (8) képletű csoport; Z = OCH3;
R,= 1-naftilcsoport; RIV=H; Rv=(10) képletű csoport.
0,5 g 11. példa szerint előállított vegyületet 34,6 ml vízmentes tetrahidrofuránban és 4 ml dimetil-formamidban feloldunk. Az oldathoz 3,5 ml vizet és 0,208 g cézium-karbonátot adunk, és a reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet ezután toluollal vákuumban azeotróp desztillációnak vetjük alá. A maradékot 5 ml tetrahidrofuránnal felvesszük, az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, keverjük, és a képződő csapadékot leszűijük. A csapadékot vízzel, majd pentánnal mossuk. 0,38 g terméket kapunk, olvadáspont: 242-244 °C.
13. példa
2- {[ 1 -(7-Klór-4-kinolil)-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-3pirazolil] -karbonil-amino} -2-adamantánkarbonsav Az (I) képletben: R=H; n=0; X-C-X’=(8) képletű csoport; Z=OH;
R]=(14) képletű csoport; RIV=H; Rv=(10) képletű csoport.
A 8. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az ott alkalmazott savklorid helyett 1(7-klór-4-kinolil)-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-3-pirazol-karbonil-kloridot alkalmazunk és így a (VII) képletű intermediert állítjuk elő, amelynek olvadáspontja 249 °C. Ebből az intermedierből 0,1 grammot 5 ml diklór-metánban feloldunk, majd hozzáadunk 5 ml trifluor-ecetsavat, és a reakcióelegyet fél órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott elegyet ezután vákuumban bepároljuk, és így 0,080 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: >280 °C.
HU 217 435 Β
Az 1-13. példában leírtak szerint állítjuk elő az 1-15. táblázatban feltüntetett vegyületeket is. A táblázatokban amikor R3 szerepel, akkor az (15) általános képletű csoportot jelent.
1. táblázat (XXIII) általános képletű vegyületek
Pcldaszám -N C* Olvadáspont, °C; a kristályosítás oldószere
14. -NH-CH2-CO2H - 170 iPr2O
15. -NH-CH2-CO2Et - 116 iPr2O
16. -NH-(CH2)2-CO2H - 170 iPr2O
17. CH3-(CH2)3-CH-CO2H 1 -NH s 70 CH
18. (CH3)2-CH-CH-CO2H 1 -NH s 152 iPr2O
19. C6H5-CH2-CH-CO2H 1 -NH s 214 iPr2O
20. C6H5-(CH2)2-CH-CO,H 1 -NH s 79 CH
21. ho-ch2-ch- co2h 1 -NH s 242 iPr2O
22. NH2-(CH2)4-CH-CO2H 1 -NH s 150 iPr2O (HC1)
23. HN C-NH-(CH2)3 - CH - CO2H h2n I -NH s 125 CH (Hcl)
24. HO2C-(CH2)2-CH-CO2H 1 -NH s 100 iPr2O
25. N CO,H cr s 212 iPr2O
26. CH2-CH-CO2H OC 1 1 H s 207 iPr2O
27. CH2-CH-CO2CH3 1 1 -NH N. N s 90 iPrOH
HU 217 435 Β
1. táblázat (folytatás)
Példaszám R -N c* Olvadáspont, °C; a kristályosítás oldószere
28. / CH7-CH-CO7H 1 \ 1 -NH XH s 220 EtOH,H2O
29. 5 HN CO2H 1 R,S 84 Pn,Et2O
2. táblázat (VIII) általános képletű vegyületek
Példaszám R. R’i r5 R’s R”s Z Olvadáspont, “C; a krist. oldószere
30. H H 4-CHj H H ONa 140 EtOH
31. H H 4-NO2 H H och3 69 Hx
32. H H 4-C6Hs H H OH 104 iPr2O
33. H H 2-C1 4-C1 H OH 108 iPr2O
34. H H 2-CH3 4-CH3 6-CH3 OH 120 iPr2O
35. H H 2-OCH3 6-OCH3 H OH 99 iPr2O
36. 4-F H 2-F H H OH 203 iPr2O
37. 4-F H 4-C1 H H OH 90 Pn
38. 4-F H 2-CH3 H H OH 208 iPr2O
39. 4-F H 4-OCH3 H H OH 92 iPr2O
40. 4-C1 H 4-C1 H H OH 98 Pn
41. 4-CH3 H 4-OCHj H H OH 94 ÍPr2O
42. 4-OCH3 H 4-C1 H H OH 84 Pn
43. 4-OCF3 H 2-F H H OH 86 iPr2O
44. 2-0 4-C1 4-C1 H H OH 110 Pn
HU 217 435 Β
2. táblázat (folytatás)
Példaszám R, R’i r5 R’í R”5 Z Olvadáspont, °C; a krist. oldószere
45. 2-Cl 5-Cl 4-CH3 H H OH 90 Pn
46. 2 CH; 5-F 2-Cl H H OH 100 Pn
47. 3-Cl 4-C1 H H H OH 83 Hx
48. 3-C1 4-C1 4-CH3 H H OH 100 Pn
49. 4-t-Bu H H H H OH 88 CH
50. 4-NO2 H H H H OCH3 69 Hx
51. 4-NH2 H H H H och3 97 Hx
52. 4-NH2 H H H H ONa 155 h2o
A 2. táblázatban szereplő vegyületek valamennyien (S) konfigurációjúak.
3. táblázat (IX) általános képletű vegyületek
Példaszám R, Rt’ R z r6 Naftilcsoport helyzete C* Olvadáspont, °C; oldószer
53. H H H OH H 1 s 221 iPr2O
54. H H H OH H 2 R 224 iPr2O
55. H H ch3 OH H 2 S 84 Hx
56. H H H OH Cl 1 R,S 212 iPr2O
57. H H H OH Cl 2 R,S — bJ* 'Ό o
58. H H H OH OH 2 S 96 Hx
59. H H H och3 H 2 s 69 Pn
60. 2-Cl 5-Cl H OH H 1 s 115 Hx
61. 2-Cl 5-Cl H OH H 2 s 105 Hx
62. 2-Cl 5-Cl H OH Cl 1 R,S 139 Hx
63. 2-Cl 5-Cl H OH Cl 2 R,S 221 iPr2O
64. 3-Cl 4-C1 H OH H 1 S 224 iPr2O
65. 3-Cl 4-C1 H ONa H 2 S 140 EtOH
HU 217 435 Β
4. táblázat (X) általános képletű vegyületek
Pcldaszám R. R’i Z Rv c* Olvadáspont, °C; a krist. oldószere
66. H H OH —ch3 s 86 Hx
67. H H OH OCH3. och3 ' s 107 Hx
68. H H OH och3 och3 ' s 96 CH
69. H H OH AJ- s 165 Hx (HC1)
70. 4-F H OH s 174 iPr2O
71. 4-F H OH ^>CI s 92 Hx
72. 4-F H OH AJ ch3 s 96 Hx
73. 4-C1 H OH Cl s 89 Hx
74. 4-t-Bu H OH Q- s 88 CH
75. 2-C1 5-C1 OH —ch3 s 225 iPr2O
76. 3-C1 4-C1 OH &- s 72 Hx
77. 3—Cl 4-C1 OH CH. R 98 Hx
78. 3-C1 4 Cl OH s 94 Pn
79. 3-C1 4-C1 OH có s 135 Hx
80. 2-C1 5-0 OH οσ s 225 Hx
HU 217 435 Β
5. táblázat (XI) általános képletű vegyületek
Példaszám Rt R’t Rv Olvadáspont, °C; a krist. oldószere
81. H H OCH3 c/ ^och3 161 iPr2O
82. H H Á h3co Γ och3 201 AcOEt
83. H H oó 190 iPr2O
84. 4-F H CHj & 99 Hx
85. 4-C1 H a-O 100 Hx
86. 4-t-Bu H σ 88 Hx
87. 3-C1 4-C1 σ 83 Hx
88. 3-C1 4-C1 oó 90 Hx
A 81—88. számú vegyületek mind (S) konfigurációjúak.
6. táblázat (XII) általános képletű vegyületek
Példaszám r3 r5 A naftilcsoport helyzete c* Olvadáspont, °C; a krist. oldószere
89. HO-CH,-CH CO2H 1 H 2 s 170 AcOEt
90. (CH3)2-CH-CH,-CH-CO2H 1 H 1 s 88 Hx
91. ch3 1 CH3-CH2-CH-CH-CO2H 1 H 1 s 206 iPr2O
HU 217 435 Β
6. táblázat (folytatás)
Pcldaszám r3 r5 A naftilcsoport helyzete C* Olvadáspont °C; a krist. oldószere
92. CH,(CHn),CHCO2H 1 H 1 s 198 iPr2O
93. CH3 (CH2); CH-CO2H 1 H 1 R,S 92 CH
94. CH3-(CH2)3-CH-CO,H 1 H 1 R 190 iPr2O
95. -ch-co2h ó H 1 R,S 226 iPr2O
96. (CH3)3-C-CH-CO,H 1 H 1 S 230 iPr2O
97. CH3-(CH2)1-CHCO2H 1 6-OCHj 2 S 92 Hx
98. CH3-(CH2)3CHCC)2H 1 6-OCH3 2 S 98 CH
99. (CH3)2-CHCHCO2H 1 6-OCH, 2 S 95 Hx
100. (CH3)2-CH-CH2-CH-CO2H 1 6-OCH3 2 s 95 Hx
101. (CH3)2 C'H-CH2 CH CO2H 1 H 2 s 100 Hx
102. C6H5-(CH2)2 ch-co2h 1 H 2 s 120 CH
103. c6h5 ch2-ch co2h 1 6-OCH3 2 s 95 Hx
104. JÁC-NH-(CH2)3-CH-CO2H HN 1 1 no2 H 2 s 175 AcOEt
105. HN ^CNH(CH2)rCH-CO2CH3 HN 1 1 no2 H 2 s 110 CH
106. ch2-ch-co2h οσ 1 H H 2 s 200 AcOEt
107. -CH-CH2-S-CH2-NH 1 1 CO2Na COCH3 H 2 s 217 EtOH
108. -CH-CH2 CH, CO2H H 1 s 100 Hx
HU 217 435 Β
7. táblázat (XIII) általános képletű vegyületek
Pcldaszám R1 R6 R,v R5 c* Forráspont, °C; a krist. oldószere
109. H Cl Cl Cl R,S 120 Hx
110. F H Cl Cl s 110 Hx
111. F Cl Cl Cl R,S 100 Hx
8. táblázat (XIV) és (XV) általános képletű vegyületek
Példaszám R. Rla ^R3 -N R Rv c* Olvadáspont, °C; a krist. oldószere
112. ch2- 0' - C6H5-CH-CO2Na 1 -NH Φ F s 158 iPr2O
113. - ch2- 0' -NH 1 C6H5-CH2-CH 1 CO2Na Ψ F s 130 iPr,0
114. - CH,- ó (CH3)2-CH2-CH-CO2H 1 -NH 8 s 80 Hx
115. - CH, 0 H 1 -N-CH-C0,H X' 8 R,S 120 CH
116. - ch2- 0' -N // )- co2h 8 s 60 Hx
117. 1 ch2 0' - H 1 -N-CH-(CH2)j-CH3 1 co2h OCHj ö och3 s 69 Hx
HU 217 435 Β
8. táblázat (folytatás)
Példaszám R> R.a R Rv c* Olvadáspont, °C; a krist. oldószere
1 ch2 H 1 och3 150 Hx
118. - A -NCIHCHJ,- 1 CHj ö s
U co2h och3
1 ch2 H och3
119. - 1 ci -n-)hA3 Q s 214 CH
u co2h och3
1 ch2 H och3
120. A/Cl - 1 f~~\ ö s 94 CH
0 CO,H AA och3
1 ch2 H 1 /- och3 109 Hx
121. 1 - ör R,S
0 | \_1 co2h AA och3
1 ch2 H 1 /- och3 173 Hx
122. - 1 AA, Cx R,S
0 1 \- co2h och3
9. táblázat (XVI) általános képletű vegyületek
Pcldaszám -R3 c* Olvadáspont, °C; a kristályosítás oldószere
123. (CH3)2-CH-CH-CO2H 1 s 200 iPr2O
124. c6h5-ch2-ch co2h 1 s 110 iPr2O
10. táblázat (XVII) általános képletű vegyületek
Pcldaszám R 1 -N-Rj Forráspont, °C; a kristályosítás oldószere
125. c6h5-chco2h 1 NH- 115 Pn
126. (CH3)2-CH-CH-CO,H 1 NH- 110 Hx
HU 217 435 Β
10. táblázat (folytatás)
Pcldaszám R 1 -N-R3 Forráspont, °C; a kristályosítás oldószere
127. CH,-(CH,),CHCO2H 1 NH- 90 Pn
128. (CH3)2 - CH CH2 CH - C02H NH- 100 Hx
129. CH3-(CH2)3-CH-CO2H 1 NH- 95 Pn
130. C6H5-CH2-CH-CO2H 1 NH- 100 Pn
A 125-130. számú vegyületek mind (S) konfigurációjúak.
11. táblázat (XVIII) általános képletű vegyületek
Példaszám R 1 -N-Rj Rí r5 R’s r”5 C* Olvadáspont, °C; a kristályosítás oldószere
131. (CH3)2-CH-CH-CO2H 1 NH- Η Η H H S 130 Hx
132. CH3-(CH,)3-CH-CO2H 1 NH- Η Η H H s 100 Pn
133. (CH3)2-CH-CH2-CH-CO2H 1 NH- Η Η H H s 220 Pn
134. C6H5-CH2-CH-CO2H 1 NH- Η Η H H s 110 Pn
135. CH3 - (CH2)3 - CH- CO2H 1 NH- Η 2-OCH3 6-OCH3 H s 113
136. HN CH-CO2H h Η 2-OCH3 6-OCH3 H s 250 Pn
137. HN-CH-CO2H A Η 2-OCH3 6 OCH3 H R,S 136 Pn
138. co2h Η 2-OCH3 6-OCH3 H s 125 iPr2O
HU 217 435 Β
11. táblázat (folytatás)
Példaszám R 1 -n-r3 R, r5 R’5 r”5 C* Olvadáspont, °C; a kristályosítás oldószere
139. H co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H - 122 Hx
140. -yO co2h H 2-OCH3 6 OCH3 H - >260 Hx
141. H -N-CH-CH2 CO2H H 2-OCH3 6-OCH3 H s 112 iPr2O
142. H 1 N-CH-(CH2),CO2H 1 co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H s 110 iPr2O
143. H CHj co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 116 iPr2O
144. -^yO co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H - >260 Hx
145. H -Ν^θ-ΌΗ3 co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H - >260 Hx
146. H -N-CH -/ \ H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S >260 Hx
147. H -N-CH CO2H H 2-OCH3 6-OCH3 H S >260 Hx
148. H 1 -n-ch-co2h ά H 2-OCHj 5-OCH3 H R,S 99 iPr2O
HU 217 435 Β
11. táblázat (folytatás)
Példaszám R 1 -N-Rj R, R5 R’5 r”5 C* Olvadáspont, °C; a kristályosítás oldószere
149. H 1 -N-CH-CO2H ά H 2 OCH3 4-OCH3 H R,S 110 iPr2O
150. Á-CH co2h H 2-OCH3 5-OCH3 H S 223 iPr2O
151. 0-0 COjH H 2 OCH3 4-OCHj H s 109 iPr2O
152. H 1 N-CH-CO2H ó H 2-OCHj 6-OCHj H R 247 iPr2O
153. co2h Η 2-OCHj 6-OCH3 H - 128 Hx
154. H CH3 co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 132 iPr2O
155. co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H - 114 Hx
156. H 1 -N-CH-C-(CH3)j 1 co2h H 2-OCHj 6-OCH3 H S 149 iPr2O
157. H CH3 1 X -N-C. 1 CH3 co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H - 244 iPr2O
158. H 1 -N-CH-(CH2)s-CH3 1 co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 106 Hx
HU 217 435 Β
11. táblázat (folytatás)
Példaszám R 1 -n-r3 R. Rs r’5 r”5 C* Olvadáspont, °C; a kristályosítás oldószere
159. H -4HO co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H S >260 Hx
160. -Í-CH-0 co2h H 2-OCH3 6 OCHj H R >260 Hx
161. H -í-tCX+i co2h H 2 OCH; 6-OCH3 H - 174 Hx
162. CO,H H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S >260 EtOH
163. „q -qX) co2h H 2-OCH3 6OCH3 H - 244 iPr2O
164. co2h H 2-OC2Hj 6 OC2H5 H S 222 Hx
165. co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H - 190 Et,O
166. -í'XO co2h H 2-OCH3 6OCH, H R,S 170 CH2C12
167. jyQ-H co2h ,hci H 2-OCH3 6OCH, H - 280 Et2O
168. /'ύθ co2h H 2-OC2H5 6-OC2H5 H - >260 iPr2O
HU 217 435 Β
11. táblázat (folytatás)
Példaszám R 1 -N-Rj Rí r5 R’s r”5 C* Olvadáspont, °C; a kristályosítás oldószere
169. ch3 H \ CH3 -N —f N-H /\_/- ' ch3 co2h ch3 H 2-OCH3 6-OCH3 H - >260 H2O
170. Η N -fi) CO2H H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S >260 CH2Cl2-Et2O
171. co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H - >260 iPr2O
172. tő )— CO2H H 2 OCH3 6-OCH3 H S 120 Pn
173. H H 2OCH, 6-OCH3 H R,S 81 Pn
1 r~ -N-CH—-ς 1 \
co2ch3
174. H H 2OCH, 6-OCH3 H R,S >260 iPr2O
-N-CH—/ l \
conh2
175. ch3 AZZ H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 217 Hx
co2h
176. w HO2C I H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S >260 iPr2O
177. Cn co2h H 2-OCH3 6-OCH; H R,S 130 iPr2O
178. H 1 -n-ch-co2h ú H 2-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 R,S 229 iPr2O
I
HU 217 435 Β
11. táblázat (folytatás)
Példaszám R 1 -n-r3 R, r5 R’s R”s C* Olvadáspont, °C; a kristályosítás oldószere
179. H -N-CH-( ) H 2-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 s >260 iPr2O
180. H 1 -N-CH-CO2H ú 4-C1 2OCH, 6-OCH3 H R,S 125 Hx
181. H -N-CH-(CH2)3-CH3 1 co2h 4-C1 2-OCH3 6-OCH3 H S 120 Hx
182. )— CO2H 4-C1 2-OCH3 6-OCH3 H s 140 CH
183. ,ύ co2h H 2-CH3 6 CH, H - 280 Et2O
184. NZ< co2h H 2-OCH3 6-OCH, H - 225 Hx
185. H 1 -N-CH2-CO2H H 2-OCH3 6-OCH3 H - 206 iPr2O
186. -i'-ú co2h 4-C1 2-OCH3 6-OCH3 H - >260 ÍPr2O
187. úCo CCLH H 2-OCH3 6-OCH, H - 180 MeOH-H2O
188. 1 COCÚ K® H 2-OCHj 6 OCH, H R,S >260 Et2O
I
HU 217 435 Β
11. táblázat (folytatás)
Példaszám R 1 -n-r3 Rí Rs R’S R”s C* Olvadáspont, °C; a kristályosítás oldószere
189. H -N-CH-CH2 — co2h H 2-OCH3 6OCH, H S 109 CH
190. co2h ON H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 130 CH
12. táblázat (XIX) általános képletű vegyületek
Pclda- szám R, R’t R”, R 1 -N-R3 r5 R’s r”5 C* Olvadáspont, °C; a krist. oldószere
191. H H H co2h 1 CH3-(CH2)3-CH 1 NH- 3-OCH3 4-OCH3 H S 79 Hx
192. H H H co2h 1 CH3-(CH2)3-CH 1 NH- 3-OCH3 4-OCH3 5-OCH3 s 69 Hx
193. H H H co2h 1 CH3-(CH2)3-CH 1 NH- 2-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 s 90 Hx
194. H H H C6H5-CH-CO2H 1 CH2-NH- 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 94 Hx
195. 3-C1 4-CI H co2h 1 CH3-(CH2)3-CH 1 NH- 2-OCH3 6-OCH3 H s 94 Hx
196. 3—Cl 4-C1 H l J-CH-CO2H 1 NH- 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 100 CH
197. 2-C1 6 Cl H co2h 1 CH3-(CH2)3-CH 1 NH- 2-OCHj 6-OCH3 H S 223 Pn
I
HU 217 435 Β
12. táblázat (folytatás)
Pclda- szám R. R’i R”, R ! -n-r3 Rs R’s R”5 C* Olvadáspont, °C; a krist. oldószere
198. 2-0 5-0 H co2h 1 CH3-(CH,)3-CH 1 NH- 2-OCH3 6-OCHj H S 90 Pn
199. 3 0 4-0 H CO2H 1 C6H5-(CH2)2-CH-NH- H H H S 85 CH
200. 3-Cl 4-0 H co2h 1 CH3-(CH2)3-CH 1 NH- H H H S 78 Hx
201. 3—Cl 4-C1 H ch-co2h NH- H H H R,S 84 Hx
202. 4-t-Bu H H co2h 1 CH3-(CH2)3-CH 1 NH- H H H S 85 Hx
203. H H H (CH3)2-CH-CH2 1 H2N-C-CH II 1 0 NH- H H H s 66 Hx
204. 3—Cl 4-C1 H NH- CH3-(CH2)3-CH NaOOC 2-OCH3 6-OCH3 H s 146 H2O
205. 3-0 4-0 H CO2H 1 CH3-(CH2)3-CH 1 NH- 2-OCH3 4-OCH3 6 OCH3 s 98 CH
206. 2-C1 5-Cl H H 1 -N-CH-(CH2)3-CH3 1 CO2CH3 2-OCH3 6-OCH3 H s 64 Pn
207. 1 2-C1 3-Cl 4-C1 H 1 -N-CH-COoH A 2-OCH3 6-OCHj H R,S 120 CH
HU 217 435 Β
12. táblázat (folytatás)
Példa- szám R, R’i R”, R 1 -N-R3 r5 R’s r”5 C* Olvadáspont, °C; a krist. oldószere
208. 2-C1 3-Cl 4-C1 H 1 -N-CH-(CH2)3-CH3 1 co2h 2-OCH3 6-OCH3 H s 219 Pn
209. 2-C1 4-C1 6-C1 H 1 -N-CH-(CH2)3-CH3 1 co2h 2-OCHj 6-OCH3 H s 220 Pn
210. 2-C1 4-C1 6-C1 H 1 -n-ch-co2h A 2-OCH·, 6-OCH3 H R,S 210 CH
211. 3-CF3 5-CF3 H H 1 -N-CH-(CH2)3-CH3 1 co2h 2-OCH3 6-OCH3 H s 79 Pn
212. 3-CF3 5-CF3 H H 1 n-ch-co2h ώ 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 181 Hx
213. 2-C1 3-C1 H H 1 -n-ch-co2h ά 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 112 Hx
214. 2-C1 3-C1 H H 1 -N-CH-(CH2)3-CH3 1 co2h 2-OCH3 6-OCH3 H S 108 Pn
215. 2 Cl 5—Cl H H -n-ch-ch2-^~~^-ci co2h 4-NO2 H H R,S 115 Hx
216. 2-C1 3-C1 H 'V co2h 2-OCH3 6-OCH3 H S 114 Hx
217. 3-CF3 5 CF3 H -N )- co2h 2-OCH3 6-OCH3 H s 94 Hx
HU 217 435 Β
12. táblázat (folytatás)
Példa- szám R> R’i R”, R 1 -n-r3 r5 R’s R”s C* Olvadáspont, °C; a krist. oldószere
218. 3-CF3 5-CF3 H ch3 1 -N-CH2-CO2H 2-OCH3 6 OCHj H s 70 CH
219. 2-CI 4-C1 6-C1 -N/ )- co2h 2-OCH3 6-OCH3 H s 110 Hx
220. 3-C1 4-C1 H H CHj -N-C 1 CH3 co2h 2-C1 6-C1 H - 240 iPr2O
221. 3 Cl 4-C1 H H 1 -N-CH-(CH2)3-CH3 1 co2h 2-CI 6-C1 H s 98 Pn
222. 3-C1 4-C1 H lcH-θ co2h ' 2-CI 6-C1 H s 120 CH
223. 3-Cl 4-C1 H H 1 -N-CH-CO2H ά 2-C1 6-C1 H R,S 212 Pn
224. 2-C1 4-C1 H H 1 -N-CH-CO2H ά 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 124 Hx
225. 2-CI 4-C1 H H 1 -N-CH-(CH2)3-CH3 1 co2h 2-OCH3 6-OCH3 H S 196 Hx
226. 3-Cl 4-F H H 1 -N CH-CO2H ή 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 110 CH
227. 3-C1 4-C1 H H 1 -N-CH-CO2H ή 2-F 6-F H R,S 86 iPr2O
HU217435 Β
12. táblázat (folytatás)
Példa- szám R, R’i R”, R 1 -n-r3 r5 R’s r”5 C* Olvadáspont, °C; a krist. oldószere
228. 3-Cl 4-C1 H H 1 -N-CH-(CH2)3-CH3 1 co2h 2-F 6-F H s 76 Hx
229. 2-C1 5-C1 H H -N-CH CH2—( > co2h 2-OCH3 6-OCH3 H s 86 iPr2O
230. 2-C1 6-C1 H H -N-CH-CH2 — co2h 2-OCH3 6-OCH3 H s 268 iPr2O
231. H H H H 1 -N-CH-(CH2)3-CH3 1 co2h 2-OCH3 4-OCH3 H s 76 Hx
232. H H H H -n-ch-ch2 co2h 4-NO2 H H s 100 Hx
233. 4-C1 H H H 1 -N-CH-CO2H ή 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 116 CH
234. 4-C1 H H H 1 -N-CH-(CH2)3-CH3 1 co2h 2 OCH3 6-OCH3 H s 169 Hx
235. 2-C1 H H H 1 -N-CH-COjH ó 2-OCH3 H H R,S 90 CH
236. 2-C1 H H H -N-CH-(CH2)3-CH3 1 co2h 2-OCH3 H H s 87 Hx
237. 3-C1 4-C1 H H -N-CH-CO2H A 2-OCH3 H H R,S 100 Hx
HU 217 435 Β
12. táblázat (folytatás)
Pclda- szám R. R’. R”, 1 Z — 73 1 r5 R’5 r”5 C* Olvadáspont, °C; a krist. oldószere
238. 3-Cl 4-Cl H H 1 -N-CH-(CH2)3-CH3 1 co2h 2-OCH3 H H s 85 Pn
239. 2-C1 5-C1 H -N^ )— co2h 2-OCH3 6-OCH3 H s 107 Hx
240. 3-Cl 4-F H H 1 -N-CH-(CH2)3-CH3 1 co2h 2-OCH3 6 OCH3 H s 96 iPr2O
241. 3-Cl H H H 1 -N-CH-CO2H ή 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 103 CH
242. 3-Cl H H H 1 -N-CH-(CH,)3-CH3 1 co2h 2-OCH3 6-OCH3 H s 83 CH
243. 3-Cl 4-Cl H H 1 -N-CH-CO,H ή 2-CH3 H H R,S 86 Hx
244. 3-Cl 4-Cl H H -N-CH-(CH2)3-CH3 1 co2h 2-CH3 H H S 85 Pn
245. 3-Cl 5—Cl H H 1 -N-CH-CO2H ú 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 109 Hx
246. 3-Cl 5-C1 H H 1 -N-CH-(CH2)3-CH3 1 co2h 2-OCH3 6-OCH3 H S 97 Pn
247. H H H H 1 -N-CH-(CH2)3-CH3 1 co2h 2-OCH3 6-OCH3 H s 92 Pn
HU 217 435 Β
13. táblázat (XX) általános képletű vegyületek
Pclda- szám r5 R’s Rm R 1 -n-r3 c* Olvadáspont, °C; a krist. oldószere
248. 2-OCH3 6-OCH3 ÖQ N Cl Η 1 -Ν-( C Ό o2ch3 R,S 107 Pn
249. 2-OCH3 6-OCH3 ÖQ Cl Η 1 -N-CH-CO2H X R,S 131 iPr2O
250. 2-OCH3 6-OCH3 οσ Η R,S 111 Pn
1 -Ν-ί C :h_
:o2ch3
251. 2-OCH3 6-OCH3 Η 1 N-CH-CO2H 0 R,S 112 iPr2O
252. 2-OCH3 6-OCH3 οσ Η Ο CO2CH3 S 117 iPr2O
253. 2-OCH3 6-OCH3 όσ -Οη -θ CO2CH3 S 142 iPr2O
254. 2OCH, 6-OCH3 οσ X CO2CH3 - 200 iPr2O
255. 2-OCH, 6-OCH3 οσ VO CO2CH3 s 260 ÍPr2O
HU 217 435 Β
13. táblázat (folytatás)
Pclda- szám r5 R’s R(I) R 1 -n-r3 c* Olvadáspont, °C; a krist. oldószere
256. 2-OCH3 6-OCH3 ó H i NCH-CO,H ú R,S 118 Pn
257. 2-OCHj 6-OCH3 ó -Nl· co2h S 128 Pn
258. 2-OCHj 6-OCH3 ó H 1 -N-CH-(CH2)3-CH3 1 co2h s 110 Pn
259. 2 0CH-, 6-OCH3 óo ÓCH-0 co2h s >260 iPr2O
260. 2-OCH3 6OCH3 ÓO co2h - >260 iPr2O
261. 2-OCHj 6-OCH3 ól· 0 CO,H - >260 iPr2O
262. 2-OCH3 6-OCH3 óo co2h - >260 iPr2O
14. táblázat (XXI) általános képletű vegyületek
Példaszám c* Olvadáspont, °C; a kristályosítás oldószere
263. c6h5-ch,-ch-co2h 1 s 105 Pn
264. C6H5-CH,-CH-CO2CH3 1 s 80 Pn
HU 217 435 Β
15. táblázat (XXII) általános képletű vegyületek
Pcldaszám R -N r3 c* Olvadáspont, °C; a kristályosítás oldószere
265. H 1 -N-CH-(CH2)3-CH3 1 co2h s 110 iPr2O
266. H 1 -N-CH-CO2H ú R,S 120 iPr2O
267. -nP co2h S 125 CH
Vizsgálatokat végeztünk a találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságainak meghatározására.
1. A találmány szerinti vegyületeket J. L. Sadoul és munkatársai fentebb már idézett eljárása szerint vizsgáltuk felnőtt tengerimalacagy-membránokat használva. A kapcsolást 20 °C-on végeztük 50 pM [l25I]-Tyr-neurotenzin jelenlétében. A kapott eredményeket a 16. táblázatban tüntetjük fel. A táblázatból látható, hogy né25 hány találmány szerinti vegyület nanomoláris affinitással rendelkezik, amely megegyezik a természetes liganduméval tengerimalacagy homogenátumában lévő receptorral szemben.
A találmány szerinti vegyületek tehát különböző koncentrációkban a neurotenzin inhibitorai. A gátló hatás változik 10 5 mol-nál 5% (a 98. példa szerinti vegyületnél) és 1 χ IO9 mól koncentrációnál CI50 (a 13. példa szerinti vegyületnél) között.
16. táblázat
Pcldaszám IC50 (M)-bcn vagy% IO-5 mol-nál
1. 40%
2. 8.10-6
3. 4%
4. 1.10-5
5. 3.10 6
6. 36%
7. 7%
8. Í.IO-9
9. 1.10 9
10. Í.IO'6
11. 1.10 9
12. 1.10 6
13. 1.10-’
15. 13%
16. 11%
17. 1.10-5
18. 62%
Példaszám IC50 (M)-ben vagy % 10 5 mol-nál
19. 4.10-5
20. 1.10-5
22. 11%
23. 25%
24. 14%
25. 45%
26. 40%
28. 30%
29. Í.IO5
30. 6.10-5
32. Í.IO-5
33. 59%
34. 2.10-s
35. 1.10-5
36. 1.10-5
37. 1.10-5
38. 4.10-5
39. 60%
HU 217 435 Β
16. táblázat (folytatás)
Pcldaszám IC50 (M)-bcn vagy % 10 5 mol-nál
40. 1.10-5
41. 1.10-5
42. 2.10-5
43. 5.10-5
44. 5.10-5
45. 35%
46. 1.10-5
47. 32%
48. 1.10-5
49. 36%
50. 32%
51. 43%
52. 14%
53. MO-5
54. 30%
55. 3.10-5
56. no-5
57. MO-5
58. 1.10-5
59. 10%
60. 3.10 6
61. 6.10-5
62. 2.10-5
63. 45%
64. 8.10-6
65. 3.10-6
66. 4.10-6
67. 2.10-6
68. 1.10-5
69. 1.10-5
70. 6.10 o
71. 3.10-0
72. 1.10-5
73. 8.10-0
74. 44%
75. 1.10-5
76. 1.10-5
77. 9.10-0
78. 8.10-’
79. 7.10-7
81. 4.10-6
82. 53%
83. 1.10-5
Pcldaszám IC50 (M)-bcn vagy % IO5 mol-nál
84. 7.10-5
85. 2.10-6
86. 40%
87. 45%
88. l.lO-o
90. 5.10-7
91. 1.10-6
92. 7. IO-6
93. 1.10-6
94. 3.10-6
95. 1.10-6
96. 2.10-6
98. 5%
99. 27%
100. 10%
101. 1.10-6
102. 3.10-6
103. 10%
105. 18%
106. 30%
108. no-5
109. 50%
110. 2.10-5
111. 60%
113. 5.10-6
114. 1.10-6
115. 7.10-6
117. 45%
118. 7.10-7
119. 42%
120. 42%
121. 42%
122. 2.10-7
123. 40%
124. no-5
126. 47%
127. 53%
128. 66%
129. 52%
130. 49%
131. 3.10-5
132. 5.10-6
133. 2.10-5
134. 1.10-5
HU 217 435 Β
16. táblázat (folytatás)
Példaszám IC50 (M)-bcn vagy % 10 5 mol-nál
135. 5.10-8
136. 4.10-9
137. 7.10-5
138. 1 .ίο-7
139. 2.10-8
140. 9.10-5
141. 3.10-7
142. 35%
143. 4.10-8
144. 3.10-8
145. 1.10-7
146. 1.10-8
147. 3.10-’
148. 3.10-6
149. 20%
150. 4.10-7
151. 56%
152. 7.10-7
153. 4.10-8
154. 3.10-5
155. no-7
156. 2.10-7
157. 3.10-7
158. MO-7
159. 2.10-8
160. 2.10-8
161. 2.10-8
162. 6.10-’
163. 2.10-8
164. 6.10-7
165. 4.10-7
166. 8.10-8
167. 26%
168. MO7
170. MO6
171. 6.10-5
172. 4.10-8
173. 5.10-7
174. 4.10-8
175. 3.10-7
176. 2.10-8
177. 4.10-7
178. 2.10-8
Példaszám IC50 (M)-ben vagy % 105 mol-nál
179. 3.10-7
180. 8.10-8
181. 2.10-8
182. 4.10-7
183. 2.10-8
184. no-7
185. 24%
186. 6.10-5
187. 55%
188. 63%
189. 7.10-8
190. 2.10-5
191. 18%
192. 5.10-s
193. 9.10-8
194. 4.10-5
195. 5.10-7
196. 8.10-s
197. 1.10-8
198. í.io-7
199. 1.10-5
200. 49%
201. 1.10-5
202. 40%
203. 22%
204. 2.10-7
205. 1.10-5
206. 3.10-8
207. 9.10-8
208. 2.10-7
209. 9.10-7
210. 5.10-7
211. 3.10-7
212. 2.10-7
213. 6.10-8
214. MO-7
216. 9.10-7
217. 4.10-8
218. 6%
219. 47%
220. 34%
221. 4.10-8
222. 4.10-8
223. 2.10-8
HU 217 435 Β
16. táblázat (folytatás)
Pcldaszám IC50 (M)-ben vagy % 10 5 mol-nál
224. 6.10-8
225. 2.10-7
226. 5.10-8
227. 48%
228. 41%
229. 2.10-7
230. l.lO-o
231. 40%
232. 1.10-5
233. 3.10-7
234. 6.10-7
235. 25%
236. 18%
237. 5.10-0
238. 7.10-0
239. 7.10-7
240. 1.10-7
241. 3.10-8
242. 1.10-7
243. 45%
244. 40%
245. 1.10-7
246. 2.10-7
247. 3.10-0
248. 2.10-7
249. 4.10-’
250. 4.10-7
251. 2.10-0
252. 9.10-7
253. 1.10’
254. 7.10-’
255. 5.10-8
256. 9.10-7
257. 14%
258. 2.10-0
259. 5.10-’
260. 1.10’
261. l.lO-o
262. 4.10’
264. 11%
265. 1.10-7
266. 6.10-8
267. 2.10-0
2. A találmány szerinti vegyületek hatása a szív-ér rendszerre
Az R. Quinion és munkatársai, Can. J. Physiol. Pharmacol., 1978, 56, (4), 671-3 irodalmi helyről is5 mert, hogy a neurotenzinnek pozitív inotróp és pozitív kronotróp hatása van tengerimalac izolált jobb oldali aurikulája spontán ritmikus összehúzódásaira. Ezt a hatást a szövetben jelen lévő neurotenzin receptorok közvetlen stimulálása közvetíti. (Lásd R. Quinion és mun10 katársai, Br. Joum. Pharmac, 1980, 68, 83-91.) Megvizsgáltuk a 13. példa szerinti vegyületet ezen teszt alapján. Azt tapasztaltuk, hogy a vegyületnek gátló hatása van, amely függ attól a pozitív inotróp és konotróp hatástól, amelyet a neurotenzin 1 χ 10~8 mól koncentrá15 ciónál a tengerimalac izolált jobb oldali aurikulája spontán ritmusos összehúzódásaira gyakorol, a CI50 érték 4,2 nmol, illetve 1,6 nmol.
3. A találmány szerinti vegyületek hatása a központi idegrendszerre
Amint az a P. Worms és munkatársai, Life Sci., 1986, 39, 2199-2208 irodalmi helyről a kolecisztokinin vizsgálatából ismert, neurotenzin egyoldalú harántizmokba végzett injekciójával (10 pg/ml) eszméleténél lévő nőnemű CDI (Charles River Francé) egérbe ugyancsak ellenkező oldalú forgást vált ki az injekció helyén.
A 13. példa szerinti vegyületet intraperitoneálisan vagy szájon át adagolva 30, illetve 60 perccel a neurotenzin injekció előtt azt tapasztaljuk, hogy a neuropeptid által kiváltott forgás csökken. A forgást 80%-ban gátolja a hatóanyag 80 pg/kg dózisban (szájon át), ez azt bizonyítja, hogy a vizsgált származék a neurotenzin antagonistája a központi idegrendszerben.
4. A találmány szerinti vegyületek hatása a gyomorbél rendszerre
A neurotenzin 3x10 8 mól koncentrációnál izgató hatással van a patkány izolált gyomorfenék spontán összehúzódásaira. Ilyen körülmények között a 137. példa szerinti vegyület 3 χ 10-6 mól koncentrációban 46%-ban gátolja a neurotenzin által kiváltott összehúzódásokat.
A farmakológiai vizsgálatok szempontjából fontos hangsúlyoznunk, hogy a találmány szerinti pirazolszármazékok az első ismert olyan nem peptidszármazék mo45 lekulák, amelyek a neurotenzin receptorok ligandumai.

Claims (13)

  1. 50 1- Eljárás (I) és (Γ) általános képletű vegyületek, valamint szerves vagy szervetlen bázisokkal és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sóik előállítására, ahol Rj jelentése egy Rb R,’ és R, -csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol Rb R’3 és R’\ jelentése egymástól
    55 függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
    1-4 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, trifluor-metoxi-, nitro- vagy aminocsoport;
    adott esetben halogénatommal szubsztituált ben60 zilcsoport;
    HU 217 435 Β
    3-6 szénatomos cikloalkilcsoport;
    tetrahidronaftilcsoport;
    piridilcsoport;
    adott esetben halogénatommal szubsztituált naftilcsoport;
    1- 4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített cinnamilcsoport;
    adott esetben halogénatommal szubsztituált kinolil- vagy izokinolilcsoport;
  2. 2- benzotiazolil-csoport; ftálazinil-dion-csoport; benzotiadiazolilcsoport;
    R|a jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált benzilcsoport,
    Rjvjelentése hidrogén- vagy halogénatom; vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    Rv jelentése egy R5, R5’ és R5” csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol
    R5, R5’ és R5” jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, nitro-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoport;
    - naftilcsoport, amely 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve;
    - piridilcsoport;
    - 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált sztirilcsoport,
    - vagy R[v és Rv jelentése együtt egy (6) általános képletű csoport, ahol a fenilcsoport a pirazolgyűrűhöz 5-ös helyzetben, és a -(CH2)j- csoport a pirazolgyűrűhöz 4-es helyzetben kapcsolódik, és i értéke 1 és 3 közötti egész szám;
    R jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
    Z jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-csoport vagy di(l - 6 szénatomos alkil)-amino-csoport;
    X és X’ jelentése hidrogénatom vagy a két szubsztituens közül az egyik hidrogénatomot jelent, és a másik jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport; cikloalkil-alkil-csoport, amelyben a cikloalkilcsoport 3-6, az alkilcsoport 1-4 szénatomos; fenilcsoport; 1-4 szénatomos amino-alkilcsoport; 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport; karboxi-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1-4 szénatomos; acetamido-alkil-tiometil-csoport, amelyben az alkilcsoport 1 -4 szénatomos; guanidino-alkil-csoport, amelyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos; nitro-guanidino-alkil-csoport, amelyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos és a fenilcsoport adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva van; heteroaril-alkil-csoport, amelyben a heteroarilcsoport jelentése imidazolil- vagy indolilcsoport, és az alkilrész 1 -4 szénatomos, vagy X jelentése hidrogénatom, X’ és R a nitrogénatommal, amelyhez R kapcsolódik, és a szénatommal, amelyhez X kapcsolódik, együtt egy (2) általános képletű csoportot alkot, ahol m értéke 1 vagy 2, vagy egy indolin-l,2-ilén-; vagy egy 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]pirid-6,7-ilén-csoportot alkot, vagyX és X’ egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoportot jelent, vagy X, X’ és a kapcsolódó szénatom együtt adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált
  3. 3-12 szénatomos cikloalkilidéncsoportot; adamantilidéncsoportot; kinuklidinilidéncsoporot; adott esetben egy benzilcsoporttal N-szubsztituált vagy 2,2,6,6tetrametil-szubsztituált 4-piperidinilidéncsoportot; tetrahidronaftilidéncsoportot; 4-tetrahidropiranilidéncsoportot; 2,3-dihidro-(4H)-4-benzopiranilidén-csoportot; 2,3-dihidro-(4H)-4-benzotiopiranilidén-csoportot; vagy egy (a) általános képletű vagy (b) általános képletű csoportot alkot, ahol n’ értéke 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy egy (II) vagy (II*) általános képletű pirazolkarbonsav reakcióképes származékát, ahol
    Rr, R[V, Ry és RIa jelentése a fenti, egy (V) általános képletű aminosavval, amely adott esetben a peptidkémiában szokásosan alkalmazott valamely védőcsoporttal védve van, és ahol a képletben R, X, X’ és Z jelentése a fenti, reagáltatunk és kívánt esetben egy kapott Z jelentésében hidroxilcsoportot tartalmazó (I) vagy (Γ) általános képletű vegyületet Z jelentésében amino- vagy dialkil-amino-csoportot tartalmazó vegyületté aminálunk, vagy kívánt esetben Z jelentésében alkoxicsoportot tartalmazó (I) vagy (Γ) általános képletű vegyületet hidrolízissel Z jelentésében hidroxicsoportot tartalmazó vegyületekké alakítunk, és kívánt esetben a kapott (I) vagy (Γ) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1991.08. 17.)
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és szerves vagy szervetlen savakkal vagy szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott sóik előállítására, ahol R, X, X’, Z, RIV és Rv jelentése az 1. igénypontban megadott, R, jelentése R,, R’, és R”[ általános képletű csoporttal helyettesített fenil-, vagy adott esetben halogénatommal helyettesített naftilcsoport, ahol Rb R’j és R”[ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1991.08. 17.)
    3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) vagy (Γ) általános képletű vegyületek és szerves vagy szervetlen savakkal vagy szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott sóik előállítására, ahol R, X, X’, Z, Rj vagy RIa és R[V jelentése az 1. igénypontban megadott, Rv jelentése fenilcsoport, amely R5, R’s és R”5 általános képletű csoporttal szubsztituálva van, ahol R5, R’5 és R”5 jelentése az 1. igénypont szerinti, előnyösen hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy Rv jelentése naftilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1991. 08. 17.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) vagy (Γ) általános képletű vegyületek és szerves vagy szervetlen
    HU 217 435 Β savakkal vagy szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott sóik előállítására, ahol Rb RIa, Rw és Rv jelentése az 1. igénypontban megadott, X, X’ együttesen a közbezárt szénatommal együtt egy adamantilidéncsoportot vagy egy (a) általános képletű csoportot alkot, ahol n’b jelentése az 1. igénypont szerinti, vagy egy (b) általános képletű csoportot alkot, és az (a) és (b) általános képletű csoport ugyanazon szénatomon keresztül az -NR általános képletű és a -C(O)-Z általános képletű csoporthoz kapcsolódik, ezekben a csoportokban a szubsztituensek jelentése a fenti, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1991.08. 17.)
  5. 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) vagy (Γ) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját - ahol R, Rb Rpy, Rv, X, X’, Z és Rla jelentése az 1. igénypontban megadott gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverjük, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
    (Elsőbbsége: 1991.08.17.)
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keveréket adagolási egységek formájában szereljük ki.
    (Elsőbbsége: 1991.08. 17.)
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,25-250 mg hatóanyagot tartalmazó adagolási egységeket készítünk.
    (Elsőbbsége: 1991.08. 17.)
  8. 8. Eljárás (I) és (Γ) általános képletű vegyületek, valamint szerves vagy szervetlen bázisokkal és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sóik előállítására, ahol R( jelentése egy Rh R,’ és R,-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol Rb R’, és R”, jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, trifluor-metoxi-, nitro- vagy aminocsoport;
    piridilcsoport;
    adott esetben halogénatommal szubsztituált naftilcsoport;
    RIa jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált benzilcsoport,
    RIV jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    Rv jelentése egy R5, R5’ és R5” csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol
    R5, R5’ és R5” jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1 -4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenilcsoport;
    - naftilcsoport,
    - piridilcsoport,
    - 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált sztirilcsoport,
    - vagy R]V és Rv jelentése együtt egy (6) általános képletű csoport, ahol a fenilcsoport a pirazolgyűrűhöz 5-ös helyzetben, és a -(CH2)j- csoport a pirazolgyűrűhöz 4-es helyzetben kapcsolódik, és i értéke 1 és 3 közötti egész szám;
    R jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
    Z jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxivagy aminocsoport;
    X és X’ jelentése hidrogénatom vagy a két szubsztituens közül az egyik hidrogénatomot jelent, és a másik jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport; cikloalkil-alkil-csoport, amelyben a cikloalkilcsoport 3-6, az alkilcsoport 1 -4 szénatomos; fenilcsoport; 1-4 szénatomos amino-alkilcsoport; 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport; karboxi-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1 -4 szénatomos; acetamido-alkil-tiometil-csoport, amelyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos; guanidino-alkilcsoport, amelyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos; nitro-guanidino-alkil-csoport, amelyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos; 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilcsoport 1 -4 szénatomos és a fenilcsoport adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva van; heteroaril-alkil-csoport, amelyben a heteroarilcsoport jelentése imidazolil- vagy indolilcsoport, és az alkilrész 1 -4 szénatomos, vagy X jelentése hidrogénatom, X’ és R a nitrogénatommal, amelyhez R kapcsolódik, és a szénatommal, amelyhez X kapcsolódik, együtt egy (2) általános képletű csoportot alkot, ahol m értéke 1 vagy 2, vagy X és X’ egymástól függetlenül 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy X, X’ és a kapcsolódó szénatommal együtt 5-6 szénatomos cikloalkilidéncsoportot alkot -, azzal jellemezve, hogy egy (II) vagy (II’) általános képletű pirazolkarbonsav reakcióképes származékát, ahol R|, RIV, Ry és R[a jelentése a fenti, egy (V) általános képletű aminosavval, amely adott esetben a peptidkémiában szokásosan alkalmazott valamely védőcsoporttal védve van, és ahol a képletben R, X, X’ és Z jelentése a fenti, reagáltatunk és kívánt esetben egy kapott Z jelentésében hidroxilcsoportot tartalmazó (I) vagy (Γ) általános képletű vegyületet Z jelentésében amino- vagy dialkil-amino-csoportot tartalmazó vegyületté aminálunk, vagy kívánt esetben Z jelentésében alkoxicsoportot tartalmazó (I) vagy (Γ) általános képletű vegyületet hidrolízissel Z jelentésében hidroxicsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, és kívánt esetben a kapott (I) vagy (Γ) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1990.08.20.)
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és szerves vagy szervetlen savakkal vagy szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott sóik előállítására, ahol R, X, X’, Z, R1V és Rv jelentése a 8. igénypontban megadott, R] jelentése R,, R\ és R”i általános képletű csoporttal helyettesített fenil- vagy adott esetben halogénatommal helyettesített naftilcsoport, ahol R], R’ | és Rj jelentése a 8. igénypontban megadott - azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1990.08.20.)
    I
    HU 217 435 Β
  10. 10. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) vagy (Γ) általános képletű vegyületek és szerves vagy szervetlen savakkal vagy szerves, vagy szervetlen bázisokkal alkotott sóik előállítására, ahol R, X, X’, Z, R, vagy RIa és RIV jelentése a 8. igénypontban megadott, Rv jelentése 5 fenilcsoport, amely R5, R’5 és R”5 általános képletű csoporttal szubsztituálva van, ahol R5, R’5 és R”5 jelentése a 8. igénypont szerinti, előnyösen hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy Rv jelentése naftilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően he- 10 lyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1990.08.20.)
  11. 11. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy egy vagy több, a 8. igénypont szerint előállított (I) vagy (I’) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját - ahol R, Rb RIV, Rv, X, X’, Z és RIa jelentése a 8. igénypontban megadott gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeveijük, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük. (Elsőbbsége: 1990.08.20.)
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keveréket adagolási egységek formájában szereljük ki.
    (Elsőbbsége: 1990.08.20.)
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,25-250 mg hatóanyagot tartalmazó adagolási egységeket készítünk.
HU750/91A 1990-08-20 1991-08-17 Eljárás 3-amido-pirazolok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU217435B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9010486A FR2665898B1 (fr) 1990-08-20 1990-08-20 Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU912750D0 HU912750D0 (en) 1992-01-28
HUT59106A HUT59106A (en) 1992-04-28
HU217435B true HU217435B (hu) 2000-01-28

Family

ID=9399742

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU750/91A HU217435B (hu) 1990-08-20 1991-08-17 Eljárás 3-amido-pirazolok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU95P/P00632P HU211970A9 (en) 1990-08-20 1995-06-30 3-amidopyrazole derivatives, process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00632P HU211970A9 (en) 1990-08-20 1995-06-30 3-amidopyrazole derivatives, process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (32)

Country Link
US (6) US5420141A (hu)
EP (1) EP0477049B1 (hu)
JP (1) JP2694932B2 (hu)
KR (1) KR100223074B1 (hu)
AR (1) AR248133A1 (hu)
AT (1) ATE187167T1 (hu)
AU (1) AU646683B2 (hu)
BR (1) BR9103550A (hu)
CA (4) CA2166902C (hu)
CZ (1) CZ281864B6 (hu)
DE (1) DE69131813T2 (hu)
DK (1) DK0477049T3 (hu)
ES (1) ES2142798T3 (hu)
FI (1) FI104170B (hu)
FR (1) FR2665898B1 (hu)
GR (1) GR3032732T3 (hu)
HK (1) HK1005136A1 (hu)
HU (2) HU217435B (hu)
IE (1) IE912932A1 (hu)
IL (1) IL99225A (hu)
LT (1) LT3520B (hu)
LV (1) LV10434B (hu)
MX (1) MX9203576A (hu)
MY (1) MY121908A (hu)
NO (1) NO300212B1 (hu)
NZ (1) NZ239476A (hu)
PL (1) PL169085B1 (hu)
PT (1) PT98717B (hu)
RU (1) RU2066317C1 (hu)
SG (1) SG52322A1 (hu)
TW (1) TW366337B (hu)
ZA (1) ZA916583B (hu)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
FR2713225B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2713224B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0666851A4 (en) * 1992-11-02 1995-08-30 Merck & Co. Inc. Substituted phthalazinones as nerotensin antagonists.
FR2711140B1 (fr) * 1993-10-12 1996-01-05 Sanofi Sa 1-Naphtylpyrazole-3-carboxamides substitués actifs sur la neurotensine, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US6716991B1 (en) 1993-11-30 2004-04-06 G. D. Searle & Co. Process for preparing a substituted pyrazolyl benzenesulfonamide for the treatment of inflammation
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
DK0923933T3 (da) * 1993-11-30 2002-10-21 Searle & Co Substituerede pyrazolyl-benzensulfonamider til anvendelse ved behandling af inflammation
US6492411B1 (en) 1993-11-30 2002-12-10 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
FR2714057B1 (fr) * 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2722193B1 (fr) * 1994-07-08 1996-10-04 Sanofi Sa Derives n-oxydes de 1-(7-chloro-4-quinoleinyl)pyrazole-3-carboxamides substitues, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceitiques les contenant
FR2732967B1 (fr) * 1995-04-11 1997-07-04 Sanofi Sa 1-phenylpyrazole-3-carboxamides substitues, actifs sur la neurotensine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
FR2741621B1 (fr) * 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2742148B1 (fr) * 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
AR009435A1 (es) * 1996-12-16 2000-04-12 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derivado de guanaidina n-[carbonil(heteroaril-substituida de 5 miembros)], un inhibidor del intercambiador de na+/h+ que comprende dicho derivado y usosen la fabricacion de medicamentos.
US6197787B1 (en) 1997-03-03 2001-03-06 Sanofi-Synthelabo Pharmaceutical formulations containing poorly soluble drug substances
US5776987A (en) * 1997-03-03 1998-07-07 Sanofi Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical suspension formulation
US5760056A (en) * 1997-03-03 1998-06-02 Sanofi Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation
US5837714A (en) * 1997-03-03 1998-11-17 Sanofi Solid pharmaceutical dispersions
CA2281946C (en) * 1997-03-03 2007-08-07 Sanofi-Synthelabo Pharmaceutical formulations containing poorly soluble drug substances
JP2002504909A (ja) 1997-06-13 2002-02-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規な置換ピラゾールおよびピラゾリン化合物
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
AR017219A1 (es) 1997-12-19 2001-08-22 Smithkline Beecham Corp Derivados de imidazol 1,4,5 sustituidos, composiciones que los comprenden, procedimiento para la preparacion de dichos derivados, uso de los derivados parala manufactura de un medicamento
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
EP1112070B1 (en) * 1998-08-20 2004-05-12 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
WO2000025791A1 (en) 1998-11-04 2000-05-11 Smithkline Beecham Corporation Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines
US6191147B1 (en) * 1998-12-24 2001-02-20 Ppd Discovery, Inc. Pyrazole compounds and uses thereof
FR2800375B1 (fr) * 1999-11-03 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2800372B1 (fr) * 1999-11-03 2001-12-07 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide 1-benzylpyrazole-3- carboxylique, leur preparation, les medicaments en contenant
US7053098B1 (en) 1999-11-23 2006-05-30 Smithkline Beecham Corporation 3,4-Dihydro-(1H) quinazolin-2-one compounds as CSBP/P38 kinase inhibitors
US7053099B1 (en) 1999-11-23 2006-05-30 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)quinazolin-2-one compounds as CSBP/p38 kinase inhibitors
US6759410B1 (en) * 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
DE60023025T2 (de) 1999-11-23 2006-07-13 Smithkline Beecham Corp. 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p39-kinase-inhibitoren
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
AU6469401A (en) 2000-05-19 2001-11-26 Serono Reproductive Biology In Pharmaceutically active compounds and methods of use
ES2372028T3 (es) 2000-10-23 2012-01-13 Glaxosmithkline Llc Nuevo compuesto de 8h-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona trisustituida para el tratamiento de enfermedades mediadas por la csbp/p38 quinasa.
US6849653B2 (en) 2001-09-19 2005-02-01 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl benzenesulfamide compounds for the treatment of inflammation
US6956052B2 (en) 2001-09-19 2005-10-18 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation
DE10146867A1 (de) * 2001-09-24 2003-04-24 Bayer Ag Tetrahydroisochinoline
ATE372114T1 (de) * 2001-09-27 2007-09-15 Applied Research Systems Verfahren zur erhöhung des testosteronspiegels
AR038967A1 (es) * 2002-03-18 2005-02-02 Solvay Pharm Bv Derivados de 2,3 - diaril - pirazolidinas como inhibidores de enzimas que degradan la neurotensina
EP1534680B1 (en) * 2002-08-14 2012-02-22 Pharmaco Investments, Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
US6649638B1 (en) * 2002-08-14 2003-11-18 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
EP1534279A4 (en) * 2002-08-14 2006-11-08 Ppd Discovery Inc INHIBITORS OF PRENYLATION CONTAINING DIMETHYLCYCLOBUTANE, METHODS OF SYNTHESIS AND USE THEREOF
AU2003267728A1 (en) * 2002-10-18 2004-05-04 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7429581B2 (en) * 2002-12-23 2008-09-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1433788A1 (en) * 2002-12-23 2004-06-30 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
JPWO2004069824A1 (ja) * 2003-02-07 2006-05-25 第一製薬株式会社 ピラゾール誘導体
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
JP4041153B2 (ja) * 2003-05-07 2008-01-30 ファイザー・プロダクツ・インク カンナビノイド受容体リガンドとその使用
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
MXPA06000794A (es) 2003-07-22 2006-08-23 Astex Therapeutics Ltd Compuestos 1h-pirazola 3,4-disustituida y su uso como moduladores de quinasas dependientes de ciclina (cdk) y quinasa-3 de sintasa de glicogeno (gsr-3).
WO2005037199A2 (en) * 2003-10-10 2005-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
TW200526641A (en) * 2003-12-26 2005-08-16 Daiichi Seiyaku Co Amidopyrazole derivatives
JP4208925B2 (ja) * 2004-02-20 2009-01-14 アストラゼネカ アクチボラグ 治療薬
ITMI20041032A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
CN1980912A (zh) * 2004-07-01 2007-06-13 第一制药株式会社 吡唑衍生物
US20080146614A1 (en) * 2004-12-23 2008-06-19 Leifeng Cheng Therapeutic Agents
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
MY145343A (en) 2005-03-25 2012-01-31 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
WO2006133926A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Carex Sa Pyrazole derivates as cannabinoid receptor modulators
GB0514738D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
JP4851546B2 (ja) * 2006-03-10 2012-01-11 ジェンリン ディスカバリー 肥満治療に有用なカンナビノイド受容体アンタゴニスト／インバースアゴニスト
WO2008007123A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
GB0619611D0 (en) 2006-10-04 2006-11-15 Ark Therapeutics Ltd Compounds and their use
BRPI0720732A2 (pt) 2006-12-18 2014-04-08 7Tm Pharma As Moduladores de receptor cb1
US7977358B2 (en) * 2007-07-26 2011-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazol derivatives
US7943653B2 (en) * 2007-08-13 2011-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 5-vinylphenyl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators
US8133904B2 (en) 2007-09-07 2012-03-13 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity
WO2009051772A1 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Duke University Geranylgeranyl transferase inhibitors and methods of making and using the same
KR100917037B1 (ko) * 2007-11-01 2009-09-10 한국과학기술연구원 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체 및 이의제조방법
DE102009036604A1 (de) 2009-07-30 2011-02-03 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Bis-Arylpyrazolamide mit terminaler primärer Amidfunktionalisierung und ihre Verwendung
WO2011156557A2 (en) * 2010-06-11 2011-12-15 Thomas James B Compounds active at the neurotensin receptor
CN102250006B (zh) * 2011-05-12 2014-03-05 范如霖 3-吡唑羧酸酰胺类化合物、其制备方法及其在制备作为cb1受体抑制剂药物中的应用
EP2740726A1 (en) 2012-12-07 2014-06-11 3B Pharmaceuticals GmbH Neurotensin receptor ligands
WO2015148465A1 (en) * 2014-03-25 2015-10-01 Research Triangle Institute Pyrazole compounds selective for neurotensin 2 receptor
US10377718B2 (en) * 2014-06-06 2019-08-13 Research Triangle Institute Apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
RU2021133849A (ru) 2015-12-09 2022-03-21 Рисерч Трайэнгл Инститьют Улучшенные агонисты апелинового рецептора (apj) и их использование
EP3279197A1 (en) * 2016-08-03 2018-02-07 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Diagnosis, treatment and prevention of neurotensin receptor-related conditions
TWI805699B (zh) 2018-03-01 2023-06-21 日商日本煙草產業股份有限公司 甲基內醯胺環化合物及其用途
AU2019249560B2 (en) 2018-04-04 2023-10-05 Japan Tobacco Inc. Heteroaryl-substituted pyrazole compound and medicinal use thereof
WO2021041791A1 (en) * 2019-08-29 2021-03-04 Rti International, Inc. Methods and uses for apelin receptor agonists

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4134987A (en) * 1976-01-14 1979-01-16 Huppatz John L Compounds and compositions
JPS584771A (ja) * 1981-06-26 1983-01-11 ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− （５−アミノ−１，３−ジアルキルピラゾ−ル−４−イル）（アリ−ル）メタノンの塩基性アシルアミド類
US4495195A (en) * 1982-11-01 1985-01-22 Eli Lilly And Company Xanthine oxidase inhibiting 3(5)-phenyl-substituted-5(3)-pyrazole-carboxylic acid derivatives, compositions, and methods of use
DE3332633A1 (de) * 1983-09-09 1985-04-04 Luitpold-Werk Chemisch-pharmazeutische Fabrik GmbH & Co, 8000 München Substituierte carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, und arzneimittel
IL73419A (en) * 1983-11-07 1988-02-29 Lilly Co Eli 1h-pyrazole-4-(thio)carboxamide derivatives,their preparation and herbicidal compositions containing them
JPS611651A (ja) * 1984-06-12 1986-01-07 Toyama Chem Co Ltd Ｎ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類およびその製造法並びにそれらを含有する抗潰瘍剤
BR8506974A (pt) * 1984-10-29 1986-12-23 Sumitomo Chemical Co Derivado pirazolcarboxamida,processo para o seu preparo e fungicida contendo o mesmo como substancia atuante
JPH0678342B2 (ja) * 1986-01-07 1994-10-05 三共株式会社 新規マクロライド化合物
US4792565A (en) * 1986-04-24 1988-12-20 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Pyrazolecarbonylamine derivatives and agricultural and horticultural fungicides containing said compounds
US4826868A (en) * 1986-05-29 1989-05-02 Ortho Pharmaceutical Corporation 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use
US4791112A (en) * 1987-02-02 1988-12-13 The Boc Group, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US4912109A (en) * 1987-02-02 1990-03-27 Boc, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl) amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US4954506A (en) * 1987-02-02 1990-09-04 Boc, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US4916142A (en) * 1987-02-02 1990-04-10 Boc, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and their use as analgesics
JPS6425763A (en) * 1987-04-24 1989-01-27 Mitsubishi Chem Ind Pyrazoles and insecticide and acaricide containing said pyrazoles as active ingredient
US4971978A (en) * 1987-09-21 1990-11-20 Nadzan Alex M Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid
JPH04500796A (ja) * 1987-11-30 1992-02-13 イー・アイ・デユポン・デ・ニモアス・アンド・カンパニー 複素環族ピラゾリンカルボキシアニリド類
JP2861104B2 (ja) * 1988-10-14 1999-02-24 三菱化学株式会社 ピラゾールアミド類およびこれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
AU5650890A (en) * 1989-05-24 1990-12-18 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Indole derivatives and medicine

Also Published As

Publication number Publication date
IE912932A1 (en) 1992-02-26
US5635526A (en) 1997-06-03
US5616592A (en) 1997-04-01
PT98717A (pt) 1992-07-31
NO913234D0 (no) 1991-08-19
CA2166903C (en) 1998-09-01
RU2066317C1 (ru) 1996-09-10
CA2166901C (en) 1999-01-26
AU8259691A (en) 1992-02-27
CA2166902A1 (en) 1992-02-21
DE69131813D1 (de) 2000-01-05
LTIP656A (en) 1995-01-31
HU912750D0 (en) 1992-01-28
TW366337B (en) 1999-08-11
CA2166903A1 (en) 1992-02-21
IL99225A (en) 1995-10-31
MY121908A (en) 2006-03-31
HK1005136A1 (en) 1998-12-24
CA2049514C (en) 1997-02-25
FI104170B1 (fi) 1999-11-30
FI104170B (fi) 1999-11-30
CS257491A3 (en) 1992-06-17
KR920004354A (ko) 1992-03-27
ES2142798T3 (es) 2000-05-01
US5744493A (en) 1998-04-28
IL99225A0 (en) 1992-07-15
DE69131813T2 (de) 2000-05-31
ZA916583B (en) 1992-05-27
BR9103550A (pt) 1992-04-07
LT3520B (en) 1995-11-27
DK0477049T3 (da) 2000-04-25
NO300212B1 (no) 1997-04-28
FI913917A (fi) 1992-02-21
HUT59106A (en) 1992-04-28
JP2694932B2 (ja) 1997-12-24
ATE187167T1 (de) 1999-12-15
FR2665898A1 (fr) 1992-02-21
KR100223074B1 (ko) 1999-10-15
FR2665898B1 (fr) 1994-03-11
US5420141A (en) 1995-05-30
EP0477049B1 (fr) 1999-12-01
HU211970A9 (en) 1996-01-29
PT98717B (pt) 1999-01-29
AU646683B2 (en) 1994-03-03
MX9203576A (es) 1992-07-01
NO913234L (no) 1992-02-21
LV10434A (lv) 1995-02-20
PL291463A1 (en) 1992-07-13
SG52322A1 (en) 1998-09-28
NZ239476A (en) 1993-11-25
PL169085B1 (pl) 1996-05-31
CZ281864B6 (cs) 1997-03-12
EP0477049A1 (fr) 1992-03-25
JPH04244065A (ja) 1992-09-01
LV10434B (en) 1995-10-20
US5607958A (en) 1997-03-04
CA2049514A1 (en) 1992-02-21
CA2166901A1 (en) 1992-02-21
FI913917A0 (fi) 1991-08-19
AR248133A1 (es) 1995-06-30
GR3032732T3 (en) 2000-06-30
US5744491A (en) 1998-04-28
CA2166902C (en) 1999-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217435B (hu) Eljárás 3-amido-pirazolok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US7521471B2 (en) 4-cyanopyrazole-3-carboxamide derivatives, preparation and application thereof
US4977159A (en) 2-[(4-piperidyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indole derivatives, and their application in treating depressive state, anxiety state or hypertension
JPS59193875A (ja) イミダゾリン類および関連化合物類並びにそれらの合成
HU211144A9 (en) Cyclic amine derivatives and their pharmaceutical use
JPH04506222A (ja) Ｎ−置換複素環誘導体およびその製法
HU218797B (hu) Pirazolszármazékok, eljárás előállításukra és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
WO2007129111A1 (en) Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists
JP6317345B2 (ja) ウレア化合物および酵素阻害剤としてのそれらの使用
JP2019529378A (ja) インドールカルボキサミド化合物の製造方法
JP4146641B2 (ja) ３−アミノ−１−フェニル−１ｈ−［１，２，４］トリアゾールの新規な分岐状置換アミノ誘導体、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物
EP0805153B1 (en) Novel muscarinic receptor agonists
ES2228884T3 (es) Nuevos derivados de imidazol.
AU2016314547A1 (en) Novel carbocyclic compounds as ROR gamma modulators
US6388090B2 (en) Imidazole derivatives
MXPA97003232A (en) New antagonists of the muscarin receiver
ES2247107T3 (es) Nuevos indanilimidazoles policiclicos con actividad adrenergica.
CZ282068B6 (cs) 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid, jeho farmaceuticky přijatelná sůl, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující
CA1313871C (fr) Derives de l&#39;acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acetique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA1294274C (en) Method of treating muscle tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy-azetidinecarboxamides
NZ234848A (en) 1-oxa-2-oxo-3-(oxa or aza)-8-azaspiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions
CZ282019B6 (cs) Způsob přípravy 3-alkylovaného indolu
CA2688208A1 (en) 4,5-dihydro-(1h)-pyrazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators
JP2003510309A (ja) 置換ベンゾイミダゾール誘導体、その製造方法及びその医薬組成物としての使用
FR2654727A1 (fr) Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO, FR