[go: up one dir, main page]

CZ289487B6 - Pyrazolový derivát, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro tento způsob a farmaceutický prostředek obsahující uvedený pyrazolový derivát - Google Patents

Pyrazolový derivát, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro tento způsob a farmaceutický prostředek obsahující uvedený pyrazolový derivát Download PDF

Info

Publication number
CZ289487B6
CZ289487B6 CZ19931172A CZ117293A CZ289487B6 CZ 289487 B6 CZ289487 B6 CZ 289487B6 CZ 19931172 A CZ19931172 A CZ 19931172A CZ 117293 A CZ117293 A CZ 117293A CZ 289487 B6 CZ289487 B6 CZ 289487B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
carbon atoms
group
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ19931172A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ117293A3 (en
Inventor
Francis Barth
Pierre Casellas
Serge Martinez
Murielle Rinaldi
Christian Congy
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9431062&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ289487(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of CZ117293A3 publication Critical patent/CZ117293A3/cs
Publication of CZ289487B6 publication Critical patent/CZ289487B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Nov² pyrazolov² deriv t obecn ho vzorce I, ve kter m g.sub.2.n. a g.sub.6.n. a w.sub.2.n. a w.sub.6.n. znamenaj vod k, chlor, brom, alkyl, alkoxy, trifluormethyl, nitroskupinu a g.sub.4.n. p° padn znamen fenyl, R.sub.4.n. znamen vod k nebo alkyl, X znamen vazbu nebo skupinu -(CH.sub.2.n.).sub.x.n.-N(R.sub.3.n.)-, kde R.sub.3.n. znamen vod k nebo alkyl a x znamen 0 nebo 1, a R znamen skupinu -NR.sub.1.n.R.sub.2.n., skupinu R.sub.2.n. nebo skupinu R.sub.5.n., kde R.sub.1.n. znamen vod k a nap° klad alkyl a R.sub.2.n. znamen nap° klad alkyl nebo karbocyklickou skupinu s 3 a 15 atomy uhl ku. Popsan jsou tak zp sob p° pravy uveden ho pyrazolov ho deriv tu, meziprodukty pro tento zp sob a farmaceutick² prost°edek s afinitou k receptor m kannabionid , kter² uveden² pyrazolovov² deriv t obsahuje jako · innou l tku.\

Description

Pyrazolový derivát, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro tento způsob a farmaceutický prostředek obsahující uvedený pyrazolový derivát
Oblast techniky
Vynález se týká nových pyrazolových derivátů, způsobu jejich přípravy, meziproduktů použitelných pro tento způsob a farmaceutických prostředků, které obsahují uvedené pyrazolové deriváty jako farmakologicky účinnou složku.
Dosavadní stav techniky
Četné deriváty pyrazolu byly popsány v literatuře. V patentových dokumentech EP-A-268 554 a DE-A-3 910 248 jsou popsány pyrazoly s herbicidními vlastnostmi. V patentových dokumentech EP-A-430 186 a JP-A-03 031 840 jsou popsané pyrazolové sloučeniny použitelné ve fotografii.
V patentovém dokumentu EP-A-418845 jsou popsány pyrazoly s protizánětlivou, analgetickou a antitrombotickou účinností. V patentovém dokumentu EP-A-248 594 jsou popsány 1,5difenylpyrazolové deriváty substituované v poloze 3 skupinou R-X, ve které R znamená přímý, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek obsahující alespoň dva atomy uhlíku. Tyto deriváty mají protizánětlivou účinnost. Ve srovnání s těmito sloučeninami mohou být sloučeniny podle vynálezu substituovány v poloze 3 skupinou -CH2-N(R3)-C(OR), tj. substituentem, který obsahuje pouze jediný atom uhlíku mezi atomem uhlíku pyrazolového jádra a atomem dusíku skupiny -N(R3)-. Sloučeniny jsou takto nové vůči sloučeninám popsaným vEP-A-418 845. Navíc sloučeniny podle tohoto dokumentu mají zde popsanou protizánětlivou účinnost, z čehož nelze zřejmým způsobem odvodit účinnost sloučenin podle vynálezu, tj. afinitu k receptoru kannabinoidů.
V patentovém dokumentu EP-A-477 049 jsou popsány 3-aminopyrazolové deriváty obecného vzorce
ve kterém zejména R| a Rv znamenají případně substituovanou fenylovou skupinu, X a X‘ tvoří s atomem uhlíku, ve kterém jsou vázány adamantanovou skupinou a Z znamená hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinu -OPh, NH2 nebo NH-(Ci-C6)alkyI-COOH. Tyto deriváty jsou schopné vázat se k receptoru neurotensinu. Nikde v tomto dokumentu není zmínka o účinnosti sloučenin podle vynálezu, které jsou strukturně odlišné a které vykazují výše uvedenou afinitu k receptoru kannabinoidů.
Nově bylo zjištěno, že pyrazoly podle vynálezu mají dobrou afinitu k receptoru kannabinoidů a jsou proto obzvláště zajímavé v těch terapeutických oblastech, ve kteiých se uplatňuje účinek hašiše.
A9-Tetrahydrokannabinol neboli A9-THC je hlavní účinnou složkou extraktu z Cannabis satina (Tuner, 1985: In Marijuana, 1984, Ed. Harvey, DY IRL press, Oxford).
- 1 CZ 289487 B6
Účinky kannabinoidů vznikají v důsledku interakce se specifickými receptoiy s vysokou afinitou, přítomnými na centrální úrovni (Devane aj., Molecular Pharmacology, 198, 34, 605-613) a na periferní úrovni (Nye aj., The Joumal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1985, 234, 784-791; Kaminski aj. 1992, Molecular Pharmacology, 42, 736-742).
Charakterizace tohoto receptoru byla umožněna objasněním specifických syntetických ligandů, jako je CP 55,940, agonista, analogický Δ’-THC.
Terapeutické indikace kannabinoidů se týkají různých oblastí, které zahrnují zejména imunitní systém, centrální nervovou soustavu, kardiovaskulární nebo endokrinní systém (Hollister, Pharmacological Review, 1986, 38, 1-20 a Renv a Sinha, Progress in Drug Research, 1991, 36, 71-114).
Sloučeniny mající afinitu pro receptor kannabinoidů jsou konkrétně použitelné jako imunomodulátory, psychotropika, při potížích souvisejících s funkcí brzlíku, při zvracení, myorelaxaci, při různých neuropatiích, při paměťových poruchách, dyskinesiích, migréně, astmatu, epilepsii, glaukomu, dále při protirakovinové chemoterapii, při ischemii a angoru, při ortostatické hypotensi a srdeční nedostatečnosti.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je pyrazolový derivát obecného vzorce I
(I), ve kterém g2, g3, g4, gs, gój w2, w3, w4 až w5 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom chloru, atom bromu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu a & případně znamená fenylovou skupinu,
Rt znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,
X znamená přímou vazbu nebo skupinu -(CH2)X-N(R3)-, ve které R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a x znamená 0 nebo 1,
R znamená
- skupinu -NRiR2, má-li X výše uvedený význam, ve které
Ri znamená atom vodíku a
R2 má níže uvedený význam nebo
Ri a R2 nezávisle jeden na druhém znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů; mono-, di- nebo tricyklickou, kondenzovanou, můstkem
- 2 CZ 289487 B6 spojenou nebo spiranovou, nasycenou nebo nenasycenou karbocyklickou nearomatickou skupinu obsahující 3 až 15 uhlíkových atomů, případně substituovanou hydroxyskupinou, jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 3 uhlíkových atomech nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy; aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, ve které je aminoskupina případně disubstituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 a 3 uhlíkové atomy; cykloalkylalkylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 12 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy; fenylovou skupinu případně alespoň jednou substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy; fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy; naftylovou skupinu; antracenylovou skupinu; nasycenou 5- až 8-atomovou nearomatickou mono-, dinebo tricyklickou heterocyklickou skupinu, tvořenou kondenzovanými nebo můstky spojenými kruhy a obsahující jako heteroatom atom síry, atom kyslíku nebo atom dusíku nebo nearomatickou monocyklickou 5- až 8-atomovou heterocyklickou skupinu obsahující atom dusíku a atom kyslíku nebo atom síry, přičemž uvedené heterocyklické skupiny jsou případně substituované alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo hydroxyskupinou; 1adamantylmethylovou skupinu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy substituovanou aromatickou heterocyklickou skupinou zvolenou z množiny zahrnující pyridinovou skupinu, pyrrolovou skupinu a indolovou skupinu, případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy; nebo
Ri a R2 tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 5-, 6- nebo sedmičlennou nasycenou heterocyklickou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku a atom síry, přičemž tato heterocyklická skupina neznamená morfolin v případě, že všechny substituenty w2 až w6 a g2 až gé znamenají atom vodíku;
- skupinu R2 mající výše uvedený význam, znamená-li X skupinu -(CH2)XN(R3)-; nebo
- skupinu R5, znamená-li X přímou vazbu, přičemž R5 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy; cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 12 uhlíkových atomů a popřípadě substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy; fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 2 uhlíkové atomy a která je případně substituovaná atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy; cykloalkylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 2 uhlíkové atomy a cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 12 uhlíkových atomů a která je případně substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo 2norbomylmethylovou skupinu;
nebo některá jeho sůl.
Nearomatické karbocyklické zbytky obsahující 3 až 15 uhlíkových atomů zahrnují mono- a polycyklické zbytky, kondenzované nebo můstkové, popřípadě terpenické, které mohou na kruhu nést alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo dvě methylové skupiny a jeden halogen za předpokladu, že v případě terpenů nebo terpenických zbytků, například bomylu, menthylu nebo menthenylu, se alkylové skupiny terpenu nepovažují za substituenty.
Monocyklické zbytky zahrnují cykloalkyly, například cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklododecyl, popřípadě substituované alkylovou skupinou obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, za předpokladu, že součet atomů uhlíku je rovně nanejvýš 15.
- 3 CZ 289487 B6
Di- nebo tricyklické kondenzované, můstkové nebo spiranové zbytky zahrnují například norbomyl, bomyl, isobomyl, noradamantyl, adamantyl, spiro[5,5]undekanyl, popřípadě substituované alkylovou skupinou obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů.
5- až 8-atomovým nasyceným heterocyklickým zbytkem se rozumí nearomatický heterocyklický mono-, di- nebo tricyklický kondenzovaný nebo můstkový zbytek, kde heteroatomem je atom síry, atom kyslíku nebo atom dusíku, nebo nearomatický monocyklický heterocyklický zbytek, obsahující atom dusíku a atom kyslíku nebo atom síry, například tetrahydrofuryl, tetrahydrothiofuryl, tropyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, chinuklidinyl, výhodně 1-pyrrolidinyl, 1—piperidyl, 1-hexahydroazepinyl, 4-morfolinyl a 4-thiomorfolinyl.
Aromatické heterocykly mohou být mono- nebo dicyklické, jako například pyrrolyl, pyridyl, indolyl, chinolinyl, thiazolyl, isoindazolyl, popřípadě substituované například dvěma halogeny, Ci-Csalkyly nebo C]-C3alkoxyskupinami.
Ve výše uvedeném vzorci I je výhodně alespoň jeden ze substituentů w2, w3, w4, W5, w6, g2, g^ g4, g5 a g6 jiný než vodík.
Pokud R ve vzorci I představuje skupinu NRjR2, pak výhodně:
- R] je vodík nebo C]-C6alkylová skupina a R2 má význam, uvedený výše u vzorce I, nebo
- každý ze substituentů R] a R2 představuje Ci-C6alkyl nebo C3-C6cykloalkyl, nebo
- Ri je vodík nebo Ci-C6alkyl a R2 je cykloalkyl-C]-C3alkyl, kde cykloalkyl je C3-Ci2, karbocyklický nearomatický zbytek C3-C15, popřípadě substituovaný jinou skupinou než substituovaný karbonyl, fenyl, popřípadě substituovaný jednou nebo několikrát halogenem, C]-C3alkylem nebo Ci-C3alkoxyskupinou; fenyl-Ci-C3alkyl, substituovaný jedním 2- nebo 3-indolylem.
Jestliže R ve vzorci I představuje skupinu -NR]R2, je zvlášť výhodné, je-li Ri vodík nebo C]-C6alkyl a R2 karbocyklický nearomatický zbytek C3-C15, cykloalkyl-Ci-C3, kde cykloalkyl je C3-Ce, 2- nebo 3-indolyl-Ct-C3alkyl.
Výhodnými alkylovými skupinami jsou methyl, ethyl, propyl a isopropyl.
Ve vzorci I je R výhodně skupina -NR]R2, přednostně zvolená z dále uvedených zbytků (1) až (74).
Pokud R] a R2 spolu s atomem dusíku, k němuž jsou vázány, představují heterocyklus, jedná se o 5-, 6- nebo 7členný nasycený heterocyklus, který může obsahovat další heteroatom, zejména kyslík a síru, například pyrrolidin, piperidin, hexahydroazepin, morfolin nebo thiomorfolin, s výše uvedených přesným vymezením.
Zbytky R, definované pro vzorec I, se výhodně volí z těchto skupin:
(1) propylamino (2) butylamino (3) isopropylamino (4) dipentylamino (5) 2-(N,N-diethylamino)ethylamino (6) benzylamino (7) 2-fenylethylamino (8) 3-fenylpropylamino (9) 3,3-difenylpropy lamino (10) fenylamino (11) 3-chlorfeny lamino
- 4 CZ 289487 B6 (12) 4-methylfenylamino (13) cyklopropylamino (14) cyklopentylamino (15) cyklohexy lamino (16) cykloheptylamino (17) cyklooktylamino (18) cyklododecylamino (19) 2-methylcyklohexylamino (20) 3-methylcyklohexylamino (21) cis 4-methylcyklohexylamino (22) trans 4-methylcyklohexylamino (23) cis 4-terc.butylcyklohexylamino (24) trans 4-terc.butylcyklohexylamino (25) 4-hydroxycyklohexylamino (26) 2-methoxycyklohexylamino (27) 4-ethylcyklohexylamino (28) 2,6-dimethylcyklohexylamino (29) N-methylcyklohexylamino (30) N,N-dicyklohexylamino (31) endo-2-norbomylamino (nebo endo-bicyklo[2,2,1 ]heptan-2-amino) (32) exo-2-norbomylamino (nebo exo-bicyklo[2,2,l]heptan-2-amino) (33) 1-adamanty lamino (34) 2-adamantylamino (35) 1-noradamantylamino (36) (lR)-bomylamino (37) (lR)-isobomylamino (38) spiro[5,5]undekanylamino (39) cyklohexy lmethy lamino (40) 1-adamantylmethylamino (41) (2-tetrahydrofuryl)methylamino (42) 2-(2-N-methylpyrrolyl)ethylamino (43) 2-(2-pyridyl)ethy lamin (44) (2-indolyl)methylamino (45) N-methyl(2-indolyl)methy lamino (46) 2-(3-indolyl)methylamino (47) 2-N-methyl(3-indolyl)ethylamino (48) 4-(N-benzylpiperidyl)amino (49) 3-chinuklidylamino (50) exo bicyklo[3,2,l]oktan-2-amino (51) bicyklo[2,2,2]oktan-2-amino (52) 3-chlorbicyklo[3,2,1 ]okt-3-en-2-amino (53) bicyklo[2,2,2]okt-2-en-5-amino (54) exo bicyklo[3,2,l]oktan-3-amino (55) endo bicyklo[3,2,l]oktan-3-amino (56) endo 7-oxabicyklo[2,2,l]heptan-2-amino (57) exo 7-oxabicyklo[2,2,l]heptan-2-amino (58) endo-tricyklo[5,2,l,02’6]dekan-8-amino (59) N-ethyl-adamantylamino (60) tricyklo[2,2,1,02,6]heptan-3-amino (61) bicyklo[3,3,l]nonan-9-amino (62) endo-l,3,3-trimethylbicyklo[2,2,l]heptan-2-amino (nebo fenchylamino) (63) (1 R,2S-endo) (+) bicyklo[2,2,1 ]heptan-2-amino (64) (1 R,2R-exo) (-) bicyklo[2,2,1 ]heptan-2-amino (65) (1 S,2R-endo) (-) bicyklo[2,2,l]heptan-2-amino
- 5 CZ 289487 B6 (66) (1 S,2S-exo) (+) bicyklo[2,2,1 ]heptan-2-amino (67) 1-piperidylamino (68) 1—pyrrolidiny lamino (69) 1-hexahydroazepinylamino (70) 4-morfolinylamino (71) 4-thiomorfolinylamino (72) N-methyl-exo-bicyklo[2,2,1 ]heptan-2-amino (73) N-ethyl-exo-bicyklo[2,2,1 ]heptan-2-amino (74) N-propyl-exo-bicyklo[2,2,1 ]heptan-2-amino
Z produktů výše uvedeného vzorce I jsou výhodně sloučeniny dále uvedeného vzorce la
(la), kde w2, w3, w4, w5, w6, g2, gi, g5, ge a 1¾ mají význam, uvedený výše u vzorce I, Ri je vodík nebo Ci-C6alkyl a R2 je nearomatický karbocyklický zbytek C3-C15 nebo 5- až 8členný nasycený heterocyklický zbytek, zvolený ze skupiny zahrnující 1-pyrrolidinyl, 1—piperidyl, 1-hexahydroazepinyl, 4-morfolinyl a 4-thiomorfolinyl, a jejich soli.
Z produktů vzorce I jsou zvlášť výhodné sloučeniny dále uvedených vzorců la, lb, lc, Id a If, kde alespoň jeden ze substituentů w2, w3, w4, w5, w6, g2, g^ g4, gs a gé je jiný než vodík, Rj je vodík nebo Ci-C6alkyl, R2 má výše uvedený význam, R3 je vodík nebo Ci~C3alkyl, kde cykloalkyl je C3—C6 nebo fenyl-C]-C3alkyl, popřípadě substituovaný na aromatickém kruhu methylovou skupinou nebo atomem fluoru nebo chloru, a jejich případné soli.
V těchto posledně uvedených zvlášť výhodných produktech platí:
- je-li R] Ci-Cealkyl, je výhodná skupina methylová, ethylová, propylová a isopropylová;
- je-li R3 C]-C3alkyl, je výhodná skupina methylová;
- výhodné skupiny R2 jsou karbocyklické nearomatické zbytky C3-Cis, popřípadě substituované C]-C4alkylem, zejména methylem, ethylem, propylem, isopropylem nebo terc.butylem, nebo dvěma nebo třemi methylovými skupinami, například zbytek methyl-, ethyl- nebo terc.butylcyklohexylový nebo zbytek dimethyl- nebo trimethylcyklohexylový, kde je celkový počet atomů uhlíku ve zbytku nanejvýš 15; cykloalkyl-Ci-C3alkylové zbytky, kde cykloalkyl je C3-C6; C]-C3alkylové zbytky, substituované 2- nebo 3-indolylovou skupinou; 2- a 3indolylové zbytky a 1-pyrrolidinylový, 1-piperidylový, 1-hexahydroazepinylový, 4morfolinylový a 4-thiomorfolinylový zbytek;
- výhodné skupiny R5 jsou cyklohexylmethylový, cyklohexylethylový, benzylový, 4methylbenzylový a fenethylový zbytek.
Z produktů výše uvedeného vzorce I jsou zvlášť výhodné sloučeniny vzorce i
- 6 CZ 289487 B6 (1),
kde Ri, X a R mají význam, uvedený výše u vzorce I, a jejich soli, zejména představuje-li R4 vodík nebo methylovou skupinu nebo představuje-li R4 vodík nebo methyl a X přímou vazbu.
Zvláštní přednost zasluhují sloučeniny vzorce i, kde R4 je vodík nebo methyl, X je přímá vazba a R představuje skupinu -NR]R2, kde Ri je vodík nebo methylová skupina a R2 je karbocyklický nearomatický zbytek C3-C15 nebo 5- až 8členný heterocyklický nasycený zbytek, zvolený ze skupiny zahrnující 1-pyrrolidinyl, 1—piperidyl, 1-hexahydroazepinyl, 4-morfolinyl a 4-thiomorfolinyl, a jejich soli.
Rovněž velmi přednostní jsou sloučeniny vzorce i, kde R4 je vodík nebo methyl, X je -(CH2)XN(R3)_ a R je -NR]R2, kde x je 0 nebo 1, Ri je vodík, R3 je vodík nebo methylová skupina a R2 je fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma atomy halogenu, Ci-C4alkylovou skupinou nebo C]-C4alkoxyskupinou, nebo nearomatický karbocyklický zbytek C3-Ci5, a jejich soli.
Z produktů vzorce I jsou rovněž výhodné sloučeniny vzorce ii
kde X a R mají význam, uvedený výše u vzorce I, a w4 je methyl nebo methoxyskupina, zejména sloučeniny vzorce ii, kde w4 je methyl nebo methoxyskupina, X představuje přímou vazbu a R představuje skupinu -NRiR2, kde Rj představuje vodík nebo methylovou skupinu a R2 představuje karbocyklický nearomatický zbytek C3-Cu, a jejich soli.
Výhodná podskupina zahrnuje sloučeniny vzorce ii, kde w4 je methyl nebo methoxyskupina, X představuje skupinu -(CH2)X-N(R3)-, kde x je 0 nebo 1, R3 představuje vodík nebo methylovou skupinu a R je skupina -NR]R2, kde R] představuje vodík a R2 představuje fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma atomy halogenu, C]-C4alkylovou skupinou nebo CjC4alkoxyskupinou, nebo karbocyklický nearomatický zbytek C3-Cis, nebo jejich soli.
Dalšími zajímavými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, gs, g6, R4 a X mají význam, uvedený výše u vzorce I, a R představuje skupinu -NR^, kde Ri je vodík nebo Ci-C^alkylová skupina a R2 je 2- nebo 3-indolyl-C]-C3alkylová skupina nebo 2- nebo 3-indolylová skupina, a jejich soli.
Z těchto sloučenin jsou zvlášť zajímavé sloučeniny vzorce iii
- 7 CZ 289487 B6
kde X má význam, uvedený výše u vzorce I, R je skupina -NRiR2, kde Ri představuje vodík nebo Cj-Cealkyl a R2 je 2- nebo 3-indolyl-Ci-C3alkylová nebo 2- nebo 3-indolylová skupina a buď w2 je vodík a w4 je methyl nebo methoxyskupina, nebo w2 a w4 představují atom chloru, a jejich soli.
Z produktů, zahrnutých ve výše uvedeném vzorci I, jsou rovněž zajímavé sloučeniny vzorce iv
(iv), ve kterém X a R mají výše uvedené významy pro obecný vzorec I a g4 znamená atom bromu, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a jejich soli.
Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce iv jsou oba atomy chloru v polohách 2,3, 2,4, 2,5 nebo 3,4 a obzvláště výhodné jsou ty z těchto sloučenin obecného vzorce iv, ve kterém X znamená přímou vazbu a R znamená skupinu -NRiR2, ve které Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a R2 znamená karbocyklický nearomatický zbytek obsahující 3 až 15 uhlíkových atomů.
Případné soli pyrazolových derivátů podle vynálezu, zejména výše uvedených obecných vzorců I, la, i, ii, ii a iv a dále uvedených vzorců Ib, Ic, Id, Ie a If, zahrnují soli s minerálními nebo organickými kyselinami, které umožňují příznivé dělení nebo krystalizaci produktů a kterými jsou například kyselina pikrová nebo kyselina šťavelová, jakož i soli s kyselinami, které tvoří farmaceuticky přijatelné soli, jakými jsou například hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogensulfát, methansulfonát, methylsulfát, maleát, fumarát, 2-naftalensulfonát, glykonát, glukonát, citrát a isethionát.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy uvedených pyrazolových derivátů obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se na derivát kyseliny 3-pyrazolkarboxylové obecného vzorce lib
- 8 CZ 289487 B6
(Hb), ve kterém w2 až w6 a g2 až ge a R4 mají významy uvedené pro obecný vzorec I v nároku I, nebo na některou z jeho aktivních forem, některý z jeho esterů nebo chloridů kyselin působí
- buď aminem obecného vzorce HNR4R2, ve kterém Rj a R2 mají významy uvedené pro obecný vzorec I v nároku 1, za vzniku amidů obecného vzorce Ia
(Ia) , ve kterém w2 až w6 a g2 až g6, Rt, Ri a R2 mají významy uvedené pro obecný vzorec I v nároku 1,
- nebo případně primárním aminem R3NH2, ve kterém R3 má význam uvedený pro obecný vzorec I v nároku 1, za vzniku meziproduktových amidů obecného vzorce V
ve kterém w2 až w6 a g2 až gé, R4 a R3 mají významy uvedené pro obecný vzorec I v nároku 1, načež se redukcí hydridem kovu získají meziproduktové aminy obecného vzorce VI
- 9 CZ 289487 B6 (VI),
ve kterém w2 až w6 a g2 až gé, R4 a R3 mají významy uvedené pro obecný vzorec I v nároku 1, které se převedou na amid obecného vzorce Ib
(Ib), nebo močovinu obecného vzorce Ic
(Ic), přičemž v uvedených obecných vzorcích Ib a Ic mají w2 až w6 a g2 až g6, R2, R3 a R4 významy uvedené pro obecný vzorec I v nároku 1, reakcí s chloridem kyseliny obecného vzorce R2COC1, ve kterém R2 má význam uvedený pro obecný vzorec I v nároku 1, resp. s izokyanátem obecného 15 vzorce R2-N=C=O, ve kterém R2 má význam uvedený pro obecný vzorec I v nároku 1,
- nebo difenylfosforylazidovým derivátem v bazickém prostředí a následným kyselým zpracováním v alkoholickém prostředí za vzniku meziproduktového aminu obecného vzorce VII
-10CZ 289487 B6 (VII),
ve kterém w2 až w6 a g2 až gů, R> a R3 mají významy uvedené pro obecný vzorec I v nároku 1, který se podrobí působení chloridu kyseliny R2COC1, ve kterém R2 má význam uvedený pro 5 obecný vzorec I v nároku 1, nebo izokyanátu obecného vzorce Rr-N=C=O, ve kterém R2 má význam uvedený pro obecný vzorec I v nároku 1, za vzniku močoviny obecného vzorce Id
(Id), resp. močoviny obecného vzorce Ie
(Ie), přičemž v uvedených obecných vzorcích Id a Ie mají w2 až w6 a g2 až g^ a R4 významy uvedené 15 pro obecný vzorec I v nároku 1 a R3 znamená atom vodíku, přičemž tytéž sloučeniny, ve kterých
R3 je odlišný od atomu vodíku se připraví z výše uvedeného primárního aminu obecného vzorce VII, převedeného na amid obecného vzorce Vila
-11 CZ 289487 B6
(Vila), ve kterém w2 až w6 a g2 až gó a R4 mají významy uvedené pro obecný vzorec I v nároku 1, reakcí s chloridem kyseliny R‘3COC1, ve kterém R‘3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy, načež se amid obecného vzorce Vila redukuje za vzniku aminu obecného vzorce Vllb
(Vllb), ve kterém w2 až w6 a g2 až g^ R3 a R4 mají významy uvedené pro obecný vzorec I v nároku 1, načež se amin obecného vzorce Vllb podrobí působení chloridu kyseliny obecného vzorce R2COC1, ve kterém R2 má význam uvedený pro obecný vzorec I v nároku 1, nebo působení izokyanátu obecného vzorce R2-N=C=O, ve kterém R2 má význam uvedený pro obecný vzorec I v nároku 1, za vzniku výše uvedených amidů obecného vzorce id resp. výše uvedených močovin obecného vzorce Ie, ve kterých R3 je odlišný od atomu vodíku,
- nebo organomanganovým činidlem obecného vzorce R5MnXi, ve kterém R5 má význam uvedený pro obecný vzorec I v nároku 1 a X] znamená atom halogenu, za vzniku ketonových derivátů obecného vzorce If
(If),
- 12CZ 289487 B6 ve kterém w2 až w6 a g2 až g6, R4 a R5 mají významy uvedené pro obecný vzorec v nároku 1, načež se takto získané sloučeniny případně převedou na některou z jejich solí.
Podle výhodného postupu mohou být pyrazoly obecného vzorce I syntetizovány z odpovídajících esterů konverzí esterové skupiny na amid, močovinu nebo keton přes kyselinu a chlorid kyseliny.
Uvedené estery se syntetizují s použitím metody popsané v Berichte, 1887,20,2185.
Reakční schéma přípravy pyrazolových derivátů obecného vzorce I přes methyl- nebo ethylester (Alk = CH3 nebo C2H5) je zobrazeno na následujícím schématu 1.
SCHÉMA 1
První stupeň a) spočívá v přípravě, vycházející ze soli alkalického kovu, derivátu acetofenonu vzorce IV, kde R4 a g2, g3, g4, gs a gé mají význam, uvedený u vzorce I, k němuž se pak přidá ekvimolámí množství diethyloxalátu (stupeň b) za vzniku ketoesteru vzorce III.
-13CZ 289487 B6
V případě, kdy R, = H, bude alkalickým kovem výhodně sodík a sůl ketoesteru III (Alk = CH3) se získá podle Bull. Soc. Chim. Fr., 1947, 14, 1098, přičemž se k provedení stupně a) použije methylát sodný v methanolu.
V případě, kdy R4 = CH3, bude alkalickým kovem výhodně lithium a sůl ketoesteru III (Alk = C2H5) se získá podle J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 1389, přičemž se k provedení stupně a) použije lithná sůl hexamethyldisilazanu v ethyletheru.
Takto připravené soli alkalického kovu III a přebytek derivátu hydrazinu se pak zahřívají krefluxu v kyselině octové (stupeň c). Vysrážením ledovou vodou se takto získají 3-pyrazolestery Ha.
Tyto estery 11a se pak převedou na své kyseliny lib působením alkalického činidla, jako je například hydroxid draselný, a pak okyselením (stupeň d).
Ve výše uvedeném schématu 1 jsou estery vzorce Ha, kde w2 a w4 jsou atom chloru, w3, W5 a w6 jsou sodík, gí je atom chloru, g,, &, g5 a ge jsou vodík a kde Alk představuje Cj-Csalkyl, a odpovídající kyseliny lib novými klíčovými meziprodukty pro přípravu sloučenin I, zvlášť výhodnými a představují proto další aspekt vynálezu; tyto sloučeniny odpovídají vzorcům II‘a neboITb
Je-li X představováno přímou vazbou, pak se amidy podle vynálezu vzorce Ia
kde w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, gs, g6, Ri, R2 a R4 mají význam, uvedený u vzorce I, připravují z kyselin lib, z nichž se obvyklými metodami připraví funkční derivát, výhodně chlorid, aby mohly být substituovány aminem vzorce HNR]R2, připraveným obvyklými metodami, za vzniku sloučenin Ia podle vynálezu.
Je-li X představováno skupinou -(CH2)X-N(R3-, kde x a R3 mají význam, uvedený u vzorce I, pak se amidy a močoviny podle vynálezu vzorce lb a Ic
-14CZ 289487 B6
(Ib, kde x = 1 a R = R2) (Ic, kde x = 1 a R = NHR2), kde w2, w3, w4, w5, w6, g2, gs, g6, Ri, R2, R3 a R4 mají význam, uvedený u vzorce I, připravují z výše uvedeného esteru Ha podle schématu 2:
SCHÉMA 2
w4 (VI)
Přeměnu esteru Ha na intermediámí amid V je možno například provést přes odpovídající chlorid kyseliny reakcí s aminem R3NH2 v alkoholu, jako je například ethanol.
Redukce amidu V na amin VI se pak provede kovovým hydridem, jako je hydrid lithia a hliníku, nebo výhodně komplexem BH3-THF v roztoku v THF, zahřívaném k refluxu. Amin VI se pak převede na amid Ib nebo na močovinu Ic podle vynálezu obvyklými metodami, například reakcí s chloridem kyseliny R2COC1, resp. s izokyanátem Rr-N=C=Ó.
-15CZ 289487 B6
Amidy a močoviny podle vynálezu vzorce Id a Ie
(Id, kde X = -N(R3)-) (Ie, kde X = -N(R3)- a R, = H), kde w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, gs, gó, Ri, R2, R3 a R» mají význam, uvedený u vzorce I, se připravují z kyselin 3-pyrazolkarboxylových, získaných předem podle schématu 3:
SCHÉMA 3
(Ie. R3 ί H) » H)
(Id. R3 / H)
Kyseliny lib se na odpovídající aminy VII převádějí Curtiovou reakcí s použitím například difenylfosforylazidu v bazickém prostředí s následujícím působením silné kyseliny, jako je 15 kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová, jak je popsáno v Synthesis, 1990, 295.
Aminy VII se pak převedou na amidy Id nebo na močovinu Ie podle vynálezu obvyklými metodami, jako je například reakce s chloridem kyseliny R2COC1 v případě Id, kde R3 = H, nebo s izokyanátem R2-N=C=O v případě Ie, kde R3 = H.
-16CZ 289487 B6
Močoviny Ie, kde R3 = H, je možno jinak připravit obrácenou reakcí: kyseliny lib se převedou na odpovídající izokyanáty Vile způsobem, popsaným vJ. Org. Chem. 1961, 26, 3511 podle schématu 4.
Reakce izokyanátů Vile s aminem R2NH2 tak vede přímo k močovinám. Ie.
SCHÉMA 4
r2nh2 (Ie, R3=H)
K přípravě sloučenin Id a Ie, kde R3 je různé od vodíku, se primární aminy VII nejprve převedou na sekundární aminy Vllb sledem reakcí, jako je reakce s chloridem kyseliny R‘3COC1 (kde R‘3 = R3 zmenšené o jeden atom uhlíku) a pak redukce získaného amidu Vila, například reakcí s BH3 v THF. V případě, kdy R3 představuje methyl, používá se výhodně reakce aminů VII s terč, butyldikarbonátem (BOC)2O nebo se směsí kyseliny mravenčí a acetanhydridu, vedoucí ke karbamátu (Vila, R‘3 = OtBu), resp. formamidu (Vila, R‘3 = H), kteréžto produkty se pak redukují, například pomocí Li AUL, na aminy Vllb, R3 = CH3).
Sekundární aminy Vllb se pak převádějí na amidy Id nebo na močoviny Ie podle vynálezu výše uvedeným způsobem.
Ketonické deriváty podle vynálezu vzorce If
kde g2, g3, g4, g5, gé a w2, w3, w4, w5, w6, Rt a R5 mají význam, uvedený u vzorce I, se výhodně připravují z výše uvedených kyselin 3-pyrazolkarboxylových lib podle schématu 5:
- 17CZ 289487 B6
SCHÉMA 5
Kyseliny lib se převádějí klasickými metodami na chloridy kyselin; ty se pak převádějí na ketonické deriváty If podle vynálezu reakcí s vhodným organomanganatým činidlem R5MnXi, kde R5 má význam uvedený u vzorce I, a Xi představuje halogen, výhodně atom chloru, například postupem podle Tetrahedron Letters, 1989,30,7369.
io Ketonické deriváty I mohou být jinak připraveny z kyselin lib přes nitrily líc podle schématu 6:
SCHÉMA 6
Přeměna lib a líc se provádí klasickým způsobem, jako je například přeměna na chlorid kyseliny s následující aminací (NH3-THF-voda) a dehydratací získaného amidu, například působením CH3SO2C1 v pyridinu, jak je popsáno v J.A m. Chem. Soc., 1955, ΊΊ, 1701.
-18CZ 289487 B6
Na takto získané nitrily líc se pak působí organokovovými činidly, výhodně organohořečnatými sloučeninami vzorce R5MgXi, a pak kyselým působením za vzniku ketonických derivátů If.
Takto získané sloučeniny vzorce I se izolují klasickými metodami ve formě volné báze nebo popřípadě soli.
Jestliže se sloučenina vzorce I získá ve formě volné báze, provede se vysolení působením zvolené kyseliny v organickém rozpouštědle. Podrobí-li se volná báze, rozpuštěná například v alkoholu, jako je isopropanol, působení roztoku zvolené kyseliny ve stejném rozpouštědle, získá se odpovídající sůl, která se izoluje klasickými metodami. Připravuje se tak například hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, methansulfonát, oxalát, maleát, fumarát, 2-naftalensulfonát.
Po skončení reakce mohou být sloučeniny vzorce I popřípadě izolovány ve formě některé soli, například hydrochloridu nebo oxalátu; v tomto případě, je-li to nutné, je možno volnou bázi připravit neutralizací uvedené soli minerální nebo organickou bází, jako je hydroxid sodný nebo triethylamin, nebo alkalickým uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem, jako je uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný.
Aminy vzorce HNR1R2 jsou buď komerčně dostupné nebo popsané v literatuře nebo se připravují známými dále popsanými postupy.
Z těchto aminů jsou výhodné například tyto sloučeniny:
(1) bicyklo[3,2,l]oktan-2-ylamin, připravený podle H. Maskilla a d., J. Chem. Soc. Perkin II, 1984,119
(2) bicyklo[2,2,2]oktan-2-ylamin, připravený podle R. Seky a d., Ber. 1942,1379
(3) endo a exo bicyklo[3,2,l]oktan-3-ylamin, připravený podle H. Maskilla a d., J. Chem. Soc. Perkin Trans II, 1984,1369
(4) endo a exo 7-oxabicyklo[2,2,l]heptan-2-ylamin, připravený podle W. L. Nelsona a d., J. Heterocyclic Chem., 1972, 9, 561
O
O
nh2
-19CZ 289487 B6 (5) endo-tricyklo[5,2,2,02’6]dekan-8-amin, připravený podle G. Buchbauera a d., Arch. Pharm., 1990,323,367
(6) endo-l,3,3-trimethylbicyklo[2,2,l]heptan-2-ylamin, připravený podle Ingersolla a d., J. Am. Chem. Soc., 1951,73,3360
(7) 3-methylcyklohexylamin, připravený podle Smitha a d., J. Org. Chem., 1952,17,294
CHj (8) 2,6-dimethylcyklohexylamin, připravený podle Comuberta a d., Bull. Soc. Chim. Fr., 1945, 12, 367
(9) 2-methoxycyklohexylamin, připravený podle Noycea a d., J. Am. Soc., 1954, 76, 768
(10) 4-ethoxycyklohexylamin, připravený podle A. Shirahaty a d., Biochem. Pharmacol., 1991, čl, 205 h2n-O- ch2ch3 (11) bicyklo[2,2,2]okt-2-en-5-amin, připravený podle H.L. Goeringa ad., J. Am. Chem. Soc., 1961,83,1391
-20CZ 289487 B6 (12) N-ethyl-l-adamantylamin, připravený podle V. L. Narayanana a d., J. Med. Chem., 1972, 15,443
(13) tricyklo[2,2,l,02’6]heptan-3-ylamin, připravený podle G. Mullera a d., Chem. Ber., 1965, 98, 1097
(14)N-methyl-exo-bicyklo[2,2,l]heptan-2-ylamin, připravený podle W.G. Kabalky a d., Synth.
Commun., 1991,20, 231 hn-ch, j
Aminy R3NH2 jsou komerčně dostupné nebo se připravují známými metodami.
Chloridy kyselin R2COC1 jsou komerčně dostupné nebo se připravují známými metodami z odpovídajících kyselin.
Izokyanáty R2-N=C=O jsou rovněž komerčně dostupné nebo se připravují známými metodami z odpovídajících aminů (reakce s fosgenem) nebo z odpovídajících kyselin (Curtiův přesmyk).
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny biochemickým testům.
Sloučeniny I a jejich případné soli prokázaly dobrou afinitu in vitro pro receptory kannabinoidů v pokusech, prováděných za experimentálních podmínek, popsaných Devanem a d., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613. Při těchto testech bylo stanoveno, že dále uvedené konkrétní pyrazolové deriváty podle vynálezu (čísla, pod kterými jsou tyto konkrétní sloučeniny uváděny v následující tabulce, odpovídající číslům příkladů, ve kterých jsou popsány jejich přípravy) mají níže uvedené hodnoty CI50 (nM).
Tabulka
Příklad CIso(nM)
1 2
10 26
11 4
12 3
13 47
14 28
15 2
16 8
17 23
18 Ί
68 11
87 7
88 8
-21 CZ 289487 B6
Tabulka - pokračování
Příklad CIso (nM)
89 14
90 24
136 50
137 5
138 14
177 8
178 38
Sloučeniny podle vynálezu mají rovněž afinitu pro receptory kannabinoidů, přítomné v preparátech izolovaných orgánů, stimulovaných elektricky. Tyto pokusy byly prováděny na morčecím ileu a na myším vas deferens podle Roselta a d., Acta Physiological, Scandinavia, 1975,94,142-144 a podle Nicolaua a d., Arch. Int. Pharmacodyn., 1978,236, 131-136.
Sloučeniny podle vynálezu se obvykle podávají v jednotkových dávkách.
Tyto jednotkové dávky jsou výhodně formulovány do farmaceutických prostředků, v nichž je účinná látka smísena s farmaceutickým vehikulem.
Podle dalšího aspektu jsou pak předmětem vynálezu farmaceutické prostředky, obsahující jako účinnou složku sloučeniny vzorce I nebo některou její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Sloučeniny výše uvedeného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být používány v denních dávkách 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti ošetřovaného savce, výhodně v denních 20 dávkách 0,1 až 50 mg/kg. U člověka se dávka může výhodně pohybovat mezi 0,5 a 4000 mg denně, zejména mezi 2,5 a 1000 mg podle věku ošetřovaného subjektu nebo typu léčby, tj. profylaktické nebo kurativní.
Ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu pro orální, sublingvální, subkutánní, intra25 muskulámí, intravenózní, transdermickou, lokální nebo rektální aplikaci mohou být účinné složky podávány v jednotkových aplikačních dávkách ve směsi s klasickými farmaceutickými nosiči zvířatům nebo lidem. Vhodné jednotkové aplikační dávky zahrnují formy pro orální aplikaci, jako jsou tablety, kapsle, prášky, granule a orální roztoky nebo suspenze, formy sublingvální nebo bukální aplikace, formy subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, intranasální 30 nebo intraokulámí aplikace a formy rektální aplikace.
Ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu je účinná složka obvykle formulována v jednotkových dávkách, obsahujících 0,5 až 1000 mg, výhodně 1 až 200 mg této účinné složky na jednotkou dávku.
Jestliže se připravuje pevný prostředek ve formě tablet, mísí se účinná látka s farmaceutickým vehikulem, jako je želatina, škrob, laktóza, stearát horečnatý, talek, arabská guma apod. Tablety je možno potahovat sacharózou nebo jinými vhodnými látkami nebo je zpracovávat takovým způsobem, aby měly prolongovanou nebo retardovanou účinnost a aby uvolňovaly účinnou látku 40 kontinuálním způsobem v předem stanoveném množství.
Prostředek ve formě kapslí se získá míšením účinné složky s ředidlem a tvarováním získané směsi do měkkých nebo tvrdých kapslí.
Prostředek ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat účinnou složku ve spojení se sladidlem, výhodně nekalorickým, methylparabenem a propylparabenem jako antiseptikem, a dále s prostředkem dodávajícím chuť a vhodným barvivém.
-22CZ 289487 B6
Prášky nebo granule, dispergovatelné ve vodě, mohou obsahovat účinnou složku ve směsi s dispergátory nebo smáčedly, nebo s prostředky, vytvářejícími suspenzi, jako je polyvinylpyrrolidon, stejně jako se sladidly nebo chuťovými korigencii.
Pro rektální aplikaci se používají čípky, které se připravují s pojivý, tajícími při rektální teplotě, například s kakaovým máslem nebo polyethylenglykoly.
Pro parenterální, intranasální nebo intraokulámí aplikaci se používají vodné roztoky, solné isotonické roztoky nebo sterilní injekční roztoky, které obsahují farmakologicky kompatibilní dispergátory a/nebo smáčedla, například propylenglykol nebo butylenglykol.
Pro inhalační aplikaci se používá aerosol, obsahující například trioleát sorbitanu nebo kyselinu olejovou a dále trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan nebo jakýkoli biologicky kompatibilní hnací plyn.
Účinná složka může být rovněž formulována do formy mikrokapslí, popřípadě s jedním nebo několika nosiči nebo přísadami.
Účinná složka může být dále přítomna ve formě komplexu s cyklodextrinem, například α, β nebo γ cyklodextrinem, 2-hydroxypropyH3-cyklodextrinem nebo methyl-β-cyklodextrinem.
Takto formulované sloučeniny vzorce I mohou být používány k imunomodulační léčbě, při migrénách, astmatu, epilepsii, glaukomu, Parkinsonově chorobě, dyskinesiích, neuropatiích, mnesických a thymických potížích, zvracení, ischemii, angoru, ortostatické hypotensi nebo kardiální insuficienci.
Příklady provedení vynálezu
K objasnění vynálezu jsou uvedeny příklady, které však neomezují jeho rozsah.
Teploty tání nebo rozkladu sloučenin, t.t., byly měřeny v kapilární trubce na Tottoliho přístroji.
Enantiomemí přebytek opticky aktivních aminů, e.e., byl stanoven pomocí 19F NMR po reakci s chloridem Mosherovy S (+) kyseliny podle J. Org. Chem., 1969, 34, 2543.
Hodnoty optické otáčivosti, [α]ο20, byly měřeny při c = 1 v ethanolu.
Postupy přípravy
A. Aminy NHR1R2
1. (lR,2S-endo) (+)Bicyklo[2,2,l]heptan-2-ylamin
Kyselina (lR,2S-endo) (_)-bicyklo[2,2,l]heptan-2-karboxylová se připraví podle Tetrahedron Letters, 1985,26, 3095.
Curtiovou reakcí, provedenou podle J. Org. Chem. 1961, 26, 3511, se pak převede na odpovídající amin (lR,2S-endo) (+)· [a]D 20 = +13,4° (c=l,EtOH)
e.e. > 95 % δ (CF3) = 6,67 ppm, vztaženo na CF3CO2H.
-23CZ 289487 B6
2. (lR,2R-exo) (-) Bicyklo[2,2,l]heptan-2-ylamin
Kyselina (lR,2S-endo) (-)bicyklo[2,2,l]heptan-2-karboxylová, připravená v předchozím příkladu, se převede na svůj izomer (lR,2R-exo) (-) podle J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 950, a pak se stejně jako v předchozím příkladu převede na odpovídající amin (lR,2R-exo) (-).
[a]D 20 = -17,7° (c=l,EtOH)
e.e. > 94 % (stanoveno stejně jako výše, δ (CF3) = 6,81 ppm).
3. (lS,2R-endo) (-) Bicyklo[2,2,l]heptan-2-ylamin
Kyselina (lS,2R-endo) (+) bicyklo[2,2,l]heptan-2-karboxylový se připraví podle Tetrahedron Letters, 1989, 30, 5595 a pak se výše uvedeným postupem převede na odpovídající amin (1S,2Rendo) (-).
e.e. > 95 % (stanoveno stejně jako výše, δ (CF3) = 6,62 ppm).
4. (lS,2S-exo (+) Bicyklo[2,2,l]heptan-2-ylamin
Kyselina (lS,2R-endo) (+), připravená v předešlém příkladu, se převede na svůj izomer (1S,2Sexo) (+) podle J.A m. Chem. Soc., 1983, 105, 950, který se pak převede na odpovídající amin (lS,2S-exo) (+) výše popsaným postupem.
e.e. > 94 % (stanoveno stejně jako výše, δ (CF3) = 6,91 ppm).
5. exo-3-Chlorbicyklo[3,2,1 ]okt-3-enyl-2-amin
K roztoku 6,1 g exo-3-chlor-2-azidobicyklo[3,2,l]okt-3-enu, získaného podle J. Chem. Soc., Perkin Trans II, 1984, 119, v 600 ml ethanolu a 60 ml CHC13 se přidá 0,4 g PtO2 a provede se hydrogenace v Parrově přístroji při 4.105 Pa a teplotě místnosti do vymizení azidové funkce. Po filtraci přes celit se reakční směs odpaří a zbytek se krystaluje ze směsi ethanol/CHCl3. Získá s 0,49 g hydrochloridu očekávaného aminu, t.t. > 240 °C.
6. N-Ethyl-exo-bicyklo[2,2,1 ]heptan-2-ylamin
6.1 N-Acetyl-exo-bicyklo[2,2,1 ]heptan-2-ylamin
Roztok 3,50 ml acetylchloridu v 10 ml CH2C12 se po kapkách přidá k roztoku 5,00 g exobicyklo[2,2,l]heptan-2-ylaminu a 6,90 ml triethylaminu v 50 ml CH2C12, chlazenému na 0 °C. Po 16 h míchání při teplotě místnosti se směs vlije do 100 ml ledové vody, organická fáze se oddělí a promyje 5% roztokem HC1, pak vodou a pak nasyceným roztokem NaCl. Po vysušení nad MgSO4 a odpaření rozpouštědel se získá 5,80 g očekávaného acetamid, t.t. = 128 °C.
6.2 N-Ethyl-exo-bicyklo[2,2,1 ]heptan-2-ylamin
Roztok 5,10 g předešlého derivátu ve 30 ml THF se po kapkách přidá k suspenzi 2,18 g LiAlHi ve 30 ml THF, chlazené na 0 °C, a pak se směs zahřívá 8 h k refluxu. Směs se hydrolyzuje při 0 °C 2,2 ml vody, pak 2,2 ml 15% roztoku NaOH a pak 7,5 ml vody. Po 15 min míchání se sraženina odfiltruje a promyje THF, filtrát se odpaří a pak vyjme do 50 ml ethyletheru. Tento etherický roztok se extrahuje 5% HC1, získaná vodná fáze se neutralizuje 30% NaOH a pak extrahuje ethyletherem. Po promytí nasyceným roztokem NaCl, vysušením nad MgSO4 a odpaření se získá 3,82 g světle žluté kapaliny. Rozpuštěním v ethyletheru a působením roztokem plynného HC1 v bezvodém ethyletheru se získá bílá sraženina, která se odfiltruje, promyje ethyletherem a suší ve vakuu. Získá se tak 4,16 g hydrochloridu očekávaného aminu, t.t. = 145 °C (rozklad).
-24CZ 289487 B6
7. N-(n-Propyl)-exo-bicyklo[2,2,1 ]heptan-2-ylamin
7.1 N-Propionyl-exo-bicyklo[2,2,1 ]heptan-2-ylamin
Tento amid se získá stejným způsobem jako N-acetyl-analog, popsaný v předchozím příkladu 6, s použitím propionylchloridu místo acetylchloridu.
7.2 N-(n-Propyl)-exo-bícyklo[2,2,1 ]heptan-2-y lamin
Tento amin se získá z předešlého amidu stejným způsobem jako N-ethyl-analog, popsaný v předešlém příkladu. Vysolením pomocí HCl/Et2O ve směsi Et2O/iPr2O se získá hydrochlorid očekávaného aminu, t.t. = 230 °C (rozklad).
8. Bicyklo[3,3,l]nonan-9-ylamin
8.1. Bicyklo[3,3,l]nonan-9-onoxim
Roztok 1,83 g hydrochloridu hydroxylaminu a 2,95 g acetátu sodného ve 22 ml vody se přidá k roztoku 2,43 g bicyklo[3,3,l]nonan-9-onu v 9 ml methanolu a směs se zahřívá 24 h k refluxu. Po ochlazení se směs extrahuje ethyletherem, organické fáze se promyjí nasyceným roztokem NaCl, pak 5% roztokem Na2CO3 a pak vodou, vysuší se nad MgSO4 a odpaří. Získá se 3,00 g oximu, t.t. = 151 °C.
8.2. Bicyklo[3,3,l]nonan-9-ylamin
K roztoku 1,00 g oximu ve 250 ml ethanolu a 4 ml CHC13 se přidá 0,20 g PtO2 a provádí se hydrogenace v Parrově přístroji při 6.105 Pa a teplotě místnosti po dobu 18 h. Po filtraci na celitu se odpaří rozpouštědla a zbytek se vykrystaluje ze směsi ethanol/heptan. Získá se 0,55 g hydrochloridu očekávaného aminu, t.t. > 240 °C.
Příklad 1
N-(2-Adamantyl-l-(2,4-dichlorfenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid.
(I): w2, w4 = Cl; g4 = Cl; R4 = H;
n
-X-CO-R = -CO-NH A—A/
A) Sodná sůl methyl-4-chlorbenzoylpyruvátu g sodíku se rozpustí ve 250 ml bezvodého methanolu. Pak se při udržování teploty pod 10 °C přidá směs 64,6 ml 4-chloracetofenonu a 67,1 ml ethyloxalátu v 600 ml methanolu.
Reakční směs se pak míchá 3 h při teplotě místnosti, pak se přidá 1 1 suchého etheru. Míchá se ještě 20 min, přefiltruje se, sraženina se promyje etherem a suší ve vakuu, čímž se získá 74,6 g očekávané sodné soli.
B) Methylester kyseliny l-(2,4-dichlorfenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxylové
Suspenze 26,3 g předešle získané sodné soli a 23,5 g hydrochloridu 2,4—dichlorfenylhydrazinu ve 250 ml kyseliny octové se 4 h zahřívá k refluxu. Po ochlazení se směs vlije na 250 g ledu, získané krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a suší ve vakuu; získá se 26,3 g esteru, t.t. = 167 °C.
-25CZ 289487 B6
C) Kyselina l-(2,4-dichlorfenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxylová
Roztok 3,70 g KOH ve 35 ml vody se přidá k roztoku 10,0 g předešle získaného esteru ve 35 ml methanolu. Směs se zahřívá 4 h k refluxu, ochladí na teplotu místnosti a vlije do 100 ml vody, načež se neutralizuje 5% roztokem HC1. Získané krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a pak pentanem a suší ve vakuu. Získá se 9,50 g kyseliny, t.t. = 185 °C.
D) Chlorid kyseliny l-(2,4-dichlorfenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxylové
5,8 ml thionylchloridu se přidá k suspenzi 9,50 g předešle získané kyseliny ve 100 ml toluenu a směs se zahřívá 3 h k refluxu. Pak se odpaří rozpouštědlo a zbytek se vyjme do 50 ml toluenu a znovu se odpaří rozpouštědlo (postup opakován dvakrát). Získá se 8,28 g chloridu kyseliny.
E) N-(2-Adamantyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazo!-3-karboxamid
Roztok 0,50 g předešle získaného chloridu kyseliny v 10 ml CH2C12 se po kapkách přidá k roztoku 0,30 g hydrochloridu 2-adamantaminamidu a 0,41 ml triethylaminu v 10 ml CH2C12 chlazenému na 0 °C. Směs se pak 16 h míchá při teplotě místnosti a pak se vlije do 30 ml ledové vody. Směs se extrahuje CH2C12 a organická fáze se promyje postupně 5% roztokem HC1, 5% roztokem Na2CO3 a nasyceným roztokem NaCl. Po vysušení nad MgSO4 a odpaření rozpouštědla se surový produkt překrystaluje za tepla z benzenu a získá se 0,32 g bílých krystalů, t.t. = 203 °C.
Příklad 2
N-(trans-4-Hydroxycyklohexyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3karboxamid (I): w2, w4 = Cl; g4 = Cl; R, = H;
-X-CO-R = -CO-N
OH trans
A) trans-4-T rimethylsilyloxycyklohexylamin
Roztok 1,85 ml chlortrimethylsilanu v 10 ml CH2C12 se po kapkách přidá k roztoku 2,0 g hydrochloridu trans-4-hydroxycyklohexylaminu a 4,05 ml triethylaminu ve 20 ml CH2C12, chlazenému na 0°C. Po 16 h míchání při teplotě místnosti se směs hydrolyzuje vodou a extrahuje. Organická fáze se promyje postupně vodou, 5% roztokem Na2CO3 a nasyceným NaCl. Po vysušení nad MgSO4 a odpaření rozpouštědla se získá 1,43 g aminu (bezbarvá kapalina).
B) N-(trans-4-Hydroxycyklohexyl-1 -(2,4-dichlorfenyl)-5-(4-chlorfeny 1)-1 H-pyrazol-3karboxamid
Roztok 0,60 g chloridu kyseliny, připraveného podle příkladu ID, v 10 ml CH2C12 se po kapkách přidá k roztoku 0,35 g trans-4-trimethylsilyloxycyklohexylaminu a 0,32 ml triethylaminu v 10 ml CH2C12, chlazeném na 0 °C. Po 16 h míchání při teplotě místnosti se vlije do 30 ml ledové vody a extrahuje CH2C12. Organická fáze se promyje postupně 5% HC1 a nasyceným roztokem NaCl, pak vysuší nad MgSO4 a odpaří. Surový produkt se rozpustí v 15 ml THF; k roztoku se přidá 15 ml 5% HC1 a 1 h se míchá. Směs se pak extrahuje etherem a promyje vodou, pak se vysuší nad MgSO4 a odpaří; po vykrystalování z CH3OH se získá 0,20 g očekávaného pyrazolu, t.t. = 209 °C.
Postupem podle výše uvedeného příkladu 1 se například z derivátů kyselin nebo esterů, uvedených v tabulce A, připraví sloučeniny, uvedené v tabulkách I až XII.
-26CZ 289487 B6
Tabulka A
W2 *3 w4 w5 w6 82 84 t. t; ’C Z = H t.t;*C z=ch3
H H ch3 H H H a 185 98
H a a H H H a 162 147
H a a H H H CH3 188 145
a H H Cl H H ch3 232 132
a H H a H H cf3 214 179
a a H H H H ch3 214 101
H H ch3 H H Cl Cl 188 102
H H a H H a Cl 224 118
H H och3 H H H a 168 -
a H Cl H a H a 255 214
a H a H H H έ 115 138
a H a H H H Br 188 177
H H NO2 H H H ch3 106 166
-27CZ 289487 B6
Tabulka I
příklad /R1 -N\ r2 t.t.; °C nebo M20 Sůl D
3 -NH-(CH2)2-CH3 100
4 H -NH-(CH2)24-@ 102
5 -NH-(CH2)3-^> 60
6 -NH-(CH2)4-CH3 97
7 H 1 —NH-C-CH, 1 J 152
CHj
8 /^«11 _N\ (1)
C5Hn
9 --< 152
-28CZ 289487 B6
Tabulka I -pokračování 1
příklad /R> tt. °c ne bo [a] 20 gůi D
10 148
11 --Ό 162
12 83
13 -Ό 132
14 — NH—CH3 trans 186
— NH—CH3 ds 165
16 -OC2h 5 134
17 -N«/^ KCH3 144
18 'P ch3 174
19 -n«-Q och3 188
20 -δ) CH, 120
-29CZ 289487 B6
Tabulka I -pokračování 2
příklad /R1 “X r2 t.t., °C nebo fa]20 ffil D
21 ch3 -NH—C—CH3 trans 208
ch3
22 ch3 -NH—C— CH3 cis 81
ch3
23 ch3 122
24 188
Ό r—ί
25 X — NH—1—i i—' 194
26 NH- 190
27 i 183
K'''·! «'do (+) +14,1°
NH*
-30CZ 289487 B6
Tabulka I -pokračování 3
-31 CZ 289487 B6
Tabulka I -pokračování 4
-32CZ 289487 B6
Tabulka I -pokračování 5
příklad ^R1 t.t., °C nebo [a]20 Síl D
43 -HNz0 233
44 20-™ 220
H3C CH3
45 I 156
J/N ω +11,7°
Η3γΗ}
46 .HN Lch3 151
A <> -61,6°
47 —ΌΟ 168
48 -NH-(CH2)2-hT c2h5 108
49 -nh-ch2-^ 161
50 nhA2 154
Cl
51 -™<^ 112
-33CZ 289487 B6
Tabulka I -pokračování 6
příklad -< R1 r2 t.t., °C nebo [a]20 Sůl D
52 -NH—^Q^-CH3 159
53 -nh.ch2-^Q) 149
54 -nh.<ch2>2-/Q) 125
55'56 •NH-CH;-/ 0 220
57 -NH-(CH2)2-L J 1 ch3 158
58 -NH-(CH2)2- © 234 HCI
59 -nh.ch2ÁnJ(A 1 96
60 Y-oO 1 H 95
-34CZ 289487 B6
Tabulka I -pokračování 7
-35CZ 289487 B6
Tabulka I -pokračování 8
příklad /Ri -nxr r2 t.t, °C nebo [a]20 Sůl D
70 -O 136
71 .. 208
72 -Ό 162
73 -w 139
(1) NMR spektrum sloučeniny z příkladu 8 (220 MHz, DMSO d6): 0,74 (3H, t J = 5 Hz, CH3);
0,91 (3H, t J=5 Hz, CH3); 1,41-1,69 (12H, m, 6CH2); 3,43 (2H, t, NCH2); 3,66 (3H, s, NCH2); 7,06 (1H, s, H pyrazol); 7,29 (2H, d, J=8 Hz, H ar); 7,49 (2H, d, J=8 Hz, H ar); 7,62-7,77 (2H, m, H ar); 7,92 (1H, d, J=2 Hz, H ar).
Tabulka II
ch3(Ia)
příklad -N r2 Ut. ;°C
74 -NH-(CH2)2-CH3 95
-36CZ 289487 B6
Tabulka II - pokračování
příklad ../R1 t.t. ;°C
<2
75 CH, 1 3 —NH-CH 1 ch3 114
76 /CjHll ς5Ηη 59
77 -nh-chJAO 1 H 175
78 -NH-(CH2)2x^ V H 178
79 1 H 175
80 — N 147
-37CZ 289487 B6
Tabulka III
Cl
příklad /R1 t.t» . °c
81 -nAD 144
82 •ΝΗ-θ «η. Z ch3 165
83 νηΦΖ) “ ch3 143
84 -NH- ch3 155
85 A ch3 153
86 -NH-^ ch3 ch3 129
-38CZ 289487 B6
Tabulka III - pokračování 1
-39CZ 289487 B6
Tabulka III - pokračování 2
příklad /R1 Ύ K2
96 CH2.nJ ÝH2 /Ay 6X0 CHj 57
«Μ
97 h’c4A 157
/A/ endo
1 CH,
-NH 3
98 -NH 168
XxAJ exo
99 -NH . 156
c1_VáS
exo
100 112
(
2) NMR spektrum sloučeniny z příkladu 94 (200 MHz, DMSO d6): 1,14-1,80 (10H,m, norbomyl); 2,34 (3H,s CH3 toluyl); 3,12 (3H, br s, NCH3); 4,40 (lH.t. N-CH norbomyl); 6,90 10 (lH,s, H pyrazol); 7,23-7,31 (2H,m, H ar); 7,71-7,77 (5H,m, H ar).
-40CZ 289487 B6
Tabulka IV
Cl
příklad /R1 t.t. ;°C
101 nhXD 154
102 A ch3 149
103 í-O ch3 136
104 A 165
105 A - 134
-41 CZ 289487 B6
Tabulka V
Dříklad /R1 R2 t.t.;ec
106 “O 205
107 -NH-0 175
ch3
108 rO 214
CHj
109 240
X)6x0
110 124
A“’
111 124
<fH2 P\] ch3
-42CZ 289487 B6
Tabulka VI
příklad Ml -χ R2 t.t. ;°C
112 ΠΝ- 4 215
X)
113 ch2.N.1 0Ή2 PQ exo ch3 55
114 168
1 CH3 -NH
-43CZ 289487 B6
Tabulka VII
příklad ^R1 “X t.t» ;°C
115 nhO 193
116 168
ch3
117 -ϊθ 152
ch3
118 hn<A 216
X)6x0
119 H’C’N<Á 154
YX «°
120 H5C2-N- / 102
Λ“»
-44CZ 289487 B6
Tabulka VIII
příklad /R1
121 •nhO 146
122 •nhhP 115
CH3
123 rO ch3 119
124 hn<A 115
X) ex°
125 h 5c2.n-4 112
-45CZ 289487 B6
Tabulka IX
Cl
Dříklad /R1 -nx2 t. t.; °C
126 híhO 150
127 Ά 142
ch3
128 ΠΝ- í 159
X) 6X0
129 H 5CrN-4 108
-46CZ 289487 B6
Tabulka X
-47CZ 289487 B6
Tabulka X - pokračování
příklad 1 z /\ 2°
137 C2H5 A- 58
138 A 182
139 152
Tabulka XI
O
II Ai
no2
přiklaď /R1 ar r2 t.t. ;°C
140 hn- A 260
141 «° 191
142 hn- Ό 182
-48CZ 289487 B6
Tabulka XII
příklad /R1 A 84 w6 t .t. °c
143 Br H 130
144 -NH-0 a a 224
145 -O Br H 148
146 .A a a 245
147 A Br H 206
148 hvA a a 231
/Aj ex0
149 HU Br H 201
0X0
-49CZ 289487 B6
Tabulka XII - pokračování
příklad /-Rl £4 wg
150 «o H 165
I NH
151 Br H 209
152 n/ -NH ó H 204
Příklad 153
N-(2-Adamantyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methyl-5-(4-chlorenyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid (I):; g4 = Cl; w2, w4 = Cl; R, = CH3;
A) Lithná sůl ethyl-2,4-dioxo-(4—chlorfenyl)butanoátu ml 1,0 M roztoku lithné soli hexamethyldisilazanu v THF se uvede do 240 ml bezvodého etheru. Směs se ochladí na -78 °C a po kapkách se přidá roztok 10,12 g 4-chlorpropiofenonu v 50 ml etheru. Po 30 min míchání při -78 °C se rychle přidá roztok 9,16 ml diethyloxalátu v 50 ml etheru a pak se nechá teplota stoupnout a míchá se 5 h při teplotě místnosti. Vytvořená žlutá sraženina se odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu. Získá se 6,32 g očekávané soli.
B) Ethylester kyseliny l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methyl-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxylové
Tento ester se získá stejným způsobem jako v příkladu IB z předešle získané lithné soli a přečistí se rekrystalizací z isopropyletheru: t.t. = 105 °C.
-50CZ 289487 B6
C) Sloučenina 153
Tento amid se získá z předešlého esteru stejným způsobem jako v příkladu 1C, ID a 1E přeměnou esteru na chlorid kyseliny a jeho reakcí s 2-adamantanaminem a přečištěním 5 rekrystalizací z izopropyletheru; t.t. = 190 °C.
Postupem podle příkladu 153 se připraví amidy, uvedené v tabulce XIII.
-51 CZ 289487 B6
Příklad 159
N-[l-(p-Toluyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-ylmethyl]-N-methylcyklohexylkarboxamid (D : g4 = Cl; W4 = CH3 ; R4 = H;
A) N-Methyl-l-(p-toluyl)-5-(4-chlorfenyl)-l H-pyrazol-3-karboxamid
0,50 g chloridu kyseliny l-(4-methylfenyl)-5-(4-chlorfenyl)-3-pyrazolkarboxylové v roztoku v 5 ml CH2C12 se po kapkách přidá ke 100 ml 33% roztoku methylaminu v ethanolu. Po 2 h míchání při teplotě místnosti se směs zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme pomocí směsi 5% Na2CO3 + AcOEt, dekantuje, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl, suší nad MgSO4 a odpaří se rozpouštědla. Zbytek se vyjme do izopropyletheru, získané krystaly se odfiltrují a vysuší ve vakuu.
Získá se 0,44 g očekávaného amidu; t.t. - 138 °C.
B) N-Methyl-[ l-(p-toluyl)-5-(4-chlorfenyl)-l H-pyrazol-3-yl]methylamin
8,76 předešle získaného amidu, rozpuštěného ve 25 ml bezvodého THF, se po kapkách přidá za teploty v rozmezí 0 až 5 °C k 75 ml 1,0 M roztoku BH3 v THF. Po návratu na teplotu místnosti se reakční směs zahřívá 16 h k refluxu a pak se za chlazení ledovou lázní vlije 18 ml 6 N HCI. Směs se míchá 1 1/2 h při teplotě místnosti, pak se oddestiluje THF a směs se zahustí ve vakuu. Pak se reakční směs alkalizuje pecičkami NaOH do pH = 9 až 10; extrahuje se ethylacetátem, suší nad MgSO4, odpaří se rozpouštědlo a surový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (300 g); eluent: CH2CI2/CH3OH 97/3 (v/v). Získá se 6,0 g aminu; t.t. = 85 °C.
C) Sloučenina 159
K roztoku 0,46 g předešlého aminu v 10 ml CH2CI2 se přidá postupně 0,62 ml triethylaminu a pak roztok 0,23 g chloridu kyseliny cyklohexanové v 5 ml CH2C12. Po 15 min míchání při teplotě místnosti se reakční směs zahustí ve vakuu a zbytek se vyjme do 39 ml vody a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje postupně 5% Na2CO3, vodou a pak nasyceným roztokem NaCl, vysuší nad MgSO4 a pak se odpaří rozpouštědla. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (25 g); eluent: toluen/AcOEt 70/30 (v/v). Frakce čistého produktu se zahustí ve vakuu a zbytek se překrystaluje z izopropyletheru. Získá se 0,38 g amidu; t.t. = 124 °C.
Postupem podle příkladu 159 se připraví amidy, uvedené v tabulkách XIV a XV.
-52CZ 289487 B6
Tabulka XIV
Cl
přiklad -N-C-R5 1 11 I 0 r3
160 -NH-C—( ) 178
161 -NH-C-Z | 148
162 -««-IřzíU o 148
163 -N-C-O 123
164 ΝΗ^-©-α ______________0___________________ 142
-53CZ 289487 B6
Tabulka XIV - pokračování
příklad -N-C-R? 1 11 1 o R3 t.t. ;°C
165 © *í-o °© 175
166 o 1 225
167 CH, θ 1 3 H 155
168 Z%/0CH3 -ra-fiANXT O 1 ---------------------------&. 228
-54CZ 289487 B6
Tabulka XV
I I ch3 o I II
II Hli l__________1_________________________________________—-------1—1
Příklad 172
N-[l-(2,4-Dichlorfenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl-methyl]-N'-(4-chlorfenyl)10 močovina ¢1): Cl; W2,W4-C1; FU=*H;
-X-CO-R -
A) l-(2,4-Dichlorfenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid
-55CZ 289487 B6
Tento amid se získá stejným způsobem jako v příkladu 159A reakcí chloridu kyseliny, popsaného v příkladu ID, s nasyceným roztokem amoniaku v ethanolu; t.t. = 178 °C.
B) [l-(2,4-Dichlorfenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]methylamin
Tento amin se získá stejným způsobem jako v příkladu 159B redukcí předešle získaného amidu sBHjvTHF.
C) Sloučenina 172
0,20 g 4-chlorfenylizokyanátu se přidá k 0,45 g předešlého aminu v roztoku v 10 ml toluenu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 16 h. Odpaří se rozpouštědlo a zbytek se vyjme do 20 ml ethylacetátu, promyje vodou a vysuší nad MgSO4 a odpaří se rozpouštědla. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (20 g); eluent: toluen/AcOEt 60/40 (v/v). Zahuštěním frakcí čistého produktu se získá zbytek, který se překrystaluje ze směsi izopropanol/izopropylether. Získá se 0,18 g očekávané močoviny; t.t. 172 °C.
Postupem podle příkladu 172 se připraví močoviny, uvedené v tabulce XVI.
Tabulka XVI
w4 (Ic)
příklad Γ3 -X-N-C-NH-R, II 2 O W2 w4 t.vc
173 -CH2-NH-jj-NH~ O Cl Cl 122
174 -ch2-nh-c-nh-^> o Cl Cl 88
-56CZ 289487 B6
Tabulka XVI - pokračování
příklad Γ3 -X-N-C-NH-R, II 0 W2 w4
175 -CH2-NH-C -NH—^Q^-CH3 O a a 120
176 chJ’ a Cl 157
177 -CHrNH-C —Cl 11 O x Cl a 157
178 Cl -CHrNH-C -NH——OCH3 O Cl Cl 138
179 -ch2-nh-c -nh-^—Cl O H ch3 183
180 -CH2- N-|j-NH-^^-Cl O ch3 H ch3 148
Příklad 181
N-[l-(2,4-DichlorfenyI)-5-(4-chlorfenyI)-lH-pyrazol-3-yl]cyklohexylkarboxamid (I) : g4 = Cl; W2, W4 = Cl; R4 = H;
-X-CO-R = -NH-CO
A)N-(Terc.butoxykarbonyl)-[l-(2,4-dichlorfenyl)-5-(4—chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]amin
K roztoku 2,05 ml difenylfosforylazidu ve 40 ml bezvodého terc.butanolu se přidá 3,25 g 15 kyseliny l-(2,4-dichlorfenyl)-5-(4—chlorfenyl)-3-pyrazolkarboxylové, získané podle příkladu
1C, a pak 1,32 ml triethylaminu a reakční směs se zahřívá pod dusíkem k refluxu 12 h. Po ochlazení se reakční směs podrobí působení nasyceného roztoku NaHCO3 a extrahuje ethylacetátem. Po promytí vodou a pak nasyceným roztokem NaCl, vysušení nad MgSO4 a
-57CZ 289487 B6 odpaření rozpouštědel se surový produkt čistí chromatografií na silikagelu 70 až 230 mesh; eluent: CH3OH/CH2C121/99 (v/v). Získá se 1,09 g očekávaného produktu.
B) Hydrochlorid l-(2,4-dichlorfenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-ylamonia
1,09 g předešlého produktu se rozpustí ve 20 ml nasyceného roztoku HCI v EtOH, zředěného na 50 %, a reakční směs se zahřívá 2 h k refluxu. Pak se odpaří rozpouštědlo a zbytek se rozmělní v ethylacetátu při refluxu, přefiltruje a vysuší ve vakuu. Získá se 0,55 g hydrochloridu.
C) Sloučenina 181
Roztok 0,11 ml chloridu kyseliny cyklohexankarboxylové ve 2 ml CH2C12 se po kapkách přidá k roztoku 0,20 g hydrochloridu, získaného v předešlém příkladu, a 0,19 ml triethylaminu v 5 ml CH2C12. Po 24 h míchání při teplotě místnosti se směs promyje postupně 5% roztokem HCI, 15 vodou, 5% roztokem Na2CO3 a pak nasyceným roztokem NaCl, vysuší nad MgSO4 a pak se odpaří rozpouštědla. Surový produkt se překrystaluje ziPr2O. Získá se 0,12 g očekávaného amidu; t.t. = 213 °C.
Příklad 182
N-Methyl-N-[l-(2,4-dichlorfenyl)-5-(4—chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]adamantyl-l-karboxamid
Cl): W2-V4-C1; g^-Cl; R4-H;
A) N-[ l-(2,4-Dichlorfenyl)-5-(4~chlorfenyl)-l H-pyrazol-3-yl]formamid
Do směsi 4 ml kyseliny mravenčí a 0,5 ml acetanhydridu, chlazené na ledové lázni, se po malých 30 dávkách přidá 0,50 g l-(2,4-dichlorfenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-ylaminu, získaného v předešlém příkladu. Po 30 min míchání se ve vakuu odpaří rozpouštědla a zbytek se vyjme do izopropyletheru. Získaná bílá pevná látka se odfiltruje, promyje izopropyletherem a vysuší ve vakuu. Získá se 0,49 g očekávaného formamidu; t.t. = 181 °C.
B) N-MethyI-[ l-(2,4-dichlorfenyl)-5-(4-chlorfenyl)-l H-pyrazol-3-yl]amin
Roztok 1,15 g formamidu, získaného v předešlém příkladu, v 10 ml bezvodého THF se po kapkách při teplotě místnosti přidá k suspenzi 0,24 g LiAlH4 ve 40 ml bezvodého THF. Směs se pak 20 min zahřívá k refluxu, ochladí na 0 °C a hydrolyzuje nejprve 0,24 ml vody, pak 0,24 ml 40 15% NaOH a pak 0,72 ml vody. Po 20 min. míchání při teplotě místnosti se směs přefiltruje, promyje THF a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se vyjme do izopropyletheru, přefiltruje a vysuší ve vakuu. Získá se 1,02 g očekávaného aminu; t.t. = 157 °C.
-58CZ 289487 B6
C) Sloučenina 182
Postupem podle příkladu 181C vede reakce předešle získaného aminu s chloridem kyseliny adamantan-l-karboxylové k očekávanému amidu, který se přečistí chromatografií na sloupci 5 silikagelu; eluent: AcOEt/toluen 7/93; t.t. = 65 °C.
Tabulka XVII
(příklad i R3 | 1----r—f
|183
í 284 ( (184
I H (185 (186
I H( íí íI í CH3( íí
J L
I 291(
Ii (í
Ií í 164( íI íí ( 127(
II
J—1
Příklad 187
N-Methyl-[l-(2,4-dichlorfenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]-N'-(4-chlorfenyl)močovina
CI): v2ssv4asCl; g4-Cl; R-q^H;
-59CZ 289487 B6
K suspenzi 0,40 g l-(2,4-dichlorfenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-ylaminu, získaného neutralizací hydrochloridu, připraveného v příkladu 181B, v 15 ml toluenu se přidá 225 mg 4chlorfenylizokyanátu a směs se zahřívá 1 h na 40 °C a pak se nechá reagovat 16 h při teplotě místnosti. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje toluenem a vysuší ve vakuu. Získá se 0,46 g očekávané močoviny; t.t. = 215 °C.
Příklad 188
N-[ 1 -(2,4-Dichlorfeny l)-5-(4-chlorfenyl)-1 H-pyrazol-3-yl]-N'-( 1 -adamantyl)močovina
Cl): v2=¥4=Cli 94=C1; R4=H;
A) K roztoku 10,0 g chloridu kyseliny, získaného podle příkladu ID, ve 320 ml acetonu, chlazenému na 0 °C, se po kapkách přidá roztok 2,54 g nitridu sodného v 10 ml vody. Po 1 h míchání při 0 °C se získaná sraženina odfiltruje a promyje acetonem a pak vysuší ve vakuu. Získá se 9,86 g očekávaného acylazidu.
Β) N-[ 1 -(2,4-DÍchlorfenyl)-5-(4-chlorfenyl)-1 H-pyrazol-3-yl]-N'-( 1-adamanty l)močovina
Roztok 1,00 g acylazidu, získaného v předešlém příkladu, v 5 ml toluenu se zahřívá 30 min k refluxu. Po návratu na teplotu místnosti se k takto získanému roztoku izokyanátu přidá 0,39 g 1-adamantanaminu a směs se míchá 1 1/2 h. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje toluenem a pak izopropyletherem a pak přečistí rozmělněním ve směsi aceton/methanol. Po vysušení ve vakuu se získá 0,48 g očekávané močoviny; t.t. = 244 °C.
Tabulka XVIII
-60CZ 289487 B6
1------------------j--------------------------------------------------------------------------------------------------------|--------------------------------|
I f 1 i ________i
Příklad 191 l-Cyklohexylmethyl-[l-(2,4-dichlorfenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]keton (I>= g-4-Cl; V2.V4-C1; R4-H;
-X-CO-R - -CO-CH2
2,5 ml 0,625M roztoku MnLi2Cl4 v THF (Tetrahedron 1989, 45, 4163) se ochladí na 0 °C a po kapkách se k němu přidá 3,12 ml 0,50M roztoku methylcyklohexylmagnesia v THF a pak se reakční směs míchá 2 h při 0 °C. Pak se reakční směs ochladí na -10 °C a po kapkách se přidá roztok 0,50 g chloridu kyseliny, připraveného podle příkladu ID, v 8 ml THF. Směs se míchá 5 h při teplotě místnosti a pak se hydrolyzuje nasyceným roztokem NH4CI, extrahuje etherem, promyje vodou a pak nasyceným roztokem NaCl. Po vysušení nad MgSO4 a odpaření rozpouštědel se surový produkt přečistí chromatografií na silikagelu 230 až 400 mesh; eluent: AcOEt/hexan 5/95 (v/v). Získá se tak 0,09 g očekávaného ketonu; t.t. = 118 °C.
Příklad 192 l-[l-(2,4-Dichlorfenyl}-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2-(4-methylfenyl)-l-ethanon
Cl): g«4=Cl: V2»V4=C1: R4=H;
A) l-(2,4-Dichlorfenyl)-3-kyan-5-(4-chlorfenyl)-pyrazol
Roztok 0,70 g l-(2,4-dichlorfenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxamidu, získaného podle příkladu 172A, a 0,74 ml mesylchloridu v 6 ml pyridinu se zahřívá 8h při 50 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 20 ml CH2C12. Promyje se postupně 5% roztokem HCI, vodou a nasyceným roztokem NaCl, vysuší nad MgSO4 a pak se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se překrystaluje z isopropyletheru. Získá se 0,66 g očekávaného nitrilu; t.t. = 123 °C.
-61 CZ 289487 B6
B) Sloučenina 192
6,3 ml l,0M roztoku 4-methylbenzylmagnesiumchloridu vethyletheru se po kapkách přidá k roztoku 0,73 g předešlého nitrilu ve 20 ml ethyletheru. Po 2 h reakce při teplotě místnosti se směs hydrolyzuje 50 ml 5% kyseliny chlorovodíkové a vzniklá dvojfázová směs se 30 min. míchá. Vzniklá růžová sraženina se odfiltruje, promyje vodou a ethyletherem, pak se rozpustí ve 100 ml CH2C12 a 30 min. míchá v přítomnosti asi 10 g vlhké siliky. Silika se pak odfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se překrystaluje ze směsi CH2Cl2/iPr2O. Získá se 0,37 g očekávaného ketonu; t.t. = 175 °C.

Claims (18)

1. Pyrazolový derivát obecného vzorce I (O,
-62CZ 289487 B6 ve kterém g2, g3, g4, gs, gó> W2, w3, w4 až w6 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom chloru, atom bromu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu a gi případně znamená fenylovou skupinu,
Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,
X znamená přímou vazbu nebo skupinu -(CH2)X-N(R3)~, ve které R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a x znamená 0 nebo 1,
R znamená
- skupinu -NR]R2, má-li X výše uvedený význam, ve které
Ri znamená atom vodíku a
R2 má níže uvedený význam nebo
Ri a R2 nezávisle jeden na druhém znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů; mono-, di- nebo tricyklickou, kondenzovanou, můstkem spojenou nebo spiranovou, nasycenou nebo nenasycenou karbocyklickou nearomatickou skupinu obsahující 3 až 15 uhlíkových atomů, případně substituovanou hydroxyskupinou, jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 3 uhlíkových atomech nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy; aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, ve které je aminoskupina případně disubstituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy; cykloalkylalkylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 12 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy; fenylovou skupinu případně alespoň jednou substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy; fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy; naftylovou skupinu; antracenylovou skupinu; nasycenou 5- až 8-atomovou nearomatickou mono-, dinebo tricyklickou heterocyklickou skupinu, tvořenou kondenzovanými nebo můstky spojenými kruhy a obsahující jako heteroatom atom síry, atom kyslíku nebo atom dusíku nebo nearomatickou monocyklickou 5- až 8-atomovou heterocyklickou skupinu obsahující atom dusíku a atom kyslíku nebo atom síry, přičemž uvedené heterocyklické skupiny jsou případně substituované alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo hydroxyskupinou; 1adamantylmethylovou skupinu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy substituovanou aromatickou heterocyklickou skupinou zvolenou z množiny zahrnující pyridinovou skupinu, pyrrolovou skupinu a indolovou skupinu, případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy; nebo
Ri a R2 tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 5-, 6- nebo sedmičlennou nasycenou heterocyklickou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku a atom síry, přičemž tato heterocyklická skupina neznamená morfolin v případě, že všechny substituenty w2 až w6 a g2 až g6 znamenají atom vodíku;
- skupinu R2 mající výše uvedený význam, znamená-li X skupinu -(CH2)XN(R3)-; nebo
- skupinu R5, znamená-li X přímou vazbu, přičemž R5 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy; cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 12 uhlíkových atomů a popřípadě substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy; fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 2 uhlíkové atomy a která je případně substituovaná
-63CZ 289487 B6 atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy; cykloalkylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 2 uhlíkové atomy a cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 12 uhlíkových atomů a která je případně substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo 2norbomylmethylovou skupinu;
nebo některá jeho sůl.
2. Pyrazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce Ia (Ia), ve kterém w2 až w6 a g2 až gé mají významy uvedené pro obecný vzorec I v nároku 1, Rt znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a R2 znamená mono-, di- nebo tricyklickou, kondenzovanou, můstkem spojenou nebo spiranovou, nasycenou nebo nenasycenou, karbocyklickou nearomatickou skupinu obsahující 3 až 15 uhlíkových atomů, případně substituovanou hydroxyskupinou, jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 3 uhlíkových atomech nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo 5- až 8-atomovou nasycenou heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující 1-pyrrolidinyl, 1—piperidyl, 1-hexahydroazepinyl, 4-morfolinyl a 4-thiomorfolinyl, nebo některá jeho sůl.
3. Pyrazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce i (i), ve kterém R4, X a R mají významy uvedené pro obecný vzorec I v nároku 1, nebo některá jeho sůl.
4. Pyrazolový derivát podle nároku 3 obecného vzorce i, ve kterém R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo některá jeho sůl.
5. Pyrazolový derivát podle nároku 4 obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a X znamená přímou vazbu, nebo některá jeho sůl.
6. Pyrazolový derivát podle nároku 3 obecného vzorce i, ve kterém R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu; X znamená přímou vazbu; R znamená skupinu -NR]R2, ve které Ri
-64CZ 289487 B6 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a R2 znamená mono-, di- nebo tricyklickou, kondenzovanou, můstkem spojenou nebo spiranovou, nasycenou nebo nenasycenou, karbocyklickou nearomatickou skupinu obsahující 3 až 15 uhlíkových atomů, případně substituovanou hydroxyskupinou, jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 3 uhlíkových atomech nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo některá jeho sůl.
7. Pyrazolový derivát podle nároku 3 obecného vzorce i, ve kterém R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu; X znamená skupinu -(CH2)X-N(R3)-; R znamená skupinu -NRjR2; x znamená 0 nebo 1; R] znamená atom vodíku; R3 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu; a R2 znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma atomy halogenů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo R2 znamená mono-, di- nebo tricyklickou, kondenzovanou, můstkem spojenou nebo spiranovou, nasycenou nebo nenasycenou, karbocyklickou nearomatickou skupinu obsahující 3 až 15 uhlíkových atomů, případně substituovanou hydroxyskupinou, jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 3 uhlíkových atomech nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo některá jeho sůl.
8. Pyrazolový derivát obecného vzorce ii podle nároku 1 ve kterém X a R mají významy uvedené pro obecný vzorec I v nároku 1 a w4 znamená methylovou skupinu nebo methoxyskupinu, nebo některá jeho sůl.
9. Pyrazolový derivát podle nároku 8 obecného vzorce ii, ve kterém w4 znamená methylovou skupinu nebo methoxyskupinu, X znamená přímou vazbu a R znamená skupinu -NRiR2, ve které Ri znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a R2 znamená mono-, di- nebo tricyklickou, kondenzovanou můstkem spojenou nebo spiranovou, nasycenou nebo nenasycenou, karbocyklickou nearomatickou skupinu obsahující 3 až 15 uhlíkových atomů, případně substituovanou hydroxyskupinou, jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 3 uhlíkových atomech nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo některá jeho sůl.
10. Pyrazolový derivát podle nároku 8 obecného vzorce ii, ve kterém w4 znamená methylovou skupinu nebo methoxyskupinu, X znamená skupinu -(CH2)X-N(R3)-, ve které x znamená 0 nebo 1 a R3 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, a R znamená skupinu -NR]R2, ve které Ri znamená atom vodíku a R2 znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma atomy halogenů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo R2 znamená mono-, di- nebo tricyklickou, kondenzovanou, můstkem spojenou nebo spiranovou, nasycenou nebo nenasycenou, karbocyklickou nearomatickou skupinu obsahující 3 až 15 uhlíkových atomů, případně substituovanou hydroxyskupinou, jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 3 uhlíkových atomech nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo některá jeho sůl.
-65CZ 289487 B6
11. Pyrazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém w2 až w6 a g2 až g6, R4 a X mají významy uvedené pro obecný vzorec I v nároku 1 a R znamená skupinu -NR]R2, ve které Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a R2 znamená 2- nebo 3-indolylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo 2- nebo 3-indolylovou skupinu, nebo některá jeho sůl.
12. Pyrazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce iii ve kterém X má význam uvedený pro obecný vzorec I v nároku 1, R znamená skupinu -NRjR2, ve které Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a R2 znamená 2- nebo 3-indolylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo 2- nebo 3-indolylovou skupinu a buď w2 znamená atom vodíku a w4 znamená methylovou skupinu nebo methoxyskupinu, nebo w2 a w4 znamenají atom chloru, nebo některá jeho sůl.
13. Pyrazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce iv (iv), ve kterém X a R mají významy uvedené pro obecný vzorec I v nároku 1 a & znamená atom bromu, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, nebo některá jeho sůl.
14. Způsob přípravy pyrazolového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačený tím, že se na derivát kyseliny 3-pyrazolkarboxylové obecného vzorce Ub
-66CZ 289487 B6 (Hb), ve kterém w2 až w6 a g2 až g6 a R4 mají významy uvedené pro obecný vzorec I v nároku 1, nebo na některou z jeho aktivních forem, některý z jeho esterů nebo chloridů kyselin působí
5 - buď aminem obecného vzorce HNR]R2, ve kterém Ri a R2 mají významy uvedené pro obecný vzorec I v nároku 1, za vzniku amidů obecného vzorce la (la),
10 ve kterém w2 až W6 a g2 až g6, R4, Ri a R2 mají významy uvedené pro obecný vzorec I v nároku 1, - nebo případně primárním aminem R3NH2, ve kterém R3 má význam uvedený pro obecný vzorec I v nároku 1, za vzniku meziproduktových amidů obecného vzorce V (V), ve kterém w2 až w6 a g2 až gé, R4 a R3 mají významy uvedené pro obecný vzorec I v nároku 1, načež se redukcí hydridem kovu získají meziproduktové aminy obecného vzorce VI
-67CZ 289487 B6 (VI), ve kterém w2 až w6 a g2 až g6, Rt a R3 mají významy uvedené pro obecný vzorec I v nároku 1, které se převedou na amid obecného vzorce Ib (Ib), nebo močovinu obecného vzorce lc (lc), přičemž v uvedených obecných vzorcích Ib a lc mají w2 až w6 a g2 až g6, R2, R3 a R4 významy uvedené pro obecný vzorec I v nároku 1, reakcí s chloridem kyseliny obecného vzorce R2COC1, ve kterém R2 má význam uvedený pro obecný vzorec I v nároku 1, resp. s izokyanátem obecného 15 vzorce R2-N=C=O, ve kterém R2 má význam uvedený pro obecný vzorec I v nároku 1,
- nebo difenylfosforylazidovým derivátem v bazickém prostředí a následným kyselým zpracováním v alkoholickém prostředí za vzniku meziproduktového aminu obecného vzorce VII
-68CZ 289487 B6 (VII), ve kterém w2 až w6 a g2 až gé a Ri mají významy uvedené pro obecný vzorec I v nároku 1, který se podrobí působení chloridu kyseliny R2COC1, ve kterém R2 má význam uvedený pro obecný 5 vzorec I v nároku 1, nebo izokyanátu obecného vzorce R2-N=C=O, ve kterém R2 má význam uvedený pro obecný vzorec I v nároku 1, za vzniku močoviny obecného vzorce Id (Id), ío resp. močoviny obecného vzorce Ie (Ie), přičemž v uvedených obecných vzorcích Id a Ie mají w2 až w6 a g2 až g6 a R4 významy uvedené pro obecný vzorec I v nároku 1 a R3 znamená atom vodíku, přičemž tytéž sloučeniny, ve kterých 15 R3 je odlišný od atomu vodíku se připraví z výše uvedeného primárního aminu obecného vzorce
VII, převedeného na amid obecného vzorce Vila
-69CZ (Vila), ve kterém w2 až w6 a g2 až gé a R4 mají významy uvedené pro obecný vzorec I v nároku 1, reakcí s chloridem kyseliny R’3COC1, ve kterém R'3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy, načež se amid obecného vzorce Vila redukuje za vzniku aminu obecného vzorce Vllb (Viib), ve kterém w2 až w6 a g2 až gé, R3 a R» mají významy uvedené pro obecný vzorec I v nároku 1, načež se amin obecného vzorce Vllb podrobí působení chloridu kyseliny obecného vzorce R2COC1, ve kterém R2 má význam uvedený pro obecný vzorec I v nároku 1, nebo působení izokyanátu obecného vzorce Rr-N=C=O, ve kterém R2 má význam uvedený pro obecný vzorec I v nároku 1, za vzniku výše uvedených amidů obecného vzorce Id resp. výše uvedených močovin obecného vzorce Ie, ve kterých R3 je odlišný od atomu vodíku,
- nebo organomanganovým činidlem obecného vzorce R5MnX], ve kterém R5 má význam uvedený pro obecný vzorec I v nároku 1 a Xi znamená atom halogenu, za vzniku ketonových ve kterém w2 až w6 a g2 až g6, R4 a R5 mají významy uvedené pro obecný vzorec v nároku 1, načež se takto získané sloučeniny případně převedou na některou z jejich solí.
15. Meziprodukty pro přípravu pyrazolového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, mající obecný vzorec II'a
r4. K___/CO2Alk jot Aj! 1 (II'a) Cl As^Cl 0 T Cl a obecný vzorec II'b _.CO,H rí jOt Js. ..Cl o Cl (II'b) Cl
přičemž v obecných vzorcích II'a a II'b R4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů.
16. Farmaceutický prostředek vykazující afinitu kreceptorům kannabionoidů, vyznačený tím, že jako účinnou složku obsahuje pyrazolový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 13.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačený tím, že je ve formě jednotkové dávky, ve které je účinná složka smíšena s alespoň jedním farmaceutickým nosičem.
18. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačený tím, že obsahuje 0,5 až 1000 mg pyrazolového derivátu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 13.
CZ19931172A 1992-06-23 1993-06-16 Pyrazolový derivát, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro tento způsob a farmaceutický prostředek obsahující uvedený pyrazolový derivát CZ289487B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9207645A FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1992-06-23 Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ117293A3 CZ117293A3 (en) 1994-03-16
CZ289487B6 true CZ289487B6 (cs) 2002-02-13

Family

ID=9431062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19931172A CZ289487B6 (cs) 1992-06-23 1993-06-16 Pyrazolový derivát, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro tento způsob a farmaceutický prostředek obsahující uvedený pyrazolový derivát

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5624941A (cs)
EP (1) EP0576357B1 (cs)
JP (1) JP3238801B2 (cs)
KR (1) KR100307050B1 (cs)
AT (1) ATE149489T1 (cs)
AU (1) AU664281B2 (cs)
BR (2) BR9302435A (cs)
CA (1) CA2098944C (cs)
CZ (1) CZ289487B6 (cs)
DE (1) DE69308395T2 (cs)
DK (1) DK0576357T3 (cs)
ES (1) ES2101258T3 (cs)
FI (1) FI113169B (cs)
FR (1) FR2692575B1 (cs)
GR (1) GR3023535T3 (cs)
HU (2) HU222577B1 (cs)
IL (2) IL106099A (cs)
MX (1) MX9303664A (cs)
MY (1) MY113022A (cs)
NO (1) NO302819B1 (cs)
NZ (1) NZ247961A (cs)
RU (1) RU2119917C1 (cs)
SK (1) SK283399B6 (cs)
TW (1) TW494096B (cs)
UA (1) UA27728C2 (cs)
ZA (1) ZA934511B (cs)

Families Citing this family (365)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2713224B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2713225B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2714057B1 (fr) * 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
CA2200981A1 (en) * 1994-10-04 1996-04-11 Hisashi Takasugi Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
FR2732967B1 (fr) * 1995-04-11 1997-07-04 Sanofi Sa 1-phenylpyrazole-3-carboxamides substitues, actifs sur la neurotensine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2741621B1 (fr) * 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2742148B1 (fr) * 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2758723B1 (fr) * 1997-01-28 1999-04-23 Sanofi Sa Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
DE19706903A1 (de) 1997-02-21 1998-08-27 Bayer Ag Verwendung von bekannten Agonisten des zentralen Cannabinoid-Rezeptors CB 1
US5948777A (en) * 1997-03-18 1999-09-07 Smithkline Beecham Corporation Cannabinoid receptor agonists
FR2761266B1 (fr) * 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
US6630507B1 (en) 1998-04-21 2003-10-07 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Cannabinoids as antioxidants and neuroprotectants
DE69910373T2 (de) * 1998-05-04 2004-04-01 The University Of Connecticut, Farmington Analgetische und immunomodulierende cannabinoiden
US7897598B2 (en) 1998-06-09 2011-03-01 Alexandros Makriyannis Inhibitors of the anandamide transporter
US7589220B2 (en) 1998-06-09 2009-09-15 University Of Connecticut Inhibitors of the anandamide transporter
US7276613B1 (en) 1998-11-24 2007-10-02 University Of Connecticut Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands
US7161016B1 (en) 1998-11-24 2007-01-09 University Of Connecticut Cannabimimetic lipid amides as useful medications
FR2789079B3 (fr) 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
CN1561990A (zh) 1999-03-22 2005-01-12 免疫力药品有限公司 治疗免疫疾病
US6566560B2 (en) 1999-03-22 2003-05-20 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Resorcinolic compounds
CO5180550A1 (es) 1999-04-19 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
CO5370679A1 (es) 1999-06-01 2004-02-27 Smithkline Beecham Corp Inhibidores fab 1
HU228678B1 (en) * 1999-08-03 2013-05-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Process for preparing 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles
FR2799124B1 (fr) * 1999-10-01 2004-08-13 Sanofi Synthelabo Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
US6730684B1 (en) 1999-10-08 2004-05-04 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
CO5251397A1 (es) * 1999-10-08 2003-02-28 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
US6762201B1 (en) 1999-10-08 2004-07-13 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
AU773218B2 (en) * 1999-10-08 2004-05-20 Debiopharm International Sa Fab I inhibitors
CA2286442A1 (en) * 1999-10-15 2001-04-15 Universite De Montreal Compositions for increasing the concentration of cannabinoids as vasodilators and cardioprotectors againts ischaemia
US7119108B1 (en) 1999-10-18 2006-10-10 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
MXPA02005103A (es) 1999-10-18 2003-09-25 Alexipharma Inc Ligandos selectivos del receptor de canabinoide (cb2) perifericos.
US6900236B1 (en) 1999-10-18 2005-05-31 University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
US8084467B2 (en) 1999-10-18 2011-12-27 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
EP1224173B1 (en) * 1999-10-18 2005-10-12 The University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US6943266B1 (en) 1999-10-18 2005-09-13 University Of Connecticut Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
US7741365B2 (en) 1999-10-18 2010-06-22 University Of Connecticut Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
FR2800375B1 (fr) * 1999-11-03 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2800372B1 (fr) 1999-11-03 2001-12-07 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide 1-benzylpyrazole-3- carboxylique, leur preparation, les medicaments en contenant
FR2804604B1 (fr) * 2000-02-09 2005-05-27 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac
PT1268435E (pt) * 2000-03-23 2007-02-28 Solvay Pharm Bv Derivados de 4,5-diidro-1h-pirazol tendo actividade cb1-antagonista
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
US6500840B2 (en) 2000-08-21 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
US6599916B2 (en) 2000-08-21 2003-07-29 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
US20020137802A1 (en) * 2000-09-28 2002-09-26 Travis Craig R. Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation
US6541510B2 (en) * 2000-09-28 2003-04-01 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Antiviral methods and compounds
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
EP1361876A4 (en) 2001-01-26 2004-03-31 Univ Connecticut NEW CANNABIMIMETIC LIGANDS
WO2002060447A1 (en) 2001-01-29 2002-08-08 University Of Connecticut Receptor selective cannabimimetic aminoalkylindoles
US7067539B2 (en) * 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
MXPA03003534A (es) * 2001-03-22 2005-01-25 Solvay Pharm Bv Derivados de 4,5-dihidro-1h-pirazol que tienen actividad antagonista de cb1.
AU2002367773A1 (en) * 2001-04-06 2003-11-03 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
JP4312594B2 (ja) 2001-07-13 2009-08-12 ユニバーシティ オブ コネチカット 新規な二環式及び三環式カンナビノイド
WO2003007887A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
KR100914113B1 (ko) * 2001-08-06 2009-08-27 아스트라제네카 아베 수불용성이고 활성인 안정한 나노입자 및 중쇄트리글리세리드(ｍｃｔ)와 같은 부형제를 포함하는수분산액
CA2458375A1 (en) 2001-08-24 2003-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Substituted-heteroaryl-7-aza¬2.2.1|bicycloheptanes for the treatment of disease
CA2457922A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-13 University Of Connecticut Novel pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
TWI231757B (en) 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
MXPA03009439A (es) * 2001-09-21 2004-02-12 Solvay Pharm Bv Derivados de 4,5-dihidro-1h-pirazol que tienen una potente actividad antagonistica de cb1.
WO2003026647A1 (en) * 2001-09-21 2003-04-03 Solvay Pharmaceuticals B.V. Novel 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
AR036608A1 (es) * 2001-09-24 2004-09-22 Bayer Corp Derivados de imidazol, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la obesidad
WO2003035005A2 (en) 2001-10-26 2003-05-01 University Of Connecticut Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands
BR0214031A (pt) * 2001-11-08 2004-10-19 Upjohn Co Compostos de heteroarila azabicìclico substituìdos para o tratamento de doenças
FR2831883B1 (fr) * 2001-11-08 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Forme polymorphe du rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US20040171613A1 (en) * 2001-12-27 2004-09-02 Japan Tobacco Inc. Therapeutic agent for non-immediate type allergic diseases
US20040248956A1 (en) * 2002-01-29 2004-12-09 Hagmann William K Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
US7351729B2 (en) * 2002-03-08 2008-04-01 Signal Pharmaceuticals, Llc JNK inhibitors for use in combination therapy for treating or managing proliferative disorders and cancers
JP3813152B2 (ja) * 2002-03-12 2006-08-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換アミド類
AR038966A1 (es) * 2002-03-18 2005-02-02 Solvay Pharm Bv Derivados de tiazol que tienen actividad antagonista, agonista o agonista parcial de cb1
AU2003214226A1 (en) * 2002-03-18 2003-10-08 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Topical formulations of resorcinols and cannibinoids and methods of use
EP1490043A4 (en) * 2002-03-26 2007-05-30 Merck & Co Inc SPIROCYCLIC AMIDS AS CANNABINOID RECEPTOR MODULATORS
JP2005531520A (ja) * 2002-03-28 2005-10-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換２，３−ジフェニルピリジン類
JP4459629B2 (ja) * 2002-04-12 2010-04-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 二環式アミド
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
AU2003250106B2 (en) 2002-07-18 2009-11-26 Cytos Biotechnology Ag Hapten-carrier conjugates comprising virus like particles and uses thereof
GB0216700D0 (en) * 2002-07-18 2002-08-28 Astrazeneca Ab Process
CA2493313C (en) 2002-07-29 2010-03-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel benzodioxoles
EP1542999A1 (en) 2002-08-01 2005-06-22 Pharmacia & Upjohn Company LLC 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
AU2003265663A1 (en) 2002-08-23 2004-03-11 University Of Connecticut Keto cannabinoids with therapeutic indications
US7319110B2 (en) * 2002-09-19 2008-01-15 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives having cannabinoid-CB1 receptor agonistic, partial agonistic, inverse agonistic or antagonistic activity
AU2003275242B2 (en) 2002-09-27 2010-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines
AU2003267728A1 (en) * 2002-10-18 2004-05-04 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
SI1575951T1 (sl) * 2002-12-06 2014-10-30 Debiopharm International Sa Forum "Apres-Demain" Heterociklične spojine, postopki za njihovo izdelavo in njihova uporaba v terapiji
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0230087D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0230088D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1583762B1 (en) 2003-01-02 2008-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolyl-thiazoles and their use as cb 1 receptor inverse agonists
RU2339618C2 (ru) 2003-01-02 2008-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые обратные агонисты рецептора св1
AU2004205642C1 (en) 2003-01-14 2012-01-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
GB0302671D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
GB0302673D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0302672D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
JPWO2004069824A1 (ja) * 2003-02-07 2006-05-25 第一製薬株式会社 ピラゾール誘導体
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2004082586A2 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Phamaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) * 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
JP4041153B2 (ja) * 2003-05-07 2008-01-30 ファイザー・プロダクツ・インク カンナビノイド受容体リガンドとその使用
US20040224963A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
AU2004242777B2 (en) * 2003-05-30 2011-05-12 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0314057D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP1641779A1 (en) * 2003-06-18 2006-04-05 AstraZeneca AB 2-substitued 5, 6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulator.
GB0314261D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CN100368407C (zh) 2003-06-20 2008-02-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为cb1受体反激动剂的2-酰氨基苯并噻唑
FR2856683A1 (fr) * 2003-06-25 2004-12-31 Sanofi Synthelabo Derives de 4-cyanopyrazole-3-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
ATE547404T1 (de) 2003-09-22 2012-03-15 Msd Kk Piperidinderivate
FR2861992B1 (fr) * 2003-11-10 2007-07-20 Sanofi Synthelabo Composition pharmaceutique destinee a l'administration orale d'un derive de pyrazole-3-carboxamide.
ATE384058T1 (de) 2003-12-08 2008-02-15 Hoffmann La Roche Thiazolderivate
TW200522944A (en) 2003-12-23 2005-07-16 Lilly Co Eli CB1 modulator compounds
JP2007084437A (ja) * 2003-12-26 2007-04-05 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd アミノアルキルピラゾール誘導体
FR2864958B1 (fr) * 2004-01-12 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derive de n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl] sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
ES2349195T3 (es) 2004-01-28 2010-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Espiro-benzodioxoles y su uso como antagonistas de cb1.
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
TW200533657A (en) * 2004-02-17 2005-10-16 Esteve Labor Dr Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
JP4208925B2 (ja) * 2004-02-20 2009-01-14 アストラゼネカ アクチボラグ 治療薬
EP1718613B1 (en) * 2004-02-24 2008-09-03 Glaxo Group Limited Pyridine derivatives and their use as cb2 receptor modulators
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
FR2867685B1 (fr) * 2004-03-17 2008-05-23 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement de la bronchite chronique et de la broncho-pneumopathie chronique obstructive
EP1732904B1 (en) 2004-03-29 2014-03-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Diaryltriazoles as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
RU2377238C2 (ru) * 2004-04-03 2009-12-27 Астразенека Аб Производные имидазола, активные в отношении рецептора св1
CA2564986A1 (en) 2004-05-10 2005-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrole or imidazole amides for treating obesity
FR2869905B1 (fr) 2004-05-10 2008-09-05 Sanofi Synthelabo Procede de preparation d'ester de l'acide 1,5-diphenylpyrazole carboxylique.
ITMI20041033A1 (it) * 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Composti farmaceutici
TW200602314A (en) * 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
US8450307B2 (en) * 2004-06-04 2013-05-28 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic agents, and methods of making and using the same
EP1753764B1 (en) * 2004-06-09 2008-10-29 Glaxo Group Limited Pyrrolopyridine derivatives
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
EA011307B1 (ru) 2004-07-12 2009-02-27 Кадила Хелзкэр Лимитед Трициклические производные пиразола в качестве модуляторов каннабиноидного рецептора
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
WO2006013962A1 (ja) * 2004-08-06 2006-02-09 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. 抗血小板薬およびその製造方法
AU2005271527B2 (en) 2004-08-06 2009-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Sulfonyl compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
CA2578261A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative
GB0417910D0 (en) 2004-08-11 2004-09-15 Novartis Ag Organic compounds
US7572783B2 (en) * 2004-08-13 2009-08-11 Amgen Inc. Substituted benzofused heterocycles
FR2875409B1 (fr) * 2004-09-17 2010-05-07 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique comprenant une dispersion solide a matrice polymere comprenant une phase continue de polydextrose et une phase continue d'un polymere autre que du polydextrose
MX2007003732A (es) * 2004-09-29 2007-04-23 Schering Corp Combinaciones de azetidononas sustituidas y antagonistas de receptor de canabinoide 1.
AU2005298986A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag New indole or benzimidazole derivatives
US8394765B2 (en) * 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
US20090156474A1 (en) 2004-11-01 2009-06-18 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity and obesity related diseases and disorders
BRPI0517653A (pt) 2004-11-09 2008-10-14 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades e utilização dos compostos
AR054998A1 (es) 2004-12-03 2007-08-01 Schering Corp Piperazinas sustituidas como antagonistas de cb1, composicion farmaceutica y uso del compuesto para la manufactura de medicamentos
AR054417A1 (es) * 2004-12-23 2007-06-27 Astrazeneca Ab Derivados de imidazol. proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas.
US20080146614A1 (en) * 2004-12-23 2008-06-19 Leifeng Cheng Therapeutic Agents
FR2880023B1 (fr) * 2004-12-23 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006087732A1 (en) * 2005-01-06 2006-08-24 Cadila Healthcare Limited An amorphous and three crystalline forms of rimonabant hydrochloride
EP2368881A1 (en) * 2005-01-10 2011-09-28 University of Connecticut Heteropyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
US8853205B2 (en) 2005-01-10 2014-10-07 University Of Connecticut Heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
FR2880890B1 (fr) * 2005-01-19 2007-03-30 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
FR2881744B1 (fr) 2005-02-09 2007-04-27 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]amine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2007022123A2 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
FR2882054B1 (fr) * 2005-02-17 2007-04-13 Sanofi Aventis Sa Derives de 1,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2882263B1 (fr) * 2005-02-23 2007-04-06 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales
FR2882931B1 (fr) * 2005-03-14 2007-05-18 Sanofi Aventis Sa Compositions pharmaceutiques contenant en association un compose antagoniste des recepteurs aux cannabinoidess et un agent antipsychotique
PL1868999T3 (pl) 2005-04-06 2009-12-31 Hoffmann La Roche Pochodne pirydyno-3-karboksyamidu jako odwrotni agoniści CB1
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
EP1890767A2 (en) * 2005-05-27 2008-02-27 Pfizer Products Inc. Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss
AU2006253312B2 (en) 2005-05-30 2011-08-18 Msd K.K. Novel piperidine derivative
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
EP1896445B1 (en) * 2005-06-22 2010-11-10 F. Hoffmann-La Roche AG ( 6-FLU0R0-BENZ0[l, 3] DIOXOLYL) -MORPHOLIN-4-YL-METHANONES AND THEIR USE AS CBl LIGANDS
FR2887550A1 (fr) * 2005-06-24 2006-12-29 Sanofi Aventis Sa Derives de 1-benzylpyrazole-3-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2887548B1 (fr) * 2005-06-27 2007-09-21 Sanofi Aventis Sa Derives de 4,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2613235A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
EP1904068A1 (en) * 2005-07-11 2008-04-02 N.V. Organon Synergistic combination for the treatment of pain (cannabioid receptor agonist and opiod receptor agonist)
WO2007009693A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr.Esteve, S.A Combination of a substituted pyrazoline compound and a drug used in food-related disorders
EP1757588A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Polymorph of N-Piperidinyl-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamide and its use as a cannabinoid receptor modulator
EP1743636A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of a substituted pyrazoline compound and a drug used in food-related disorders
ES2326461B1 (es) * 2005-07-15 2010-04-19 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Polimorfo de n-priperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-dicloforenil)-4,5-dihidro-1h-pirazol-3-carboxamida y su uso como modulador de receptores de cannabinoides.
EP1743637A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome
EP1743890A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments
EP1743892A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1910300A2 (en) * 2005-07-15 2008-04-16 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Prodrugs of pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
WO2007131538A1 (en) * 2005-07-15 2007-11-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Azepane- or azocane-substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
GB0514739D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0514738D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1752149A1 (en) 2005-07-29 2007-02-14 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. CB1 Antagonists or inverse agonists as therapeutical agents for the treatment of inflammation involving gene expression
JP2009503050A (ja) * 2005-08-04 2009-01-29 ファイザー・リミテッド ピペリジノイル−ピロリジンおよびピペリジノイル−ピペリジン化合物
CA2518579A1 (en) * 2005-08-05 2007-02-05 University Technologies International Inc. Method for appetite suppression
AR055601A1 (es) * 2005-08-09 2007-08-29 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de imidazopiridina como ligandos de receptores canabinoides
WO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン化合物
EP2330125A3 (en) 2005-08-11 2012-12-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
CA2618468A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Astrazeneca Ab Process for the preparation of a stable dispersion of sub-micron particles in an aqueous medium
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
AU2006282260A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Msd K.K. Phenylpyridone derivative
US20090264426A1 (en) 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
GB0518819D0 (en) * 2005-09-15 2005-10-26 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
BRPI0616263A2 (pt) * 2005-09-23 2011-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores canabinàides do tipo tetrahidro-ciclopentil pirazol
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
CN101277932A (zh) * 2005-09-30 2008-10-01 万有制药株式会社 芳基取代含氮杂环化合物
AR056560A1 (es) * 2005-10-06 2007-10-10 Astrazeneca Ab Pirrolopiridinonas como moduladores cb1
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US8163770B2 (en) 2005-10-27 2012-04-24 Msd. K. K. Benzoxathiin derivative
KR101329112B1 (ko) 2005-11-08 2013-11-14 랜박시 래보러터리스 리미티드 (3ｒ,5ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법
US8158791B2 (en) 2005-11-10 2012-04-17 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivatives
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
JP2009518399A (ja) * 2005-12-05 2009-05-07 アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． Ｆａｂｉ阻害剤および抗菌剤としてのヘテロ環アクリルアミド化合物
FR2894579B1 (fr) * 2005-12-12 2008-01-18 Sanofi Aventis Sa Derives diaryltriazolmethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2894578B1 (fr) 2005-12-12 2008-02-01 Sanofi Aventis Sa Derives heterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
CN100999517B (zh) * 2006-01-11 2010-12-15 北京摩力克科技有限公司 吡唑甲酰胺衍生物,药物组合物和其制备方法
US7897601B2 (en) 2006-01-18 2011-03-01 Intervet, Inc. Cannabinoid receptor modulators
BRPI0708264A2 (pt) * 2006-02-23 2011-05-24 Pfizer Ltd piperidinilpirrolidinas agonistas do receptor tipo 4 de melanocortina
JP4851546B2 (ja) * 2006-03-10 2012-01-11 ジェンリン ディスカバリー 肥満治療に有用なカンナビノイド受容体アンタゴニスト／インバースアゴニスト
CL2007000667A1 (es) * 2006-03-14 2008-03-14 Ranbaxi Lab Ltd Composicion farmaceutica que comprende al acido 7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico o una sal y al menos un agente estabilizante; procedimiento de preparacion, util en e
WO2007121466A2 (en) * 2006-04-18 2007-10-25 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing rimonabant
US20070287734A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted pyrazole compounds with cannabinoid receptor activity
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
WO2008038143A2 (en) * 2006-06-22 2008-04-03 Medichem, S.A. Novel solid forms of rimonabant and synthetic processes for their preparation
US7803799B2 (en) * 2006-07-07 2010-09-28 National Health Research Institutes Selenophene compounds
ATE469129T1 (de) * 2006-07-11 2010-06-15 Sanofi Aventis N-ä(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3- yl)methylüsulfonamid-derivate antagonisten der cb1 rezeptoren der cannabinoide
AU2007274724B2 (en) * 2006-07-14 2012-07-26 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of an HMG-CoA reductase inhibitor and uses thereof
EP2687533B1 (en) 2006-07-20 2017-07-19 Debiopharm International SA Acrylamide derivatives as FAB I inhibitors
US20100076022A1 (en) * 2006-09-01 2010-03-25 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of rimonabant
AU2007293885A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Takeda Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
WO2008032330A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Hetero Drugs Limited Improved process for rimonabant
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
WO2008035023A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Cipla Limited Polymorphs of rimonabant
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
AU2007301126A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
TWI408136B (zh) * 2006-10-02 2013-09-11 Nat Health Research Institutes 噻吩化合物及其醫藥組成物
TWI339205B (en) * 2006-10-02 2011-03-21 Nat Health Research Institutes Pyrazole compounds and pharmaceutical composition
WO2008063847A2 (en) * 2006-11-03 2008-05-29 Forest Laboratories Holdings Limited Method for treating autism
CA2669311C (en) 2006-11-13 2011-09-20 Pfizer Products Inc. Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
FR2909090B1 (fr) 2006-11-23 2009-01-09 Sanofi Aventis Sa Derives de 2,5-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one substitues,leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2008062480A2 (en) * 2006-11-24 2008-05-29 Ind-Swift Laboratories Limited An improved process for the preparation of rimonabant
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
BRPI0720732A2 (pt) * 2006-12-18 2014-04-08 7Tm Pharma As Moduladores de receptor cb1
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
PE20081659A1 (es) 2007-01-04 2008-10-24 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
PE20081849A1 (es) 2007-01-04 2009-01-26 Prosidion Ltd Derivados de piperidin-4-il-propoxi-benzamida como agonistas de gpcr
WO2008081208A1 (en) 2007-01-04 2008-07-10 Prosidion Limited Piperidine gpcr agonists
PL2114933T3 (pl) 2007-01-04 2012-02-29 Prosidion Ltd Piperydyny jako agoniści GPCR
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
US20080182877A1 (en) * 2007-01-05 2008-07-31 Westheim Raymond J H Rimonabant forms and methods of making the same
FR2911136B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2008088900A2 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of rimonabant base and processes for preparation thereof
TW200848039A (en) * 2007-02-09 2008-12-16 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
GB0702862D0 (en) * 2007-02-14 2007-03-28 Univ Aberdeen Therapeutic compounds
EP3255045A1 (en) * 2007-02-16 2017-12-13 Debiopharm International SA Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors
US20080221057A1 (en) * 2007-02-16 2008-09-11 Wyeth Secreted protein ccdc80 regulates adipocyte differentiation
US8431609B2 (en) * 2007-02-19 2013-04-30 Darmesh Mahendrabhai Shah Process for preparation of pyrazole derivatives
WO2008101860A1 (en) * 2007-02-20 2008-08-28 Sandoz Ag Novel process for the preparation of 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-n-(piperidin-1-yl)pyrazole-3-carboxamide
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
US7705024B2 (en) * 2007-04-12 2010-04-27 National Health Research Institutes Oxadiazole compounds
US20100197564A1 (en) * 2007-04-19 2010-08-05 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
CN101314591B (zh) * 2007-05-30 2010-09-29 上海阳帆医药科技有限公司 吡唑类高选择性大麻受体-1拮抗剂和/或反向激动剂
US8604245B2 (en) 2007-06-04 2013-12-10 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Tri-aryl compounds and compositions comprising the same
CA2688161C (en) 2007-06-04 2020-10-20 Kunwar Shailubhai Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
JP2010529993A (ja) * 2007-06-15 2010-09-02 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ＩＴＰＫｂ阻害剤としての化合物および組成物
EP2170846A2 (en) * 2007-06-28 2010-04-07 Intervet International BV Substituted piperazines as cb1 antagonists
CA2694264A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as cb1 antagonists
US8338623B2 (en) * 2007-07-09 2012-12-25 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
FR2919184A1 (fr) * 2007-07-26 2009-01-30 Sanofi Aventis Sa L'acide 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4- methylpyrazole-3-carboxylique, ses esters, ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvates pour leur utilisation comme medicament.
EP2176208B1 (en) * 2007-07-30 2015-01-21 Zynerba Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of cannabidiol, compositions comprising prodrugs of cannabidiol and methods of using the same
US8133904B2 (en) * 2007-09-07 2012-03-13 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity
WO2009063495A2 (en) * 2007-09-20 2009-05-22 Cadila Healthcare Limited Substituted indole and its derivatives as cannabinoid modulators
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
EP2219664A1 (en) * 2007-11-14 2010-08-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity and obesity related diseases and disorders
WO2009099670A2 (en) 2008-02-08 2009-08-13 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer-cannabinoid conjugates
US20090247619A1 (en) * 2008-03-06 2009-10-01 University Of Kentucky Cannabinoid-Containing Compositions and Methods for Their Use
AU2009220605A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Msd K.K. Alkylaminopyridine derivative
DE102008015033A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Pyrazolyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
DE102008015032A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Pyrazolamide und ihre Verwendung
US20110015198A1 (en) 2008-03-28 2011-01-20 Banyu Pharmaceutical Co., Inc. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
EP2301936A1 (en) 2008-06-19 2011-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2151234A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical formulation comprising a CB1-receptor compound in a solid solution and/or solid dispersion
US20110124674A1 (en) 2008-07-30 2011-05-26 Hiroyuki Kishino 5/5-or 5/6-membered condensed ring cycloalkylamine derivative
AU2009278838B2 (en) * 2008-08-06 2013-07-25 Pfizer Limited Diazepine and diazocane compounds as MC4 agonists
MX2011004258A (es) 2008-10-22 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.
WO2010051236A1 (en) 2008-10-30 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
TWI434686B (zh) * 2008-11-03 2014-04-21 Nat Health Research Institutes 咪唑－４－酮及咪唑－４－硫酮化合物
EP2358200A4 (en) 2008-11-17 2012-05-16 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED BICYCLIC AMINES FOR THE TREATMENT OF DIABETES
EP2379547A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2379562A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
DE102008062863A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Thiophenyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
DE102008062878A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Furancarboxamide und ihre Verwendung
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
KR101070176B1 (ko) * 2009-01-13 2011-10-05 (주)에스에이치제약 Ｃｂ１에 길항 활성을 갖는 1ｈ-파이라졸-3-아마이드계 화합물 또는 1ｈ-파이라졸-3-옥소아세트아마이드계 화학물 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP2395987A1 (en) 2009-02-12 2011-12-21 Coöperatieve Mirzorg U.A., Arnhem Use of a combination of diazoxide and metformin for treating obesity or obesity related disorders
US10053444B2 (en) 2009-02-19 2018-08-21 University Of Connecticut Cannabinergic nitrate esters and related analogs
US20120220567A1 (en) 2009-07-23 2012-08-30 Shipps Jr Gerald W Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
DE102009036604A1 (de) 2009-07-30 2011-02-03 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Bis-Arylpyrazolamide mit terminaler primärer Amidfunktionalisierung und ihre Verwendung
WO2011044370A1 (en) * 2009-10-07 2011-04-14 Jenrin Discovery Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes
DK2496583T3 (en) 2009-11-02 2015-02-02 Pfizer Dioxa-bicyclo [3.2.1] octane-2,3,4-triol DERIVATIVES
CN102812011A (zh) 2009-11-16 2012-12-05 梅利科技公司 [1,5]-二氮杂环辛间四烯衍生物
EP2521721B1 (en) * 2009-12-30 2014-10-01 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co. Ltd 3-(3-aminopiperidin-1-yl)-5-oxo-1,2,4-triazine derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors
EP3378854B1 (en) 2010-01-27 2022-12-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
EP2538784B1 (en) 2010-02-25 2015-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8785634B2 (en) 2010-04-26 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp Spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2568812B1 (en) 2010-05-11 2016-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2569310A1 (en) 2010-05-11 2013-03-20 Pfizer Inc Morpholine compounds as mineralocorticoid receptor antagonists
EP2579873A4 (en) 2010-06-11 2013-11-27 Merck Sharp & Dohme NOVEL PROLYLCARBOXYPEPTIDASE HEMMER
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
SG188548A1 (en) 2010-09-22 2013-04-30 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
PE20140859A1 (es) 2011-02-25 2014-07-25 Merck Sharp & Dohme Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos
CN102206182B (zh) * 2011-04-11 2013-03-13 中国药科大学 盐酸利莫那班的合成方法
CN102250006B (zh) * 2011-05-12 2014-03-05 范如霖 3-吡唑羧酸酰胺类化合物、其制备方法及其在制备作为cb1受体抑制剂药物中的应用
US9133128B2 (en) 2011-06-17 2015-09-15 Research Triangle Institute Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor 1 antagonists
AR087701A1 (es) 2011-08-31 2014-04-09 Japan Tobacco Inc Derivados de pirazol con actividad inhibidora de sglt1
JP2014527973A (ja) 2011-09-23 2014-10-23 バイエル・インテレクチユアル・プロパテイー・ゲー・エム・ベー・ハー 非生物的な植物ストレスに対する作用剤としての４−置換１−フェニルピラゾール−３−カルボン酸誘導体の使用
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
DE102011055815A1 (de) 2011-11-29 2013-05-29 Aicuris Gmbh & Co. Kg Carboxamid-substituierte Heteroaryl-Pyrazole und ihre Verwendung
AR089656A1 (es) 2011-11-30 2014-09-10 Bayer Ip Gmbh Derivados de n-bicicloalquil- y n-tricicloalquil-(tio)-carboxamida fungicidas
IN2014KN02915A (cs) 2012-06-19 2015-05-08 Debiopharm Int Sa
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
DE102012016908A1 (de) 2012-08-17 2014-02-20 Aicuris Gmbh & Co. Kg Tris-(Hetero)Aryl-Pyrazole und ihre Verwendung
WO2014036528A2 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Ixchel Pharma, Llc Agents useful for treating obesity, diabetes and related disorders
CN113243374B (zh) 2012-10-02 2022-04-26 拜耳农作物科学股份公司 作为杀虫剂的杂环化合物
WO2014069554A1 (ja) * 2012-10-31 2014-05-08 東レ株式会社 キヌクリジンアミド誘導体及びその医薬用途
US9840512B2 (en) 2013-02-22 2017-12-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014174457A1 (en) 2013-04-23 2014-10-30 Council Of Scientific & Industrial Research Pyrazole carboxylic acid analogues as anti-mycobacterial drug candidates
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
JP6657101B2 (ja) 2013-11-05 2020-03-04 ベン グリオン ユニバーシティ オブ ザ ネガフ リサーチ アンド ディベロップメント オーソリティ 糖尿病及びそれから生じる疾患合併症の治療のための化合物
US10377718B2 (en) * 2014-06-06 2019-08-13 Research Triangle Institute Apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
CN107207483B (zh) 2014-08-29 2020-10-30 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基粘康酸半醛脱羧酶抑制剂
NZ734220A (en) 2015-01-06 2022-01-28 Arena Pharm Inc Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
CN106279029A (zh) * 2015-05-21 2017-01-04 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 4-甲基-1h-二芳基吡唑衍生物及其作为药物的用途
KR102603199B1 (ko) 2015-06-22 2023-11-16 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｓ1ｐ1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (ｒ)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 ｌ-아르기닌 염
CN105061315B (zh) * 2015-08-06 2017-10-24 大连理工大学 一类1,5‑二苯基吡唑‑3‑羧酸类化合物及其应用
RU2021133849A (ru) 2015-12-09 2022-03-21 Рисерч Трайэнгл Инститьют Улучшенные агонисты апелинового рецептора (apj) и их использование
WO2017144717A1 (en) 2016-02-26 2017-08-31 Debiopharm International S.A. Medicament for treatment of diabetic foot infections
PE20190806A1 (es) 2016-10-12 2019-06-10 Res Triangle Inst Agonistas heterociclicos del receptor de apelina (apj) y usos de los mismos
MX2019004321A (es) 2016-10-14 2019-06-12 Tes Pharma S R L Inhibidores de la acido alfa-amino-beta-carboximuconico semialdehido descarboxilasa.
US11111698B2 (en) 2016-12-05 2021-09-07 Endura Products, Llc Multipoint lock
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
KR20190116416A (ko) 2017-02-16 2019-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법
KR101877002B1 (ko) * 2017-03-06 2018-07-12 서울대학교 산학협력단 피라졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 소양증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 검출하기 위한 스크리닝 방법
TWI805699B (zh) 2018-03-01 2023-06-21 日商日本煙草產業股份有限公司 甲基內醯胺環化合物及其用途
AU2019249560B2 (en) * 2018-04-04 2023-10-05 Japan Tobacco Inc. Heteroaryl-substituted pyrazole compound and medicinal use thereof
BR112020024762A2 (pt) 2018-06-06 2021-03-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. métodos de tratamento de condições relacionadas ao receptor s1p1
TW202033516A (zh) 2018-11-20 2020-09-16 義大利商Ｔｅｓ製藥（股份）責任有限公司 α-胺基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶之抑制劑
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
EP4010314B1 (en) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
CA3166630A1 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Berg Llc Polycyclic amides as ube2k modulators for treating cancer
CA3125847A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Makscientific, Llc Process for making biologically active compounds and intermediates thereof
US12054480B2 (en) 2020-07-31 2024-08-06 Makscientific, Llc Compounds for treating cannabinoid toxicity and acute cannabinoid overdose
IL300610A (en) 2020-08-18 2023-04-01 Merck Sharp ַ& Dohme Llc Bicycloheptane pyrrolidine compounds are orexin receptor agonists

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3449350A (en) * 1968-06-24 1969-06-10 Ciba Geigy Corp Certain pyrazole-3-carboxylic acid hydrazide derivatives
ES8203350A1 (es) * 1979-11-16 1982-04-01 Morishita Pharma Procedimiento para la fabricacion de derivados del pirazol
US4826868A (en) * 1986-05-29 1989-05-02 Ortho Pharmaceutical Corporation 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use
US5164381A (en) * 1986-05-29 1992-11-17 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles and method for synthesizing the same
AU611437B2 (en) * 1987-05-29 1991-06-13 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-n-hydroxypropanamides and method for synthesizing the same
US5051518A (en) * 1987-05-29 1991-09-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides
US4898880A (en) * 1989-03-22 1990-02-06 Sterling Drug Inc. N-(heterocycle)alkyl)-1H-pyrazole-1-alkanamides as antiarrhythmic agents, compositions and use
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
US5013837A (en) * 1990-03-08 1991-05-07 Sterling Drug Inc. 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds
CA2036307C (en) * 1990-03-08 2002-07-09 Susan Jean Ward 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1h-indole-containing antiglaucoma compositions and method
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5117054A (en) * 1991-09-26 1992-05-26 Ortho Pharmaceutical Corporation N-hydroxy, N-methyl propanamides
IL105939A0 (en) * 1992-06-11 1993-10-20 Rhone Poulenc Agriculture Herbicidal compounds and compositions
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
HU222577B1 (hu) 2003-08-28
IL120517A0 (en) 1997-07-13
BR1100409A (pt) 1999-10-13
TW494096B (en) 2002-07-11
MX9303664A (es) 1994-01-31
UA27728C2 (uk) 2000-10-16
DK0576357T3 (da) 1997-09-15
ATE149489T1 (de) 1997-03-15
JP3238801B2 (ja) 2001-12-17
EP0576357B1 (fr) 1997-03-05
GR3023535T3 (en) 1997-08-29
MY113022A (en) 2001-11-30
CZ117293A3 (en) 1994-03-16
NZ247961A (en) 1995-08-28
CA2098944C (en) 1999-09-07
FR2692575A1 (fr) 1993-12-24
SK65493A3 (en) 1994-02-02
HU218797B (hu) 2000-12-28
FR2692575B1 (fr) 1995-06-30
HU9301851D0 (en) 1993-09-28
ZA934511B (en) 1994-02-22
BR9302435A (pt) 1994-01-11
HUT64526A (en) 1994-01-28
NO932296D0 (no) 1993-06-22
FI113169B (fi) 2004-03-15
ES2101258T3 (es) 1997-07-01
DE69308395T2 (de) 1997-10-16
FI932891A0 (fi) 1993-06-22
CA2098944A1 (en) 1993-12-24
DE69308395D1 (de) 1997-04-10
IL106099A (en) 1998-07-15
SK283399B6 (sk) 2003-07-01
FI932891L (fi) 1993-12-24
US5624941A (en) 1997-04-29
KR100307050B1 (ko) 2001-11-30
NO302819B1 (no) 1998-04-27
JPH0673014A (ja) 1994-03-15
AU664281B2 (en) 1995-11-09
EP0576357A1 (fr) 1993-12-29
NO932296L (no) 1993-12-27
IL106099A0 (en) 1993-10-20
RU2119917C1 (ru) 1998-10-10
AU4143893A (en) 1994-01-06
KR940000433A (ko) 1994-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289487B6 (cs) Pyrazolový derivát, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro tento způsob a farmaceutický prostředek obsahující uvedený pyrazolový derivát
AU662960B2 (en) N-sulphonyl-2-oxoindole derivatives having affinity for vasopressin and/or ocytocin receptors
US6906080B1 (en) Pyrazolecarboxylic acid tricyclic derivatives, preparation and pharmaceutical compositions containing same
AU2009228642B2 (en) Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
TWI242004B (en) 1-(1-substituted-4-piperidinyl)methyl-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
EP2719384B1 (en) Novel 1-naphthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes:preparation and use to treat neuropsychiatric disorders
CZ283398B6 (cs) Indolové deriváty jako 5-HT1A a/nebo 5-HT2 ligandy
US20070004791A1 (en) 3,6-disubstituted azabicyclo {3.1.0} hexane derivatives useful as muscarnic receptor antagonists
US5661169A (en) 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them
JP2008510768A (ja) シグマ受容体阻害剤
IE62703B1 (en) N-substituted lactams useful as cholecystokinin antagonists
DK164555B (da) 1-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioxy-3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin, syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutiske praeparater med cns-stimulerende virkning indeholdende saadanne forbindelser
EP1581522B1 (en) Flavaxate derivatives as muscarinic receptor antagonists
AU2003214535B2 (en) Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
CA2450271A1 (en) Novel phenylalkyl diamine and amide analogs
AU751414B2 (en) Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives for therapeutic use
EA015974B1 (ru) Производные пирролизина, индолизина и хинолизина, их получение и их применение в терапии
SK42299A3 (en) N-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine derivatives, their preparation and application in therapeutics
AU2012258481B2 (en) Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
DK2719384T3 (en) Novel preparations with 1-naphthyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexanes and use in the treatment of neuropsychiatric disorders.
TW393482B (en) N-substituted 3-azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives, the preparation and use thereof
JPH11503145A (ja) ５−ｈｔ▲下１ａ▼レセプターに対する高い親和力を有するフェノキシエチルアミン、その製造法、その医薬として用途及びこれを含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120616