[go: up one dir, main page]

HU218203B - Készítmény gyógyhatású peptidek késleltetett és szabályozott leadására, és eljárás a készítmények és az azt tartalmazó parenterális szuszpenzió előállítására - Google Patents

Készítmény gyógyhatású peptidek késleltetett és szabályozott leadására, és eljárás a készítmények és az azt tartalmazó parenterális szuszpenzió előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU218203B
HU218203B HU9301186A HU9301186A HU218203B HU 218203 B HU218203 B HU 218203B HU 9301186 A HU9301186 A HU 9301186A HU 9301186 A HU9301186 A HU 9301186A HU 218203 B HU218203 B HU 218203B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
peptide
salt
water
formula
lactic acid
Prior art date
Application number
HU9301186A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT64234A (en
HU9301186D0 (en
Inventor
Frédéric Heimgartner
Piero Orsolini
Original Assignee
Debio Recherche Pharmaceutique S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Debio Recherche Pharmaceutique S. A. filed Critical Debio Recherche Pharmaceutique S. A.
Publication of HU9301186D0 publication Critical patent/HU9301186D0/hu
Publication of HUT64234A publication Critical patent/HUT64234A/hu
Publication of HU218203B publication Critical patent/HU218203B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1808—Epidermal growth factor [EGF] urogastrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2242—Atrial natriuretic factor complex: Atriopeptins, atrial natriuretic protein [ANP]; Cardionatrin, Cardiodilatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2257—Prolactin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/33—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya készítmény az (I) általános képletű Ac-D-Nal-D-pClPhe-R3-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2 (I) peptidkésleltetett és szabályozott leadására – a képletben R3 jelentése D-Pal vagy D-Trp – amely az (I) általános képletű peptid vízbenoldhatatlan sóját tartalmazó, biodegradálható polimer mikrogömbök- bőláll. A találmány a készítmény és az azt tartalmazó parenterálisszuszpenzió előállítására szolgáló eljárást is magában foglalja. ŕ

Description

A találmány tárgya készítmény az (I) általános képletű Ac-D-Nal-D-pClPhe-R3-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-ArgPro-D-Ala-NH2 (I) peptid késleltetett és szabályozott leadására - a képletben
R3 jelentése D-Pal vagy D-Trp amely az (I) általános képletű peptid vízben oldhatatlan sóját tartalmazó, biodegradálható polimer mikrogömbökből áll.
A találmány a készítmény és az azt tartalmazó parenterális szuszpenzió előállítására szolgáló eljárást is magában foglalja.
A leírás terjedelme 4 oldal
HU 218 203 B
HU 218 203 Β
A találmány tárgya peptidek késleltetett leadására alkalmas készítmény és eljárás előállítására.
Találmányunk I általános képletű Ac-D-Nal-D-pClPhe-R3-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-ArgPro-D-Ala-NH2 I peptid gyógyszerhatóanyag késleltetett és szabályozott leadására szolgáló készítményre vonatkozik - az I általános képletben R3 jelentése D-Pal vagy D-Trp.
Az ilyen peptidek LH-RH (luteinizáló hormonleadó hormon) analógok, és előnyösen használhatók hormonfuggő kóros állapotok gyógykezelésére. Az I általános képletben - ha másként nem jelezzük - az aminosavakat hagyományos módon jelöljük, ezek konfigurációja L; a D-Nal D-3-(2-naftil)-alanint, a D-Pal D-3(3-piridil)-alanint jelent.
A találmány szerinti készítmény biodegradálható polimerből készült mikrogömbökből áll, amelyek az 1 általános képletű peptid vízben oldhatatlan sóját tartalmazzák. Az ilyen készítmény, amely például 5 tömeg% oldhatatlan sót tartalmaz a biodegradálható polimerre vonatkoztatva, az I általános képletű peptidet az embernek vagy állatnak parenterális adagolás után több nap alatt szabályozottan adja le.
Találmányunk vonatkozik az ilyen készítmény előállítására szolgáló eljárásra is.
Az eljárás abból áll, hogy először az I általános képletű peptid vízben oldható sóját vízben oldhatatlan sójává alakítjuk, majd a kapott sót egy biodegradálható polimer oldatban szuszpendáljuk, a kapott szuszpenziót „olaj a vízben” típusú emulzióvá alakítjuk, végül az „olaj a vízben” emulziót vizes közeg feleslegébe visszük, és izoláljuk a biodegradálható polimer mikrogömböket.
Számos megoldás ismert gyógyszerhatóanyagok késleltetett és szabályozott leadására alkalmas készítmények előállítására, amelynek során biodegradálható implantátumokat állítanak elő, vagy a hatóanyagot mikrokapszulázzák, vagy biodegradálható porózus mátrixokat állítanak elő, például mikrogömbök vagy különböző méretű mikrorészecskék formájában. Megemlíthetjük ezzel kapcsolatban az A-0 052 510 számú európai közzétételi iratot, amelyben vízoldható hatóanyagok fázisainak elválasztása útján végeznek mikrokapszulázást, vagy az A-0 058 481 számú európai közzétételi iratot, vagy az A-3 976 071 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, amelyben implantátumokat vagy biodegradálható porózus mátrixokat állítanak elő polilaktid vagy kopolilaktid-glikolid segítségével. Ezt úgy végzik, hogy a hordozóként használt biodegradálható polimert vagy kopolimert szerves oldószerben előzetesen feloldják, adott esetben magát a hatóanyagot is feloldják.
A Korkut és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci., 88 (1991) irodalmi helyen a 844-848. oldalon LH-RH antagonistát tartalmazó, nyújtott hatóanyag-leadású rendszereket (mikrokapszulákat és mikroszemcséket) ismertetnek. Az ismertetett mikrokapszulák az I általános képletű peptid vízoldható trifluor-acetátsóját tartalmazzák. A cikkben az I általános képletű peptid vízben oldhatatlan pamoátsóját is említik, ezeket azonban mikroszemcsék tartalmazzák, amelyeket úgy állítanak elő, hogy a pamoátsót és valamely biodegradálható polimert megőrölnek és szárazon összekevernek, majd préselnek és extrudálnak. A kapott anyagot alacsony hőmérsékleten porlasztják.
Az FR-A-2 649 319 számú szabadalmi leírásból ismert egy ötlépéses eljárás, amelynél a 2. lépésben a hatóanyag szerves oldatát alkalmazzák, majd a 3. lépésben fázisindukáló szert adagolnak.
Vízben oldhatatlan sóból, így pamoátból ugyancsak extrudálással és őrléssel mikroszemcséket állítanak elő Csemus és munkatársai [Int. J. Peptide Rés., 35, 6, 55'7-563 (1990)]. Mikrokapszulák előállítására itt is csak vízoldható sókat alkalmaznak.
Olyan eljárások is ismertek mikrokapszulák vagy mikrogömbök előállítására, amelynek során emulgeálás: végeznek. Ezen eljárások alapvető fázisa az, amelynek során egy polimer anyag szerves oldatából és egy peptid vizes oldatából „olaj a vízben” típusú emulziót készítenek. Ilyen eljárásokat ismertetnek például a 4,384,975, 3,891,570,4,389,330, 3,737,337,4,652,441 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vagy a 90/13361 számú nemzetközi közzétételi ira bán. Valamennyi esetben azonban a szakember bonyolult és nehezen kézben tartható eljárásokat kénytelen kidolgozni, annak érdekében, hogy a lényegében vízoldható peptides hatóanyag veszteségét a lehető legkisebbre szorítsa, például kettős emulgeálás segítségé’'el.
A találmány szerinti eljárással, amelynek során egy „olaj a vízben” emulziót képezünk, majd azt vizes közegbe visszük, meglepő módon előnyösen sikerül az ismert eljárások hátrányait kiküszöbölni.
Azáltal, hogy először egy vízoldható peptidsót vízben oldhatatlan peptidsóvá alakítunk, a találmány szerinti megoldás a szakember számára különösen eredeti megoldást kínál a komponensek relatív oldhatóságának felhasználása révén, pontosabban az oldószerek és „nemoldószerek” felhasználása révén.
Az eljárásra jellemző, hogy:
i) az I általános képletű peptid vízoldható sóját vízben oldhatatlan peptidsóvá alakítjuk;
ii) a kapott vízben oldhatatlan peptidsót a biodegrac álható polimer anyagot oldott állapotban tartalmazó és a peptidsót nem oldó szerves közegben szuszpendáljuk;
iii) a kapott szerves szuszpenziót vizes közegben diszpergáljuk, amely vizes közeg a kapott emulzió folytoros fázisát alkotja;
iv) a kapott emulziót feleslegben lévő vizes közegbe visszük, majd végül az így kapott mikrogömböket elválasztjuk a folyadékfázistól.
Az eljárás első lépése abból áll, hogy ismert eljárásokkal a vízoldható peptidsót vízben oldhatatlan peptidsóvá alakítjuk. „Vízoldhatón” olyan peptidsót értünk, amelynek vízoldhatósága £0,1 mg/ml 25 °C-on, előnyösen >1,0 mg/ml.
„Vízben oldhatatlan” són olyan peptidsót értünk, amelynek vízoldhatósága <0,1 mg/ml 25 °C-on. Ilyen peptidsók például a pamoát, a tannát, a sztearát vagy a paímitát.
HU 218 203 3
Biodegradálható polimer anyagként polilaktidot, poliglikolidot, vagy tejsav és glikolsav kopolimeijét használhatjuk.
Az előnyös polimer anyagok közül példaként megemlítjük a tejsav és glikolsav kopolimerjeit (PLGA), különösen az L- vagy D,L-tejsav tartalmú kopolimereket, amelyek 45-90 mol% tej savból képezett csoportot, illetve 55-10 mol% glikolsavból képezett csoportot tartalmaznak.
A választott polimer anyag oldószereként szerves oldószert, például metilén-kloridot használhatunk, mindenképpen azonban olyan oldószert kell választanunk, amely az alkalmazott peptidsó szempontjából „nemoldószerként” viselkedik.
A találmány szerint, miután a sót megfelelő polimer anyag szerves oldatában szuszpendáltuk, a szuszpenziót meghatározott mennyiségű vizes közegbe visszük, amely vizes közeg általában egy megfelelő felületaktív anyagot tartalmazó víz. A cél az, hogy gyorsan homogén emulzió képződjék, amely „olaj a vízben” típusú, és amelyben a vizes fázis képezi a folytonos fázist. Az ilyen emulziók előállításánál számos tényező játszik szerepet, amelyek meghatározzák az eljárásban keletkező mikrogömbök méretét vagy szerkezetét. Az egyik figyelembe veendő tényező az a sebesség, amellyel a szerves oldatot a vizes közeghez hozzáadjuk. Egy másik a hőmérséklet vagy a keverési sebesség, vagy a diszpergálási energia, ez utóbbi paraméter elsősorban a kapott mikrogömbök méretére hat. A szakember feladata ezek alapján, hogy az elérendő célnak megfelelő emulgeálási eljárásokat és körülményeket alkalmazza.
Az emulzió előállítása során előnyös lehet a jelen lévő fázisok térfogatarányának módosítása, például a szerves fázis kezdeti térfogatának csökkentése a végső fázis térfogatához képest. Esetenként változóan a felhasznált szerves oldószerek illékonyságától, például a metilén-klorid illékonyságától függően, elegendő lehet már az az elpárolgás is, amely a keverés során spontán módon létrejön; más esetben a kívánt jelenséget gyorsíthatjuk egy részleges lepárlással, például vákuumban.
Miután a szerves-vizes emulzió stabilizálódott, feleslegben lévő vizes közegbe, leggyakrabban vízbe töltjük át. Ennek a műveletnek az a célja, hogy tökéletessé tegye az emulzióban képződő mikrogömbök keményedését azáltal, hogy a mikrogömbökben még jelen lévő szerves oldószert extraháljuk. A műveletnek ugyancsak célja, hogy egyidejűleg a még jelen lévő felületaktív anyag nyomokat is eltávolitsuk, amelyek a polimerben a végső keményedési folyamat során még jelen lehetnek. Megjegyezzük, hogy a víz „nemoldószer” sem a biodegradálható polimer anyag, például a PLGA számára, sem a mikrogömbök belsejében jelen lévő peptidsó számára. Ez a helyzet nagymértékben kedvez a polimerben lévő maradék oldószer, például diklór-metán szükséges extrakciójának.
Miután az emulziót a feleslegben lévő vizes közegbe áttöltöttük, ismert eljárásokkal, például centrifugálással, szűréssel vagy dekantálással kinyerjük a megkeményedett mikrogömböket. A mosás, tisztítás és szárítás ugyancsak ismert eljárásokkal történik.
A találmány szerinti eljárás egyik előnye, hogy olyan mikrogömböket tudunk így előállítani, amelyek merete pontosan szabályozható, és a szabályozás lényegében az emulzió előállítása során (például a keverési sebességgel) történik. Egy másik előny abból a tényből származik, hogy különösen magas peptidtartalom, 5—10, sőt 20 tömeg% érhető el. Ezenkívül a peptid vagy peptidsó beépítési aránya is rendkívül magas; főké rt annak köszönhetően, hogy a vízoldható peptidsót előzetesen vízben oldhatatlan sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárással az említett kiindulási anyagokból előállított mikrogömböket megfelelő sterilizálás után parenterális adagolásra alkalmas szuszpenziók előállítására használjuk, például intramuszkuláris vagy szubkután adagolásra alkalmas injekciókat állítunk elő. A találmány az ilyen szuszpenziók előállítását is magában foglalja.
Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk, azonban nem kívánjuk ezekre korlátozni.
1. példa g Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-CitLeu-Arg-Pro-D-Ala-NH2 LH-RH analóg acetátot ismert eljárással a megfelelő pamoáttá alakítunk, és körülbelül 10 mikrométer átlagos átmérőjű részecskékké alaki tünk.
0,317 g így előállított pamoátot és 1,683 g 75:25 mólarányú PLGA-t 20 ml CH2Cl2-ben szuszpendálunk, majd a szuszpenziót hozzáadjuk 1,683 g D,L-tejsav és glikolsav 75:25 mólarányú kopolimerjének (PLGA) (amelynek belső viszkozitása 0,82 hexafluor-izopropanolban) 20 ml CH2Cl2-dal készített oldatához. Az elegyítést szobahőmérsékleten végezzük keverés közben, oly módon, hogy tökéletesen homogén szuszpenziót kapjunk.
A kapott szuszpenziót egyszerre hozzáadjuk 500 ml 0,(»75 tömeg%-os vizes metoxi-cellulóz-oldathoz, és az elegyet körülbelül 90 percig szobahőmérsékleten keverjük (a keverés sebessége 900 fordulat/perc. Az emulzió kialakulását periodikusan követjük, átlagosan 30 percenként, oly módon, hogy mintát veszünk, és a jelen léx ő mikrogömböket mikroszkóp alatt megvizsgáljuk.
A keverést akkor fejezzük be, amikor a mikrogömbök méretcsökkenése már nem folytatódik, ezután az emulziót egyszerre hozzáadjuk 2 liter körülbelül 10 °C-os vízhez, és az elegyet homogénné válásáig kévé jük.
A PLGA mikrogömböket a reakcióelegyből több centrifugálással és az azt követő vizes mosással nyerjük ki, végül a gömböket leszűrjük és vákuumban megszarítjuk. 1,61 g PLGA mikrogömböt kapunk, amely 94 '/o-ban 100 mikrométernél kisebb átmérőjű részecskékből áll (legnagyobbrészt 55-85 pm-es részecskékbe 1). Kitermelés: 80%.
Analízis után (amelyet úgy végzünk, hogy a PLGA-t feloldjuk, majd extraháljuk, és a peptidet HPLC-eljárással határozzuk meg), azt tapasztaljuk, hogy a mikrogömbök 9,05 tömeg% pamoátot tartalmaznak (elméleti: 10/o).
Az így előállított mikrogömböket gamma-sugárzással sterilizáljuk, és megfelelő steril vivőanyagban szusz3
HU 218 203 Β pendáljuk. Az in vivő vizsgálatok [hímnemű patkányoknál határozzuk meg a vérben a tesztoszteronkoncentrációt a J-Androl. 1993. máj.-jún. 14(3): 164-9-ben ismertetett eljárással] igazolják, hogy a hatóanyag szabályosan szabadul fel.
2. példa
Az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 0,634 g LH-RH analóg pamoátot használunk 1,366 g 75:25 mólarányú PLGA-hoz. 1,70 g PLGA mikrogömböt kapunk. Kitermelés: 85%.
Hatóanyag-tartalom: 18,3% (elméleti: 20%).
A kapott mikrogömböket gamma-sugárzással sterilizáljuk, és megfelelő steril vivőanyagban szuszpendáljuk. Az in vivő vizsgálatok (amelyet hímnemű patkányoknál végzünk, a vérszérumban határozzuk meg az analóg hatóanyag koncentrációját) igazolják, hogy legalább 24 napon keresztül a hatóanyagból biológiailag jelentős mennyiség szabadul fel. Eredményeinket a következő táblázatban foglaljuk össze.
Idő (nap) Peptidtartalom (ng/ml)
0+3 óra 47,1
1 48,9
2 52,2
3 46,9
6 50,4
8 40,1
10 42,1
14 29,8
16 33,5
20 33,0
24 25,6
Az eredményeket igazolják a 30. napon leölt állatokon végzett vizsgálatok is: heretömeg-csökkenés: legalább 80%, ondóhólyagtömeg-csökkenés: legalább 90%.
3. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3 g Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Trp-SerTyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2 LH-RH analóg acetátot alkalmazunk.
Az acetátot a megfelelő pamoáttá alakítjuk, és az 1. példában ismertetett kezeléseknek vetjük alá. Az előzőekhez hasonló tulajdonságokkal rendelkező polimer mikrogömböket kapunk.

Claims (13)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Készítmény az (I) általános képletű Ac-D-Nal-D-pClPhe-R3-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-ArgPro-D-Ala-NH2 (I) peptidek késleltetett és szabályozott leadására - a képletben
    R3 jelentése D-Pal vagy D-Trp amely az (I) általános képletű peptid vízben oldhatatlan sóját tartalmazó, biodegradálható polimer mikrogömbökből áll.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely az (I) áhalános képletű peptid vízben oldhatatlan sójaként pamoát-, tannát-, sztearát- vagy palmitátsót tartalmaz.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, amely biodegradálható polimerként polilaktidot, poliglikolidot, vagy tej sav és glikolsav kopolimert tartalmaz.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti készítmény, amely tej sav és glikolsav kopolimerként L- vagy D,L-tejsav és glikolsav kopolimert tartalmaz, amely 45-90 mol% tejsavból származó csoportot, illetve 55-10 mol% glikclsavból származó csoportot tartalmaz.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely 75:25 mólarányban tejsavból és glikolsa/ból álló kopolimer mikrogömbökből áll, és az (I) általános képletű peptid pamoátsóját legalább 5 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
  6. 6. Eljárás az 1. igénypont szerinti készítmény előállít ísára, azzal jellemezve, hogy
    i) az (I) általános képletű peptid vízoldható sóját vízben oldhatatlan peptidsóvá alakítjuk;
    ii) a kapott vízben oldhatatlan peptidsót a biodegradálható polimer anyagot oldott állapotban tartalmazó és a reptidsót nem oldó szerves közegben szuszpendáljuk;
    iii) a kapott szerves szuszpenziót vizes közegben diszpergáljuk, amely vizes közeg a kapott emulzió folytonos fázisát alkotja;
    iv) a kapott emulziót feleslegben lévő vizes közegbe visszük, majd az így kapott mikrogömböket elválasztjuk a folyadékfázistól.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az iii) lépésben kapott „olaj a vízben” típusú emulzióból az olajos fázist alkotó szerves oldószert részlegesen lepároljuk.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű peptid vízben oldhatatlan sójaként pamoát-, tannát-, sztearát- vagy palmitátsót alkalmazunk.
  9. 9. A 6-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy biodegradálható polimer anyagként polilaktidot, poliglikolidot, vagy tejsavból és glikolsavból álló kopolimert alkalmazunk.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tejsav és glikolsav kopolimerként L- vagy D,Lte savat tartalmazó kopolimert alkalmazunk, amely 45-90 mol% tej savból származó csoportot, illetve 55 — 10 mol% glikolsavból képezett csoportot tartalmaz.
  11. 11. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű peptidet tartalmazó, parenterális adagolásra alkalmas steril szuszpenzió előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készítményt szjszpenzióvá alakítjuk.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti mikrogömböket sterilizáljuk és megfelelő steril vivőanyagban szuszpendáljuk.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve. hogy a sterilizálást gamma-sugárzással végezzük.
    Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Törőcsik Zsuzsanna osztályvezető
HU9301186A 1991-07-22 1992-07-15 Készítmény gyógyhatású peptidek késleltetett és szabályozott leadására, és eljárás a készítmények és az azt tartalmazó parenterális szuszpenzió előállítására HU218203B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH2178/91A CH683149A5 (fr) 1991-07-22 1991-07-22 Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
PCT/CH1992/000146 WO1993001802A1 (fr) 1991-07-22 1992-07-15 Composition pour la liberation prolongee et controlee d'une substance medicamenteuse peptidique et procede pour sa preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9301186D0 HU9301186D0 (en) 1993-07-28
HUT64234A HUT64234A (en) 1993-12-28
HU218203B true HU218203B (hu) 2000-06-28

Family

ID=4227716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301186A HU218203B (hu) 1991-07-22 1992-07-15 Készítmény gyógyhatású peptidek késleltetett és szabályozott leadására, és eljárás a készítmények és az azt tartalmazó parenterális szuszpenzió előállítására

Country Status (40)

Country Link
US (2) US5445832A (hu)
JP (2) JP2842736B2 (hu)
KR (1) KR930702018A (hu)
CN (1) CN1054543C (hu)
AT (2) AT403348B (hu)
AU (2) AU651711B2 (hu)
BE (2) BE1005697A5 (hu)
BR (1) BR9205375A (hu)
CA (2) CA2074322C (hu)
CH (2) CH683149A5 (hu)
CZ (1) CZ287585B6 (hu)
DE (3) DE4223282A1 (hu)
DK (2) DK176218B1 (hu)
EE (1) EE03014B1 (hu)
ES (2) ES2037621B1 (hu)
FI (2) FI105318B (hu)
FR (2) FR2680109B1 (hu)
GB (2) GB2257909B (hu)
GR (2) GR1002548B (hu)
HR (1) HRP920229A2 (hu)
HU (1) HU218203B (hu)
IE (2) IE69967B1 (hu)
IL (2) IL102591A (hu)
IT (2) IT1259892B (hu)
LU (2) LU88150A1 (hu)
MX (1) MX9204268A (hu)
NL (2) NL194576C (hu)
NO (2) NO304136B1 (hu)
NZ (1) NZ243643A (hu)
PH (1) PH31564A (hu)
PL (1) PL169387B1 (hu)
PT (2) PT100713B (hu)
RU (1) RU2103994C1 (hu)
SE (2) SE512609C2 (hu)
SI (1) SI9200152B (hu)
SK (1) SK280612B6 (hu)
TW (1) TW260610B (hu)
UA (1) UA35569C2 (hu)
WO (1) WO1993001802A1 (hu)
ZA (2) ZA925486B (hu)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH683149A5 (fr) * 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
FR2693905B1 (fr) * 1992-07-27 1994-09-02 Rhone Merieux Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues.
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5681811A (en) * 1993-05-10 1997-10-28 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized therapeutic agent compositions, delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
US6191105B1 (en) 1993-05-10 2001-02-20 Protein Delivery, Inc. Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin
DE4320201A1 (de) * 1993-06-18 1995-01-12 Asta Medica Ag Verwendung von Cetrorelix und weiteren Nona- und Dekapeptiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Aids und zur Wachstumsstimulation
US6087324A (en) * 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
DE4342092B4 (de) * 1993-12-09 2007-01-11 Zentaris Gmbh Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung
CA2224381A1 (en) 1995-06-27 1997-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
US5931809A (en) 1995-07-14 1999-08-03 Depotech Corporation Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
KR0162872B1 (ko) * 1996-04-01 1998-12-01 김은영 용매추출법을 이용한 생분해성 고분자 미립구의 개선된 제조방법 및 이를 이용한 국소염증 질환 치료용 미립구의 제조방법
US20020111603A1 (en) * 1996-12-02 2002-08-15 Societe De Conseils De Recherches Et D'application Device for local administration of solid or semi-solid formulations and delayed-release formulations for proposal parental administration and preparation process
WO1998032423A1 (en) * 1997-01-29 1998-07-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microspheres, their production and use
MY118835A (en) * 1997-04-18 2005-01-31 Ipsen Pharma Biotech Sustained release compositions and the process for their preparation
CA2324254C (en) * 1998-03-18 2005-01-04 University Technology Corporation Sustained-release composition including amorphous polymer
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
SE9801288D0 (sv) * 1998-04-14 1998-04-14 Astra Ab Vaccine delivery system and metod of production
US6270700B1 (en) 1998-07-23 2001-08-07 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Encapsulation of water soluble peptides
US20070009605A1 (en) * 1998-07-23 2007-01-11 Ignatious Francis X Encapsulation of water soluble peptides
EP1240896A3 (en) * 1998-07-23 2003-03-26 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Encapsulation of water soluble peptides
WO2000004916A1 (en) * 1998-07-23 2000-02-03 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas Encapsulation of water soluble peptides
US6703381B1 (en) 1998-08-14 2004-03-09 Nobex Corporation Methods for delivery therapeutic compounds across the blood-brain barrier
GB2344519B (en) * 1998-12-07 2004-05-19 Johnson & Johnson Medical Ltd Sterile therapeutic compositions
IT1304152B1 (it) * 1998-12-10 2001-03-08 Mediolanum Farmaceutici Srl Composizioni comprendenti un peptide ed acido polilattico-glicolicoatte alla preparazione di impianti sottocutanei aventi un prolungato
US6682724B2 (en) 1999-02-23 2004-01-27 Arch Chemcials, Inc. Sonic method of enhancing chemical reactions to provide uniform, non-agglomerated particles
US6204308B1 (en) 1999-03-01 2001-03-20 Novartis Ag Organic compounds
US6317623B1 (en) * 1999-03-12 2001-11-13 Medrad, Inc. Apparatus and method for controlling contrast enhanced imaging procedures
AU3556400A (en) 1999-03-17 2000-10-04 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
EP1044683A1 (en) 1999-04-15 2000-10-18 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. One-step dispersion method for the microencapsulation of water soluble substances
ES2169980B1 (es) 1999-12-17 2003-11-01 Lipotec Sa Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos.
US6309454B1 (en) 2000-05-12 2001-10-30 Johnson & Johnson Medical Limited Freeze-dried composite materials and processes for the production thereof
AU2002232824A1 (en) 2000-12-21 2002-07-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophobic active agents
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
IL160570A0 (en) * 2001-09-26 2004-07-25 Baxter Int Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
KR100885070B1 (ko) * 2002-05-08 2009-02-25 재단법인서울대학교산학협력재단 Ｐｌｇａ에 특이적으로 부착하는 올리고 펩타이드
CN1732012A (zh) * 2002-12-27 2006-02-08 迪奥贝克斯公司 用于预防和控制胰岛素诱发的低血糖的组合物和方法
US7655618B2 (en) 2002-12-27 2010-02-02 Diobex, Inc. Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
BRPI0407071B8 (pt) 2003-01-28 2021-05-25 Ironwood Pharmaceuticals Inc peptídeo purificado, seu método de produção e composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios gastrointestinais
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2007525442A (ja) * 2003-03-05 2007-09-06 ピーアール ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド オキシトシン制御放出処方物およびオキシトシン制御放出処方物を使用する方法
US6987111B2 (en) * 2003-08-06 2006-01-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Ii Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts
PT1682537E (pt) 2003-11-05 2012-06-20 Sarcode Bioscience Inc Moduladores de adesão celular
KR101276754B1 (ko) 2004-07-19 2013-06-19 바이오콘 리미티드 인슐린―올리고머 접합체，제형 및 이들의 용도
PT1781264E (pt) 2004-08-04 2013-10-16 Evonik Corp Métodos para o fabrico de dispositivis de administração e dispositivos para a mesma
ES2255426B1 (es) * 2004-10-19 2007-08-16 Gp Pharm, S.A. Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa).
EP1674082A1 (de) 2004-12-22 2006-06-28 Zentaris GmbH Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2006078903A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Matthews Richard H Radiosensitizer formulations comprising nitrohistidine derivatives
AU2006241072A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 Amgen Inc. Biodegradable peptide sustained release compositions containing porogens
WO2006125119A1 (en) * 2005-05-17 2006-11-23 Sarcode Corporation Compositions and methods for treatment of eye disorders
BRPI0612071A2 (pt) * 2005-06-14 2010-10-19 Baxter Int formulações farmacêuticas para minimizar interações entre fármacos
JP2009516003A (ja) * 2005-11-15 2009-04-16 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド リポキシゲナーゼ阻害剤の組成物
AR058591A1 (es) * 2005-12-22 2008-02-13 Novartis Ag Formulacion de liberacion sostenida que comprende octreotida y dos o mas polimeros de polilactido-coglicolido
EP1983917B1 (en) 2006-01-27 2014-06-25 Spinal Ventures, LLC Low pressure delivery system for delivering a solid and liquid mixture into a target site for medical treatment
KR100722607B1 (ko) * 2006-05-11 2007-05-28 주식회사 펩트론 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법
US7403325B2 (en) * 2006-05-19 2008-07-22 Xerox Corporation Electrophoretic display device
US7858663B1 (en) 2007-10-31 2010-12-28 Pisgah Laboratories, Inc. Physical and chemical properties of thyroid hormone organic acid addition salts
US20080293695A1 (en) 2007-05-22 2008-11-27 David William Bristol Salts of physiologically active and psychoactive alkaloids and amines simultaneously exhibiting bioavailability and abuse resistance
US7718649B1 (en) 2006-11-10 2010-05-18 Pisgah Labs, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
US8211905B1 (en) 2007-05-22 2012-07-03 Pisgah Laboratories, Inc. Opioid salts and formulations exhibiting anti-abuse and anti-dose dumping properties
US8039461B1 (en) 2006-11-10 2011-10-18 Pisgah Laboratories, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
US10183001B1 (en) 2007-05-22 2019-01-22 Pisgah Laboratories, Inc. Opioid and attention deficit hyperactivity disorder medications possessing abuse deterrent and anti-dose dumping safety features
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
US8426467B2 (en) * 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US9421266B2 (en) 2007-05-22 2016-08-23 Pisgah Laboratories, Inc. Safety of pseudoephedrine drug products
US8329720B1 (en) 2007-05-22 2012-12-11 Pisgah Laboratories, Inc. Opioid salts and formulations exhibiting abuse deterrent and anti-dose dumping properties
US8722736B2 (en) * 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
AP3000A (en) * 2007-06-06 2014-10-31 Debiopharm Res & Mfg Sa Slow release pharmaceutical composition made of microparticles
MX2010003979A (es) 2007-10-16 2010-06-02 Biocon Ltd Composicion farmaceutica oralmente administrable y proceso para su preparacion.
AU2008317473B2 (en) 2007-10-19 2014-07-17 Bausch + Lomb Ireland Limited Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy
US8728528B2 (en) 2007-12-20 2014-05-20 Evonik Corporation Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume
US8883863B1 (en) 2008-04-03 2014-11-11 Pisgah Laboratories, Inc. Safety of psuedoephedrine drug products
WO2009139817A2 (en) 2008-04-15 2009-11-19 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
US20090258069A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-15 John Burnier Delivery of LFA-1 antagonists to the gastrointestinal system
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
US20100062057A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-11 Pronova BioPharma Norge AS. Formulation
US11395811B2 (en) 2009-03-09 2022-07-26 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture comprising EPA and DHA in free acid form and a surfactant, and methods and uses thereof
WO2011050175A1 (en) * 2009-10-21 2011-04-28 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
ES2364011B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
ES2363964B1 (es) 2009-11-20 2012-08-22 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
ES2363965B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm S.A. Cápsulas de principios activos betabloqueantes y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
SG181446A1 (en) 2009-12-23 2012-07-30 Defiante Farmaceutica Sa Combination composition useful for treating cardiovascular diseases
ES2385240B1 (es) 2010-07-26 2013-09-23 Gp-Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades de la próstata.
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
MX362218B (es) 2011-05-04 2019-01-09 Balance Therapeutics Inc Derivados de pentilentetrazol.
WO2013072767A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Pronova Biopharma Norge As Compositions and preconcentrates comprising at least one salicylate and omega-3 fatty acid oil mixture
US9585896B2 (en) 2012-04-04 2017-03-07 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin D for psoriasis, and methods and uses thereof
EP2833740B1 (en) 2012-04-04 2016-09-14 Pronova BioPharma Norge AS Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin d for acne vulgaris and/or eczema, and methods and uses thereof
CN104284673B (zh) * 2012-05-14 2018-02-13 帝人株式会社 灭菌组合物
IN2015DN00847A (hu) 2012-07-25 2015-06-12 Sarcode Bioscience Inc
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6537980B2 (ja) 2013-02-28 2019-07-03 プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエスＰｒｏｎｏｖａ ＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｎｏｒｇｅ ＡＳ 脂質化合物、トリグリセリドおよび界面活性剤を含む組成物、ならびにその使用方法
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2926691A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions
US20160151511A1 (en) 2014-12-02 2016-06-02 Antriabio, Inc. Proteins and protein conjugates with increased hydrophobicity
EP3288550B1 (en) 2015-04-28 2024-06-05 Basf As Structurally enhanced fatty acids containing sulphur for their use in treating non-alcoholic steatohepatitis
CA3009814A1 (en) 2016-01-11 2017-07-20 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods for treating ulcerative colitis
CA3077011A1 (en) 2017-09-26 2019-04-04 Nanomi B.V. Method for preparing micro-particles by double emulsion technique
AU2018381124B2 (en) 2017-12-06 2024-06-27 Basf As Fatty acid derivatives for treating non-alcoholic steatohepatitis

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2010115A1 (de) * 1970-03-04 1971-09-16 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten
JPS523342B2 (hu) * 1972-01-26 1977-01-27
US3976071A (en) * 1974-01-07 1976-08-24 Dynatech Corporation Methods of improving control of release rates and products useful in same
US4010125A (en) * 1975-06-12 1977-03-01 Schally Andrew Victor [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor
US4622244A (en) * 1979-09-04 1986-11-11 The Washington University Process for preparation of microcapsules
US4384975A (en) * 1980-06-13 1983-05-24 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres
US4389330A (en) * 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
US4341767A (en) * 1980-10-06 1982-07-27 Syntex Inc. Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists
US4675189A (en) * 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
PH19942A (en) * 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
CH661206A5 (fr) * 1983-09-23 1987-07-15 Debiopharm Sa Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes.
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
EP0190833B1 (en) * 1985-02-07 1991-03-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing microcapsule
JP2551756B2 (ja) * 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
US4666704A (en) * 1985-05-24 1987-05-19 International Minerals & Chemical Corp. Controlled release delivery system for macromolecules
IL79134A (en) * 1985-07-29 1991-06-10 American Cyanamid Co Continuous release peptide implants for parenteral administration
US4962091A (en) * 1986-05-23 1990-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release of macromolecular polypeptides
US5000886A (en) * 1987-05-26 1991-03-19 American Cyanamid Company Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same
US4800191A (en) * 1987-07-17 1989-01-24 Schally Andrew Victor LHRH antagonists
US4897268A (en) * 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
GB2209937B (en) * 1987-09-21 1991-07-03 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
US5187150A (en) * 1987-10-14 1993-02-16 Debiopharm S.A. Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances
CH672887A5 (hu) * 1987-10-14 1990-01-15 Debiopharm Sa
JP2670680B2 (ja) * 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
DE69024953T3 (de) * 1989-05-04 2005-01-27 Southern Research Institute, Birmingham Einkapselungsverfahren
HU221294B1 (en) * 1989-07-07 2002-09-28 Novartis Ag Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier
CH681425A5 (hu) * 1990-11-14 1993-03-31 Debio Rech Pharma Sa
CH679207A5 (hu) * 1989-07-28 1992-01-15 Debiopharm Sa
CH683149A5 (fr) * 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.

Also Published As

Publication number Publication date
JP3600252B2 (ja) 2004-12-15
IL102591A0 (en) 1993-01-14
SE512609C2 (sv) 2000-04-10
IL102590A0 (en) 1993-01-14
CZ66093A3 (en) 1994-01-19
DK176219B1 (da) 2007-02-26
FI923321A0 (fi) 1992-07-21
ITBS920093A1 (it) 1994-01-21
AU651711B2 (en) 1994-07-28
CA2074320A1 (en) 1993-01-23
TW260610B (hu) 1995-10-21
SI9200152A (en) 1993-03-31
PT100712A (pt) 1993-10-29
AT408609B (de) 2002-01-25
ATA148892A (de) 2001-06-15
DK93992D0 (da) 1992-07-21
KR930702018A (ko) 1993-09-08
CA2074322C (en) 2003-04-08
NO922886L (no) 1993-01-25
PT100713B (pt) 1999-07-30
GB9215480D0 (en) 1992-09-02
AU652844B2 (en) 1994-09-08
GB2257909B (en) 1996-01-10
SI9200152B (sl) 1998-06-30
FI106925B (fi) 2001-05-15
IE922366A1 (en) 1993-01-27
IE71199B1 (en) 1997-02-12
NO922886D0 (no) 1992-07-21
GR1001446B (el) 1993-12-30
SK38293A3 (en) 1993-08-11
IT1259891B (it) 1996-03-28
GB2257909A (en) 1993-01-27
SE512670C2 (sv) 2000-04-17
CN1054543C (zh) 2000-07-19
GB2257973B (en) 1996-02-28
PL298504A1 (en) 1994-01-10
DE4223284A1 (de) 1993-01-28
NL9201310A (nl) 1993-02-16
CN1070344A (zh) 1993-03-31
DK93892D0 (da) 1992-07-21
BR9205375A (pt) 1994-03-08
UA35569C2 (uk) 2001-04-16
NO922885L (no) 1993-01-25
FI923321A (fi) 1993-01-23
CH683149A5 (fr) 1994-01-31
FR2680109A1 (fr) 1993-02-12
MX9204268A (es) 1994-03-31
IL102591A (en) 1997-06-10
AU2043692A (en) 1993-01-28
FI105318B (fi) 2000-07-31
IE922367A1 (en) 1993-01-27
GB9215479D0 (en) 1992-09-02
DK93892A (da) 1993-01-23
NL9201309A (nl) 1993-02-16
NO304136B1 (no) 1998-11-02
SE9202212L (sv) 1993-01-23
WO1993001802A1 (fr) 1993-02-04
FR2680109B1 (fr) 1994-09-02
HRP920229A2 (en) 1996-04-30
PT100713A (pt) 1993-08-31
ITBS920093A0 (it) 1992-07-21
US5637568A (en) 1997-06-10
ES2037621A1 (es) 1993-06-16
ZA925486B (en) 1993-04-28
PT100712B (pt) 1999-07-30
EE03014B1 (et) 1997-08-15
IT1259892B (it) 1996-03-28
NL194577C (nl) 2002-08-05
DE4223284C2 (de) 1997-07-31
JPH05221855A (ja) 1993-08-31
NL194576C (nl) 2002-08-05
DE9219084U1 (de) 1997-09-25
DK176218B1 (da) 2007-02-26
NL194576B (nl) 2002-04-02
CA2074322A1 (en) 1993-01-23
IE69967B1 (en) 1996-10-16
ATA148992A (de) 1997-06-15
LU88151A1 (fr) 1993-02-15
NO304057B1 (no) 1998-10-19
ZA925485B (en) 1993-04-28
FI923320A (fi) 1993-01-23
ES2050070A1 (es) 1994-05-01
DE4223282A1 (de) 1993-01-28
HUT64234A (en) 1993-12-28
FR2679450A1 (fr) 1993-01-29
LU88150A1 (fr) 1993-02-15
JPH06172208A (ja) 1994-06-21
AU2043792A (en) 1993-01-28
SK280612B6 (sk) 2000-05-16
IL102590A (en) 1997-07-13
NZ243643A (en) 1993-10-26
GR920100323A (el) 1993-05-24
GR1002548B (el) 1997-01-28
HU9301186D0 (en) 1993-07-28
JP2842736B2 (ja) 1999-01-06
CZ287585B6 (cs) 2000-12-13
ITBS920092A0 (it) 1992-07-21
ES2050070B1 (es) 1994-10-01
US5445832A (en) 1995-08-29
DK93992A (da) 1993-01-23
SE9202213L (sv) 1993-01-23
NO922885D0 (no) 1992-07-21
AT403348B (de) 1998-01-26
RU2103994C1 (ru) 1998-02-10
SE9202213D0 (sv) 1992-07-21
FI923320A0 (fi) 1992-07-21
ES2037621B1 (es) 1994-02-01
PL169387B1 (pl) 1996-07-31
BE1005696A3 (fr) 1993-12-21
NL194577B (nl) 2002-04-02
FR2679450B1 (fr) 1995-06-09
SE9202212D0 (sv) 1992-07-21
GB2257973A (en) 1993-01-27
PH31564A (en) 1998-11-03
CH683592A5 (fr) 1994-04-15
BE1005697A5 (fr) 1993-12-21
ITBS920092A1 (it) 1994-01-21
CA2074320C (en) 1999-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU218203B (hu) Készítmény gyógyhatású peptidek késleltetett és szabályozott leadására, és eljárás a készítmények és az azt tartalmazó parenterális szuszpenzió előállítására
US4675189A (en) Microencapsulation of water soluble active polypeptides
US6190700B1 (en) Production of sustained-release preparation for injection
EP0052510B2 (en) Microencapsulation of water soluble polypeptides
DE69730093T2 (de) Zubereitung mit verzögerter Freisetzung
DE3850823T2 (de) System zur Freisetzung von Medikamenten und dessen Herstellungsmethode.
JP2012501321A (ja) 溶媒交流蒸発法による徐放性マイクロスフェアの製造方法
JP3765338B2 (ja) 注射用徐放性製剤の製造法
JP4927729B2 (ja) 性腺刺激ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト
KR100566573B1 (ko) Ｌｈｒｈ 동족체를 함유하는 서방성 미립구의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: ZENTARIS AG, DE

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: ZENTARIS GMBH, DE

HC9A Change of name, address

Owner name: ZENTARIS GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): ASTA MEDICA AKTIENGESELLSCHAFT, DE; DEBIO RECHERCHE PHARMACEUTIQUE S. A., CH; ZENTARIS AG, DE; ZENTARIS GMBH, DE

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees