HU216833B - Aril-benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a vegyületek alkalmazása - Google Patents
Aril-benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a vegyületek alkalmazása Download PDFInfo
- Publication number
- HU216833B HU216833B HU9502516A HU9502516A HU216833B HU 216833 B HU216833 B HU 216833B HU 9502516 A HU9502516 A HU 9502516A HU 9502516 A HU9502516 A HU 9502516A HU 216833 B HU216833 B HU 216833B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compounds
- diaminomethylene
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims abstract description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- -1 aryl benzoyl guanidine derivative Chemical class 0.000 claims description 22
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- XQYPJPSITWOGIY-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C)=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O XQYPJPSITWOGIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- FJOOYRCQANEWMT-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-phenylbenzamide Chemical compound CCC1=C(C(=O)N=C(N)N)C=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1S(C)(=O)=O FJOOYRCQANEWMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RCKAWQCNULZGJE-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-ethyl-4-(4-methylphenyl)-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound C1=C(C(=O)N=C(N)N)C(CC)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1S(C)(=O)=O RCKAWQCNULZGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZGLHRRNQPNKIHQ-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-ethyl-5-methylsulfonyl-4-naphthalen-2-ylbenzamide Chemical compound C1=C(C(=O)N=C(N)N)C(CC)=CC(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1S(C)(=O)=O ZGLHRRNQPNKIHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QWOBTPCJSJVLFR-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-4-(2-methylphenyl)-3-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C(C)=C1S(C)(=O)=O QWOBTPCJSJVLFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GGSMVRMJSSOOLO-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-5-methylsulfonyl-4-(4-phenylphenyl)benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)N=C(N)N)C(C)=CC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1S(C)(=O)=O GGSMVRMJSSOOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 5
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- XARNMUQDYQFLNA-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonyl-4-piperidin-1-ylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)N=C(N)N)=CC=C1N1CCCCC1 XARNMUQDYQFLNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical compound NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical group COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNYSKRCZLQPSHY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-(diaminomethylidene)-2-methyl-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CC1=CC(Br)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)N=C(N)N YNYSKRCZLQPSHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNEGDGPAXKYZHZ-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl QNEGDGPAXKYZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1B(O)O NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYRKAIKWFHQHM-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 DKYRKAIKWFHQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJQCPCFFYBKRLM-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC(B(O)O)=C1 BJQCPCFFYBKRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXNIGXLROPWEM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(diaminomethylidene)-5-phenylbenzamide Chemical compound C1=C(Br)C(C(=O)N=C(N)N)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 QOXNIGXLROPWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYCSNDDSKGAZRU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(4-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(C)C(C(O)=O)=C1 HYCSNDDSKGAZRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYIHDZFASIIDB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC(Br)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(Cl)=O ALYIHDZFASIIDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- SJPSITGPTQAQAB-UHFFFAOYSA-N Cl.NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C1=CC=C(C=C1)C)C)=O)N Chemical compound Cl.NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C1=CC=C(C=C1)C)C)=O)N SJPSITGPTQAQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018501 Lymphatic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N aprindine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1N(CCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004957 aprindine Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000030499 combat disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- VZFJJCIGSJWRON-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-5-phenylbenzoate Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C=C(C=C1)C1=CC=CC=C1 VZFJJCIGSJWRON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007654 ischemic lesion Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- QWMDRGWXCJBLGY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-5-phenylbenzoate Chemical compound C1=C(Br)C(C(=O)OC)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 QWMDRGWXCJBLGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNZIDYQHNCXOTI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)OC)=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=CC=C(C)C=C1 HNZIDYQHNCXOTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXEUTIBQTXUECQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=C(Br)C=C1C QXEUTIBQTXUECQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJGRKNPEUUYZNZ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-phenyl-2-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound FC(C1=C(C(=O)OC)C=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)(F)F CJGRKNPEUUYZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDRMUUOWGFQPF-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-4-(3-methylphenyl)-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C(=CC(=C(C)C=2)C(=O)N=C(N)N)S(C)(=O)=O)=C1 MWDRMUUOWGFQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBDSFQPPMLUGLB-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-5-phenylbenzamide Chemical compound C1=C(C(=O)N=C(N)N)C(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 VBDSFQPPMLUGLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJBPHIRQLPNCIK-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-(3,5-dichlorophenyl)-2-methyl-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound C1=C(C(=O)N=C(N)N)C(C)=CC(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)=C1S(C)(=O)=O DJBPHIRQLPNCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWTBHHBDTZMFAT-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-(4-fluorophenyl)-2-methyl-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound C1=C(C(=O)N=C(N)N)C(C)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1S(C)(=O)=O SWTBHHBDTZMFAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEZLIQQDYPHMQB-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-5-phenyl-2-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(C(=O)N=C(N)N)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 CEZLIQQDYPHMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány az (I) általánős képletű aril-benzőil-gűanidin-származékőkra, e vegyületek gyógyászatilag felhasználható sóira, ezekelőállítására, a belőlük előállítható gyógyászati készítménye re,tővábbá a vegyületek alkalmazására vőnatkőzik. Az (I) általánősképletben R1 jelentése A, –CF3, CH2F, –C2F5 vagy Hal, R2 jelentésehidrőgénatőm, Hal, A, –CF3, –CH2F, –C2F5, –CH2CF3, –SOnR6, R3jelentése hidrőgénatőm, R6 jelentése 1–6 szénatőmős alkilcsőpőrt, Ajelentése 1–6 szénatőmős alkilcsőpőrt, Ph jelentése szűbsztitűálatlanvagy egyszeresen, kétszeresen vagy hárőmszőrősan A-val, F-ral, Cl-ral,Br-mal, I-dal vagy CF3-mal szűbsztitűált fenil, naftil, vagybifenilil, n jelentése 1 vagy 2 és Hal jelentése F, Cl, Br vagy I. A(I) általánős képletű vegyületek aritmiák, angina pectőris ésinfarktűsők megelőzésére és kezelésére használhatók. ŕ
Description
A találmány I általános képletű orto-szubsztituált arilbenzoil-guanidin-származékokra - ahol R1 jelentése A, -CF3, -CH2F, -C2 F5 vagy Hal,
R2 jelentése hidrogénatom, Hal, A, -CF3, -CH2F, -C2F5,
-CH2CF3, -SOnR6,
R3 jelentése hidrogénatom,
R6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Ph jelentése szubsztituálatlan vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan A-val, F-ral, Cl-ral,
Br-mal, I-dal vagy CF3-mal szubsztituált fenil, naftil vagy bifenili 1, n jelentése 1 vagy 2 és
Hal jelentése F, Cl, Br vagy I -, valamint azok fiziológiailag elfogadható sóira vonatkozik.
A találmány feladata volt, hogy értékes tulajdonságokkal rendelkező vegyületeket találjon, különösen olyanokat, amelyek felhasználhatók gyógyszerek előállítására.
Azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek és azok fiziológiailag elfogadható sói értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek kedvező elviselhetőség mellett.
Az új vegyületek esetén a celluláris Na+/H+-antiporter inhibitorairól, vagyis olyan hatóanyagokról van szó, amelyek gátolják a sejtek Na+/H+ kicserélődési mechanizmusát [Düsing és munkatársai, Med. Kiin. 87, 378-384. (1992)], és amelyek így kedvező antiaritmikumok, és különösen az oxigénhiány következtében fellépő aritmiák kezelésére alkalmasak.
Az acil-guanidinek csoportjának legismertebb hatóanyaga az amilorid. Ez az anyag azonban elsősorban vérnyomáscsökkentő és szaluretikus hatást mutat, ami különösen szívritmuszavarok kezelésekor nemkívánatos, míg az antiaritmiás tulajdonságok csak nagyon gyengén jelentkeznek. Ezenkívül szerkezetileg hasonló vegyületeket is ismerünk, például a 04 16449 számú európai szabadalmi leírásból.
A találmány I általános képletű vegyületekre, valamint azok gyógyászatilag felhasználható sóira vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek jó kardioprotektív hatást mutatnak, és ezért különösen alkalmasak infarktus kezelésére, infarktus megelőzésére, valamint angina pectoris kezelésére. A vegyületek emellett hatékonyak minden kóros hipoxiás és iszkémiás károsodással szemben, úgyhogy az ilyen okok által elsődlegesen vagy másodlagosan okozott betegségek kezelhetők velük. A hatóanyagok jól felhasználhatók megelőző alkalmazásra is.
A vegyületek kóros hipoxiás vagy iszkémiás helyzetekben mutatott védőhatása következtében további alkalmazási lehetőségek is adódnak sebészeti beavatkozásoknál az időlegesen nem kellő mértékben ellátott szervek védelmére, szervátültetéseknél a kivett szervek védelmére, angioplasztikus véredény- vagy szívbetegségeknél, az idegrendszer iszkémiái esetén, sokkos állapotok gyógyításakor, valamint az eszenciális hipertónia preventív meggátlására.
A találmány szerinti vegyületek továbbá gyógyszerként is alkalmazhatók a sejtbuijánzás által előidézett megbetegedéseknél, így arterioszklerózisnál, diabetikus késői bonyodalmaknál, tumoros megbetegedéseknél, fibrotikus megbetegedéseknél, különösen tüdő-, máj- és nyirokmegbetegedéseknél, valamint szervi hipertrófiák és hiperpláziák esetén. Ezen túlmenően a vegyületek diagnosztikai célra is felhasználhatók olyan betegségek felismerésére, amelyeket a Na+/H+-antiporter fokozott aktivitása kísér például az eritrocitákban, a trombocitákban vagy a leukocitákban.
A vegyületek hatásait önmagukban ismert módszerekkel lehet megállapítani, amelyeket például N. Escobales és J. Figueroa [J. Membráné Bioi. 120, 41-49. (1991)] vagy L. Counillon, W. Scholz, H. J. Láng és J. Pouysségur [Mól. Pharmacol. 44, 1041-1045. (1993)] írt le.
Kísérleti állatokként egerek, patkányok, tengerinyulak, kutyák, macskák, majmok és disznók alkalmazhatók.
így a vegyületek gyógyászati hatóanyagokként használhatók fel az ember- és az állatgyógyászatban. Közbenső termékekként is felhasználhatók további gyógyszerhatóanyagok előállítására.
A megadott képletekben A elágazó vagy el nem ágazó, 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos, különösen előnyösen 1, 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoportot, így előnyösen metilcsoportot, továbbá különösen előnyösen etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutilcsoportot, továbbá előnyösen szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil- (3-metil-butil)-, hexil- vagy izohexil- (4-metilpentil-) csoportot jelent.
R1 jelentése előnyösen A vagy Hal, különösen Br vagy Cl, azonban előnyös lehet a CH2F-, CHF2-, CF3vagy C2F5-csoport is.
R2 jelentése H, A-SO2, A, CF3, Cl vagy Br. E szubsztituens különösen előnyös jelentése a H3C-SO2csoport. Amennyiben R2 jelentése A-SO2-csoport, ez előnyösen a guanidin-karbonil-csoporthoz képest metahelyzetben található.
R3 jelentése hidrogénatom.
Ph jelentése előnyösen szubsztituálatlan vagy Cl, Br, A, vagy CF3-csoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport.
R6 jelentése előnyösen metilcsoport.
Általánosan érvényes, hogy a többször előforduló csoportok, mint például a Ph, azonosak vagy eltérők lehetnek, vagyis jelentésük egymástól független.
Ennek megfelelően a találmány különösen az olyan I általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyekben a megnevezett csoportok közül legalább az egyik a fentebb megadott előnyös jelentésekkel rendelkezik. A vegyületek egyes előnyös csoportjait az Ia-Ih képletekkel lehet megadni, amelyek az I általános képletnek felelnek meg, és amelyekben a közelebbről meg nem jelölt csoportok jelentése megegyezik a I általános képlet kapcsán megadott jelentésekkel, ahol azonban az la általános képletben R1 jelentése A, és R2 jelentése -SO2-CH3;
az lb általános képletben R1 jelentése A, és Ph szubsztituálatlan vagy A-val vagy Hal-lal egyszeresen szubsztituált fenilcsoportot jelent;
HU 216 833 Β az Ic általános képletben R1 jelentése A és R2 jelentése SO2-CH3;
azid általános képletben Ph a guanidin-karbonil-csoporthoz képest para-helyzetben van és szubsztituálatlan, vagy pedig A-val egyszeresen szubsztituált fenilcsoportot jelent;
az le általános képletben Ph az Id alatt előnyösként megadott jelentésű, míg R2 jelentése SO2-Acsoport, amely a guanidin-karbonil-csoporthoz képest meta-helyzetben van;
az If általános képletben R1 jelentése metil-, etil- vagy propil-, illetve izopropilcsoport, míg R3 jelentése H;
az lg általános képletben a Ph-csoport a guanidinkarbonil-csoporthoz képest para-helyzetű, míg R2 jelentése SO2-CH3, R3 pedig H-t jelent;
az Ih általános képletben R1 jelentése Hal, míg R2 jelentése SO2-A.
A találmány tárgya továbbá eljárás a fentebb megadott I általános képletű vegyületek és azok sóinak az előállítására, amire az jellemző, hogy egy II általános képletű vegyületet - amelyben
R1, R2, R3 és Ph jelentése a fenti és
Q jelentése Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH vagy egy másik, reakcióképes észterezett OH-csoport, illetve egy nukleofil módon könnyen szubsztituálható csoport guanidinnel reagáltatunk, és egy kapott I általános képletű bázist kívánt esetben savval kezelve sóvá alakítunk.
A találmány szerinti vegyületek előállíthatok úgy is, hogy egy III általános képletű benzoil-guanidint - ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti, és
R7 jelentése Cl, Br, I vagy O-SO2R8 és
R8 jelentése A, Ph vagy CF3 egy IV általános képletű vegyülettel - ahol R9 jelentése H, A vagy együtt 2-4 szénatomos alkiléncsoport reagáltatunk, vagy egy olyan I általános képletű vegyületet, amely egy vagy több hidrogénatom helyett egy vagy több redukálható csoportot és/vagy egy vagy több további C-C kötést és/vagy C-N kötést tartalmaz, redukálószerrel kezelünk, vagy egy olyan I általános képletű vegyületet, amely egy vagy több hidrogénatom helyett egy vagy több szolvolizálható csoportot tartalmaz, szolvolizálószerrel kezelünk;
és/vagy egy kapott I általános képletű bázist savval kezelve sóvá alakítunk.
Az I általános képletű vegyületeket egyébként önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő, ahogyan ez az irodalomban [például az alapművekben (így HoubenWeyl, Methoden dér organischen Chemie, GeorgThieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York), valamint a fentebb megadott szabadalmi bejelentésben)] le van írva, éspedig olyan reakciókörülmények mellett, amelyek a megnevezett átalakítások kapcsán ismertek és alkalmasak. Ezen eljárások során önmagukban ismert, itt közelebbről nem említett változatokat is alkalmazhatunk.
A kiindulási anyagok kívánt esetben in situ is kialakíthatók olyan módon, hogy a reakcióelegyböl nem különítjük el őket, hanem azonnal átalakítjuk őket az I általános képletű vegyületekké.
Az I általános képletű vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű aktivált karbonsavszármazékot - ahol Q különösen előnyösen klóratomot vagy -O-CH3 csoportot jelent - guanidinnel reagáltatunk. Különösen előnyösek az olyan reakcióváltozatok, amelyeknél a II általános képletű szabad karbonsavat (Q=OH) önmagában ismert módon a megfelelő aktivált származékká alakítjuk, és az utóbbit azután közvetlenül, a közbenső termék elkülönítése nélkül reagáltatjuk guanidinnel. Olyan módszerek, amelyeknél nélkülözhető a közbenső termék elkülönítése, például a karbonil-diimidazollal, a diciklohexil-karbodiimiddel végzett aktiválás vagy a Mukayama-változat [Angew. Chem. 91, 788-812.(1979)].
A II általános képletű karbonsavak általában ismertek. Ezeket különösen kedvezően palládiummal katalizált keresztkapcsolásokkal állíthatjuk elő, így például a Suzuki-kapcsolással (Synlett. 207, 1992). Előnyös katalizátorok például a Pd(PPh3)4 vagy a (Ph3P)2PdCl2.
A II általános képletű karbonsavakat továbbá megfelelő benzoesav-származékokból kiindulva nukleofil aromás szubsztitúcióval, megfelelő IV általános képletű megfelelő aril-bórsavakkal vagy észterekkel reagáltatva állíthatjuk elő. A reakció a III és IV általános képletű vegyületek reakcióival analóg módon megy végbe. A reakciót az alábbiakban ismertetni fogjuk.
Különösen előnyös IV általános képletű vegyületek például a fenil-bórsav és a 2-, 3- vagy 4-alkil-fenil-bórsav vagy azok alkil-észterei, amelyek adott esetben további szubsztituensekkel rendelkezhetnek.
A II általános képletű reakcióképes karbonsavszármazék reagáltatása guanidinnel önmagában ismert módon megy végbe, előnyösen protikus vagy aprotikus poláris vagy nempoláris, inért, szerves oldószerben.
Megfelelő oldószereket a III és a IV általános képletű vegyületek reakciói kapcsán az alábbiakban fogunk megadni. Különösen előnyös oldószerek azonban a metanol, a tetrahidrofurán, a dimetoxi-etán, a dioxán és az ezekből előállítható elegyek, valamint a víz. Reakcióhőmérsékletként például 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékletek felelnek meg. A reakcióidő 5 perc és 12 óra között változhat. Célszerű a reakció során savmegkötőt alkalmazni. Erre a célra alkalmas bármilyen bázis, amely a reakciót magát nem zavaija. Különösen előnyösek azonban a szervetlen bázisok, így a kálium-karbonát, vagy a szerves bázisok, így a trietilamin vagy a piridin, vagy akár a guanidin feleslege.
Az 1. igénypont szerinti, I általános képletű vegyületek továbbá úgy is előállíthatok, hogy egy III általános képletű benzoil-guanidint egy IV általános képletű vegyülettel reagáltatunk. AIII általános képletű kiindulási vegyületek egyszerűen állíthatók elő olyan módon, hogy a megfelelően szubsztituált benzoesavakat vagy azokból levezethető reakcióképes savszármazékokat, így például savhalogenideket, észtereket vagy anhidrideket guanidinnel reagáltatunk olyan reakciókörülmé3
HU 216 833 Β nyék között, amilyenek az amidelőállításhoz önmagukban ismertek és általánosan szokásosak. Különösen előnyösek az olyan reakcióváltozatok, amelyeket korábban a II általános képletű vegyületek reakciói kapcsán megadtunk.
A IV általános képletű vegyületek, valamint az előállításukra szolgáló módszerek önmagukban ismertek. Amennyiben nem lennének ismertek, önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő.
A II általános képletű vegyületek előállítása, valamint a III általános képletű vegyületek reagáltatása egy IV általános képletű vegyülettel önmagában ismert módon megy végbe, előnyösen egy protikus vagy aprotikus, poláris, inért, szerves oldószerben.
A II általános képletű vegyület előállításakor, a II általános képletű vegyület guanidinnel való reagáltatásakor vagy a III általános képletű vegyületnek a IV általános képletű vegyülettel való reagáltatásakor célszerű egy bázis jelenlétében vagy a bázikus komponens feleslegével dolgozni. Bázisokként előnyösen alkalmazhatók például alkálifém-hidroxidok vagy alkáliföldfém-hidroxidok, -karbonátok, -alkoholátok vagy szerves bázisok, így trietil-amin vagy piridin, amelyeket feleslegben is lehet alkalmazni, és ilyenkor azok egyidejűleg oldószerként is szerepelhetnek.
Inért oldószerként különösen jól alkalmazhatók alkoholok, így metanol, etanol, izopropanol, n-butanol vagy terc-butanol; éterek, így dietil-éter, diizopropiléter, tetrahidrofurán (THF) vagy dioxán; glikol-éterek, így etilénglikol-monometil- vagy -monoetil-éter (metil-glikol vagy etilglikol); etilénglikol-dimetil-éter (diglim); ketonok, így aceton vagy butanon; nitrilek, mint az acetonitril; nitrovegyületek, így nitro-metán vagy nitro-benzol; észterek, mint az etil-acetát; amidok, így foszforsav-hexametil-triamid; szulfoxidok, így dimetilszulfoxid (DMSO); klórozott szénhidrogének, így diklór-metán, kloroform, triklór-etilén, 1,2,-diklór-etán vagy szén-tetraklorid; szénhidrogének, így benzol, toluol vagy xilol. Továbbá e vegyületek elegyei is alkalmazhatók.
A III általános képletű vegyületnek a IV általános képletű vegyülettel való reagáltatásakor egy különösen előnyös munkamód abban áll, hogy a megfelelő benzoilguanidint egy szerves oldószerben, így például toluolban szuszpendáljuk, és így kezeljük tetrakisz(trifenil-foszfm)-palládium(O)-val, majd ezt követően hozzácsepegtetjük a kívánt bórsavat vagy a megfelelő bórsav-észtert (Suzuki-kapcsolás).
Az I általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy felszabadítjuk őket funkcionális származékaikból szolvolízissel, különösen hidrolízissel vagy hidrogenolízissel.
Előnyös kiindulási anyagok a szolvolízishez, illetve a hidrogenolízishez azok, amelyek különben I általános képletűek, azonban egy vagy több szabad aminoés/vagy hidroxilcsoport helyett megfelelő védett aminoés/vagy hidroxilcsoportot tartalmaznak. Előnyösen azok, amelyek egy hidrogénatom helyett, amely egy nitrogénatommal van kapcsolva, egy amino-védőcsoportot hordanak, különösen azok, amelyek egy HN-csoport helyett egy R’-N-csoportot tartalmaznak, ahol R’ egy aminovédőcsoportot jelent, és/vagy az olyan vegyületek, amelyek egy hidroxilcsoport hidrogénatomja helyett egy hidroxil-védőcsoportot hordanak, például azok, amelyek I általános képletűek, azonban egy hidroxilcsoport helyett egy OR”-csoportot tartalmaznak, ahol R” egy hidroxil-védőcsoportot jelent.
A kiindulási anyag molekulájában több - azonos vagy eltérő - védett amino- és/vagy vagy hidroxilcsoport is lehet. Ha a védőcsoportok egymástól eltérők, sok esetben szelektív módon is lehasíthatók.
Az „amino-védőcsoport” kifejezés általánosan ismert, és olyan csoportokra vonatkozik, amelyek alkalmasak arra, hogy egy aminocsoportot védjenek (blokkoljanak) vegyi átalakulásoktól, de amelyek könnyen eltávolíthatók, miután a kívánt vegyi reakció a molekula egy másik helyén lejátszódott. Az ilyen csoportok jellegzetes képviselői különösen a szubsztituálatlan vagy szubsztituált acil-, aril- [például 2,4-dinitro-fenil(DNP)], aralkoxi-metil- [például benzil-oxi-metil(BOM)] vagy aralkilcsoportok (például benzil-, 4-nitrobenzil-, trifenil-metil-) csoportok. Minthogy az aminovédőcsoportok a kívánt reakció (vagy reakciósorozat) után el lesznek távolítva, minőségük és nagyságuk különben nem kritikus, előnyösen azonban az 1-20 szénatomos, különösen az 1-8 szénatomos csoportokat használjuk. Az „acilcsoport” kifejezést a jelen találmány kapcsán a legtágabb értelemben használjuk. Felöleli az alifás, aralifás, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy szulfonsavakból levezethető acilcsoportokat, valamint különösen az alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil- és mindenekelőtt az aralkoxi-karbonil-csoportokat. Az ilyen acilcsoportok példáiként megemlítjük az alkanoilcsoportot, így az acetil-, a propionil- és a butirilcsoportot; az aralkanoilcsoportot, így a fenil-acetil-csoportot; az aroilcsoportot, így a benzoilvagy a toluilcsoportot; az aril-oxi-alkanoil-csoportot, így a fenoxi-acetil-csoportot; az alkoxi-karbonil-csoportot, így a metoxi-karbonil-, az etoxi-karbonil-, a 2,2,2-triklór-etoxi-karboniI-, az izopropoxi-karbonil-, a terc-butoxi-karbonil- (BOC), a 2-jód-etoxi-karbonilcsoportot; az aralkil-oxi-karbonil-csoportot, így a benzoil-oxi-karbonil- (CBZ), a 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil- és a 9-fluorenil-metoxi-karbonil- (FMOC) csoportot. Előnyös amino-védőcsoportok a BOC, a DNP és a BŐM, továbbá a CBZ, a benzil- és az acetilcsoport.
A „hidroxil-védőcsoport” kifejezés szintén általánosan ismert, és olyan csoportokra vonatkozik, amelyek alkalmasak arra, hogy egy hidroxilcsoportot megvédjenek a vegyi átalakulásoktól, de amelyek könnyen eltávolíthatók, miután a kívánt vegyi reakció a molekula egy másik helyén végbement. Az ilyen csoportok jellegzetes képviselői a fentebb megnevezett szubsztituálatlan vagy szubsztituált aril-, aralkil- vagy acilcsoportok, továbbá az alkilcsoportok is. A hidroxil-védőcsoport jellege és nagysága nem kritikus, mert a kívánt vegyi reakció vagy reakciósorozat után ismét eltávolítjuk őket; előnyösek az 1-20 szénatomos, különösen az 1-10 szénatomos csoportok. A hidroxil-védőcsoportok példáiként megemlítjük a terc-butil-, a benzil-, a p-nit4
HU 216 833 Β ro-benzoil-, a p-toluolszulfonil- és az acetilcsoportot, ahol különösen előnyös a benzil- és az acetilcsoport.
Az I általános képletű vegyületek kiindulási anyagként használható funkcionális származékai szokásos módszerekkel állíthatók elő, amelyek például a megnevezett alapmunkákban és szabadalmi bejelentésekben vannak leírva, például II vagy III általános képletű vegyületek reagáltatásával, ahol azonban a vegyületek közül legalább az egyik egy védőcsoportot tartalmaz egy hidrogénatom helyett.
AI általános képletű vegyületek felszabadítása funkcionális származékaikból az alkalmazott védőcsoportnak megfelelően történik, például erős savakkal, célszerűen trifluor-ecetsavval vagy perklórsavval, de egyéb erős szervetlen savakkal is elvégezhető, így például sósavval vagy kénsawal, erős szerves karbonsavakkal, így triklór-ecetsawal vagy szulfonsavakkal, így benzol- vagy p-toluolszulfonsawal. Egy további inért oldószer jelenléte lehetséges, de nem mindig szükséges.
Inért oldószerként előnyösen felhasználhatók szerves savak, például karbonsavak, így ecetsav, éterek, így tetrahidrofurán (THF) vagy dioxán, amidok, így dimetilformamid (DMF), halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, továbbá alkoholok is, így metanol, etanol vagy izopropanol, valamint a víz. A felsorolt oldószerek elegyei is felhasználhatók. A trifluor-ecetsavat előnyösen feleslegben, egy további oldószer hozzáadása nélkül használjuk fel, míg a perklórsavat ecetsav és 70%-os perklórsav 9:1 térfogatarányú elegyének alakjában. A hasításhoz a célszerű reakció-hőmérséklet mintegy 0 °C és mintegy 50 °C közötti, de előnyösen 15 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten (szobahőfokon) dolgozunk.
A BOC-csoport például 40%-os trifluor-ecetsawal diklór-metánban vagy 3-5 n sósavval dioxánban 15-60 °C hőmérsékleten hasítható le; az FMOC-csoport mintegy 5-20%-os dimetil-amin-, dietil-aminvagy piperidinoldattal dimetil-formamidban 15-50 °C hőmérsékleten hasítható le. A DNP-csoport lehasítása például mintegy 3-10 s-os 2-merkapto-etanol-oldattal is sikerül dimetil-formamid és víz elegyében 15-30 °C hőmérsékleten.
A hidrogenolitikusan eltávolítható védőcsoportok (például BŐM, CBZ vagy benzil), például hidrogénnel katalizátor (például egy nemesfém katalizátor, így palládium, előnyösen hordozón, így csontszénen) jelenlétében végzett kezeléssel hasíthatok le. Ehhez oldószerként a fentebb megnevezett vegyületek, különösen például alkoholok, így metanol vagy etanol, vagy amidok, így dimetil-formamid alkalmazhatók. A hidrogenolízist általában mintegy 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten és mintegy 105 és 2x10 7 Pa közötti nyomáson, előnyösen 20-30 °C hőmérsékleten és 105-106 Pa nyomáson folytatjuk le. A CBZ-csoport hidrogenolízise jól sikerül például 5-10%-os csontszenes palládiummal metanolban, 20-30 °C hőmérsékleten.
Egy I általános képletű bázis sawal a megfelelő savaddíciós sóvá alakítható át. Ehhez az átalakításhoz olyan savak jöhetnek szóba, amelyek fiziológiailag elfogadható sókat szolgáltatnak. így szervetlen savak használhatók, például kénsav, salétromsav, halogén-hidrogénsav, így sósav vagy bróm-hidrogénsav, foszforsavak, így ortofoszforsav, szulfaminsav, továbbá szerves savak, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos, egy- vagy több-bázisú karbonsavak, szulfonsavak vagy kénsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2- vagy 3-fenilpropionsav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és diszulfonsav, laurilkénsav.
Az I általános képletű vegyületek és azok fiziológiailag elfogadható sói felhasználhatók gyógyászati készítmények előállítására, különösen nem kémiai úton. Ehhez legalább egy szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony hordozóanyaggal vagy segédanyaggal, és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal kombinálva megfelelő adagolási formára lehet őket vinni.
A találmány tárgyát képezik továbbá olyan szerek, különösen gyógyászati készítmények, amelyek legalább egy I általános képletű vegyületet és/vagy annak fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazzák.
Ezek a készítmények gyógyszerként az ember- vagy állatgyógyászatban használhatók fel. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek szóba, amelyek enterális (például orális), parenterális vagy helyi alkalmazásra használhatók és az új vegyületekkel nem reagálnak, például víz, növényi olajok, benzil-alkoholok, polietilénglikolok, glicerin-triacetát, zselatin, szénhidrátok, így laktóz vagy keményítő, magnéziumsztearát, talkum, lanolin, vazelin. Orális alkalmazáshoz különösen tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, levek vagy cseppek használhatók; rektális alkalmazáshoz kúpok, parenterális alkalmazáshoz oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok; a helyi alkalmazáshoz kenőcsök, krémek, paszták, arcvizek, gélek, permetek, habok, aeroszolok, oldatok (például oldatok alkoholokban, így etanolban vagy izopropanolban, acetonitrilben, dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, 1,2-propándiolban vagy azok egymással és/vagy vízzel készített elegyeiben) vagy porok. Az új vegyületek liofilizálhatók is, és a kapott liofilizátumok például injekciós készítmények előállítására használhatók fel.
Különösen a helyi alkalmazáshoz liposzomális készítmények is számításba jönnek. Az adott készítményeket sterilizálni lehet, és/vagy azok segédanyagokat, így csúsztató-, konzerváló-, stabilizáló- és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, az ozmózisnyomás befolyásolására szolgáló sókat, pufferanyagokat, színezőanyagokat, ízesítő- és/vagy aromaanyagokat is tartalmazhatnak. Kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint is tartalmazhatnak.
Az I általános képletű vegyületek és azok fiziológiailag felhasználható sói embereknek vagy állatoknak, különösen emlős állatoknak, így majmoknak, kutyáknak, macskáknak, patkányoknak vagy egereknek adhatók, és az emberi vagy állati test gyógyászati kezelésére, vala5
HU 216 833 Β mint betegségek leküzdésére használhatók, különösen a kardiovaszkuláris rendszer zavarainak gyógyítására és/vagy megelőzésére. így felhasználhatók aritmiák kezelésére, különösen akkor, ha ezeket oxigénhiány idézi elő; angina pectoris, infarktusok, az idegrendszer iszkémiái, így például hűdés vagy agyödéma, sokkállapotok kezelésére, valamint megelőző kezelésére.
A vegyületeket továbbá gyógyszerként lehet alkalmazni olyan megbetegedéseknél, amelyek esetében a sejtszaporodás játszik szerepet, így arterioszklerózis, diabetikus késői bonyodalmak, tumormegbetegedések, fibrózisok, valamint szervhipertrófiák és -hiperpláziák esetében.
Ezekhez a találmány szerinti vegyületeket általában az ismert antiaritmikumokhoz, például az aprindinhez analóg módon lehet alkalmazni, előnyösen mintegy 0,01 és 5 mg közötti, különösen 0,02 és 0,5 mg közötti dózisokban dózisegységenként. A napi dózis előnyösen mintegy 0,0001 és 0,1 mg/kg testsúly, különösen 0,0003 és 0,01 mg/kg testtömeg között változik. Minden egyes páciens esetében azonban a sajátos dózis a legkülönbözőbb tényezőktől függ, például a felhasznált vegyület hatékonyságától, a kortól, a testsúlytól, az általános egészségi állapottól, a nemtől, az étkezéstől, az adagolás időpontjától és módjától, a kiválasztás sebességétől, a gyógyszerkombinációtól és a mindenkori megbetegedés súlyosságától, amelyre a terápiát alkalmazzák. Előnyös az orális alkalmazás.
Az alábbi példákban a „szokásos feldolgozás” kifejezés az alábbiakat jelenti:
Szükség esetén vizet adunk hozzá, egy szerves oldószerrel, így etil-acetáttal extraháljuk, elkülönítjük, a szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és kromatográfiával és/vagy kristályosítással tisztítjuk.
/. példa
1,8 g 2-metil-4-(4-metil-fenil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észtert (előállítható 3-metilszulfonil-4bróm-6-metil-benzoesav-metil-észter és tolil-bórsav reagáltatásával) és 1,5 g guanidint 50 ml metanolban 5 órán át főzünk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot vízzel kezeljük, a visszamaradó kristályokat leszívatjuk és híg nátronlúggal kezeljük. A szilárd maradékot leszűrjük és etanolból kristályosítjuk. így N-diamino-metilén-2-metil-4-(4-metil-fenil)-5-metilszulfonil-benzamidot kapunk 222-224 °C olvadásponttal.
2. példa
700 mg N-diamino-metilén-2-metil-4-(4-metil-fenil)-5-metilszulfonil-benzamidot (előállítható az 1. példa szerint) 50 ml vízben szuszpendálunk, és keverés közben 1,8 ml 1 n sósavat adunk hozzá. Szűrés és liofilizálás után N-diamino-metilén-2-metil-4-(4-metil-fenil)-5metilszulfonil-benzamid-hidrokloridot kapunk; olvadáspontja 205 °C.
3. példa
6,02 g N-diamino-metilén-2-metil-4-bróm-5-metilszulfonil-benzamid (előállítható 2-metil-4-bróm-5-metilszulfonil-benzoil-kloridnak guanidinnel trietil-amin jelenlétében végzett reagáltatása útján) 100 ml toluollal készített szuszpenziójához egymást követően hozzáadunk 10 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-Pd(O)-t, valamint 15 ml vízben oldva 1,8 g nátrium-karbonátot, majd a reakcióelegyet 50-60 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután hozzácsepegtetünk 3 g 3-metil-fenil-bórsavat 20 ml etanolban oldva, és 2 órán át 90 °C hőmérsékleten keveijük. Szűrés, az oldószer eltávolítása és a szokásos feldolgozás után N-diamino-metilén-2-metil-4-(3-metilfenil)-5-metilszulfonil-benzamidot kapunk, amelyből híg vizes sósavoldattal vagy metánszulfonsavval végzett kezelés és fagyasztva szárítás után a megfelelő hidrokloridot vagy metánszulfonátot kapjuk.
Hasonló módon kapjuk N-diamino-metilén-2-metil4-bróm-5-metilszulfonil-benzamidból kiindulva
a) 2,4-diklór-fenil-bórsavval való reagáltatás útján az N-diamino-metilén-2-metil-4-(2,4-diklór-fenil)5-metilszulfonil-benzamid-hidrokloridot; op.:
209-211 °C;
b) 4-fluor-fenil-bórsawal való reagáltatás útján az N-diamino-metilén-2-metil-4-(4-fluor-fenil)-5metilszulfonil-benzamidot, op.: 235-237 °C; metánszulfonát, op.. 191-194 °C;
c) 3,5-bisz(trifluor-metil-fenil)-bórsavval való reagáltatás útján az N-diamino-metilén-2-metil-4-[(3,5-bisz-(trifluormetil-fenil)]-5-metilszulfonil-benzamidot, op.: 190-194 °C; metán-szulfonát, op.: 150 °C;
d) 3,5-diklór-fenil-bórsawal való reagáltatás útján az N-diamino-metilén-2-metil-4-(3,5-diklór-fenil)5-metilszulfonil-benzamidot, op.: 215-218 °C; metánszulfonát, op.: 231 -233 °C.
4. példa
Az 1. példában ismertetetthez hasonló módon kapjuk guanidinnek
a) 2-trifluor-metil-5-fenil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-trifluor-metil-5-fenil-benzamidot; op.: 195 °C (hidroklorid);
b) 2-bróm-5-fenil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-bróm-5-fenil-benzamidot, op.: 204 °C (hidroklorid);
c) 2-metil-5-fenil-benzoesav-etil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-metil-5-fenil-benzamidot, op.: 184 °C (hidroklorid);
d) 2-metil-5-(4-metil-fenil)-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-metil-5-(4-metil-fenil)-benzamidot, op.: 168 °C (hidroklorid).
Az alábbi példák gyógyászati készítményekre vonatkoznak.
A példa: Injekciós fiolák
Egy I általános képletű hatóanyag 100 grammjának és 5 g dinátrium-hidrogén-foszfátnak az oldatát 3 1 kétszer desztillált vízben 2n sósavval pH=6,5-re állítjuk be,
HU 216 833 Β sterilen szűrjük, injekciós fiolákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk és steril módon lezáijuk. Minden egyes injekciós üveg 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
Bpélda: Szuppozitóriumok
Egy I általános képletű hatóanyag 20 grammjának 100 g szójalecitinnel és 1400 g kakaóvajjal készített keverékét megömlesztjük, formákba öntjük és kihűlni hagyjuk. Minden egyes szuppozitórium 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
Cpélda: Oldat
Oldatot készítünk 1 g I általános képletű hatóanyagból 9,38 g nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrátból, 28,48 g dinátrium-hidrogén-foszfát-dodekahidrátból és 0,1 g benzalkónium-kloridból 940 ml kétszer desztillált vízzel. A pH-t 6,8-ra állítjuk be, 1 literre feltöltjük és besugárzással sterilizáljuk. Ezt az oldatot például szemcseppek alakjában használhatjuk fel.
D példa: Kenőcs
500 mg I általános képletű hatóanyagot 99,5 g vazelinnel aszeptikus körülmények között elkeverünk.
E példa: Tabletták kg I általános képletű hatóanyag, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnézium-sztearát keverékét a szokásos módon tablettákká sajtoljuk olyan módon, hogy minden egyes tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmazzon.
Fpélda: Drazsék
Az E példához hasonló módon tablettákat sajtolunk, amelyeket azután a szokásos módon szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragakantból és színezékből álló bevonattal látunk el.
G példa: Kapszulák kg I általános képletű hatóanyagot a szokásos módon keményzselatin-kapszulákba töltünk olyan módon, hogy minden egyes kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmazzon.
Hpélda: Ampullák kg I általános képletű hatóanyag 60 ml kétszer desztillált vízzel készített oldatát sterilen szűrjük, ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Minden egyes ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászati hatékonyságát a K. Morgan és M. Canessa „Interactions of Extemal and Internál H+ and Na+ with Na+/Na+ and Na+/H+ Exchange of Rabbit Red Cells: Evidence fór a Common Path Way” című cikkében [J. Membráné Bioi. 118, 193-214. (1990)] leírtak szerint folytattuk le, és a kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze. A táblázat utolsó oszlopában közölt IC50-értékek az egyes vegyületeknek azokat a koncentrációit adják meg, amelyek az Na+/H+-tól függő Na+-felvétel 50%os gátlásához szükségesek. A táblázat utolsó sorában szereplő, HOE 694 sorszámú vegyület a Baumgarth M. és társai által a J. Med. Chem.-ben közölt cikk [40, 2017-2034. (1997)] 2025. oldalán 266. sorszámmal van feltüntetve.
A táblázatban szereplő, találmány szerinti vegyületek általános képletét az V képlet, míg az összehasonlításra használt, HOE 694 jelű vegyület képletét a VI képlet szemlélteti
A táblázat adataiból kitűnik, hogy a fenilgyűrű 2-es helyzetében egy szubsztituens, különösen egy metilcsoport bevitele jelentősen megnöveli a vegyületek hatékonyságát.
1. táblázat
A találmány szerinti V általános képletű vegyületek IC50-értékei*
| A példa sorszáma | R2 | R1 | Ph | ICS()[M] |
| 2. | 5-SO2Me | -Me | 4-(4-Me-Ph) | 2,5x10 8 |
| 4a) | H | -CF3 | 5-Ph | 1,9x10 8 |
| 4b) | H | -Br | 5-Ph | 1,2x10 8 |
| 4c) | H | -Me | 5-Ph | 1,1x10 8 |
| 3a) | 5-SOjMe | -Me | 4-(2,4-di-Cl-Ph) | 4,2x108 |
| 3b) | 5-SO2Me | -Me | 4-(4-F-Ph) | 3,2x10 8 |
| HOE 694 | 5-SO2Me | -H | 4-( 1 -piperidinil) | 1,3x10 8 |
*Az Na'/H -tói fiiggő 50%-os gátláshoz szükséges koncentráció. Mc =mctil Ph = fenil
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű aril-benzoil-guanidin-származékok - aholR1 jelentése A,-CF3,-CH2F, -C2F5 vagy Hal,R2 jelentése hidrogénatom, Hal, A,-CF3, -CH2F, -C2F5, -CH2CF3, -SOnR6,R3 jelentése hidrogénatom,R6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,60 A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,HU 216 833 ΒPh jelentése szubsztituálatlan vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan A-val, F-ral, Cl-ral, Br-mal, I-dal vagy CF3-mal szubsztituált fenil, naftil vagy bifenilil, n jelentése 1 vagy 2 ésHal jelentése F, Cl, Br vagy I -, valamint azok fiziológiailag elviselhető sói.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (a) N-diamino-metilén-2-metil-4-(4-metil-fenil)-5metilszulfonil-benzamid;(b) N-diamino-metilén-2-etil-4-(4-metil-fenil)-5metilszulfonil-benzamid;(c) N-diamino-metilén-2-metil-3-metilszulfonil-4(2-metil-fenil)-benzamid;(d) N-diamino-metilén-2-etil-3-metilszulfonil-4fenil-benzamid;(e) N-diamino-metilén-2-metil-4-(4-bifenilil)-5metilszulfonil-benzamid;(f) N-diamino-metilén-2-etil-4-(2-naftil)-5-metilszulfonil-benzamid.
- 3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű aril-benzoil-guanidin-szánnazékok, valamint azok sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - amelybenR1, R2, R3 és Ph jelentése a fenti ésQ jelentése Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH vagy egy másik, reakcióképes, észterezett OH-csoport, illetve egy nukleofil módon könnyen szubsztituálható csoport guanidinnel reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű bázist savval kezelve sóvá alakítunk.
- 4. Gyógyászati készítmény, amely legalább egy, az1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületet és/vagy annak fiziológiailag elviselhető sóját tartalmazza.
- 5. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületek vagy azok fiziológiailag elviselhető sóinak az alkalmazása betegségek leküzdésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4430213A DE4430213A1 (de) | 1994-08-28 | 1994-08-28 | Arylbenzoylguanidine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9502516D0 HU9502516D0 (en) | 1995-10-30 |
| HUT72303A HUT72303A (en) | 1996-04-29 |
| HU216833B true HU216833B (hu) | 1999-09-28 |
Family
ID=6526570
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9502516A HU216833B (hu) | 1994-08-28 | 1995-08-28 | Aril-benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a vegyületek alkalmazása |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5807896A (hu) |
| EP (1) | EP0699660B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0859598A (hu) |
| KR (1) | KR960007540A (hu) |
| CN (1) | CN1055919C (hu) |
| AT (1) | ATE172716T1 (hu) |
| AU (1) | AU704630B2 (hu) |
| BR (1) | BR9503810A (hu) |
| CA (1) | CA2156960A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ289058B6 (hu) |
| DE (2) | DE4430213A1 (hu) |
| ES (1) | ES2125537T3 (hu) |
| HU (1) | HU216833B (hu) |
| NO (1) | NO305242B1 (hu) |
| PL (1) | PL180872B1 (hu) |
| RU (1) | RU2153490C2 (hu) |
| SK (1) | SK281135B6 (hu) |
| TW (1) | TW386988B (hu) |
| UA (1) | UA44237C2 (hu) |
| ZA (1) | ZA957163B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4328352A1 (de) * | 1993-08-24 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| CA2195697A1 (en) * | 1996-02-02 | 1997-08-03 | Masahumi Kitano | Novel substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof |
| DE19608161A1 (de) | 1996-03-04 | 1997-09-11 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19624178A1 (de) * | 1996-06-18 | 1998-01-08 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19833118C2 (de) * | 1998-07-23 | 2000-07-27 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von orthoalkylierten Benzoesäurederivaten |
| GB0225548D0 (en) * | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| ATE440827T1 (de) * | 2002-12-04 | 2009-09-15 | Ore Pharmaceuticals Inc | Melanocortin-rezeptormodulatoren |
| GB0323581D0 (en) * | 2003-10-08 | 2003-11-12 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0323585D0 (en) * | 2003-10-08 | 2003-11-12 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GB0323584D0 (en) * | 2003-10-08 | 2003-11-12 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GB0410121D0 (en) * | 2004-05-06 | 2004-06-09 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3420874A (en) * | 1962-09-28 | 1969-01-07 | Standard Oil Co | Amine addition salts of nitro-carboxyalkali metal phenolates |
| CZ284456B6 (cs) * | 1992-02-15 | 1998-12-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje |
| ATE158278T1 (de) * | 1992-02-15 | 1997-10-15 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament |
| EP0577024B1 (de) * | 1992-07-01 | 1996-10-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | 3,4,5-Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| EP0603650B1 (de) * | 1992-12-16 | 1997-04-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | 3,5-Substituierte Aminobenzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| EP0604852A1 (de) * | 1992-12-28 | 1994-07-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters |
| EP0612723B1 (de) * | 1993-02-20 | 1997-08-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1994
- 1994-08-28 DE DE4430213A patent/DE4430213A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-07-21 TW TW084107589A patent/TW386988B/zh active
- 1995-08-21 DE DE59504053T patent/DE59504053D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-21 ES ES95113105T patent/ES2125537T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-21 EP EP95113105A patent/EP0699660B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-21 AU AU30144/95A patent/AU704630B2/en not_active Ceased
- 1995-08-21 AT AT95113105T patent/ATE172716T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-23 UA UA95083913A patent/UA44237C2/uk unknown
- 1995-08-25 CZ CZ19952182A patent/CZ289058B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-25 CA CA002156960A patent/CA2156960A1/en not_active Abandoned
- 1995-08-25 BR BR9503810A patent/BR9503810A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-08-25 SK SK1053-95A patent/SK281135B6/sk unknown
- 1995-08-25 ZA ZA957163A patent/ZA957163B/xx unknown
- 1995-08-25 CN CN95116621A patent/CN1055919C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-25 RU RU95114440/04A patent/RU2153490C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-08-25 PL PL95310193A patent/PL180872B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-08-25 NO NO953351A patent/NO305242B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-08-25 US US08/519,182 patent/US5807896A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-28 JP JP7240499A patent/JPH0859598A/ja active Pending
- 1995-08-28 HU HU9502516A patent/HU216833B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-08-28 KR KR1019950026799A patent/KR960007540A/ko active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2156960A1 (en) | 1996-03-01 |
| CZ289058B6 (cs) | 2001-10-17 |
| SK105395A3 (en) | 1996-03-06 |
| ZA957163B (en) | 1996-04-17 |
| TW386988B (en) | 2000-04-11 |
| NO953351L (no) | 1996-02-29 |
| NO305242B1 (no) | 1999-04-26 |
| EP0699660B1 (de) | 1998-10-28 |
| CN1055919C (zh) | 2000-08-30 |
| DE4430213A1 (de) | 1996-02-29 |
| CZ218295A3 (en) | 1996-03-13 |
| HUT72303A (en) | 1996-04-29 |
| CN1117962A (zh) | 1996-03-06 |
| BR9503810A (pt) | 1996-04-16 |
| RU2153490C2 (ru) | 2000-07-27 |
| NO953351D0 (no) | 1995-08-25 |
| SK281135B6 (sk) | 2000-12-11 |
| ES2125537T3 (es) | 1999-03-01 |
| PL180872B1 (pl) | 2001-04-30 |
| AU704630B2 (en) | 1999-04-29 |
| EP0699660A2 (de) | 1996-03-06 |
| DE59504053D1 (de) | 1998-12-03 |
| JPH0859598A (ja) | 1996-03-05 |
| UA44237C2 (uk) | 2002-02-15 |
| AU3014495A (en) | 1996-03-14 |
| PL310193A1 (en) | 1996-03-04 |
| HU9502516D0 (en) | 1995-10-30 |
| KR960007540A (ko) | 1996-03-22 |
| ATE172716T1 (de) | 1998-11-15 |
| EP0699660A3 (hu) | 1996-03-20 |
| US5807896A (en) | 1998-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL179255B1 (pl) | N owe pochodne 4-aminopiperydylo-(1 )-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL | |
| CA2157146C (en) | Heterocyclyl-benzoylguanidines | |
| JP3780004B2 (ja) | 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| HU222524B1 (hu) | 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzotiazinoil-guanidin-származékok, eljárás a vegyületek előállítására, alkalmazásuk, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| RU2125981C1 (ru) | Ортозамещенные производные бензойной кислоты, способ их получения, способ получения фармацевтической композиции, фармацевтическая композиция | |
| HU216833B (hu) | Aril-benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a vegyületek alkalmazása | |
| KR100447111B1 (ko) | 술포닐벤조일구아니딘또는술피닐벤조일구아니딘유도체 | |
| HU222401B1 (hu) | (Alkil-benzoil)-guanidin-származékok és ezeket tartalmazó készítmények, eljárás ezek előállítására és alkalmazásuk | |
| SK282052B6 (sk) | Derivát benzoylguanidínu obsahujúceho fluór, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| RU2160728C2 (ru) | 4-амино-бензоилгуанидины, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования целлюлярного na+/h+-антипортера | |
| US5731351A (en) | Alkenyl-benzoylguanidine derivatives | |
| US5700839A (en) | Alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidine derivatives | |
| PL182184B1 (pl) | oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL | |
| PL181311B1 (pl) | Nowe zwiazki, pochodne 4-merkaptobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzaniaoraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |