TW386988B - Arylbenzoylguanidines, the preparation and pharmaceutical compositions thereof - Google Patents
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第84107589號專利申請案 中文說明書修正頁（38年9月） Α7 五、發明説明（g) 月 B,
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 中進行。 適用於式I[與式I V化 而，特佳之溶劑為甲醇 己烷或其混合物，及水 至溶劑之彿點之溫度。 反應中使用酸清除劑係 擾反應之種類之鹼。不 ，或有機鹼，如三乙胺 亦可使式ΪΙ苄醯基胍 專利範圍第1項之式I 或其衍生之反應性酸衍 胍於製備醯胺之已知及 I起始化合物。特別適 E化合物與胍之反應。 式IV化合物及其製備 物時，其可經已知之方 式I[化合物之製備， 可依已知之方法進行， 性溶劑中進行。 於鹼或過量鹼性成份 I化合物與式IV化合物 例較佳為鹼金屬氫氧化 醇化物或有機鹼，如三 ，其直接做為溶劑使用 合物反應之 ，THF ,二 。適當之反 反應時間介 有利的。適 過，特佳.係 或吡啶，或 與式IV化合 化合物。可 生物（如酸 習用條件下 用之變化反 溶劑於 甲氧基 應溫度 於5分 用之清 使用無 使用過 物反應 使經適 鹵化物 反應， 應亦為 下文中說 乙烷，二 為例如介 鐘至12小 除劑為所 機鹼，如 量之胍。 Μ製備根 當取代之 ，醏或酸 而便易地 如前文所 明。然 氧雜環 於 20 1C 時。於 有不干 碳酸鉀 據申請 苯甲酸 酐）與 製備式 述之式 方法係已知者。當其非為已知化合 法製備。 及式Μ化合物與式IV化合物之反應 較佳係於質子性或非質子性極性惰 存在下進行式I化合物之製備或式 之反應亦同樣有利。適當之鹼之實 物或鹼土金屬氫氧化物，碳酸鹽， 乙胺或吡啶，其可過量使用，此時 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------雙------iT-----— J (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（ A7 B7 本發明係有關具式I之鄰位-取代芳基苄醯基胍 NH,
其中 R1 R2及 R3 R4
R5 R4及R -(請先閱讀背面之注意事填寫本頁) .譴 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Re A X Ph 為 A, CF3, CH2F， CHF2, C2F5, CN, N02, Hal, CCH或-X-R4, 各獨立為 H, Hal, A, -X-R4, CN, N02, CF3, CH2F, CHF2, C2F5i CH2CF3, -SO„-Re, / -S0.2NR4R5, Ph 或 OPh, 為H, A,具5至7個碳原子之環烷基，具6至8 個碳原子之環烷基甲基，CF3, CH2F, CHF2, CH2CF3, Ph^-CH2-Ph, 為H或A ,或者 一起形成具4至5個碳原子之伸烷基，其中一個 CH2基團亦可為0, S，NH, N-A或N-CH2-Ph所取 代， 為A或Ph, 為具1至6個碳原子之烷基， 為 0, S或 NR5, 為苯基，萘基或聯笨基，其可未經取代或經A, OA, NRI5，F, Cl, Br, I 或 CF3單-、二-或 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） 訂 ...於
•IP .質灼溶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 篇p 4 1 Ο 7 5 8 9號專利申請荼 一~說明書修正頁（87年11月）Α7 Β7
五、發明説明（丨〇 與2 -甲基-4 -苯基-5 -甲磺醯基苯甲酸甲酯反應，得Ν -二 胺基亞甲基-2-甲基-4-苯基-5-甲磺醯基苯甲醯胺，熔點 ：249-252 Ϊ：； 與2 -乙基-4 -苯基-5-甲磺藤基苯甲酸甲酯反應，得Ν-二 胺基亞甲基-2-乙基-4-笨基-5-甲磺醯基苯甲藤胺； 與2 -丙基-4-笨基-5-甲磺醯基苯甲酸甲酯反應，.得Ν -二 胺基亞甲基-2-丙基-4-苯基-5-甲磺醸基笨甲藤胺； 與2-異丙基-4-笨基-5-甲磺藤基笨甲酸甲酯反應，得 Η -二胺基亞甲基-2 -異丙基-4-苯基-5-甲磺醯基笨甲藤胺 ) 與2 - 丁基-4 -苯基-5 -甲磺藤基苯甲酸甲酯反應，得Ν -二 胺基亞甲基-2-丁基-4-笨基-5-甲磺醯基苯甲醯胺；. 與2-(2 -丁基）-4 -苯基-5 -甲磺醯基苯甲酸甲酯反應，得 N -二胺基亞甲基 -2-(2 -丁基）-4 -苯基-5-甲磺醯基苯甲醯 胺； 與2 -乙基-4 - ( 3 -曱基苯基）-5 -甲磺藤基苯甲酸甲酯反應 ，得N -二胺基亞甲基-2 -乙基- 4- (3 -甲基苯基）-5 -甲磺醯基 笨甲韹胺； 輿2 -氯-4-(4 -甲基笨ss)-5 -甲磺醯基苯甲酸甲酯反應， 得N -二胺基亞甲基-2-氯- 4- (4 -甲基苯基）-5-甲磺藤基笨 甲篚胺； 與2 -溴-4 - (4 -甲基笨基）-5 -甲磺篚基苯甲酸甲.醋反應， 得N -二胺基亞甲基-2-溴- 4- (4 -甲基苯基）-5 -甲磺藤基笨 甲篚胺； 與2 -氟甲基-4 - ( 4 -甲基笨基）-5 -甲磺鹾基苯甲酸甲龍反 -19 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
*1T A7 ——— __El 五、發明説明（2 ) 三取代， η 為1或2，且
Hal 為 F, C1, B r 或 I; 及其生理無害性鹽。 本發明之目的在於揭示具有有價值之性質之新穎化合物 ，特別是可用Μ製備藥劑之化合物。 業經發現，式I化合物及其生理無害性鹽具有有價值之 藥理性質，且耐受性良好。 該等新穎化合物為细胞Na + /H +交換抑制劑ν( antiporter inhibitor ),亦即，其為可抑制细胞 Na-/H -交換機制之活性化合物（Dusing et'al., Med. Klin. Si, 37 8-384 (1992)),因此為良好之抗心律不整 劑，特別適合用於治療缺氧所引起之心律不整。 最為人熟知之醯基胍活性化合物為amiloride。不過， 該物質之抗心律不整性質微弱，而基本上具有降血壓及促 尿鹽排泄之作用，乃為人所不欲者，特別是治療心律障礙 時。 除此之外，EP 416499揭示结構類似之化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明係有關式I化合物及其生理無害性鹽。 本發明之物質具有良好之心臟保護作用，因此，特別適 用於治療梗塞，預防梗塞及治療心絞痛。再者，該物質可 對抗所有病理性缺氧及缺血損傷，因此，可治療由該等損 傷引發之原發性或繼發性疾病。該活性化合物亦適用於預 防。 -5 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ.2.97公釐） A7 B7 該器術及 ，臟形 ， 用之造療 作應管治 護供血克 防少於体 之極用於 狀護，用 病防官 ， 血M器血 缺用之缺 或，除統 氧中移系 缺術護經 性手防神。 理於M護壓 病用用防血 對步 ，Μ高 質一植用性 物進移，發 等可官術原 該物器手防 於合於臟預 由化用心於 等，或用 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此外，該等化合物亦可做為细胞增生引起之疾病之治療 劑，如動脈粥樣硬化，遲發型糖尿病併發症，腫瘤性疾病 ，纖維化性疾病，特別是肺、肝及腎之纖維化，及器官肥 大及器官增生。再者，該物質可用於診斷，用κ確認伴隨 有NaW交換活性增加之疾病，例如紅血球，血小板及白 血球。 可K已却之方法測定該等化合物之作用，如1Γ. Escobales及 J. Figueroa於 J. Membrane Biol. 120， 4卜49 (1 991)或 L. Counillobn，li. Scholz, H. J. L.ang及 J. PouyssergurS§ Mol. Pharmacol. 44, 1041 - 1 945 ( 1 993)揭示者。 適用之實驗動物為小老鼠，大老鼠，天竺鼠，犬，貓， 猴或豬。 因此，該化合物可做為人用及動物用藥理活性化合物。 其亦可做為進一步之藥學活性化合物之中間體。 所示結構中，A較佳為具1至6涸碳原子之歧鍵或直鏈 烷基，較佳具1至4個碳原子，特別是1, 2或3個碳原子 ，特言之，其較佳為甲基，亦較佳者為乙基，丙基，異丙 基，丁基或異丁基，亦包括第二丁基，第三丁基，戊基， 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公餐 r "丨售丨丨 -(請先閔讀背面之注意事填寫本1) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __._ B7 五、發明説明（4 ) 異戊基（3 -甲基丁基），己基或異己基（4 -甲基戊基）。 R1較佳為A, 0A或Hal,特別是Br或C1,此外，CH2F, CHF2, CF3或 C2Fs亦較佳。 R2及R3較佳為相互獨立，各為H, A-S〇2, A, CF3, Cl, Br, CN或OA。待佳者為，該二取代基中一者SH3C-S〇2-, 而另一者較佳為氫。當其中一者為A-S〇2-時，後者較佳係 位於胍基團羰基之間位。亦較佳者為於5位具有甲磺醯基 而於2位具有烷基（較佳為甲基或乙基）之苄醯基基.圑。 與R5—樣地，R4較佳為Η或A。 當R4與R3—起形成伸烷基時，該伸烷基較隹係直鏈，且 特佳為-(CH2)k-,其中k為4或5，或者，其較佳為 -(CH2)2-0-(CH2)2-, -(CH2)a-HH-(CHa)2-, -(CH2)2-NA-(CH2)2-, -CH2-〇-(CH2)2-, -ch2-nh-(ch2)2-或-ch2-na-(ch2)2-，或- co-(ch2)3-, -co-(ch2)4-或- ch2-co-(ch2)2。
Ph較佳為未經取代或經Cl, Br, A, OA, NH2, NHA，
HiU或。卩3單取代之苯基。
Re較佳為A,特別是甲基，或者較佳為未經取代 〇 X基團較佳為0或NH。 所有出現一次K上之基團，如R4, R5或Ph均可相同或不 同，亦即係相互獨立者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------^彳卜丨_衣丨| (請先閱讀背面之注意填寫本頁) 訂 五、發明薄明（ A7 B7 是以，本發明特別係有關於其中至少一個上述基團具有 前述較佳定義之式I化合物。玆Μ下示式la至Ih表示某些 較佳化合物，其係對應於式I，未詳细界定之基團具式I 所界定之定義，但其中 於式I a中 於式I b中 於式Ic中 於式Id中 於式I e中 於式If中 R1為 A ,且 R2為- S02-CH3或- S02-NH2; R1為A ,且Ph為未經取代或經A或Hai單取 代之笨基； R1為 A,且 R2為 S〇2-CH3 ; Ph係位於胍基團羰基之對位，為未經取代或 經A單取代之苯基； Ph具有式Id中界定之較佳定義，且R2為 S02-A,係位於胍基團羰基之間位； R1為甲基，乙基，丙基或異丙基，且R3為Η vm· flmfl mfl m^— l^n —HI— ml -ϋ nn flu (諳先聞讀背面之注意事_填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於式Ig中 Ph係位於胍基團羰基之對位，且R2為 S02-CH3，而 R3為 H; 於式Ih中 R1為Hal ,且R2為S02-A。 本發明亦有關製備根據申請專利範圍第1項之式I化合 物及其鹽之方法，其特徵在於使式E化合物與胍反應
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 ______ 一 B7 五、發明説明（6 ) 其中R1, R2，R3及Ph如前文所定義，且 Q 為 Cl, B「，OA, O-CO-A, 〇-c〇-Ph, 0H 或另一個反應性 酯化0H基團，或可輕易親核取代之離基； 或者，其特徵在於使式I苄醯基胍
其中R1, R2及R3如前文所定義，且 R7為 C1, Br, I 或 〇-S〇2-Ra，且 R β 為 A，P h 或 C F 3 , 與式IV化合物反應
Ph-B (0Re)2 IV 其中Re各為Η或A,或共同形成含2至4個碳之伸烷基； 或者，其特徵在於使對應於式I但含有一或多個可還原基 團及/或一或多個額外C - C及/或C - N鍵取代一或多個氫 原子之化合物與遨原劑反應； 經濟部中央標準局K工消費合作衽印製 HIM (請先閱讀背面、V/注意填寫本頁) 或者，其特徵在於使對應於式I但含有一或多個可溶劑分 解之基團取代一或多個氫原子之化合物與溶劑分解劑反應 ， 及/或其特徵在於使所得式I之鹼與酸反應，形成其鹽。 或者，可依文獻所載已知方法，於已知適於上述反應之 -9 - 本紙張>^適用中國國家操準（(：灿）从规格（2〗〇><：297公釐) _ ' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（7 ) 條件下製備式I化合物（如Houben-Weyl之Methods of organic chemistry, Georg-Thieme-Verlag,
Stuttgart;紐約約翰威利父子公司出版之Organic Reactions;及前文提及之專利）。本文中，可使用各種 已知而本文未詳述之變化。 若需要，起始化合物亦可當場製備，不由反應混合物中 分離而直接使用於進一步之反應，Μ生成式I化合物。 較佳者，係使經活化之式I羧酸衍生物（特佳者其中Q 為C1或-0-CH3 )與胍反應Κ製備式I化合物。特別適用之 變化反應為，Μ已知方法將式I游離羧酸（Q = 0H)轉化成該 特定之經活化衍生物，然後不經過中間體分離，直接與胍 反應。可不經中間體分離之方法例如羰基二咪睡，二環己 基鑛二亞胺或Mukayama變異髏之活化（Angew, Chem. Q_L, 788-812 (1979) )° 式]I之羧酸係已知者。特言之，其係經由Pd -催化之交 偶合而製備，如Suzuki偁合（Synlett，270，1992 )。較 佳催化劑之實例為卩€1(??113)4或（？>»3?)2?(]|(：12。 可由適當之笨甲酸衍生物起始，經親核芳族取代，或與 對應芳基硼酸或式IV酯反應，而製備式II羧酸。該反應與 式21及IV化合物之反應類似。玆於下文說明。 特別適用之式IVft合物之實例為2-, 3-或4-烷基笨基硼 酸或其烷酯，其適當時可含有額外之取代基。 式I反應性羧酸衍生物與胍之反應係Κ已知之方式進行 ,較佳者，係於質子性或非質子性或非極性憶性有機溶劑 -10 - 本纸張;^度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210X297公釐〉 -(請先閲讀背面之注意>^^^填寫本頁)
第84107589號專利申請案 中文說明書修正頁（38年9月） Α7 五、發明説明（g) 月 B,
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 中進行。 適用於式I[與式I V化 而，特佳之溶劑為甲醇 己烷或其混合物，及水 至溶劑之彿點之溫度。 反應中使用酸清除劑係 擾反應之種類之鹼。不 ，或有機鹼，如三乙胺 亦可使式ΪΙ苄醯基胍 專利範圍第1項之式I 或其衍生之反應性酸衍 胍於製備醯胺之已知及 I起始化合物。特別適 E化合物與胍之反應。 式IV化合物及其製備 物時，其可經已知之方 式I[化合物之製備， 可依已知之方法進行， 性溶劑中進行。 於鹼或過量鹼性成份 I化合物與式IV化合物 例較佳為鹼金屬氫氧化 醇化物或有機鹼，如三 ，其直接做為溶劑使用 合物反應之 ，THF ,二 。適當之反 反應時間介 有利的。適 過，特佳.係 或吡啶，或 與式IV化合 化合物。可 生物（如酸 習用條件下 用之變化反 溶劑於 甲氧基 應溫度 於5分 用之清 使用無 使用過 物反應 使經適 鹵化物 反應， 應亦為 下文中說 乙烷，二 為例如介 鐘至12小 除劑為所 機鹼，如 量之胍。 Μ製備根 當取代之 ，醏或酸 而便易地 如前文所 明。然 氧雜環 於 20 1C 時。於 有不干 碳酸鉀 據申請 苯甲酸 酐）與 製備式 述之式 方法係已知者。當其非為已知化合 法製備。 及式Μ化合物與式IV化合物之反應 較佳係於質子性或非質子性極性惰 存在下進行式I化合物之製備或式 之反應亦同樣有利。適當之鹼之實 物或鹼土金屬氫氧化物，碳酸鹽， 乙胺或吡啶，其可過量使用，此時 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------雙------iT-----— J (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9) 待別適用之惰性溶劑為醇，如甲醇，乙醇，異丙醇，正 ''丁醇或第三丁醇；醚，如二乙醚，二異丙醚，四氫呋喃 (THF )或二氧雜環己烷；甘醇醚，如乙二醇單甲基或單 乙基醚（甲基甘醇或乙基甘醇），乙二醇二甲基醚（二甘 醇二甲醚）；酮，如丙酮或丁酮；腈，如乙腈；硝基化合 物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯；醯胺，如六 甲基磷酸三醯胺；亞碾，如二甲基亞碾（DMSO );氯化烴 ，如二氯甲烷，氯仿，三氯乙烯，1,2-二氯乙烷或四氯化 碳；及烴，如笨，甲苯或二甲苯。該等溶劑與另一溶劑之 混合物亦適用。 使式Μ化合物與式IV化合物反應之特佳方法為，使適當 之苄醯基Μ懸浮於惰性溶劑（如甲笨）中，然後使其與四 (三苯.基膦）鈀（〇)反應，並接著滴加所需之硼酸或適當 之硼酸酯（Suzuki偶合）。 此外，可藉溶劑分解（特別是水解）或氫解由式I化合 物之功能性衍生物釋出而製備該化合物。 用於溶劑分解或氫解之較佳起始化合物為對應於式〗但 不含一或多種游離胺基及/或羥基而含對應之經保護胺基 及/或羥基者，較佳者含有胺基保護基團而非接連至氮原 子之氫原子，特別是含有r，-N (其中R，為胺基保護基）而 非NH者；及/或含有羥基保護基而非羥基之氫原子者，例 如，含有OR”（其中R”為羥基保護基）而非0H之對應式I 化合物。 起始化合物分子中亦可能含有多個相同或不同之經保護 -12 - 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210X297公·董） (請先聞讀背面之注意填寫本頁)
五、發明説明（ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 胺基及/或羥基。若所含保護性基團互不相同，則大多數 之情形下，其可經選擇性地移除。 ”胺基保護基團”乙詞普遍為人瞭解，係指適於在彳b學 反應中保護（或阻隔）胺基之基團，但於分子不同位置進 行所需化學反應之後，其可輕易地被移除。典型之此類基 團為（特別是）未經取代或經取代之醸基，芳基（例如 2,4-二硝基苯基，DNP ),芳烷氧基甲基（例如苄氧基甲 基，BOM ),或芳烷基（例如苄基，4-硝基苄基，三笨基 甲基）。由於胺基保護基係於所需反應（或一糸列反應 )後移除，其性質及體積不重要；不過，較佳者含1-20個 碳原子，特別是含1-8個碳原子。本發明方法中，”醸基 ”乙詞具其最廣之定義。其包括衍生自脂肪族、芳族脂肪 族、芳香族或雜環羧酸或磺酸之醯基，及特別是烷氧羰基 、芳氧羰基及特別是芳烷氧羰基。該等醸基之實例為烷醸 基，如乙醯基，丙醯基及丁醯基；芳烷醯基，如苯乙酶基 ;芳醯基，如苄醯基或甲苯甲醯基；芳氧基烷醯基；如苯 氧基乙醯基；烷氧羰基，如甲氧羰基乙氧羰基，2,2,2 -三 氯乙氧羰基，異丙氧羰基，第三丁氧羰基（B0C )或2-碘 乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，如苄氧羰基（CBZ ), 4 -甲 氧基苄氧羰基或9-笏基甲氧羰基（FM0C )。較佳之胺基保 護基為BOC, DNP及Β0Μ,及CBZ,苄基及乙醯基。 同樣地，”羥基保護基”乙詞亦普遍為人瞭解，係指適 於在化學反應中保護羥基之基圑，但於分子不同位置進行 所需化學反應之後，其可輕易地被移除。典型之此類基團 "13 -· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） *(讀先間讀背面之注意. 填寫本頁) ·%. 訂- A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（11 ) 為前述未經取代或經取代之芳基、芳院基或醢基，及烷基 。因其係於所需反應或一系列反應後移除，羥基保護基圑 之性質及體積不重要；較佳者含1-20個碳原子，特別是含 1-10個碳原子。羥基保護基團之實例包括第三丁基、苄基 、對硝基苄基、對甲苯磺醯基及乙醯基，特佳者為苄基及 乙醯基。_ 作為起始化合物之式I化合物功能性衍生物可以習知方 法製備，例如可依前文所述標準及專利申請案之方法製備 ，例如使式]I化合物與式m化合物（其中至少一者含有保 護性基圑而非氫原子）反應。 由功能性衍生物釋出式I化合物之反應之進行依所用之 保護基團而異，例如可使用強酸，較佳者為三氟乙酸或過 氯酸或者其他強無機酸，如氫氯酸或硫酸，強有機羧酸 ，如三氯乙酸，或磺酸，如苯-或對-甲笨磺酸。亦可使 用額外之惰性涪劑，但非一定需要。 適用之惰性溶奇較佳為有機者，例如狻酸，如乙酸；醚 ，如四氫呋喃（THF )或二氧雜環己烷；醯胺，如二甲基 甲醯胺；鹵化烴，如二氯甲烷；及醇，如甲醇，乙醇或異 丙醇；及水。上述溶劑之混合物亦適用。三氟乙酸較佳係 過量使用，且不添加他種溶劑；而過氯酸則係呈與乙酸之 混合物使用，其比例為9:1之70¾過氯酸。裂解反應之反 應溫度K介於約0至50T為佳，較佳者介於約15至30^：( 室溫）。 可於15-6 0 °C下，使用例如40¾在二氯甲烷中之三氟乙 -14 -- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4ii格（210X297公釐） I-----r--„--11 (讀先閱讀背面之注意填寫本貫) 言 Α7 Β7 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 五、發明説明（12 ) 酸或在二氧雜環己烷中之3至5 N HC1裂解移除BOC基團 ;可在15-501C下，使用約5-20¾在DMF中之二甲胺，二 乙胺或六氫吡啶溶液裂解移除FM0C。亦可在15 - 30t：下， 使用例如約3-10¾在DMF/水中之2-巯基乙醇溶乱裂解移除 DNP基圑。 可經氫解移除之保護基圑（例如ΒΌΜ, CBZ或苄基）可於 例如催化劑（例如貴金屬催化劑，如鈀，較佳者在支持物 上，如碳）存在下，與氫反應而移除。適用於本文之溶劑 為前文所述者，特別之實例為醇，如甲醇或乙醇，或醯胺 ，如dmf 。氫解作用一般係於約〇至ιοου之溫度及約1 至200巴之壓力下進行，較佳為20-30 °C及1-10巴下。例 如，在20-30 °C下，於5-10¾之Pd/C上，於甲醇中氫解CBZ 之成功.率極高。 此外，可Μ酸將式I化合物之鹼轉化為對應之酸加成鹽 。適用於此反應之酸為可產生生理無害性鹽者。因此，可 使用無機酸，如硫酸，硝酸，氫鹵酸（如氫氯酸或氫溴酸 ),磷酸（如正磷酸），胺基磺酸，•及有機酸，特別是脂 肪族，脂肪族環類，芳族脂肪族，芳香族或雜環單-或多 元羧酸，磺酸或硫酸，其實例為甲酸，乙酸，丙酸，新戊 酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，反丁烯二酸 ，順丁烯二酸，乳醆，酒石酸，蘋果酸，苯甲酸，水楊酸 ,2-或3-苯基丙酸，檸檬酸，葡糖酸，抗壞血酸，菸鹼酸 ，異菸鹼酸，甲-或乙磺酸，乙二磺酸，2 -羥基乙磺酸， 苯磺酸，對甲苯磺酸，萘單-及二-磺酸，及十二基硫酸 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I- tm *n ml 111— fagBS士I (請先聞讀背面之注意填寫本頁) 訂- A7 __. _^_^_B7 五、發明説明（13 ) 可使用式I化合物及其生理無害性鹽製備醫藥製劑，特 別是使用非化學性方法。此時，其可與至少一種固態、液 態及/或半液態載劑物質或輔助劑與（若需要）一或多種 額外之活性化合物混合，製成適當之劑型。 此外，本發明係關於一種姐合物特別是醫藥製劑，其含 有至少一種式I化合物及/或其生理無害性鹽。 經濟部中夬標準局員工消賢合作杜印製 該等製劑可作為人用或動物用藥劑。適當之載劑物質為 適用於經腸（例如口服）、非經腸或局部施用而不與該新 穎化合物反應之有機或無機物質，例如，水，植物油，苄 醇，聚乙二醇，三乙酸甘由酯，明膠，碳水化合物，如乳 糖或澱粉，.硬脂酸鎂，滑石粉，羊毛脂，及凡士林。用於 口服時，可製成特別是錠劑，經包覆之錠劑，膠囊，糖漿 ,果汁或滴劑；用於肛門施用時，可製成栓劑；用於非經 腸道施用時，可製成溶液劑（較佳為油性或水性溶液）， 及懸浮液劑，乳液劑或植入物；用於局部施用時，可製成 油膏劑，軟資劑，糊劑，洗劑，膠劑，噴霧劑，泡沬劑， 氣溶膠劑，溶液劑（例如，含於乙醇或異丙醇等酵，乙腈 ，DMF,二甲基乙醢胺，1,2-二丙醇，或其與另一者及/ 水之混合物中之溶液），或粉劑。該新穎化合物亦可冷凍 乾燥，而所得凍乾甫用Μ製備注射用製劑。 特別用於局部施用時，脂小體製劑亦適用。所示製劑可 經滅菌及/或含有輔助劑，如潤滑劑，防腐劑，安定劑及 /或溼潤劑，乳化劑，影響滲透壓之鹽，緩衝劑，圼色劑 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） A7 __国 _ B7五、發明説明（M ) 經濟部中央標準局*：工消費合作社印製 ，調味劑及/或香料。若需要，其亦可含有一或多種他種 活性化合物，例如一或多種維他命。 式I化合物及其生理無害性鹽可施用於人或動物，特別 是哺乳動物，如猴，犬，貓，大老鼠或小老鼠，且可用Μ 治療人及動物體，及用於控制疾病，特別是用於治療及/ 或預防心臟血管系統之障礙。因此，其適用於治療心律不 整，特別是由缺氧引起者，心絞痛，梗塞，神經糸統缺血 ，如中風或腦水腫，休克，及用於預防。 該物質亦可作為治療與细胞增殖有關之疾病之製劑，如 動脈粥樣硬化，遲發性糖尿病併發症，腫瘤疾病，纖維變 性及器官肥大及增生。 於本文中，本發明化合物一般係依已知之抗心律不整劑 (如ap.rindine )類似之方法施用，每劑量單位較佳之劑 量介於約0.01至5毫克，特別是介於〇.〇2至0.5毫克。每 日劑量較佳介於0.0001至0.1 ，特別是介於〇.〇〇 〇3至 0.01毫克/公斤體重。不過，每一特定病患之特異劑量依 多種因素而定，例如，所用之特定化合物之效力，年龄， 體重，一般健康狀況，性別，飲食，施用之時間及途徑， 排泄速度，併用之藥劑及待治之特定疾病之嚴重性。較佳 為口服。 下文實例中，”憤例處理”乙詞表示：”若需要，添加 水，並用有機溶劑萃取（如乙酸乙酯），分離各相，於硫 酸鈉上乾燥有機層，過滤並蒸發濃縮，且以曆析及/或結 晶法純化殘餘物”。 -17 本纸蘇尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X^97公釐） ' ! ~ (讀先閲讀背面之注意士 .馨榮—丨 丹填寫本頁) -訂' Λ A7 .B7五、發明説明（15 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 啻例1 煮沸1.8克2 -甲基- 4- (4 -甲基苯基）-5 -甲磺醯基苯甲酸 甲酯（可使3-甲磺醯基-4-溴- δ-甲基笨甲酸甲酯與甲苯硼 酸反應而製得）與1.5克胍於50毫升甲醇中之溶液五小時 ,然後移除溶劑。以水處理殘餘物，抽氣漶過結晶，Κ稀 氫氧化納溶液處理之。滤過固態殘餘物，Κ乙醇再結晶， 得Ν-二胺基亞甲基-2-甲基-4-(4-甲基笨基）-5-甲磺醯基 苯甲醯胺，熔點：222-224¾。 使胍與下示反應物類似地反應，得下示化合物： 與2-乙基- 4-(4-甲基笨基）-5-甲磺醯基苯甲酸甲酯反應 ，得N -二肢基亞甲基-2-乙基-4- (4 -甲基苯基）-5 -甲磺醯 基苯甲醯胺； 與2-丙基- 4-(4-甲基笨基）-5-甲碌酶基苯甲酸甲酯反應 ，得H-二肢基亞甲基-2-丙基-4-(4-甲基苯基）-5-甲磺醯 基苯甲醯胺； 與2 -異丙基- 4- (4 -甲基苯基）-5 -甲磺醯基苯甲酸甲酯反 應，得N-二胺基亞甲基-2-異丙基-4-(4-甲基苯基）-5-甲 磺醯基苯甲醯胺； \ 與2-丁基- 4-(4-甲基笨基）-5-甲磺醯基苯甲酸甲酯反應 ，得N -二胺基亞甲基-2-丁基- 4- (4 -甲基苯基）-5 -甲磺醯 基苯甲醯胺；_ 與2-(2-丁基）-4-(4-甲基苯碁）-5-甲礮醯基苯甲酸甲酯 反應，得N-二胺基亞甲基-2-(2-丁基）-4-(4-甲基笨基 )-5-甲磺醯基苯甲醯胺； (請先閲讀背面之注意^Ιψ填寫本頁) 訂·. ,J、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ...於
•IP .質灼溶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 篇p 4 1 Ο 7 5 8 9號專利申請荼 一~說明書修正頁（87年11月）Α7 Β7
五、發明説明（丨〇 與2 -甲基-4 -苯基-5 -甲磺醯基苯甲酸甲酯反應，得Ν -二 胺基亞甲基-2-甲基-4-苯基-5-甲磺醯基苯甲醯胺，熔點 ：249-252 Ϊ：； 與2 -乙基-4 -苯基-5-甲磺藤基苯甲酸甲酯反應，得Ν-二 胺基亞甲基-2-乙基-4-笨基-5-甲磺醯基苯甲藤胺； 與2 -丙基-4-笨基-5-甲磺醯基苯甲酸甲酯反應，.得Ν -二 胺基亞甲基-2-丙基-4-苯基-5-甲磺醸基笨甲藤胺； 與2-異丙基-4-笨基-5-甲磺藤基笨甲酸甲酯反應，得 Η -二胺基亞甲基-2 -異丙基-4-苯基-5-甲磺醯基笨甲藤胺 ) 與2 - 丁基-4 -苯基-5 -甲磺藤基苯甲酸甲酯反應，得Ν -二 胺基亞甲基-2-丁基-4-笨基-5-甲磺醯基苯甲醯胺；. 與2-(2 -丁基）-4 -苯基-5 -甲磺醯基苯甲酸甲酯反應，得 N -二胺基亞甲基 -2-(2 -丁基）-4 -苯基-5-甲磺醯基苯甲醯 胺； 與2 -乙基-4 - ( 3 -曱基苯基）-5 -甲磺藤基苯甲酸甲酯反應 ，得N -二胺基亞甲基-2 -乙基- 4- (3 -甲基苯基）-5 -甲磺醯基 笨甲韹胺； 輿2 -氯-4-(4 -甲基笨ss)-5 -甲磺醯基苯甲酸甲酯反應， 得N -二胺基亞甲基-2-氯- 4- (4 -甲基苯基）-5-甲磺藤基笨 甲篚胺； 與2 -溴-4 - (4 -甲基笨基）-5 -甲磺篚基苯甲酸甲.醋反應， 得N -二胺基亞甲基-2-溴- 4- (4 -甲基苯基）-5 -甲磺藤基笨 甲篚胺； 與2 -氟甲基-4 - ( 4 -甲基笨基）-5 -甲磺鹾基苯甲酸甲龍反 -19 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
*1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______ Wl_ 五、發明説明（17 ) 應，得N-二胺基亞甲基-2-氟甲基-4-(4-甲基苯基）-5-甲 磺醯基笨甲醯胺； •與2-三氟甲基-4- (4-甲基苯塞）-5-甲磺醯基苯甲酸甲酯 反應，得N-二胺基亞甲基-2-三氟甲基-4-(4-甲基苯基 )-5-甲磺醯基笨甲醯胺； 與2-五氟乙基- 4-(4-甲基苯基）-5-甲磺醯基苯甲酸甲酯 反應，得N-二胺基亞甲基-2-五氟乙基-4-14-甲基苯基 )-5-甲磺醯基苯甲醯胺； 與2-甲氧^-4-(4-甲基苯基）-5-甲磺醯基苯甲酸甲酯反 應，得N-二胺基亞甲基-2-甲氧基-4-(4-甲基苯基）-5-甲 磺醯基笨甲醯胺； 與2 -氰基-4-(4 -甲基苯基卜5 -甲磺醯基苯甲酸甲酯反應 ，得N-二胺基亞甲基-2-氰基- K4-甲基苯基）-5-甲磺醯 基苯甲醯胺； 與2-硝基- 4-(4-甲基苯基）-5-甲磺醯基苯甲酸甲酯反應 ，得N-二胺基亞甲基-2-硝基- 4-(4-甲基苯基）-5-甲磺醯 基笨甲醯胺； 與2 -乙炔基-4-(4 -甲基苯基）-5 -甲磺醯基苯甲酸甲酯反 應，得N-二胺基亞甲基-2-乙炔基-4-(4-甲基苯基）-5-甲 磺醯基苯甲醯胺。 赏例2 將700克N-二胺基亞甲基-2-甲基-4-(4 -甲基苯基）-5-甲磺醢基笨甲醯胺（可依實例1製備）懸浮於50毫升水中 ，攪拌中將1. δ'毫升IN HC1加至該懸浮液中。過濾及冷凍 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ' ---- 〈請先閱讀背面之注意填寫本頁) 訂' A7 B7五、發明説明（18 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 乾燥之後得N-二胺基亞甲基-2-甲基- 4-(4-甲基苯基）-5-甲磺醯基苯甲醯胺鹽酸鹽，熔點：205 Ό。 依類似方法由游離鹼製備下示鹽酸鹽： N-二胺基亞甲基-2 -乙基- 4-(4 -甲基笨基）-5 -甲磺醯基 苯甲醯胺鹽酸鹽； N-二胺基亞甲基-2-丙基-4-(4-甲基苯基）-5-甲磺醯基 苯甲釀胺鹽酸鹽； / N -二胺基亞甲基-2-異丙基- 4- (4 -甲基苯棊^)-5-甲磺醯 基苯甲醯胺鹽酸鹽； N-二胺基亞甲基-2-丁基- 4-(4-甲基笨基）-5-甲磺醯基 苯甲醯胺鹽酸鹽； N -二胺基亞甲基-2- (2 -丁基）-4-( 4 -甲基苯基）-5 -甲磺 醯基笨甲顧胺鹽酸鹽； N -二胺基亞甲基- 2- $基-4-笨基-5-甲磺醯基苯甲醯胺 鹽酸鹽； N-二胺基亞甲基-2-丙基-4-苯基-5 -甲磺醯基苯甲醯胺 鹽酸鹽； , N-二胺基亞甲基-2-異丙基-4-苯基-5-甲磺醸基苯甲醯 胺鹽酸鹽； -- N -二胺基亞甲基-2 - 丁基-4 -笨塞-5 -甲磺醯基笨甲醯胺 鹽酸鹽； N-二胺基亞甲基-2-(2-丁基）-4-朵基-5-甲磺醯基笨甲 醯胺鹽酸鹽；- N-二胺基亞甲基-2-甲基-4-笨基-5 -甲磺醯基苹甲醯胺 -21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ΉΟΧ 297公釐_) ' ' (請先Η·讀背面之注意. 填寫本頁) 、1T'
J 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19 ) 鹽酸鹽； N-二胺基亞甲基-2-氯-4-(4-甲基苯基）-5-甲磺醯基笨 甲醯胺鹽酸鹽； N-二胺基亞甲基-2-溴- 4-(4-甲基苯基）-5-甲磺醯基苯 甲醯胺鹽酸鹽； N-二胺基亞甲基-2-氟甲基- 4-(4-甲基苯基）-5-甲磺艟 基苯甲醯肢鹽酸鹽； N-二胺基亞甲基-2-三氟甲基- 4-(4-甲基苯基）-5-甲磺 醯基笨甲醯胺鹽酸鹽； N-二胺基亞甲基-2-五氟乙基- 4-(4-甲基笨基）-5-甲磺 醯基苯甲醯胺鹽酸鹽； N-二胺基亞甲基-2-甲氧基- 4-(4-甲基苯基）-5-甲磺醯 基苯甲醯胺鹽酸鹽； H-二胺基亞甲基-2-氰基-4-(4-甲基苯基）-5-甲磺醯基 苯甲醯胺鹽酸鹽； ， N-二胺基亞甲基-2-硝基- 4-(4-甲基苯基）-5 -甲磺醯基 苯甲醯胺鹽酸鹽； N-二胺基亞甲基-2-乙炔基-4-(4-甲基苯基）-5-甲磺醯 基苯甲釀胺鹽酸鹽。 富例·？ 將10毫克肆（三苯基膦）-Pd(0)及1.8克Na2C03溶於15毫 升水中，接著加至克N-二胺基亞甲基-2-甲基-4-溴 -5 -甲磺醯基苯甲醯胺（可使2 -甲基-4 -溴-5 -甲磺醯基苯 甲醯氯與胍於三乙胺存在下反應而製得）於100毫升甲苯 -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意填寫本頁) -訂 五、發明説明（20 ) Α7 Β7 經濟部中央楯隼局員工消費合作社印製 中之懸浮液中，加熱反應混合物至50-60 °C。然後滴加溶 於2 0毫升乙醇中之3克3-甲基苯基硼酸，於90 t：下攪拌混 合物兩小時。過據，移除溶劑及”慣例處理”後，得N -二 胺基亞甲基-2-甲基- 4-(3-甲基苯基）-5-甲磺醯基笨甲醯 胺，經與稀鹽酸或甲磺酸水溶液反應並冷凍乾燥後，得對 應之鹽酸鹽或甲磺酸酯。 使下示反應物與N-二胺基亞甲基-2-甲基-4-溴-5-甲磺 醯基苯甲醯胺顏Μ地反應，得下示化合物： 與2,4-二甲基苯基硼酸反應，得Ν-二胺基亞甲基-2-甲 基-4-(2,4-二甲基苯基）-5-甲磺藤基笨甲醢胺鹽酸鹽； 與2,4-二氣笨基硼酸反應，得N-二胺基亞甲基-2-甲基 ^ 4-(2,4-二氯苯基）-5-甲磺醯基苯甲醯胺鹽酸鹽，熔點： 209-211 1 ; 與4-甲氧基笨基硼酸反應，得N-二肢基亞甲基-2-甲基 -4-(4-甲氧基苯基）-5-甲磺醯基苯甲醯胺鹽酸鹽； 與4-氟苯基硼酸反應，得N-二胺基亞甲基-2-甲基 -/4-(4-氟苯基）-5-甲磺醯基苯甲醸胺鹽.酸鹽，熔點： 235-237 =;甲磺酸酯熔點：191-194C; 與3,5 -雙（三氟甲基苯基）硼酸反應，得N -二胺基亞甲基 '2-甲基- 4-[3,5-雙（三氟甲基苯基）]-5-甲磺醢基苯甲醯 Lfc，熔點：190-194t!;甲磺酸酯溶點：150°C; 與3-溴苯基硼酸反應，得Μ-二胺基亞甲基-2-甲基 -4-(3-溴苯基）-5-甲磺醸基苯甲醸胺鹽酸鹽； 與2,4-二甲氧基苯基硼酸反應，得Ν-二胺基亞甲基-2- -23 - (諳先聞讀背面之注意· 填寫本頁) t 訂 .1^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（21 ) ---------— (讀先时讀背面之注意:填寫本頁) 甲基- 4-(2,4-二甲氧基苯基）-5-甲磺醯基苯甲醯胺鹽酸鹽
I 與3, 5-二氯苯基砸酸反應，得二胺基亞甲基-2-甲基 -4-(3,5-二氯笨基）-5-甲磺醯基苯甲醯胺，熔點： 215-218Ϊ：;甲磺酸酯，熔點：231-233 °C。 窨例4 將1.0克2-乙基-3-甲磺醯基-4-苯基-苯甲酸[可使2-乙基-3-甲磺醯基-4-溴苯甲酸甲酯與苯基砸酸在肆（三苯 基膦）-Pd(0)存在下反應然後水解而製得]溶於15毫升1-甲基吡咯啶_中，將0.67克1-甲基-2-氯吡啶鐽氯化物加 至該溶液中，然後攪拌15分鐘。然後加入0.9克氯胍及 2.6毫升二異丙基乙基胺&於室溫下攪拌混合物一小時。 經”慣例處理”後得N-二胺基亞甲基-2-乙基-3-甲磺醯基 -4 -苯基苯甲醯胺。 依類似方法製備下示化合物： K2-甲基-3-甲磺醯基- 4-(3-氯苯基）-苯甲酸製得N-二 胺基亞甲基-2-甲基-3-甲磺醯基- 4-(3-氣苯基）-苯甲醯胺 9 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 y . M2 -硝基-3-甲磺醯基- 4- (4 -甲.氧基苯棊）-苯甲酸製得 N-二胺基亞甲基-2-硝基“3-甲磺醯基-4- (4-甲氧基苯基 )-苯甲醯肢； K 2-氰基-3-甲磺醯基=4-苯基苯甲酸製得N-二胺基亞甲 基-2-氰基-3-甲磺醯基-4-苯基苯甲醯胺； M2 -乙炔基-3-甲礅醯基-4-(4 -氯苯基）-笨甲酸製得N- -24 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） 經濟部中央標準局員工消費·合作社印製 A7 _______^Β7 五、發明説明（22 ) 二胺基亞甲基-2-乙炔基-3-甲磺醯基- 4-(4-氯苯基）-笨甲 醯胺； Μ 2-氟-3-甲磺醯基-4-苯基苯甲酸製得N-二胺基亞甲基 -2-氟-3-甲磺醯基-4-笨基苯甲醯胺； Μ 2-二氟甲基-3-甲磺醯基-4-苯基笨甲酸製得Ν-二胺基 亞甲基-2-二氟甲基-3-甲磺醯基-4-苯基苯甲醸胺； Κ2 -氟甲基-3-甲磺醯基- 4- U-甲基笨基）笨甲酸製得 Ν-二胺基亞甲基-2-氟甲基-3-甲磺醯基- 4-(4-甲基苯基） 苯甲醯胺。 窨例5 依類似實例4之方法，使1.0克2-乙基-3-胺基磺醯基 -4-苯基苯_甲酸[可使2-乙基-3-胺基磺醯基-4-溴苯甲酸 甲酯與.苯基硼酸在肆（三笨基膦）-Pd (0)存在下反應然後水 解而製得]與0.9克氯胍反應而製備N-二胺基亞甲基- 2-乙基-3-胺基磺醯基-4-苯基苯甲醯胺。 依類似方法製備下示化合物： ' K 2-甲基-3-胺基磺醸基-4- (3-氯苯基）-苯甲酸甲酯製 得N-二胺基亞甲基-2-甲基-3-胺基磺醱基- 4-(3-氯苯基 )-苯甲醯胺； & : K2-硝基-3-胺基碌醯基- 4-(4 -甲氧基苯基）-笨甲酸製 得N-二胺基亞甲基-2-硝基-3-胺基磺醯基- 4-(4-甲氧基苯 基）_苯甲醯胺·， M2 -氰基，3 -胺塞磺醯基-4 -苯基笨甲酸製得N -二胺基亞 甲基-2-氟基-3 7胺基磺醸基-4-苯基苯甲醯胺； . -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準（:CNS )八傾屬（210X2.9'7公釐）.· (請先M讀背面之注意填寫本J) 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（23 ) M2 -乙炔基-3-胺基磺醯基- 4- (4 -氯苯基）苯甲酸製得 N -二胺基亞甲基-2-乙炔基-3-胺基磺酶基- 4- (4 -氯苯基） 苯甲醯胺； K 2-氟-3-胺基磺醯基-4-苯基苯甲酸製得N-二胺基亞甲 基-2-氟-3-胺基磺醯基-4-苯基笨甲醯胺； M2-二氟甲基-3-胺基磺醯基-4-苯基苯.甲酸製得N-二胺 基亞甲基-2-二氟甲基-3-胺基磺醯基-4-苯基苯甲醯胺； K2-氟甲基-3-胺基磺醯基- 4-(4-甲基笨基）笨甲酸製得 N-二胺基亞甲基-2-氟甲基-3-胺基磺醯基- 4-(4-甲基苯基 )苯甲醯胺。 官例fi 依類似實例1之方法，使1.8克2 -甲基- 4- (4 -甲基苯基 )-5-胺基磺醯基苯甲/酸甲酯（可使3-胺基磺醯基-4-溴 -6-甲基苯甲酸甲酯與甲苯基硼酸反應而製得）與1.5克胍 在甲醇中反應，製備N-二胺基亞甲基-2-甲基-4-(4-甲基 苯基）-5-胺基磺醯基苯甲醯胺。 使胍與下示反應物類似地反應，得下示化合物： 與2 -乙基-4-(4 -甲基笨基）-5 -胺基磺醯基苯甲酸甲酯反 應，得H-二胺基亞甲基-2-乙基-4-(4-甲基苯基）-5-胺基 磺醯基苯甲醯胺；- 與2 -丙基-44 -甲基笨基）-5-胺基磺醯基笨甲酸甲酯反 應，得N-二胺基亞甲基-2-丙基- 4-(4 -甲基苯基）-5-胺基 磺醯基苯甲醯胺； 與2 -異丙基- 4- (4 -甲基苯基）-5 -胺基磺醯基苯甲酸甲酯 -26 ' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐〉 (諳先5f讀背面之注意填寫本頁) 五、發明説明（24 ) -2基 基 笨 甲.，基 亞胺甲 基醯4-胺甲-( 二苯Τ Ν-基基 得醯丁 ，磺2-應基與 反胺 基 甲 亞； 基胺 胺醯 二甲 Ν-笨 得基 -醯 應磺 2-應 與反 酯 得 基 A7 B7 基 丙 異 基 苯 基 甲 反 酯 甲 酸 甲 苯 基 醯 磺 基 胺 基 基 苯 基 甲 基 胺 基-苯-2 基基 甲甲 4 亞 -(基 Τ胺 —二 甲 酸 甲 苯 基 醯(4 碌4-基)-胺基 基 苯 基 甲 基2- ¾苯-基-¾基 醯-4甲 磺基亞. 基乙基 胺2-胺 5-與二 應 反 酯 .甲 酸 甲 苯 基-5 醯基 磺苯 基4-按瞭· DUM ΟΠ0 醯5-甲- 基 乙 ----r — _Γί ---爾衣-- (請先閲讀背面之注意填寫本頁) 得 胺 醯 甲 苯 基 醯 磺 基 胺 訂' 基 4 3 - 甲 基亞 丙基 2-胺 與二 基 苯 基 丙 應 反 酯 甲 酸 甲 苯 基-5 醯基 磺笨 基4-胺_ 得 瞭 醯 甲 苯 基 醯 磺 基 胺 應 反 酯 甲 酸 甲 苯 基-5 醯基 磺苯 基4- 胺--i基 -5丙 基異 苯2- - I T基 基甲 丙亞 異基 2-胺 與二 得 醯 Ψ 苯 基 醯 磺 基 胺 胺 經濟部中央標準局®C工消費合作社印製 得 基 2 苯 --¾基 T甲 基亞 丁基 2-肢 與二
醯 ，甲 反+本】基 M醯 甲磺 羧 甲胺 苯-r '基-5 醯基 磺苯 基4-δ --KW 得 胺 與 基 基 甲 亞 基 胺 基 ; 乙 胺2 醯與 甲 應 反 酯 甲 酸 甲 苯-5 基基 醯.苯 谪4-基)-胺基 5-丁 - I 基'―· 苯2- 苯 基 醯 磺 基 胺 ¾ 苯 基 甲 反 酯 甲 酸 甲 苯 基 醯 磺 基 胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（25 ) ' 應，得N-二胺基亞甲基-2-乙基- 4-(4-甲基苯基）-5-胺基 磺醯基苯甲醯胺； 與2-氯- 4-(4-甲基苯基）-5-胺基磺醯基苯甲犛甲酯反應 ，得N -二胺基亞甲基-2-氯- 4- (4 -甲基苯基）-5-胺基磺醯 基苯甲醯胺； ，， 與2 -溴-4-(4 -甲基苯基）-5 -胺基磺醯棊笨甲酸甲酯反應 ，得N-二胺基亞甲基-2-溴“4 -(4-甲基苯基）-5-胺基磺醯 : , ' 基笨甲醯胺； 與2-氟甲基-4-(4-甲基苯基）-5-胺基磺醯基苯甲酸甲酯 反應，得N-二胺基亞甲基-2-.氟甲基-4-(4-甲基苯基）-5-胺基磺醯基苯甲醯胺； - 與2-三氟甲基-4-(4-甲基笨基）-5-肢基磺醯基笨甲酸甲 酯反應，得N 二胺基亞甲基-2 -三氟甲基-4 - (4 -甲基苯基 )-5-胺基磺醯基笨甲醯胺； 與2 -五氟乙基- 4- (4 -甲基苯基）-5 -胺基磺醯基苯甲酸甲 酯反應，得N -二胺基亞甲基-2-五氟乙基- 4- (4 -甲基苯基 )-5-胺基磺醯基苯甲醯胺； 與2-甲氧基-4-(4-甲基苯基）-5-胺基磺醯基苯甲酸甲酯 反應，得N -二胺基亞甲基-2-甲氧基- 4- (4 -甲基苯基）-5-胺基磺醯基苯甲醯胺； 與2 -氟基-4-(4 -甲基苯基）-5 -胺基磺醸基苯甲酸甲酯反 應，得N -二胺基亞甲基-2-氰基- 4- (4 -甲基苯基）-5 -胺基 磺醯基苯甲醢胺； 與2 -硝基- 4- (4 -甲基苯基）-5 -胺基磺醯基苯甲酸甲酯反 -28 - (請先閲讀背面之注意 填寫本頁) 、-'° i 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（26 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 應，得N-二胺基亞甲基-2-硝基-4-(4-甲基苯基）-5-胺基 磺醸基苯甲醸胺； 與2-乙炔基-4-(4-甲基苯基）-5-胺基磺醯基苯甲酸甲酉旨 反應，得H-二胺基亞甲基-2-乙炔基- 4-(4 -甲基苯基）-5-胺基磺醯基笨甲醸胺。 . 甯例7 依類似實例1之方法與胍反應，製得卞示化合物： K 2-三氟甲基-5-苯基苯甲酸甲酯製得N-二胺基亞甲基 -2-三氟甲基-5-苯基苯甲醯胺； Μ 2-溴-5-苯基苯甲酸甲酯製得N-二胺基亞甲基-2-溴 -5-苯基笨甲醢胺； Κ2-甲基-5-苯基笨甲酸甲酯製得Ν-二胺基亞甲基-2-甲 基-5-苯基苯甲醯胺； Κ2 -甲基-5-(4-甲基苯基）苯甲酸甲酯製得Ν-二胺基亞 甲基-2-甲基-5-(4-甲基苯基）笨甲醢胺。 下文實例係有關轚藥製劑。 實例A :注射用小瓶 M2N鹽酸調整100克式I活性化合物及5克磷酸氫二納 於3升雙重蒸餾水中之溶液pH至6.5 ,滅菌過濾，分裝至 注射用小瓶中，無菌下冷凍乾燥之，於無菌條件下封閉φ 瓶。各注射小瓶含5毫克活性化合物。 寅例B :栓劑 使20毫克式I活性化合物之混合物融熔於1 〇〇克大豆卵 磷脂與1400克可可亞奶油中，將混合物傾入鏞模中，冷UJ -29 請 A* 閲 讀 背 ，意 奢 訂 、-，上 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（27 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 之。各栓劑含20毫克活性化合物。 實例C :溶液劑 製備1 克式I活性化合物，9.38克NaH2P〇4 . 2H2〇， 28,48克《32]^04‘121120與0.1克氯化苄烷鐵於940毫升 雙重蒸餾水中之溶液。調整溶液之pH至6.8 ，調整體積至 1升，K輻射滅菌。此溶液可製成眼用滴劑型態。 實例D :軟齎劑 於無菌條件下混合500毫克式I活性化合物與99.5克凡 士林。 實例E :錠劑 K習用方法將含1公斤式I活性化合物，4公斤乳糖， 1 . 2公斤馬羚薯澱粉，0 . 2公斤滑石粉與0. 1公斤硬脂酸 鎂之混合物壓製成錠，使每錠含10毫克活性化合物。 賁例F :包覆錠劑 K類似實例E之方法製錠劑，然後Μ習用方法包覆含蔗 糖，馬羚薯澱粉，滑石粉，鹿角菜及呈色劑之包衣。 實例G ··膠囊 依習用方法將2公斤式I活性化合物填充至硬明膠膠囊 中，使每一膠囊含20毫克活性化合物。 實例Η :安瓶 將1公斤式I活ft化合於6 0升雙重蒸餾水中之溶液分裝 至安瓶中，於無菌條件下冷凍乾燥，並於滅菌條件下封閉 安瓶。每一安瓶含10毫克活性化合物。 -30 - 本紙張尺度適用中國國家糯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意填寫本頁) 丨—®^ 填寫末 訂、
Claims (1)
- 麻 m 386938第么風二W3&號專利申請案 -中充言兑-明書(/\^^年十一月、 藥理湔試報告 如下通式： R2R2爲Η Me爲甲基 實例/頁數 V行數 m.p.[°C] R1 R3 Ph ICso^fM] 2/21/1 205 Me -S02Me 4-Me-苯基 2.5 x i〇-8 1/19/1 249-252 Me -S02Me 苯基 1.9 x l〇-s 3/23/11 209-211 Me -SChMe 2,4-二-Cl-苯基 4.2 X i〇-8 3/23/18 191-194 Me -S〇2Me 4-F-苯基 3.2 X l〇-8 3/24/3 231-233 Me -S〇2Me 3,5-二-Cl-苯基 1.3 X l〇'7 3/23/21 150 Me -S〇2Me 3,5-二-CF3-苯基 2.8 X i〇-6 1) Na+/IT-依賴性Na+-吸收之最大仰制作用一半値 測試式I化合物之藥理活性，包括於兔子紅血球藉Na+/H^交換抑制劑 之Na^THr依賴性Na+吸收抑制作用。 此等研究係依照Morgan與Canessa於J·’Membrane bio. 1990, 118, 193-214 所述之程序進行。 U:\T/Pe\£N\ENGX〇333G.OOC 6 麻 m 386938第么風二W3&號專利申請案 -中充言兑-明書(/\^^年十一月、 藥理湔試報告 如下通式： R2R2爲Η Me爲甲基 實例/頁數 V行數 m.p.[°C] R1 R3 Ph ICso^fM] 2/21/1 205 Me -S02Me 4-Me-苯基 2.5 x i〇-8 1/19/1 249-252 Me -S02Me 苯基 1.9 x l〇-s 3/23/11 209-211 Me -SChMe 2,4-二-Cl-苯基 4.2 X i〇-8 3/23/18 191-194 Me -S〇2Me 4-F-苯基 3.2 X l〇-8 3/24/3 231-233 Me -S〇2Me 3,5-二-Cl-苯基 1.3 X l〇'7 3/23/21 150 Me -S〇2Me 3,5-二-CF3-苯基 2.8 X i〇-6 1) Na+/IT-依賴性Na+-吸收之最大仰制作用一半値 測試式I化合物之藥理活性，包括於兔子紅血球藉Na+/H^交換抑制劑 之Na^THr依賴性Na+吸收抑制作用。 此等研究係依照Morgan與Canessa於J·’Membrane bio. 1990, 118, 193-214 所述之程序進行。 U:\T/Pe\£N\ENGX〇333G.OOC 6 A8第84107589號專利申請案 中文申請專利範園修正本（88年9月） 六、申請專利範圍 386988 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) L 一種式I芳基苄醯基胍 R2其中 R 1 為 A , R2 為 H , R3 為-S〇n-Re , R β 為 A， A 為具1至4個碳原子之烷基， Ph 為苯基，其可未經取代或經A , F , C 1或CF3 單一或二取代， η 為1 , 及其生理無害性鹽。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 2. 根據申請專利範圍第1項之式J .芳碁节醯基胍，其係 Ν-二胺基亞甲基-2-甲基-4-(4-甲基苯基）-5-甲磺醯基 苯甲醯胺。 3. 一種製備根據申請專利範圍第1項之式I芳基苄釀基胍 及其鹽之方法，其特徵在於使式I化合物與胍或氯胍反 -1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210X297公釐） 386988 血損傷之活性。 此等結果清楚顯示，所請化合物係可作爲Na+/H+交換抑制劑，其抑制‘ NaVH+交換，故係適於預防心臟疾病且呈現良好之心臟保護效果。該結 果β楚.1 物對於轉'。律轉、梗塞及病雜缺氧傷害或缺 U:\TYPBEN\ENG\0333G.DOC 5 -2- A8第84107589號專利申請案 中文申請專利範園修正本（88年9月） 六、申請專利範圍 386988 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) L 一種式I芳基苄醯基胍 R2其中 R 1 為 A , R2 為 H , R3 為-S〇n-Re , R β 為 A， A 為具1至4個碳原子之烷基， Ph 為苯基，其可未經取代或經A , F , C 1或CF3 單一或二取代， η 為1 , 及其生理無害性鹽。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 2. 根據申請專利範圍第1項之式J .芳碁节醯基胍，其係 Ν-二胺基亞甲基-2-甲基-4-(4-甲基苯基）-5-甲磺醯基 苯甲醯胺。 3. 一種製備根據申請專利範圍第1項之式I芳基苄釀基胍 及其鹽之方法，其特徵在於使式I化合物與胍或氯胍反 -1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210X297公釐） A 8 S86988 ii D8 六、申請專利範圍 R2其中R1, R2, R3及Ph如前文所定義，且 Q為 Cl, Br, (HCrCJ烷基或OH; 或者 其特徵在於使式I苄醯基胍 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) R2訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 其中R1，R2及R3如前文所定義，且 R7為 Cl , Br, I 或 〇-S〇2-R8，且 R8為 A, Ph或 CF3, ' } 與式IV化合物反應 Ph-B (OR®)2 IV 其中RQ各為Η或A,或共同形成含2至4涸碳之伸烷基 ;或者 其特徵在於使對應於式I但含有一或多個可還原基團 ~ 2 - 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央檫隼局員工消費合作社印製 A8 386988 ?8s ___ D8 六、申請專利範圍 及/或一或多個額外c - C及/或c - N鏈取代一或多個 氫原子之化合物與遨原劑反應；或者 其特徵在於使對應於式I但含有一或多個可溶劑分解 之基圑取代一或多個氫原子"之化合物與溶劑分解劑反 應；及/或 其特徵在於使所得式I之鹼與酸反應，彤成其鹽。 4 —種用K治療及預防心律不整、心絞痛及梗塞...之醫藥組 合物，其係含有至少一種根據申請專利範圍第i項之式 I芳基苄醯基胍及/或其一種生理無害性鹽。 5· 根據申譆專利範圍第1項之式I芳基苄醯基胍或其生理 無害性鹽，係用K製備治療及預防心律不整、心@ s & 梗塞之藥劑。 本紙張尺度逋用十國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） ' (请先閎請背面之注意^項再填寫本瓦)
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GD4A | Issue of patent certificate for granted invention patent |