HU222524B1 - 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzotiazinoil-guanidin-származékok, eljárás a vegyületek előállítására, alkalmazásuk, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents
1,1-Dioxo-2H-1,2-benzotiazinoil-guanidin-származékok, eljárás a vegyületek előállítására, alkalmazásuk, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU222524B1 HU222524B1 HU9403759A HU9403759A HU222524B1 HU 222524 B1 HU222524 B1 HU 222524B1 HU 9403759 A HU9403759 A HU 9403759A HU 9403759 A HU9403759 A HU 9403759A HU 222524 B1 HU222524 B1 HU 222524B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- medicament
- treatment
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Compression, Expansion, Code Conversion, And Decoders (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
Abstract
A találmány tárgya (I) általános képletű acil-guanidinek ésgyógyászatilag elfogadható sói – ahol X szulfonilcsoport, R(1) 1–8szénatomos alkilcsoport, 3–8 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport,R(2) hidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport. A találmánykiterjed továbbá a vegyületek előállítására és gyógyszerként történőalkalmazására, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyszerekre. Atalálmány szerinti vegyületek Na+/H+-csere-gátló hatásúak. ŕ
Description
A találmány (I) általános képletű acil-guanidinekre és gyógyászatiig elfogadható sóira, a vegyületek előállítására, gyógyszerként történő alkalmazására és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerekre vonatkozik, ahol X szulfonilcsoport,
R(l) 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil vagy fenilcsoport,
R(2) hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a karbonil-guanidid [-CON=C(NH2)2] a gyűrűrendszer 7-helyzetében található.
Hogyha R(l) és R(2) szubsztituenseinek egyike egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmaz, akkor ezek S- vagy R-konfigurációjúak lehetnek. A vegyületek tehát előfordulhatnak optikailag aktív izomerek, diasztereomerek, racemátok vagy ezek elegyei formájában.
Az alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak.
A találmány kiteljed továbbá (I) általános képletű vegyület előállítására, amely azzal jellemezhető, hogy egy (II) általános képletű vegyületet guanidinnal reagáltatunk, ahol X, R(l) és R(2) jelentése a fenti, és L jelentése könnyen nukleofil szubsztituálható kilépőcsoport.
A (II) általános képletű aktív savszármazékok, ahol L jelentése alkoxi-, előnyösen metoxicsoport, fenoxi-, fenil-tio-, metil-tio-, 2-piridil-tio-csoport, nitrogéntartalmú heterociklus, előnyösen egy imidazolilcsoport, előnyösen önmagában ismert módon állítható elő az L helyén klóratomot tartalmazó (II) képletű karbonsav-kloridból, amelyet viszont szintén ismert módon lehet előállítani a megfelelő karbonsavból, ahol L =OH, és például tionil-kloridból.
Az L helyén klóratomot tartalmazó karbonsav-kloridok mellett további (II) általános képletű aktivált savszármazékok is előállíthatok ismert módon az L helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű karbonsavszármazékokból, például az L helyén metoxicsoportot tartalmazó (II) képletű metil-észter előállítható sósavgázzal metanolban történő kezeléssel, a (II) képletű imidazolidok pedig előállíthatok karboníl-diimidazollal történő kezeléssel [L=l-imidazolilcsoport, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], a vegyes anhidridek előállíthatok Cl-COOC2H5-tel vagy tozil-kloriddal trietil-amin jelenlétében inért oldószerben vagy a karbonsavamidok aktiválása végezhető diciklohexil-karbodiimiddel (DCC) vagy O-[(ciano(etoxi-karbonil)-metilén)-amino]-l,l,3,3-tetrametil-urónium-tetrafluor-boráttal („TOTU”) (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, szerkesztők: E. Giralt és D. Andreu, Escom, Leiden, 1991). Az aktivált (II) általános képletű karbonsavszármazékok előállítására számos megfelelő módszer ismert a forrásirodalomból: [J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. kiadás (John Wiley & Sons, 1985), 350. oldal].
Egy (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazék guanidinnel történő reagáltatását ismert módon végezhetjük protikus vagy aprotikus poláros, de inért szerves oldószerben. Az L helyén metoxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű karbonsav-metil-észter és guanidin reagáltatásánál előnyösnek bizonyult metanol, izopropanol vagy tetrahidroíurán oldószerként és 20 °Ctól ezen oldószerek forráspontjáig terjedő hőmérséklet. A legtöbb (II) általános képletű vegyület sómentes guanidinnel (nem só formájú) történő reagáltatásánál előnyösen aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, dioxánban dolgoztak. Azonban bázis, például nátrium-hidroxid, mint oldószer alkalmazása esetén vizet is lehet alkalmazni a (II) általános képletű vegyületek és guanidin reagáltatásánál. Ha L jelentése klóratom, akkor előnyösen savmegkötő szer formájában dolgozunk, például guanidin feleslegének formájában a hidrogén-halogenid megkötésére.
A (II) általános képletű karbonsavszármazékok ismertek, vagy az alábbi módon állíthatók elő:
(II) általános képletű származékok, ahol X=SO2
A bróm-, illetve jód-karbonsavak helyzeti izomerjeit tiszta klór-szulfonsavban klór-szulfonáljuk 80-120 °C hőmérsékleten 3-8 óra hosszat, és így kapjuk a megfelelő bróm-, illetve jódszubsztituált szulfokloridokat. Ahhoz, hogy előállíthassuk a (IV) általános képletű N-alkil-szubsztituált szulfonamidot, ahol R(2) hidrogéntől eltérő, a szulfokloridot primer amin, illetve primer aminhidroklorid feleslegével reagáltatjuk 10 N nátrium-hidroxidban (vizes oldatban) 3-6 óra hosszat szobahőmérsékleten. A savas vizes feldolgozással kapjuk a szubsztituált szulfonamidot. Szubsztituálatlan szulfonamidok előállításánál, ahol a (IV) képletben R(2) hidrogénatomot jelent, folyékony ammóniában dolgozunk. A (IV) általános képletű vegyületeket kapjuk végül, ha ismert módon a karbonsavcsoportot -CO-L csoporttá alakítjuk, miközben L előnyösen metoxicsoportot jelent. Önmagában ismert módon állíthatjuk elő a (III) általános képletű vegyületeket acetiléncsoport bevezetésével. Ennek során folyékony szubsztituált acetilént kapcsolunk [R(l) nem hidrogénatom] tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten, n-butil-amin, réz(I)-jodid és katalitikus mennyiségű bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-klorid jelenlétében (IV) általános képletű vegyületekkel. Ha R(l) hidrogénatomot jelent az acetilénben, akkor ezt 3-5 óra hosszat vezetjük a reakcióelegyen keresztül. A (II) általános képletű vegyületeket a találmány szerint szobahőmérsékleten higany(II)-acetát (0,3 ekvivalens) segítségével végzett ciklizálással kapjuk jégecetben kénsav mint katalizátor jelenlétében.
Az (I) általános képletű acil-guanidinek általában gyenge bázisok, és ezért sóképzés közben savakat tudnak megkötni. A savaddíciós sók közül szóba jöhetnek a farmakológiailag elfogadható savak sói, például halogenidek, különösen hidrokloridok, laktátok, szulfátok, cifrátok, tartarátok, acetátok, foszfátok, metil-szulfonátok vagy para-toluolszulfonátok.
Az (I) általános képletű vegyületek szubsztituált acil-guanidinek.
Az acil-guanidinek legprominensebb képviselőjeként említhető a pirazinszármazék amilorid, amely a gyógyászatban mint káliummegtakarító diuretikum ismert. Számos további amilorid típusú vegyületeket írnak le az irodalomban, mint például dimetil-amilorid vagy etil-izopropil-amilorid:
HU 222 524 Β1 (A) képlet
Amilorid: R’,R”=hidrogénatom,
Dimetil-amilorid: R’,R” =metilcsoport,
Etil-izopropil-amilorid: R’=etilcsoport, R”=CH(CH3)2.
Ezenkívül ismeretesek vizsgálatok, amelyek az amilorid antiaritmiás tulajdonságaira mutatnak [Circulation 79,1257-63 (1989)]. A vegyületek széles körű antiaritikumként történő alkalmazása ellen szól azonban, hogy ez csak gyenge hatás, és egyidejűleg vérnyomáscsökkentő és szaluretikus hatással kísért, ezek a mellékhatások azonban a szívritmuszavarok kezelésénél nem kívánatosak.
Az amilorid antiaritmiás tulajdonságaira utaltak az izolált állati szívekkel való kísérleteknél is [Eur. Heart. J. 9 (suppl. 1): 167 (1988)] (kivonatok könyve). így például patkányszíven azt találták, hogy egy mesterségesen kiváltott kamrafibrillációt teljesen el lehetett nyomni amiloriddal. Még hatásosabb, mint az amilorid ebben a modellben a fent említett amiloridszármazék az etil-izopropil-amilorid.
Az 5 091 394 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és az európai 0 556 674 számú közrebocsátási iratban benzoil-guanidineket írnak le.
A 3 780 027 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban acil-guanidineket igényelnek, amelyek a kereskedelmi forgalomban lévő kacsdiuretikumokból, például bumetanidból származnak. Ezen vegyületeknél tehát erős szalidiuretikus hatásról írnak.
Meglepő volt tehát, hogy a találmány szerinti vegyületek nem mutatnak nemkívánatos és hátrányos szalidiuretikus hatást, miközben igen jó antiaritmiás tulajdonságokkal rendelkeznek, mint ahogy például az oxigénhiány-jelenségeknél hatnak. A vegyületeket tehát farmakológiai tulajdonságaik révén antiaritmiás gyógyszerként lehet alkalmazni kardioprotektív komponensként infarktus megelőzésére vagy kezelésére, valamint angina pectoris kezelésére, és preventív is alkalmazhatók ischaemiásan előidézett károsodások keletkezésénél a patofiziológiás folyamatok megelőzésére, különösen ischaemiásan előidézett szívaritmiák kiváltásánál gátlólag vagy erősen csökkentőleg hatnak. Minthogy védőhatást mutatnak patológiás, hipoxiás és ischaemiás szituációkban, ezért az (I) általános képletű vegyületek az Na+/H+ sejten belüli csere mechanizmusának gátlása következtében gyógyszerként alkalmazhatók minden akut vagy krónikus, ischaemiásan kiváltott károsodások kezelésére vagy ezáltal primer vagy szekunder előidézett betegségek kezelésére. Ez vonatkozik a gyógyszerként történő alkalmazásra operációs beavatkozásoknál is, például szervátültetésnél, ahol az (I) általános képletű vegyületeket mind a donor szerveinek védelmére, a kivétel előtt és alatt lehet használni, valamint a kivett szervek védelmére például fiziológiás folyadékokban történő tárolás során, vagy ezzel való kezelés során, valamint a receptor szervezetébe történő átvezetésnél is. A vegyületek szintén értékes protektív ható gyógyszerek angioplasztikus operációs beavatkozásoknál, például szívnél, valamint perifériás ereknél. Annak megfelelően, hogy védőhatást gyakorolnak az ischaemiásan kiváltott károsodásoknál, a vegyületeket gyógyszerként is alkalmazhatjuk az idegrendszer ischaemiás kezelésére, különösen a központi idegrendszernél, miközben alkalmasak szélütés kezelésére is vagy agyödéma kezelésére is. Ezen túlmenően a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekkel kezelhetők a sokk különböző formái, mint például allergiás, kardiogén, hipovolémiás és bakteriális sokkok.
Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületek erősen gátolják a sejtek burjánzását, például a fibroblaszt sejtburjánzást, és az ér-simaizomsejtek burjánzását is. Ezért az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyszerként használhatók olyan betegségeknél, melyeknél a sejtburjánzás primer vagy szekunder okként szerepel, és ezért használhatók antiateroszklerotikumként diabetikus utókomplikációk ellen, rákbetegség ellen, fibrotikus betegségek, mint például tüdőfibrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis ellen, szervhipertrófiák és -hyperplasiák ellen, különösen prosztatahyperplasiánál, illetve prosztatahipertrófiánál.
A találmány szerinti vegyületek hatékonyan gátolják a sejt nátriumproton-antiportert (Na+/H+ cserélő, Na+/H+ - Exchanger, NHE), ami számos betegségnél (esszenciális magas vérnyomás, érelmeszesedés, cukorbetegség stb.) olyan sejtekben is magas, melyeket könnyen lehet mérni, például eritrocitákban, trombocitákban vagy leukocitákban. A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk például diagnosztikumként a magas vérnyomás meghatározott formáinak megkülönböztetésére és meghatározására, de alkalmasak továbbá érelmeszesedés vagy cukorbetegség, buijánzásos megbetegedések stb. meghatározására és megkülönböztetésére is. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületeket használhatjuk magas vérnyomás kialakulásának, például esszenciális magas vérnyomás kialakulásának megakadályozására, megelőzéses terápiával.
A vegyületek gyógyhatását az alábbiakban világítjuk meg:
Angina pectoris: kiváltó oka a koszorúerek átmeneti elzáródása és ennek eredményeképpen átmeneti hiány a vérellátásban. Ilyenkor aritmia lép fel, a szív hatásfoka csökken és károsodik. Ezeket a következményeket minimalizálhatja az antíporter gátlása, mivel elkerülhető, hogy felhalmozódjon sejten belül a kalcium.
Infarktus és szívátültetés : mindkét esetben a vérellátás megszakadása azt eredményezi, hogy oxigénhiány lép fel, az infarktus esetében csak bizonyos területen. A sejtek roncsolódását NHE-gátlással lehet elkerülni, minthogy a protonok, amelyek anaerob eljárásokkal termelődtek volna, nem cserélhetők ki sejten kívüli nátriummal, és így nem áramlik be kalcium. A protonok sejten belüli halmozódásával a sejt anyagcseréje csökken, amíg újra nem kap oxigént. Ezen jelenségek magyarázata megtalálható:
1. Scholz és társai, Basic Rés. Cardiol. 88, 443 (1993),
2. Hendrikx és társai, Circulation 89, 2787 (1994),
3. Scholz és társai, Br. J. Pharmacol. 109,562 (1993).
Burjánzás:
Érelmeszesedés:
Az újabb elméletek szerint az ateroszklerózist a sejtmembránban lejátszódó növekedési és buijánzási folya3
HU 222 524 Β1 matok jellemzik. Az irodalom szerint oki összefüggés van az NHZ-aktiválás és az érelmeszesedés között. A klasszikus érszűkítők, például az angiotenzin II, amely az NHE aktiválására alkalmas, mitogén hatású. Kimutatható volt fibroblasztokban és simaizom-sejtekben is, hogy közeli összefüggés áll fenn az NHZ-aktivitás és a DNS-szintézis között.
Ezenkívül kimutatták, hogy a hipertróf (angiotenzin II) és hiperplasztikus szerek különbözőképpen stimulálják az NHE-t. A buqánzó ér-simaizomsejtekben (VSM), amelyekben megfelelően élénk az anyagcsere, az NHE fünkciója szintén a protonok sejten belüli felhalmozódásának megelőzése a mitózis biztosítására.
1. Lapointe és társai, Am. J. Med. Sci. 307,1. mell., 9. o. (1994),
2. Bühler és társai, J. Bioi. Chem. 264, 12 582 (1989),
3. Kául és társai, FEBS Lett. 299,19 (1992),
4. Ng és társai, Kidney Intem. 41, 872 (1992),
5. Semplicini és társai, Am. J. Med. Sci. 307, 1. mell., 43-16 o. (1994).
Általános burjánzás:
Különböző vizsgálatok azt mutatták, hogy a sejtek burjánzása lelassul és csökken a sejten belüli acidózis révén, és végül megszűnik. Az NHE-1 központi szerepe a sejt pH homeosztázisban maga után vonja, hogy a növekedési és burjánzást zavarokban központi szerepet kell neki tulajdonítani. Ezenkívül utalások találhatók arra vonatkozóan, hogy csökken az antiporterhiányos sejtek rákkeltő potenciálja.
1. Cragoe és társai, J. Bioi. Chem. 259, 4313 (1984),
2. Ghigo és társai, J. Cell Physiol. 145,147 (1990),
3. Gragoe és társai, Cancer Rés. 51, 3212 (1991),
4. Horvat és társai, Eur. J. Cancer 29A, 132 (1993).
Tumor:
Különösen a hipertermiásan kezelhető tumorokat befolyásolhatják kedvezően az NHE-inhibitorok.
A következő publikációk támasztják alá az amilorid és amiloridszármazékok kombinációjával végzett kezelés sikerességét.
1. Song és társai, Int. J. Radiation Oncology Bioi. Phys., 25. kötet, 95-103 (1992),
2. Song és társai, Radiotherapy and Oncology, 27, 252-258 (1993),
3. Tannock és társai, Br. J. cancer, 67, 297-303 (1993).
Diabétesz utószövődmények:
Kimutatható volt, hogy az NHE-aktiválás és az 1 típusú diabetes mellitusban szenvedő páciensek vesebaja között szoros az összefüggés. Ha az NHE-aktiválás nem fokozódik, a páciensek nem szenvednek jelentős vesebajban. Ennek az a magyarázata, hogy egy megnőtt antiporterhatás elősegíti ezen szerv negatív változásának kifejlődését a diabetes mellitus hatására.
1. Ng és társai, Diabetologia 33, 371 (1990),
2. Salles és társai, J. Hypertens. 9, 6. mell., 222-223 o. (1991),
3. Guicheney és társai, J. Hypertension 9, 6. és 314. o. (1991),
4. Laffel, Diabetologia 34,452 (1991),
5. Jensen és társai, Diabetologia 34,452 (1991),
6. Düsing és társai, Nieren-Hochdruck-Kr. 21/11, 607608 (1992),
7. Freeman és társai, Clin. Sci. 82, 301 (1992),
8. Semplicini és társai, Eur. J. Clin. Invest. 22 (4), 254 (1992),
9. Düsing és társai, Medizinische Klinik 87, 378 (1992),
10. Düsing és társai, Deutsches Árzteblatt 91, C-1318 (1994).
Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó találmány szerinti gyógyszereket adagolhatjuk orálisan, parenterálisan, intravénásán, rektálisan vagy inhalálással is, az előnyös alkalmazási forma a betegség megjelenési formájától függ. Az (I) általános képletű vegyületeket adagolhatjuk önmagukban vagy gallenikus segédanyagokkal együtt, mégpedig mind az állatgyógyászatban, mind a humángyógyászatban.
A kívánt, gyógyszerformához szükséges segédanyagok a szakember számára tudása alapján nyilvánvalóak. Oldószerek, gélképző szerek, kúpalapanyagok, tablettázási segédanyagok és más hatóanyag-hordozók, például antioxidánsok, diszpergálószerek, emulgeátorok, habzásgátlók, ízjavító szerek, konzerválószerek, oldást elősegítő szerek vagy színezékek is alkalmazhatók.
Orális adagolásnál a hatóanyagokat a megfelelő adalékokkal keverjük össze, például hordozókkal, stabilizátorokkal vagy inért hígítószerekkel, és a szokásos módon alakítjuk a megfelelő adagolási formává, például tablettává, drazsévá, kapszulává, vizes, alkoholos vagy olajos oldattá. Inért hordozóként használhatunk gumiarábikumot, magnéziumot, magnézium-karbonátot, kálium-foszfátot, tejcukrot, glükózt vagy keményítőt, különösen kukoricakeményítőt. A készítményt előállíthatjuk száraz vagy nedves granulálással is. Olajos hordozót vagy oldószert is használhatunk, például növényi vagy állati olajokat, mint amilyen a csukamájolaj vagy a napraforgóolaj.
A szubkután vagy intravénás alkalmazáshoz a hatóanyagokat kívánt esetben a szokásos anyagokkal, például oldószer-közvetítővel, emulgeátorral vagy további segédanyaggal alakíthatjuk oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá. Oldószerként például használhatunk vizet, fiziológiás konyhasóoldatot, vagy alkoholokat, például etanolt, propanolt, vagy glicerint, és használhatunk ezenkívül cukoroldatokat, például glükóz- vagy mannitoldatokat, vagy a különböző megnevezett oldószerek elegyét.
Gyógyszerkészítményként az aeroszol vagy spray formájában történő adagoláshoz használhatunk oldatot, szuszpenziót vagy emulziót az (I) általános képletű hatóanyagból, megfelelő gyógyászatiig elfogadható oldószerrel, különösen etanollal vagy vízzel, vagy ezen oldószerek elegyével készítve.
Szükség szerint a készítmény tartalmazhat még más gyógyászati segédanyagot is, például tenzidet, emulgeátort, stabilizátort, valamint hajtógázt. Az ilyen készítmény a hatóanyagot rendszerint 0,1-10, különösen 0,3-3 tömeg% koncentrációban tartalmazza.
Az (I) általános képletű hatóanyag dózisa és az adagolás gyakorisága függ a hatás erősségétől és időtarta4
HU 222 524 Β1 mától. Ezenkívül a kezelendő betegség fajtájától és súlyosságától, valamint a beteg nemétől, korától, tömegétől és a kezelendő emlős reakciójától.
Átlagosan a napi dózis az (I) általános képletű vegyületből egy 75 kg-os páciens esetén legalább 0,001 mg/kg, előnyösen 0,01 mg/kg-tól legfeljebb 10 mg/kg-ig, előnyösen 1 mg/testtömeg-kg. A betegség akut kitörésénél, például közvetlenül szívinfarktus után nagyobb dózisok, és mindenekelőtt gyakoribb dózisok is szükségessé válhatnak, például naponta legfeljebb 4 egyszeri dózis.
Különösen intravénás adagolásnál, például egy in-
| farktusos páciensnél az intenzív osztályon szükséges le- | |
| het maximum 200 mg/nap. | |
| Rövidítések: | |
| MeOH | metanol |
| DMF | N,N-dimetil-formamid |
| RT | szobahőmérséklet |
| EE | etil-acetát (EtOAc) |
| Olvadáspont | olvadáspont |
| THF | tetrahidrofurán |
| ekv | ekvivalens |
Kisérleti rész (I) aroil-guanidinek előállításának általános előírása
A) változat: karbonsavból (II, L =OH)
1,0 ekvivalens (II) képletű karbonsavszármazékot vízmentes 5 ml/mmol tetrahidrofuránban feloldunk, illetve szuszpendálunk és 1,1 ekvivalens karbonil-diimidazollal elegyítünk. 2 órát keverjük szobahőmérsékle- 30 ten, majd hozzáadunk 5 ekvivalens guanidint a reakcióoldathoz. Egész éjjel keverjük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson rotációs bepárlón ledesztilláljuk, vízzel elegyítjük és 2 N sósavval a pH-t 6-7-re állítjuk. A megfelelő (I) képletű acil-guanidint leszűr- 35 jük. Az így kapott acil-guanidineket vizes, metanolos vagy éteres sósavval vagy más farmakológiailag elfogadható savval a megfelelő sóvá alakítjuk.
(I) képletű aroil-guanidinek előállításának általános előírása
B) változat: karbonsav-alkil-észterből (II, L = O-alkil) ekvivalens (II) képletű karbonsav-alkil-észtert, valamint 5 ekvivalens szabad bázis formájú guanidint izopropanolban oldunk vagy tetrahidrofuránban szuszpen- 45 dálunk, és a teljes elreagáltatásig, melyet vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrzünk, visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Reakcióidő: 2-5 óra tipikusan. Az oldószert csökkentett nyomáson rotációs bepárlón ledesztilláljuk, EE-ben felvesszük és háromszor mossuk nátrium-hidro- 50 gén-karbonát-oldattal. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és kovasavgélen megfelelő futtatószerrel, például EE/MeOH 5:1 arányú elegyével kromatografáljuk (sóképzést lásd az A) eljárásnál).
1. példa
1, l-Dioxo-3-fenil-2H-l, 2-benzotiazin-7-karbonilguanidin-hidroklorid színtelen kristályok, op: 271-273 °C
Szintézisút
a) 4-Bróm-3-klór-szulfonil-benzoesavat 120 °C-ra történő melegítéssel állítunk elő tiszta klór-szulfonsavban 9 óra hosszat. Jégre öntve színtelen kristályokat kapunk. Olvadáspont: 185-190 °C.
b) 4-Bróm-3-szulfamoil-benzoesavat állítunk elő az a) pontból kapott vegyületből aminolízissel folyékony ammóniában -40 °C hőmérsékleten, majd melegítjük szobahőmérsékletre és vizes feldolgozással szín10 télén kristályokat kapunk, amelyek 250 °C felett olvadnak.
c) 4-Brórn-3-szulfamoil-benzoesav-metil-észtert kapunk a b) pontból kapott vegyületből metanolban történő észterezéssel acetil-klorid jelenlétében, színtelen kristályokat kapunk, olvadáspont: 151 °C.
d) 4-Fenil-alkinil-3-szulfamoil-benzoesav- metil-észtert kapunk a c) pont szerinti vegyületből Stephans-Castro-kapcsolással 2,5 ekvivalens fenil-acetilénnel, szobahőmérsékleten 24 órát keverjük, 5 mol%, azaz katalitikus mennyiségű bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-klorid és 15 mol% réz(I)-jodid és 3 ekvivalens N-butil-amin jelenlétében; vizes ammónium-kloriddal feldolgozzuk, etilacetáttal extraháljuk, majd ezt követően kovasavgélen oszlopkromatografáljuk, és etil-acetát-n-heptán elegyé25 vei eluálva színtelen kristályokat kapunk, olvadáspont: 142 °C.
e) l,l-Dioxo-3-fenil-2H-l,2-benzotiazin-7-karbonsav-metil-észtert állítunk elő a d) pont szerinti vegyületből H9(OAc)2-vel végzett ciklizálással jégecetben koncentrált kénsav jelenlétében szobahőmérsékleten; leszívatva és éterrel eldörzsölve színtelen kristályokat kapunk. Olvadáspont: 240 °C.
f) 1,1 -Dioxo-3-fenil-2H-1,2-benzotiazin-7-karbonil-guanidin-hidrokloridot kapunk az e) pont szerinti vegyületből a B változattal.
2. példa
3-Ciklohexil-l ,l-dioxo-2H-l ,2-benzotiazin-7-karbonil-guanidin-hidroklorid
Színtelen kristályok, olvadáspont: 265-267 °C.
Szintézisút:
a) 4-Ciklohexil-alkinil-3-szulfamoil-benzoesav- metil-észtert kapunk az le) szerinti vegyületből az ld) eljárással, de ciklohexil-acetilén alkalmazásával. Színtelen kristályok, olvadáspont: 115-118 °C.
b) 3-Ciklohexil-1,1 -dioxo-2H-1,2-benzotiazin-7karbonsav-metil-észtert állítunk elő az a) pont szerinti vegyületből az 1 d) eljárás analógiájára, színtelen kristályok, olvadáspont: 170 - 172 °C.
c) A b) pont szerinti vegyületből 3-ciklohexil-l,ldioxo-2H-1,2-benzotiazin-7-karbonil-guanidin-hidrokloridot kapunk a b) eljárással.
3. példa
3-t-Butil-l,l-dioxo-2H-l,2-benzotiazin-7-karbonilguanidin-hidroklorid Színtelen kristályok, olvadáspont: 265 °C. Szintézisút:
a) 4-t-Butil-alkinil-3-szulfamoil-benzoesav-metil60 észter
HU 222 524 Β1
Az le) vegyületből kapjuk az ld) eljárás analógiájára, de t-butil-acetilént alkalmazunk. Színtelen kristályok, olvadáspont: 161-163 °C.
b) 3-t-Butil-1,l-dioxo-2H-l,2-benzotiazin-7-karbonsav-metil-észtert kapunk az a) vegyületből az le) eljárással.
Színtelen kristályok, olvadáspont: 132 °C.
c) 3 -t-Butil-1,1 -dioxo-2H-1,2-benzotiazin-7-karbonil-guanidin-hidrokloridot kapunk a b) vegyületből a B eljárással.
4. példa ,l-Dioxo-2-metil-3-fenil-2H-l ,2-benzotiazin-7-karbonil-guanidin-hidroklorid Színtelen kristályok, olvadáspont: 243-245 °C. Szintézisút:
a) 4-Bróm-3-(N-metil-szulfamoil)-benzoesav-metilésztert kapunk 4-bróm-3-klór-szulfonil-benzoesav-metilészterből az lb) eljárás analógiájára metil-amin alkalmazásával. Színtelen kristályok, olvadáspont: 167-169 °C.
b) 4-(Fenil-etinil)-3-(N-metil-szulfamoil)-benzoesavmetil-észtert kapunk az a) vegyületből az ld) eljárással.
Színtelen kristályok, olvadáspont: 165-167 °C.
c) 1,1 -Dioxo-2-metil-3-fenil-2H-1,2-benzotiazin-7karbonsav-metil-észtert kapunk az a) vegyületből az le) eljárással.
Színtelen kristályok, olvadáspont: 145-147 °C.
d) l,l-Dioxo-2-metil-3-fenil-2H-l,2-benzotiazin-7karbonil-guanidin-hidrokloridot kapunk a c) vegyületből a B eljárással.
Farmakológiai adatok
Nyúleritrocitákból nyert Na+/H+ cserélők gátlása
Fehér új-zélandi Ivanovas-nyulaknak standard diétát adtunk 2% koleszterinnel 6 héten keresztül, hogy aktiváljuk az Na+/H+ cserét, és így meghatározhassuk az eritrocitákból beáramló Na+-influxot Na+/H+ csere révén lángfotometriás módszerrel. A fülartériákból vettük a vért, és 25 IE kálium-heparinnal meg nem alvadóvá tettük. A minta egy részét a hematokrita kettős meghatározásához használtuk centriíugálással. 100 μΐ-es aliquotokat használtunk az eritrociták Na+ kiindulási tartalmának mérésére.
Az amiloridszenzitív nátriumbeáramlás meghatározásához minden vérminta 100 μΐ-ét 5 ml hiperozmoláris só-szacharóz közegben (mmol/liter: 140 nátrium-klorid, 3 kálium-klorid, 150 szacharóz, 0,1 Quabain, 20 trisz-hidroxi-metil-amino-metán) inkubáltuk pH 7,4nél és 37 °C hőmérsékleten. Az eritrocitákat ezután háromszor mostuk jéghideg magnézium-klorid-Quabainoldattal (mmol/l:112 magnézium-klorid, 0,1 Quabain) és 2 ml desztillált vízben hemolizáltuk. Az intracelluláris nátriumtartalmat lángfotometriásan határoztuk meg.
A Na+-nettóbeáramlást a nátrium kiindulási érték és az eritrociták inkubálás utáni nátriumtartalmának különbségéből számítottuk ki. Az amilorid gátolható nátriumbeáramlás az eritrociták inkubálás utáni nátriumtartalma különbségéből adódott amiloriddal, illetve anélkül 3xl04 mol/l-ként. Ily módon jártunk el a találmány szerinti vegyül etekkel is.
Eredmények
Na+/H+ cserélő gátlása:
1. példa: IC5O=O,9x 10-6 mol/1
2. példa: IC5O=0,5xl0-6 mol/1
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű acil-guanidinek és gyógyászatiig elfogadható sói - aholX szulfonilcsoport,R(l) 1—8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport,R(2) hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport.
- 2. Az 1. igénypont szerint vegyületek, amelyekben a karbonil-guanidin-csoport [-CO-N=C(NH2)2] a gyűrűrendszer 7-es helyzetében található.
- 3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol X, R(l) és R(2) jelentése a fenti, és L nukleofil reagens hatására könnyen hasadó csoport, guanidinnal reagáltatunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása a) aritmia kezelésére való gyógyszer előállítására, b) szívinfarktus megelőzésére vagy kezelésére való gyógyszer előállítására, c) angina pectoris kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszer előállítására, d) szív ischaemiás állapotának kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszer előállítására, e) a perifériás és központi idegrendszer ischaemiás állapotának kezelésére vagy megelőzésére, vagy szélütés kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszer előállítására, f) perifériás szervek és végtagok ischaemiás állapotának kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszer előállítására, g) sokkállapotok kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására, h) sebészeti műtéteknél és szervátültetéseknél alkalmazott gyógyszerek előállítására, i) sebészeti beavatkozásnál, transzplantátumok tárolására és konzerválására szolgáló gyógyszer előállítására, j) olyan betegségek kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására, melyeknél a sejtburjánzás primer vagy szekunder okot képvisel, és ezáltal alkalmazásuk antiateroszklerotikumként vagy diabéteszes utókomplikációk elleni szerként vesebetegségnél, fibrózisos megbetegedéseknél, például tüdőfíbrózis, májfibrózis, vagy vesefibrózis vagy prosztatahyperplasia ellen.
- 5. Gyógyszerkészítmény, amely hatékony mennyiségű 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és szokásos adalék anyagokat tartalmaz.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4344550A DE4344550A1 (de) | 1993-12-24 | 1993-12-24 | Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9403759D0 HU9403759D0 (en) | 1995-02-28 |
| HUT72749A HUT72749A (en) | 1996-05-28 |
| HU222524B1 true HU222524B1 (hu) | 2003-08-28 |
Family
ID=6506276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9403759A HU222524B1 (hu) | 1993-12-24 | 1994-12-22 | 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzotiazinoil-guanidin-származékok, eljárás a vegyületek előállítására, alkalmazásuk, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5547953A (hu) |
| EP (1) | EP0659748B1 (hu) |
| JP (1) | JP3790559B2 (hu) |
| KR (2) | KR100360127B1 (hu) |
| CN (1) | CN1053899C (hu) |
| AT (1) | ATE194605T1 (hu) |
| AU (1) | AU683320B2 (hu) |
| CA (1) | CA2138466A1 (hu) |
| DE (2) | DE4344550A1 (hu) |
| DK (1) | DK0659748T3 (hu) |
| ES (1) | ES2149233T3 (hu) |
| FI (1) | FI946039A (hu) |
| GR (1) | GR3034335T3 (hu) |
| HU (1) | HU222524B1 (hu) |
| IL (1) | IL112114A (hu) |
| NO (1) | NO304787B1 (hu) |
| NZ (2) | NZ270264A (hu) |
| PT (1) | PT659748E (hu) |
| TW (1) | TW504505B (hu) |
| ZA (1) | ZA9410242B (hu) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4412334A1 (de) * | 1994-04-11 | 1995-10-19 | Hoechst Ag | Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| EP0765867A1 (de) * | 1995-09-27 | 1997-04-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19540995A1 (de) * | 1995-11-03 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19542306A1 (de) * | 1995-11-14 | 1997-05-15 | Hoechst Ag | Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| PL316439A1 (en) * | 1995-11-20 | 1997-05-26 | Hoechst Ag | Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such |
| DE19546736A1 (de) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Hoechst Ag | Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate |
| DE19548708A1 (de) * | 1995-12-23 | 1997-06-26 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Sulfone |
| CA2195697A1 (en) | 1996-02-02 | 1997-08-03 | Masahumi Kitano | Novel substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof |
| JPH10152481A (ja) * | 1996-09-25 | 1998-06-09 | Kanebo Ltd | ベンゾ［１，４］チアジン誘導体およびそれからなる医薬 |
| JP2001512445A (ja) * | 1997-02-12 | 2001-08-21 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Ｉｌ−８レセプターアンタゴニスト |
| US6436927B1 (en) | 1997-02-12 | 2002-08-20 | Smithkline Beecham Corporation | IL-8 receptor antagonists |
| WO1998039300A1 (fr) | 1997-03-06 | 1998-09-11 | Toa Eiyo Ltd. | DERIVES DE CYCLOALCA[b]PYRIDINE-3-CARBONYLGUANIDINE, LEUR PROCEDE DE PRODUCTION ET MEDICAMENTS LES CONTENANT |
| WO1998055475A1 (en) * | 1997-06-02 | 1998-12-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Guanidine deriviatives as inhibitors of na+/h+ exchange in cells |
| DE10163914A1 (de) * | 2001-12-22 | 2003-07-03 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinolinium-Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament |
| US6703405B2 (en) | 2001-12-22 | 2004-03-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium salts, process for their preparation, their use as a medicament, and medicament containing them |
| WO2006044645A2 (en) | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Adolor Corporation | Sulfamoyl benzamides and methods of their use |
| WO2012078869A1 (en) | 2010-12-08 | 2012-06-14 | Lycera Corporation | Pyridonyl guanidine f1f0-atpase inhibitors and therapeutic uses thereof |
| PL2648511T3 (pl) | 2010-12-08 | 2017-12-29 | Lycera Corporation | Pirazoliloguanidynowe inhibitory F1F0-ATPaz i ich zastosowania terapeutyczne |
| US9169199B2 (en) | 2010-12-08 | 2015-10-27 | Lycera Corporation | Cycloalkyl guanidine F1F0-ATPase inhibitors and therapeutic uses thereof |
| US9580391B2 (en) | 2012-06-08 | 2017-02-28 | Lycera Corporation | Saturated acyl guanidine for inhibition of F1F0-ATPase |
| US9920012B2 (en) | 2012-06-08 | 2018-03-20 | Lycera Corporation | Indazole guanidine F1F0-ATPase inhibitors and therapeutic uses thereof |
| EP2866893A4 (en) | 2012-06-08 | 2015-12-23 | Lycera Corp | HETEROCYCLIC GUANIDINE F1FO ATPASE INHIBITORS |
| JP2016539983A (ja) | 2013-12-10 | 2016-12-22 | リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | アルキルピラゾリルグアニジンｆ１ｆ０−ａｔｐアーゼ阻害剤及びその治療用途 |
| US9266839B2 (en) | 2013-12-10 | 2016-02-23 | Lycera Corporation | Trifluoromethyl pyrazolyl guanidine F1F0-ATPase inhibitors and therapeutic uses thereof |
| JP2016539993A (ja) | 2013-12-10 | 2016-12-22 | リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｎ−置換ピラゾリルグアニジンｆ１ｆ０−ａｔｐアーゼ阻害剤及びその治療用途 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3780027A (en) * | 1970-04-29 | 1973-12-18 | Merck & Co Inc | Anthranilic acid derivatives |
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| ES2089600T3 (es) * | 1992-02-15 | 1996-10-01 | Hoechst Ag | Benzoilguanidina sustituida en 3,5, con efecto antiarritmico y efecto inhibidor de la proliferacion de celulas. |
| DE59305042D1 (de) * | 1992-09-22 | 1997-02-20 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika |
| PT590455E (pt) * | 1992-09-28 | 2001-04-30 | Hoechst Ag | 1(2h)-isoquinolinas substituidas anti-arritmicas e cardioprotectoras processo para a sua preparacao medicamento contendo estes compostos e sua utilizacao para a preparacao de um medicamento para o combate de falhas cardiacas |
| TW250479B (hu) * | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag |
-
1993
- 1993-12-24 DE DE4344550A patent/DE4344550A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-11-21 TW TW083110790A patent/TW504505B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 DK DK94120069T patent/DK0659748T3/da active
- 1994-12-19 AT AT94120069T patent/ATE194605T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 CA CA002138466A patent/CA2138466A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-19 PT PT94120069T patent/PT659748E/pt unknown
- 1994-12-19 EP EP94120069A patent/EP0659748B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-19 ES ES94120069T patent/ES2149233T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-19 DE DE59409439T patent/DE59409439D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-22 NZ NZ270264A patent/NZ270264A/en unknown
- 1994-12-22 HU HU9403759A patent/HU222524B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 ZA ZA9410242A patent/ZA9410242B/xx unknown
- 1994-12-22 JP JP31959294A patent/JP3790559B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-22 CN CN94119193A patent/CN1053899C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-22 US US08/362,003 patent/US5547953A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-22 FI FI946039A patent/FI946039A/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-12-22 AU AU81700/94A patent/AU683320B2/en not_active Ceased
- 1994-12-22 NZ NZ272846A patent/NZ272846A/en unknown
- 1994-12-22 IL IL11211494A patent/IL112114A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-23 NO NO944747A patent/NO304787B1/no unknown
- 1994-12-24 KR KR1019940036497A patent/KR100360127B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-06 GR GR20000402023T patent/GR3034335T3/el not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-25 KR KR1020020016125A patent/KR100353339B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL112114A (en) | 2001-06-14 |
| HUT72749A (en) | 1996-05-28 |
| CN1053899C (zh) | 2000-06-28 |
| JP3790559B2 (ja) | 2006-06-28 |
| DK0659748T3 (da) | 2000-10-02 |
| FI946039A0 (fi) | 1994-12-22 |
| AU683320B2 (en) | 1997-11-06 |
| US5547953A (en) | 1996-08-20 |
| PT659748E (pt) | 2000-11-30 |
| KR950017981A (ko) | 1995-07-22 |
| JPH07206823A (ja) | 1995-08-08 |
| ZA9410242B (en) | 1995-08-02 |
| DE4344550A1 (de) | 1995-06-29 |
| NZ270264A (en) | 1996-02-27 |
| KR100353339B1 (ko) | 2002-09-19 |
| CA2138466A1 (en) | 1995-06-25 |
| EP0659748B1 (de) | 2000-07-12 |
| GR3034335T3 (en) | 2000-12-29 |
| TW504505B (en) | 2002-10-01 |
| DE59409439D1 (de) | 2000-08-17 |
| NO945015L (no) | 1995-06-26 |
| NO304787B1 (no) | 1999-02-15 |
| EP0659748A1 (de) | 1995-06-28 |
| NO945015D0 (no) | 1994-12-23 |
| HU9403759D0 (en) | 1995-02-28 |
| AU8170094A (en) | 1995-06-29 |
| ATE194605T1 (de) | 2000-07-15 |
| NZ272846A (en) | 1996-02-27 |
| CN1107840A (zh) | 1995-09-06 |
| KR100360127B1 (ko) | 2003-04-23 |
| IL112114A0 (en) | 1995-03-15 |
| FI946039A (fi) | 1995-06-25 |
| ES2149233T3 (es) | 2000-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU222524B1 (hu) | 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzotiazinoil-guanidin-származékok, eljárás a vegyületek előállítására, alkalmazásuk, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| JP3490739B2 (ja) | ３，４，５−置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法ならびにそれらを含有する医薬 | |
| HU218788B (hu) | 3,4,5-Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra | |
| JPH07304729A (ja) | ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグアニジン類、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| CA2111386C (en) | Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them | |
| JPH07109251A (ja) | オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| EP0688766B1 (de) | Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
| TW406067B (en) | Ortho-substituted benzoic acid derivatives | |
| PL183431B1 (pl) | Nowe fluorofenylopodstawione pochodne alkenylokarbonyloguanidyny oraz środek farmaceutyczny | |
| AU704461B2 (en) | Substituted cinnamic acid guanidides, a process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents and medicaments comprising them | |
| RU2142940C1 (ru) | Производные алкилбензоилгуанидинов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JPH0892196A (ja) | アミノ酸置換ベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| SK281567B6 (sk) | Zásadito substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického činidla a liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny | |
| AU704630B2 (en) | Arylbenzoylguanidines | |
| HU217628B (hu) | Karbamiddal helyettesített benzoilguanidinszármazékok, eljárás előállításukra, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| SK122596A3 (en) | Substituted benzoylguanidines, their preparation method, their application as a medicament or a diagnostic agent and medicaments containing them | |
| JPH07224022A (ja) | パーフルオロアルキル基を有するフェニル置換アルキルカルボグアニジドおよびその調製方法 | |
| HU220224B (hu) | Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| US5665739A (en) | Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them | |
| JPH0812643A (ja) | ｏ−アミノ置換ベンゾイルグアニジンおよびその製造方法 | |
| RU2182901C2 (ru) | Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе | |
| JPH08225514A (ja) | 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| RU2159762C2 (ru) | Замещенные бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования и фармацевтический препарат | |
| RU2161604C2 (ru) | Замещенные основанием бензоилгуанидины, способ их получения, фармацевтический состав, способ его получения и способ ингибирования клеточного na+/h+-антипортера | |
| MXPA97003921A (en) | 1-naftoilguanidinas substitute, procedure for its preparation, its employment as a medicine or diagnostic agent, as well as a medication that the |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20030605 |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |