HU216631B - Trombózisellenes gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására - Google Patents
Trombózisellenes gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU216631B HU216631B HU9800503A HU9800503A HU216631B HU 216631 B HU216631 B HU 216631B HU 9800503 A HU9800503 A HU 9800503A HU 9800503 A HU9800503 A HU 9800503A HU 216631 B HU216631 B HU 216631B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- aze
- cgl
- pab
- fatty acid
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title description 2
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 22
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 12
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 9
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims abstract 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 32
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 23
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 claims description 6
- QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-prop-1-ynylbenzene Chemical group CC#CC1=CC=CC=C1Cl QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 5
- XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N Sucrose monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940035023 sucrose monostearate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 4
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical class C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- JKGDBZVNKGWSJD-UHFFFAOYSA-N 4-(azidomethyl)benzenecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=C(CN=[N+]=[N-])C=C1 JKGDBZVNKGWSJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical group CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 3
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XOMRRQXKHMYMOC-UHFFFAOYSA-N O-palmitoylcarnitine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C XOMRRQXKHMYMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDPYKRRABLKYNU-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[amino-[4-(azidomethyl)phenyl]methylidene]carbamate Chemical compound C=1C=C(CN=[N+]=[N-])C=CC=1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 YDPYKRRABLKYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 3
- NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N dodecyl beta-D-maltoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RELQNVJWEQKPEA-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[amino-[4-(aminomethyl)phenyl]methylidene]carbamate Chemical compound C1=CC(CN)=CC=C1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RELQNVJWEQKPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N deuteriomethanol Chemical compound [2H]CO OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 2
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- OQQOAWVKVDAJOI-UHFFFAOYSA-N (2-dodecanoyloxy-3-hydroxypropyl) dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCC OQQOAWVKVDAJOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N (2S)-azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N (S)-azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHOGNBXWAZDZBM-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)benzenecarboximidamide Chemical compound NCC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 CHOGNBXWAZDZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWVIVHINAVAKKV-UHFFFAOYSA-N 4-(azidomethyl)benzonitrile Chemical compound [N-]=[N+]=NCC1=CC=C(C#N)C=C1 GWVIVHINAVAKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEPRKVQEAMIZSS-UHFFFAOYSA-N Di-Et ester-Fumaric acid Natural products CCOC(=O)C=CC(=O)OCC IEPRKVQEAMIZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEPRKVQEAMIZSS-WAYWQWQTSA-N Diethyl maleate Chemical compound CCOC(=O)\C=C/C(=O)OCC IEPRKVQEAMIZSS-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010014513 Embolism arterial Diseases 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- IGBBBLSQXFDCHI-MIDKXNQYSA-N Glucoselysine Chemical compound N[C@@H](CCCCN[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O)C(O)=O IGBBBLSQXFDCHI-MIDKXNQYSA-N 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UXTRTNNIYBPNNJ-UHFFFAOYSA-N NC(CC(OP(O)=O)OP(O)=O)O Chemical compound NC(CC(OP(O)=O)OP(O)=O)O UXTRTNNIYBPNNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- GCSPRLPXTPMSTL-IBDNADADSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GCSPRLPXTPMSTL-IBDNADADSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Polymers 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- XVAHXYRDXDFNLR-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(4-nitrophenyl)sulfonyloxyacetate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)OCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XVAHXYRDXDFNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- XUHFBOUSHUEAQZ-UHFFFAOYSA-N bromobenzyl cyanide Chemical compound N#CC(Br)C1=CC=CC=C1 XUHFBOUSHUEAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- ZEMAAYXNKBMRGV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethyl)propanedioate Chemical compound CCOCC(C(=O)OCC)C(=O)OCC ZEMAAYXNKBMRGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 108010073651 fibrinmonomer Proteins 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Polymers 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003870 intestinal permeability Effects 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229960003639 laurocapram Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 230000009024 positive feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- OIIWPAYIXDCDNL-UHFFFAOYSA-M sodium 3-(trimethylsilyl)propionate Chemical compound [Na+].C[Si](C)(C)CCC([O-])=O OIIWPAYIXDCDNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- XBYKLNAHPCSCOD-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxy-5-methoxybenzoate Chemical compound [Na+].COC1=CC=C(O)C(C([O-])=O)=C1 XBYKLNAHPCSCOD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgyát a HOOC–CH2–(R)Cgl–Aze–Pab képletű újtrőmbininhibitőrt és egy vagy több felszívódást főkőzó segédanyagőt,példáűl felületaktív anyagőt, így alkil-glikőzidőt, cűkőr-zsí sav-észtert, tővábbá zsírsavat, peptid-zsírsav-származékőt, kelátképzőszert, etilénglikől- vagy pőliakrilát-pőlimert, valamint adőtt esetbenpűffert tartalmazó gyógyszerkészítmények és az előállítás kra szőlgálóeljárás képezi. ŕ
Description
A találmány tárgyát a HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab képletű, új trombininhibitort egy vagy több, a felszívódást elősegítő segédanyaggal kombinált formában tartalmazó új gyógyszerkészítmény és ennek és a hatóanyagnak az előállítására szolgáló eljárás képezi.
A véralvadás kulcsfontosságú folyamat mind a hemosztázisban (azaz a megsérült véredények következtében fellépő vérvesztés megakadályozásában), mind a trombózis (egy ér vérrög okozta kóros elzáródása) kialakulásában. A véralvadás egymással összefüggő enzimreakciók sorozatának eredményeképpen jön létre, ennek a bonyolult eseményláncolatnak egyik utolsó lépése a proenzim, azaz a protrombin átalakulása aktív enzimmé, vagyis trombinná.
A trombin kétségtelenül központi szerepet játszik a véralvadásban, ugyanis ez az enzim aktiválja a vérlemezkéket, a fibrinogént fibrinmonomerré alakítja, amely azután spontán folyamatban rostokká polimerizálódik, azonfelül aktiválja a XIII. faktort, amely viszont a fibrinrostok térhálósításával oldhatatlan fibrinné alakítja át a polimert. A trombin továbbá pozitív visszacsatolás révén aktiválja az V. és VIII. faktort. A trombin inhibitorai ezért a vérlemezkék aktiválásának, valamint a fibrin képződésének és stabilizációjának gátlása folytán hatékony antikoagulánsok. A pozitív visszacsatolási mechanizmus gátlásával ezek az inhibitorok a koagulációhoz és trombózishoz vezető eseményláncolat korai fázisában képesek kifejteni hatásukat.
A peptidszerkezetű vagy peptidszerű trombininhibitorok, hasonlóan sok más pepiidhez vagy ilyen típusú vegyülethez, az élő szervezetbe juttatva csak korlátozott mértékben vagy jelentős ingadozást mutatva szívódnak fel. Ez annak tulajdonítható, hogy különféle fizikai és metabolikus tényezők, például az enzimatikus bomlás, a komplexképződésre való hajlam a készítmény vagy a biológiai környezet komponenseivel, a korlátozott transzportlehetőség és még folytathatnánk a sort, mind befolyásolják valamilyen módon, rendszerint gátként állják útját az ilyen anyagok felszívódásának. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekkel kapcsolatos egyik célunk tehát, hogy átsegítsük a hatóanyagot ezeken a gátakon, és így javítsuk, illetve reprodukálhatóvá tegyük a felszívódást. A készítménynek azokat a komponenseit, amelyek ilyen módon befolyásolják, vagyis elősegítik a hatóanyag felszívódását, felszívódást fokozó vagy hatásfokozó szereknek nevezzük.
A felszívódást fokozó szerek gyógyszerkészítményekben való alkalmazásáról a szakirodalomban jó néhány cikket és összefoglalót találunk. A legkülönbözőbb típusú vegyületekről, például felületaktív anyagokról, lipidekről, kelátképző anyagokról és polimerekről írták le, hogy a felszívódást javító tulajdonságúak. Széles körű áttekintést nyújtanak ebben a témában E. J. van Hoogdalem és munkatársai [Pharmac. Theor., 44, 407-443 (1989)]; S. Muranishi [Crit. Rév. Ther. Drug Carrier Syst., 7, 1-33 (1990)]; valamint E. S. Swenson és W. J. Curatolo [Adv. Drug Deliv. Rév., 8, 39-92 (1992) és „Drug Absorption Enhancement” (Harwood Academic Publishers, 1994, szerkesztő: A. B. G. de Boer)].
Azt találtuk, hogy a terápiásán hasznosítható, HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab képletű, új trombininhibitor-hatóanyag felszívódását kedvezően megváltoztathatjuk, ha olyan készítmény formájában alkalmazzuk, amely a hatóanyagon kívül a felszívódást fokozó szert is tartalmaz.
A fentiek alapján a találmány tárgyát képezik tehát a HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab képletű, új trombininhibitort a felszívódást fokozó egy vagy több segédanyaggal és adott esetben egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal kombinált formában tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint azok az eljárások, amelyekkel ilyen készítmények előállíthatok.
A javított tulajdonságú készítmények előállításának különféle, a felszívódást fokozó segédanyagok - anélkül, hogy ezekre korlátoznánk, például felületaktív anyagok, lipidek, egyéb hatóanyagok és polimerek alkalmazása képezi az alapját. Ilyen segédanyagok felhasználásával a készítmény tulajdonságait illetően pozitív változást érhetünk el, például jobb vagy egyenletesebb lesz a hatóanyag felszívódása különféle alkalmazási módok, így orális, rektális, bukkális, nazális, pulmonális, inhalációs vagy egyéb alkalmazás esetén, illetve ilyen szerek kombinációja pozitív szinergetikus hatást eredményezhet, ami még fokozottabb felszívódásban nyilvánulhat meg.
A találmányunkban alkalmazott jobb felszívódást eredményező hatást egy vagy több felszívódást fokozó segédanyagnak a készítményben történő felhasználásával érhetjük el. Ilyen segédanyagok, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk, a következők: nemszteroid típusú gyulladásgátlók és származékaik, így nátrium-szalicilát, nátrium-(5-metoxi-szalicilát), indometacin és diklofenak; felületaktív anyagok, így a nemionos felületaktív anyagok közül például szorbitán-észterek (Span-sorozat), poliszorbátok (Tween-sorozat), polioxietilezett glikolmonoéterek (hasonló, mint a Brij-sorozat), polioxilezett alkil-éterek (Myrj-sorozat), polioxietilezett alkil-fenolok (a Triton-sorozathoz hasonló), a cukor-glikozidokhoz hasonló alkil-glikozidok, például dodecil-maltozid, cukor-zsírsav-észterek, például szacharóz-laurát, szacharóz-monosztearát és hasonlók, valamint szaponinek; amfolitikus felületaktív anyagok, például betainek; anionos felületaktív anyagok, például szulfátéit zsíralkoholok, szulfátéit polioxietilezett alkoholok vagy más hasonlók, így dioktil-(szulfo-szukcinát); kationos felületaktív anyagok, például ammóniumvegyületek; epesavak, például dihidroxi-epesavak, így nátrium-dezoxikolát, trihidroxi-epesavak, így nátrium-glikokolát, és fuzidátok, például nátrium-dihidrofuzidát; szappanok és zsírsavak, valamint sóik, például oktánsav, dekánsav és nátrium-dekanoát; lipidek, például gliceridek, így gliceril-monooktanoát és glicerin-monooleát; foszfolipidek, például DPPC és DMPC; növényi olajok, például szójaolaj és napraforgóolaj; enaminok, például DLfenilalanin és etil-aceto-acetát-enamin; kelátképző anyagok, például EDTA, EGTA és citromsav; fenotiazinok, például klórpromazin; kamitin és peptidek zsírsavszármazékai, például palmitoil-DL-kamitin és N-mirisztoilL-prolil-L-propil-glicinát; egyéb anyagok, például azon
HU 216 631 Β (lauro-kaprám), konkanavalin A; foszfát- és foszfonátszármazékok, így DL-a-glicerofoszfát, 3-amino-lhidroxi-propilidén-l,l-difoszfonát, dietil-maleát és dietil-[(etoxi-metil)-malonát]; Maillard-reakcióból származó termékek, például glükóz-lizin reakciótermékek; polimerek, például poliakrilsavak, így Carbopol® (polikarbofd); kitozán és kitozánszármazékok; blokk-kopolimerek, például poloxamerek, poloxaminok és meroxapolok.
A hatásfokozó szerek megfelelő, tervezett kombinációira a korlátozás szándéka nélkül példaként a következőket adhatjuk meg: lipidek és epesavak, például glicerin-monooleát és nátrium-taurokolát; lipidek és foszfolipidek, például közepes lánchosszúságú gliceridek és lecitinek; felületaktív anyagok és olajok, például szacharóz-zsírsav-észterek és szójaolaj; és polimerek és lipidek, például polikarbofil és glicerin-monooleát.
Gyógyszerforma szerint a készítmény lehet a jól ismert gyógyszertechnológiai eljárásokkal előállított szilárd, félig szilárd vagy folyékony készítmények valamelyike. A hatóanyag a parenterális beadásra szánt készítmény tömegének általában a 0,1 és 99%, de többnyire 0,1 és 50% közötti mennyiségét teszi ki, míg ugyanez az arány az orálisan adható készítmények esetében 0,2-90 tömeg%.
A terápiás hatóanyag testtömegre számított napi dózisa, gyógykezelés céljából orálisan alkalmazva, embernél hozzávetőleg a 0,001 és 100 mg/kg közötti tartományba esik, parenterális beadás esetén pedig 0,001-50 mg/kg.
A hatásfokozó szer vagy a hatásfokozó szerekből összeállított adalékanyag-keverék aránya a készítményben rendszerint 0,1 és 99 tömeg% közötti értéknek felel meg. Az így kapott készítmény különböző mechanizmusok eredményeként megnöveli a felszívódó hatóanyag mennyiségét és/vagy minimálisra csökkenti a felszívódásban korábban tapasztalt ingadozásokat.
A találmány szerinti, a HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab képletű dipeptidet és különféle, a felszívódást fokozó segédanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmény szándékunk szerint mind az artériás, mind a vénás trombus-embólia megelőzésére és kezelésére alkalmas lehet.
A találmány tárgya továbbá eljárás a fent tárgyalt gyógyszerkészítmény előállítására, ami abból áll, hogy a hatóanyag, azaz a HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab képletű vegyület oldatához a felszívódást fokozó segédanyagokat adunk, adott esetben az oldat pH-ját puffer hatású anyaggal gyógyszerészetileg elfogadható értékre, például 5 és 9, előnyösen 7 és 8 közötti értékre, mondjuk 7,4-re állítjuk, majd a komponenseket alaposan összekeverjük. A puffer hatású anyag például foszfátpuffer, így dikálium-hidrogén-foszfát vagy dinátrium-hidrogén-foszfát lehet. Más, a gyógyszergyártásban hagyományosan alkalmazott, a képzett szakemberek által jól ismert összetevőket, így vivőanyagokat, valamint az izotóniás oldatok készítéséhez használatos anyagokat, így nátrium-kloridot szintén használhatunk a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításához.
Az 1. ábrán bemutatjuk, hogy milyen mértékben változik meg az intesztinális membránnak a HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab képletű vegyületre vonatkozó átbocsátóképessége két különböző, a felszívódást fokozó szer hatására.
Az itt következő kísérleti részben szemléltetés céljából ismertetjük a mérési módszereket, a HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab képletű, új vegyület, valamint a kiindulási vegyületek előállítását, majd példákat adunk meg a találmány szerinti gyógyszerkészítményekre.
A tömegspektrumokat Finnigan MÁT TSQ 700, elektrospray egységgel felszerelt háromlépcsős kvadrupol-tömegspektrométeren vettük fel.
Az Ή-NMR- és 13C-NMR-spektrumok felvételéhez BRUKER AC-P 300 és BRUKER AM 500 spektrométerek álltak rendelkezésünkre. Az elsőként említett készülék 500,14 MHz (Ή) és 125,76 MHz (l3C) frekvencián dolgozott, míg az utóbbi készülék esetében ezek a frekvenciaértékek: 300,13 MHz és 75,46 MHz.
A hozzávetőleg 10-50 mg tömegű mintákat 0,6 ml oldószerben oldottuk fel, oldószerként a következők valamelyikét használtuk: deuterokloroform (CDC13, izotóptisztaság: >99,8%), deuterometanol (CD3OD, izotóptisztaság: >99,95%) és nehézvíz (D2O, izotóptisztaság: >99,98%). Az oldószereket a Dr. Glaser AG, Basel cégtől vásároltuk.
Az Ή- és l3C-jelek kémiai eltolódásának értékeit deuterokloroformban és deuterometanolban tetrametilszilán külső standardra vonatkoztatva adjuk meg. Nehézvízben az Ή-jelek kémiai eltolódását 3-(trimetil-szilil)d4-propionsav nátriumsójára vonatkoztattuk, míg a l3Cjelek kémiai eltolódása esetében a vonatkoztatási alap 1,4-dioxán (67,3 ppm), mindkettőt külső standardként használtuk. Külső standarddal végzett kalibrálásnál némely esetben a belső standardhoz viszonyítva jelentéktelen eltérés volt tapasztalható a kémiai eltolódásokban, ennek mértékét azonban az Ή-jelek esetében 0,02 ppm, a l3C-jelek esetében 0,1 ppm alattinak találtuk.
A prolint vagy prolinhoz hasonló aminosavat tartalmazó peptidszekvenciák esetében gyakran az 'H-NMRspektrumok a rezonanciajelek két sorozatát tartalmazzák. Ez megfelel annak a ténynek, hogy ahol a prolin a peptidkötés nitrogénatom felőli részéhez tartozik, ott a savamidkötés körüli rotációból adódóan két konformer létezhet, ezeket a konformereket cisz és transz előtagokkal jelöljük. Azoknál a vegyületeknél, amelyek képletében az (R)Cha-Aze- és (R)Cha-Pic-szekvenciák előfordulnak, ezek a szekvenciák rendszerint olyan cisztransz egyensúlyt hoznak létre, amelyben az egyik konformer a többségi (>90%) konformer. A hasonló szerkezetű (R)Cgl-Aze-szekvenciát tartalmazó vegyületeknél csak a többségi rotamerhez tartozó kémiai eltolódásokat adjuk meg az Ή-NMR-spektrumban. A kisebbségi rotamerhez tartozó jelek csak akkor szerepelnek az NMR-spektrumokban, ha azok jól megkülönböztethetően elkülönülnek. Ugyanez vonatkozik a deuterokloroformban felvett spektrumok esetében az NH-jelekre, vagyis csak az élesen elkülönült jeleket tüntetjük fel az NMR-spektrumokban. Ebből következik, hogy
HU 216 631 Β némelyik köztiterméknél a spektrumból kiolvasható protonok száma kisebb a képletből számítottnál.
A flash-kromatográfiához 40-63 pm (230-400 mesh) szemcseméretű, Merck Silica gél 60 adszorbenst használtunk, a nyomást levegővel biztosítottuk.
A liofilizálást egy Leybold-Heraeus (model Lyovac GT 2) készülékkel végeztük.
A képletekben használt rövidítések jelentései: Hze=(S)-2-azetidinkarbonsav; Cg/=(S)-ciklohexilglicin; Paó=4-(amino-metil)-benzamidin; Pgl=(S)fenil-glicin.
1. példa
A kiindulási vegyületek előállítása
a) 4-(Amino-metil)-N-[(benzil-oxi)-karbonil]benzamidin [H-Pab(Z)]
i) 4-(Azido-metil)-benzonitril
20,23 g (0,31 mól) nátrium-azidot feloldunk 50 ml vízben, azután szobahőmérsékleten hozzáadjuk 49,15 g (251 mmol) 4-ciano-benzil-bromid 200 ml N,Ndimetil-formamiddal készült oldatához. Exoterm reakció játszódik le, majd utána, 1,5 óra elteltével a reakcióelegyet 200 ml toluollal (vigyázat! potenciálisan robbanásveszélyes anyagok kiválásának az elkerülése végett a toluolt a víz hozzáadását megelőzően adjuk a reakcióelegyhez) és 500 ml vízzel meghígítjuk. A vizes fázist még kétszer 50 ml toluollal extraháljuk, azután az egyesített szerves oldószeres extraktumot kétszer 50 ml vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül szűrjük. Ezt az oldatot használjuk fel a következő lépéshez. H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13, δ): 4,4 (s, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,7 (d, 2H).
ii) 4-(Azido-metil)-benzamidin
A fenti i) lépésben kapott, mintegy 200 ml oldat és 250 ml vízmentes etanol -5 °C-os elegyén addig buborékoltatunk át hidrogén-kloridot, amíg az telítődik. Az elegyet ezután 24 óra hosszáig 8 °C-on állni hagyjuk, utána az oldószer nagyobb részét elpárologtatjuk, majd vízmentes dietil-étert adunk a maradékhoz. A levált fehér kristályokat kiszűijük, azután feloldjuk 1800 ml etanolos ammóniaoldatban. 48 óra múlva a reakcióelegyet csaknem szárazra pároljuk, majd a párlási maradékhoz 200 ml 3,75 M nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a színtelen kristályok formájában kivált 4-(azido-metil)-benzamidint szűrőre gyűjtjük. Az így kapott 4-(azido-metil)-benzamidin tömege 22,5 g, az összesített kitermelés 51%. Etil-[4-(azido-metil)-benzimidát]-hidroklorid: H-NMR-spektrum (500 MHz, CD3OD, δ): 1,6 (t, 3H), 4,5 (s, 2H), 4,65 (q, 2H), 4,8 (széles s, 2H), 7,6 (d, 2H), 8,1 (d, 2H).
4-(Azido-metil)-benzamidin:
H-NMR-spektrum (500 MHz, CD3OD, δ): 4,3 (s, 2H), 5,7 (széles s, 3H), 7,3 (d, 2H), 7,6 (d, 2H) 13C-NMR-spektrum (125 MHz, CDC13, δ): 165,5 (amidin szénatom) iii) 4-(Azido-metil)-N-[(benzil-oxi)-karbonil]benzamidin
A fenti ii) pontban leírtak szerint kapott kristályos terméket feloldjuk 500 ml metilén-dikloridban, az oldatot kálium-karbonáton szárítjuk és szüljük, majd hozzáadunk 27 ml (194 mmol) trietil-amint. Ezt követően jeges fürdőbe helyezzük a reakcióelegyet, azután keverés közben, lassú ütemben beadagolunk 25 ml benzil-(klórformiát)-ot. 30 perc elteltével további 2 ml benzil-(klórformiát)-ot adunk az elegyhez, még 30 percig folytatjuk a kevertetést, majd víz hozzáadása után a vizes fázis pH-ját 2 M sósavval 7-re állítjuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, végül a 4-(azido-metil)-N-[(benzil-oxi)-karbonil]-benzamidint dietil-éter, metilén-diklorid és hexán elegyéből kikristályosítjuk.
‘H-NMR-spektrum (500 MHz, CDC13, δ): 4,4 (s, 2H),
5.3 (s, 2H), 6,3-7,0 (széles s, 1H), 7,3-7,4 (m, 5H), 7,5 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 9,3-9,6 (széles s, 1H). 13C-NMR-spektrum (125 MHz, CDC13, δ): 167,5 (amidin szénatom) iv) 4-(Amino-metil)-N-[(benzil-oxi)-karbonil]benzamidin [H-Pab(Z)]
A fenti iii) pontban leírtak szerint előállított 4-(azidometil)-N- [(benzil-oxi)-karbonil]-benzamidint feloldjuk 160 ml tetrahidrofuránban, majd az oldathoz szobahőmérsékleten 26,3 g (100 mmol) trifenil-foszfint adunk. 16 óra elteltével további 6,6 g (25 mmol) trifenil-foszfint adunk a reakcióelegyhez, az oldatot még 4 óra hosszat állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot feloldjuk metiléndikloridban, 2 M sósavval extraháljuk a terméket, és a vizes extraktumot metilén-dikloriddal mossuk, majd 3,75 M nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos elegyet most metilén-dikloriddal extraháljuk, azután az oldószeres extraktumot kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon 20 g sárga olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul, a kitermelés a kiindulási ciano-benzil-bromidra számítva 28%. H-NMR-spektrum (500 MHz, CDC13, δ): 1,2-2,2 (széles s, 2H), 3,8 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,2-7,35 (m, 5H),
7.4 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 9,1-9,6 (széles s, 1H). 13C-NMR-spektrum (125 MHz, CDC13, δ): 164,6 és 168,17 (amidin szénatom és karbonil szénatom).
b) H-Aze-OMe-hidroklorid
A címben megnevezett vegyületet a D. Seebach és munkatársai által leírt eljárással (Liebigs Ann. Chem., 1990, 687) állítottuk elő.
c) Boc-(R)Cgl-OH
32,6 g (0,13 mmol) Boc-(R)Pgl-OH 300 ml metanollal készített oldatához 5 g, alumínium-oxidra lecsapott ródiumkatalizátort adunk, majd az oldatot 5,2 és 2,8 MPa közötti nyomáson 3 napon át hidrogénezzük. A reakcióidő leteltével az elegyet megszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Mivel a párlási maradék NMRspektruma azt mutatja, hogy a címben megnevezett vegyület mintegy 25%-nak megfelelő arányban metil-észter formájában van jelen, a nyersterméket feloldjuk 500 ml tetrahidrofuránban, és az oldathoz 20 g lítium-hidroxidot adunk. Ezután az elegyet éjszakán át kevertetjük, másnap a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk, majd a visszamaradó vizes fázist kálium-hidrogén-szulfáttal megsavanyítjuk, és egymás után háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extrak4
HU 216 631 Β tumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. Ilyen módon 28,3 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 83%. 'H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13, δ): 0,9-1,7 (m, 20H), 4,0-4,2 (m, 1H), 5,2 (d, 1H).
d) Boc-(R)Cgl-Aze-OH
i) Boc-(R)Cgl-Aze-OMe
3,86 g (15 mmol) Boc-(R)Cgl-OH, 2,77 g (15 mmol) H-Aze-OMe-hidroklorid, 2,75 g (22,5 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridin (DMAP) és 40 ml acetonitril elegyéhez 5 °C-on, keverés közben 3,16 g (16,5 mmol) l-[3(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot (EDC) adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük 48 órán át, utána bepároljuk, és a párlási maradékot 150 ml etil-acetát és 20 ml víz keverékében újból feloldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 20 ml 0,5 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, kétszer 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 10 ml vízzel és 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott 4,91 g termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 92%. Ezt az anyagot minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
'H-NMR-spektrum (500 MHz, CDC13, 0,1 g/ml): (többségi rotamer) 1,35 (m, 5H), 1,38 (s, 9H), 1,47-1,84 (m, 6H), 2,18-2,27 (m, 1H), 2,50-2,62 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,94-4,06 (m, 1H), 4,07-4,15 (m, 1H), 4,39-4,47 (m, 1H), 4,68 (dd, J=9,l és 5,1 Hz, 1H), 5,09 (d, J=9,2 Hz, 1H).
Elkülönült jelek a kisebbségi rotamer spektrumában: 2,27-2,35 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,80-3,87 (m, 1H), 3,88-3,95 (m, 1H), 4,92 (d, J=9,2 Hz, 1H), 5,21 (dd, J=9,1 Hz és ~5 Hz, 1H).
ii) Boc-(R)Cgl-Aze-OH
A Boc-(R)Cgl-Aze-OMe képletű vegyület hidrolízisét a Boc-(R)Cha-Pic-OEt képletű vegyülettel kapcsolatban megadott eljárást (lásd később) követve végezzük. A terméket etanol, aceton és víz 1:1:3,95 arányú elegyéből kristályosítjuk át.
'H-NMR-spektrum (500 MHz, CDC13, δ): 0,85-1,3 (m, 5H), 1,40 (s, 9H), 1,5-1,9 (m, 6H), 1,95-2,2 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 5,16 (széles d, 1H).
2. példa
A HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab képletű vegyület előállítása
a) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
3,40 g (10 mmol), az 1. példában leírtak szerint előállított Boc-(R)Cgl-Aze-OH, 5,13 g (42 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridin (DMAP) és 120 ml acetonitril elegyéhez keverés közben 3,18 g H-Pab(Z)-hidrokloridot (előállítását lásd az 1. példában) adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keveijük, utána lehűtjük -8 °C-ra, majd beadagolunk 2,01 g (10,5 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot (EDC). Ezután hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, további 47 órán át folytatjuk a kevertetést, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a párlási maradékot 200 ml etil-acetátban újból feloldjuk. A szerves fázist 50 ml vízzel, egyszer 50 ml és kétszer 25 ml 0,5 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, kétszer 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint még egyszer 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ilyen módon 5,21 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 86%.
'H-NMR-spektrum (500 MHz, CDC13, δ): 0,8-1,9 [m, 2OH, ebből: 1,30 (s, 9H)], 2,35-2,6 (m, 2H), 3,74 (széles t, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,25-4,4 (m, 2H), 4,45-4,6 (m, 1H, rotamerek), 4,75-5,0 (m, 1H, rotamerek), 5,08 (széles d, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,15-7,35 (m, 5H), 7,41 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,21 (m, 1H).
b) H-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
18,8 g hidrogén-klorid 195 ml etil-acetáttal készített és jeges fürdővel lehűtött oldatához 40 ml etil-acetáttal együtt 4,69 g (7,743 mmol) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) képletű vegyületet adunk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 30 percig keverjük, utána 140 ml dietil-étert adunk hozzá, aminek eredményeképpen az eddig tiszta, éles oldatból csapadék válik le. Az elegyet 1 óra és 40 perc időtartamig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a csapadékot kiszűrjük, 150 ml dietil-éterrel gyorsan átmossuk, végül vákuumban megszárítjuk. A kiszűrt és megszárított csapadékot ezután feloldjuk 50 ml vízben, az oldatot 15 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd egyszer 100 és kétszer 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 20 ml vízzel és 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. Ilyen módon 3,44 g, a címben megadott vegyületet kapunk, a kitermelés 88%.
'H-NMR-spektrum (500 MHz, CDC13, δ): 0,8-2,0 (m, 11H), 2,51 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 3,07 (d, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,53 (dd, 1H), 4,91 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,45 (d, 2H), 8,51 (d, 2H).
c) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
1,13 g (2,2 mmol) H-(R)Cgl-Aze-Pab(Z), 0,9 (2,6 mmol) benzil-[2{[(2-nitro-fenil)-szulfoníl]oxi}-acetát] [(2-NO2)-Ph-SO2-OCH2-COBnj, 0,99 g (5,6 mmol) kálium-karbonát és 113 ml acetonitril elegyét 60 °C-os olajfürdőbe helyezve 3 óra hosszáig keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradóhoz etil-acetátot adunk, vízzel összerázzuk az elegyet, azután a szerves fázist 1 M kálium-hídrogén-szulfát-oldattal extraháljuk, és a vizes fázist etil-acetáttal mossuk. A vizes részt ezután 1 M nátrium-hidroxid-oldattal 8 feletti pH-júra lúgosítjuk, majd a lúgos elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket, amelynek a tömege 1,17 g, kétszer egymás után ílash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, először metilén-dikloriddal és ammóniával telített metanol 95:5 arányú elegyével, majd dietil-éter és ammóniával telített metanol 9:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,525 g termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 36%.
HU 216 631 Β
Az alkilezést elvégeztük benzil-[2- {[(4-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi}-acetát]-tal [(4-NO2)-Ph-SO2-OCH2-COBn] is, ugyanazt az eljárást követve, mint a címben megadott vegyület előállításánál, és így 52%-os kitermeléssel kaptuk a várt vegyületet.
'H-NMR-spektrum (500 MHz, CDC13, 5): 0,8-2,15 (m, 11H), 2,48 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,88 (d, 1H), 3,24 (d, 1H), 3,27 (d, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 10H), 7,45 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 8,42 (m, 1H).
d/i) HOOC-CH2— (R)Cgl-Aze-Pab-dihidroklorid mg BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) képletű vegyületet feloldunk 5 ml metanolban, pár csepp kloroformot és 5%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk az oldathoz, azután az elegyet légköri nyomáson hidrogénezzük 1 óra hosszáig. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, majd a termék vizes oldatát liofilizáljuk, aminek eredményeképpen 11 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 72%.
‘H-NMR-spektrum (500 MHz, D2O, δ): 1,0-2,0 (m, 11H), 2,10 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 4,09 (d, 1H), 4,4-4,55 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 5,08 (m, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,89 (d, 2H). l3C-NMR-spektrum (75,5 MHz, D2O, δ): 167,3, 167,9, 169,9 és 172,4 (amidin és karbonil szénatomok).
d/ii) HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) képletű vegyületet feloldunk 99%-os etanolban, majd az oldatot 5%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, légköri nyomáson 5 óra hosszáig hidrogénezzük. A katalizátort Celite-rétegen kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk, aminek eredményeképpen 97%-os kitermeléssel kapjuk a címben megadott vegyületet.
H-NMR-spektrum (500 MHz, CD3OD, δ): (két rotamer keverékéből a többségi rotamer): 1,00 -1,12 (m, 1H), 1,13-1,34 (m, 4H), 1,55-1,70 (m, 3H), 1,73-1,85 (m, 2H), 1,94-2,02 (széles d, 1H), 2,32-2,42 (m, 1H), 2,54-2,64 (m, 1H), 2,95-3,10 (AB-rendszer + d, 3H), 4,18-4,25 (széles q, 1H), 4,28-4,32 (széles q, 1H), 4,43-4,60 (AB-rendszer, 2H), 4,80-4,85 (dd, 1H), 7,48-7,54 (d, 2H), 7,66-7,71 (d, 2H).
A kisebbségi rotamer elkülönült jelei a spektrumban: 0,95 (m), 1,43 (m), 2,24 (m), 2,84 (d), 3,96 (m), 4,03 (m), 7,57 (széles d), 7,78 (széles d).
l3C-NMR-spektrum (125 MHz, CD3OD, δ): 168,0, 173,0, 176,3 és 179,0 (amidin és karbonil szénatomok).
A megfelelő (S)-izomerek analóg módon állíthatók elő Boc-(S)Pgl-OH felhasználásával. A d/ii) pont szerint előállított szabad bázisból ismert módszerekkel állíthatók elő gyógyászatilag elfogadható sók.
3. példa
Gyógyszerkészítmények előállítása
A hatóanyag pufferral készült oldatában feloldjuk a felszívódást fokozó szert, és az oldatot pufferral adott térfogatra kiegészítjük.
a) A jelű készítmény
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab (bázis): 1,1 mg/10 ml Szacharóz-monosztearát (S-1570): 1,1 mg/lOml
Foszfátpuffer (KH2PO4:Na2HPO4, 0,1 M, pH=7,4):
ml-ig
b) B jelű készítmény
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab (bázis): 1,1 mg/lOml Szacharóz-monopalmitát (P-1570): 1,1 mg/10 ml Foszfátpuffer (KH2PO4: Na2HPO4, 0,1 M, pH=7,4):
ml-ig
c) C jelű készítmény
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab (bázis): 1,1 mg/10 ml Solutol (PEG-660 hidroxi-sztearát, BASF):
mg/10 ml
Nátrium-klorid-oldat (0,9 g/1, pH = 7,4): 10 ml-ig
d) D jelű készítmény
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab (bázis): 1,1 mg/10 ml Nátrium-dioktil-(szulfo-szukcinát) (DSS):
2,2 mg/10 ml
Nátrium-klorid-oldat (0,9 g/1, pH=7,4): 10 ml-ig
e) E jelű készítmény
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab (bázis): 1,1 mg/10 ml Dodecil-maltozid: 2,2 mg/10 ml Nátrium-klorid-oldat (0,9 g/1, pH=7,4): 10 ml-ig
f) Fjelű készítmény
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab (bázis): 1,1 mg/10 ml EDTA: 17 mg/ml
Nátrium-klorid-oldat (0,9 g/1, pH=7,4): 10 ml-ig
g) G jelű készítmény
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab (bázis): 1,1 mg/10 ml Palmitoil-DL-kamitin: 2,2 mg/10 ml Nátrium-klorid-oldat (0,9 g/1, pH = 7,4): 10 ml-ig
h) //jelű készítmény
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab (bázis): 0,5 mg/ml EDTA: 2 tömeg%
Nátrium-klorid-oldat (0,9 g/1)
i) / jelű készítmény
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab (bázis): 0,43 mg/ml Captex (propilénglikol-dikaprilát/dikaprát; Karlshamns, Svédország): 72 tömeg%
Capmul (glicerin-dilaurát; Karlshamns, Svédország):
tömeg%
Tween 80: 3 tömeg%
Nátrium-klorid-oldat (0,9 g/1)
j) ./jelű készítmény
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab (bázis): 0,43 mg/ml Olívaolaj: 100tömeg%
Olajsav
k) AT jelű készítmény
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab (bázis): 0,43 mg/ml Polikarbofil (Carbopol; akrilsav polimer; BFGoodrich, USA): 0,5 tömeg%
Foszfátpuffer (0,1 M, pH=7,4)
Az A-G jelű készítményeket patkányokból származó, Ussing-féle kamrába beépített csípőbél- vagy vastagbélszegmenseken vizsgáltuk Artursson és munkatársai leírása [Pharm. Rés., 10, 1123-29 (1993)] szerint. Az intesztinális membrán két oldalán elhelyezkedő oldatokból szabályos időközönként mintát vettünk, és megmértük az oldatokban a HOOC-CH2-(R)Cgl--Aze-Pab koncentrációját. Az intesztinális membránon való áthaladás képességét tekintettük a permeabilitás mértékének. A permeabilitási koefficienst a
HU 216 631 Β
Papp=dQ/dt· 1/ACU egyenlet alapján számítottuk ki a mérési eredményekből, ezért a számításokhoz meghatároztuk a vegyület állandósult megjelenési sebességét (dQ/dt) az A területű bélszegmens savóhártya felőli oldalán, valamint a kiindulási koncentrációt (Cu) a nyálkahártya felőli oldalon.
Az A és B jelű készítményekkel elvégzett vizsgálatok során kapott eredményeket az 1. ábra, míg a C és D, E és F, valamint a G jelű készítmények vizsgálati eredményeit sorrendben a 2., 3. és 4. ábra mutatja. Az ábrákban, az egyes oszlopok felett N értékeként megadott számok a felhasznált patkányok számát jelentik.
Az eredmények alapján megállapíthatjuk, hogy a szacharóz észtereinek, monosztearátjának és monopalmitátjának jelenlétében, továbbá a glükóz-észter, dodecil-maltozid jelenlétében az intesztinális membrán áteresztőképessége a HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab képletű vegyületre nézve kétszeresére vagy háromszorosára növekszik a felszívódást fokozó szer nélkül alkalmazott kontrolihoz képest. Azonos nagyságrendű növekedést figyelhettünk meg a membrán permeabilitását illetően azoknál a készítményeknél, amelyek felületaktív anyagokat, így Solutolt vagy nátrium-dioktil-(szulfoszukcinát)-ot (DSS), továbbá zsírsavszármazékot, így palmitoil-DL-kamitint vagy etilén-diamin-tetraecetsavat (EDTA), amely kalciumkelátorként ismert, tartalmaznak. Mindezek a hatásfokozó anyagok megnövelik a HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab képletű trombininhibitorra nézve az intesztinális permeabilitást, miáltal nagyobb mennyiségű hatóanyag kerül be a szisztémás keringésbe, vagyis javítják a biológiai hozzáférhetőséget.
A Η, I, J és AT jelű készítményeket in vivő körülmények között, intraduodenálisan katéterezett, nem altatott patkányokon vizsgáltuk. Az /, J és K jelű készítményeket bolus injekció, a //jelű készítményt pedig 60 percig tartó infúzió formájában adtuk be az állatoknak. A különböző készítmények beadását követő 4 órán át, meghatározott időpontokban vérmintát vettünk az állatoktól, megmértük a plazmában a HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab koncentrációját, majd a görbe alatti területből (area under the curve=AUC), standard farmakokinetikai módszerekkel (Rowland and Tozer: Clinical Pharmacokinetics, concepts and applications, 1980) kiszámítottuk a biológiai hozzáférhetőség mértékét.
A H, /, J és K jelű készítményekkel patkányokon, in vivő körülmények között kapott vizsgálati eredményeket az 5. és 6. ábrákon szemléltetjük. Látható, hogy a biológiai hozzáférhetőség a különböző készítmények esetében 2-10-szeresre növekedett a kontrollkísérlethez képest, ahol vivőanyagként 8-as pH-jú foszfátpuffert használtunk.
Az összes vizsgált készítmény esetében kimutatható volt, hogy növekszik a duodenumba bejuttatott HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab képletű trombininhibitor biológiai hozzáférhetősége. Valószínűnek látszik tehát, hogy a gyomor-bél csatornából való felszívódást fokozó, általánosan használt adalékok többé vagy kevésbé befolyásolják ennek a hatóanyagnak a biológiai hozzáférhetőségét orális alkalmazás esetén, és hasonló hatást eredményezhetnek más alkalmazási módok, például rektális, bukkális, nazális vagy pulmonális alkalmazás esetén is.
Claims (14)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Gyógyszerkészítmény, amely HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab képletű trombininhibitort vagy fiziológiásán elfogadható sóját és egy vagy több felszívódást fokozó segédanyagot, valamint adott esetben egy gyógyszerészeti vivőanyagot tartalmaz.
- 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a felszívódást fokozó segédanyag egy felületaktív anyag.
- 3. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a felületaktív anyag egy alkil-glikozid, előnyösen cukor-glikozid.
- 4. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a felületaktív anyag egy cukor-zsírsav-észter.
- 5. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a cukor-zsírsav-észter szacharóz-monosztearát vagy szacharóz-monopalmitát.
- 6. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a felszívódást fokozó segédanyag egy lipid.
- 7. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a felszívódást fokozó segédanyag egy zsírsav vagy kamitinnak valamilyen zsírsavszármazéka.
- 8. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a felszívódást fokozó segédanyag egy növényi olaj.
- 10. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a felszívódást fokozó segédanyag egy etilénglikol- vagy akrilát-polimer.
- 11. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a felszívódást fokozó segédanyag lipidek, egy lipid és egy növényi olaj vagy egy lipid és egy felületaktív anyag kombinációjából áll.
- 12. A 1-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab képletű hatóanyag szabad bázis formájában van.
- 13. Eljárás az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab képletű vegyület oldatához egy felszívódást fokozó segédanyagot adunk, adott esetben az elegy pH-ját egy puffer hatású anyaggal fiziológiásán elfogadható értékre állítjuk be, és gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
- 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab képletű vegyület szabad bázis vagy fiziológiásán elfogadható só formájának oldatához a felületaktív anyagok, így alkilglikozidok, cukor-zsírsav-észterek, továbbá lipidek, zsírsavak, kamitin zsírsavszármazékai, növényi olajok, kelátképző anyagok, etilénglikol- vagy akrilát-polimerek vagy ezek kombinációi közül választott egy vagy több felszívódást fokozó segédanyagot adunk, adott esetben egy puffer hatású anyaggal az oldat pH-ját fiziológiásán elfogadható értékre állítjuk, és gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
- 15. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy felszívódást fokozó segédanyagként szacharóz-monosztearátot vagy szacharóz-monopalmitátot adunk az oldathoz.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9404196A SE9404196D0 (sv) | 1994-12-02 | 1994-12-02 | New antithrombotic formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT77655A HUT77655A (hu) | 1998-07-28 |
| HU216631B true HU216631B (hu) | 1999-07-28 |
Family
ID=20396207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9800503A HU216631B (hu) | 1994-12-02 | 1995-11-29 | Trombózisellenes gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5795896A (hu) |
| EP (1) | EP0799052B1 (hu) |
| JP (1) | JPH10513438A (hu) |
| CN (1) | CN1168635A (hu) |
| AR (1) | AR002254A1 (hu) |
| AT (1) | ATE208628T1 (hu) |
| AU (1) | AU689994B2 (hu) |
| BR (1) | BR9509853A (hu) |
| CA (1) | CA2206459A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ147097A3 (hu) |
| DE (1) | DE69523943T2 (hu) |
| DK (1) | DK0799052T3 (hu) |
| EE (1) | EE03338B1 (hu) |
| ES (1) | ES2168395T3 (hu) |
| FI (1) | FI972332L (hu) |
| HU (1) | HU216631B (hu) |
| IL (1) | IL116153A (hu) |
| IS (1) | IS4483A (hu) |
| NO (1) | NO972475L (hu) |
| NZ (1) | NZ297118A (hu) |
| PL (1) | PL320692A1 (hu) |
| PT (1) | PT799052E (hu) |
| SE (1) | SE9404196D0 (hu) |
| SK (1) | SK61797A3 (hu) |
| TR (1) | TR199501517A2 (hu) |
| WO (1) | WO1996016671A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA9510242B (hu) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6984627B1 (en) * | 1993-06-03 | 2006-01-10 | Astrazeneca Ab | Peptide derivatives |
| SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| AR005245A1 (es) | 1995-12-21 | 1999-04-28 | Astrazeneca Ab | Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion |
| GB9526273D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Astra Ab | New prodrugs |
| SE9602145D0 (sv) * | 1996-05-31 | 1996-05-31 | Astra Ab | New improved formulation for treatment of thromboembolism |
| US6423334B1 (en) * | 1997-10-01 | 2002-07-23 | Elan Corporation, Plc | Composition and method for enhancing transport across gastrointestinal tract cell layers |
| AR023510A1 (es) * | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
| AR023819A1 (es) * | 1999-05-03 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | FORMULACIoN FARMACEUTICA, KIT DE PARTES Y UTILIZACION DE DICHA FORMULACION |
| SE9902550D0 (sv) | 1999-07-02 | 1999-07-02 | Astra Ab | New crystalline forms |
| SE9904377D0 (sv) * | 1999-12-01 | 1999-12-01 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutical combinations |
| US6462021B1 (en) | 2000-11-06 | 2002-10-08 | Astrazeneca Ab | Use of low molecular weight thrombin inhibitor |
| SE0101932D0 (sv) * | 2001-05-31 | 2001-05-31 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combinations |
| WO2002102414A1 (en) | 2001-06-14 | 2002-12-27 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicinal compositions |
| SE0103590D0 (sv) * | 2001-10-26 | 2001-10-26 | Astrazeneca Ab | New Combination |
| SE0203349D0 (sv) * | 2002-11-12 | 2002-11-12 | Astrazeneca Ab | New use |
| EP2982668A3 (en) | 2002-12-03 | 2016-04-13 | Pharmacyclics LLC | 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders |
| US7345093B2 (en) * | 2004-04-27 | 2008-03-18 | Formatech, Inc. | Methods of enhancing solubility of compounds |
| US20090047347A1 (en) * | 2005-07-29 | 2009-02-19 | Aegis Therapeutics, Inc. | Compositions for Drug Administration |
| US8268791B2 (en) * | 2004-08-25 | 2012-09-18 | Aegis Therapeutics, Llc. | Alkylglycoside compositions for drug administration |
| US20060046962A1 (en) | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Aegis Therapeutics Llc | Absorption enhancers for drug administration |
| US9895444B2 (en) | 2004-08-25 | 2018-02-20 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| US20140162965A1 (en) | 2004-08-25 | 2014-06-12 | Aegis Therapeutics, Inc. | Compositions for oral drug administration |
| US8226949B2 (en) | 2006-06-23 | 2012-07-24 | Aegis Therapeutics Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
| RU2354647C2 (ru) | 2007-06-28 | 2009-05-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Бионика" | Новые соединения, обладающие функцией ингибиторов тромбина, и фармацевтические композиции на их основе |
| AU2009228093B2 (en) | 2008-03-28 | 2014-08-07 | Neurelis, Inc. | Administration of benzodiazepine compositions |
| US8541360B2 (en) * | 2008-11-19 | 2013-09-24 | Ben Venue Laboratories, Inc. | Parenteral formulations comprising sugar-based esters and ethers |
| US8440631B2 (en) | 2008-12-22 | 2013-05-14 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| US20100215730A1 (en) * | 2009-02-20 | 2010-08-26 | Intrepid Therapeutics, Inc. | Compositions for Nasal Administration of Phenothiazines |
| US10143652B2 (en) | 2009-09-23 | 2018-12-04 | Curirx Inc. | Methods for the preparation of liposomes |
| WO2011038073A1 (en) | 2009-09-23 | 2011-03-31 | Formatech, Inc. | Methods for the preparation of liposomes comprising docetaxel |
| US20110070294A1 (en) * | 2009-09-23 | 2011-03-24 | Javeri Indu | Methods for the Administration of Drugs Using Liposomes |
| EP2720699B1 (en) | 2011-06-14 | 2018-05-16 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine |
| WO2019157099A1 (en) | 2018-02-06 | 2019-08-15 | Aegis Therapeutics, Llc | Intranasal epinephrine formulations and methods for the treatment of disease |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU178398B (en) * | 1979-06-12 | 1982-04-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination |
| US4568636A (en) * | 1981-03-25 | 1986-02-04 | Pentapharm Ag | Tripeptide derivatives |
| US4395401A (en) * | 1981-09-09 | 1983-07-26 | Smithkline Beckman Corporation | Renally active dipeptides |
| HU192646B (en) * | 1984-12-21 | 1987-06-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes |
| AU600226B2 (en) * | 1985-02-04 | 1990-08-09 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel peptidase inhibitors |
| DE3505555A1 (de) * | 1985-02-18 | 1986-09-11 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Neue oligopeptidylargininolderivate und deren homologe, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel |
| PT84170B (pt) * | 1986-01-24 | 1989-03-30 | Sanofi Sa | Processo para a preparacao de derivados n alfa-substituidos das n alfa-aril-sulfonilaminoacil d-amidinofenil-alaninamidas |
| DE3606480A1 (de) * | 1986-02-28 | 1987-09-03 | Behringwerke Ag | Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5187157A (en) * | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| EP0362002B1 (en) * | 1988-09-01 | 1995-07-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | HIV protease inhibitors |
| ZA897515B (en) * | 1988-10-07 | 1990-06-27 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
| US5053392A (en) * | 1989-12-01 | 1991-10-01 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Novel arginine, glycine, aspartic acid derivatives as platelet-aggregation inhibitors |
| US5110812A (en) * | 1990-06-04 | 1992-05-05 | Bristol-Myers Squibb Co. | Azetidin-2-one derivatives as serine protease inhibitors |
| US5037819A (en) * | 1990-06-04 | 1991-08-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Azetidin-2-one derivatives as serine protease inhibitors |
| TW201303B (hu) * | 1990-07-05 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
| GB9017694D0 (en) * | 1990-08-13 | 1990-09-26 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic chemistry |
| GB9019558D0 (en) * | 1990-09-07 | 1990-10-24 | Szelke Michael | Enzyme inhibitors |
| IL99527A (en) * | 1990-09-28 | 1997-08-14 | Lilly Co Eli | Tripeptide antithrombotic agents |
| GB9024129D0 (en) * | 1990-11-06 | 1990-12-19 | Thrombosis Research Trust | Inhibitors and substrates of thrombin |
| JPH05503300A (ja) * | 1990-11-15 | 1993-06-03 | ペンタファルム アクチェンゲゼルシャフト | メタ置換フェニルアラニン誘導体 |
| DE4115468A1 (de) * | 1991-05-11 | 1992-11-12 | Behringwerke Ag | Amidinophenylalaninderivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel als antikoagulantien |
| SE9102462D0 (sv) * | 1991-08-28 | 1991-08-28 | Astra Ab | New isosteric peptides |
| ZA928581B (en) * | 1991-11-12 | 1994-05-06 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents |
| SE9103612D0 (sv) * | 1991-12-04 | 1991-12-04 | Astra Ab | New peptide derivatives |
| SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
-
1994
- 1994-12-02 SE SE9404196A patent/SE9404196D0/xx unknown
-
1995
- 1995-11-27 IL IL11615395A patent/IL116153A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-29 HU HU9800503A patent/HU216631B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-11-29 AU AU41915/96A patent/AU689994B2/en not_active Ceased
- 1995-11-29 AT AT95940490T patent/ATE208628T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-29 WO PCT/SE1995/001425 patent/WO1996016671A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-11-29 NZ NZ297118A patent/NZ297118A/xx unknown
- 1995-11-29 US US08/564,122 patent/US5795896A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-29 DE DE69523943T patent/DE69523943T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-29 ES ES95940490T patent/ES2168395T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-29 BR BR9509853A patent/BR9509853A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-11-29 SK SK617-97A patent/SK61797A3/sk unknown
- 1995-11-29 PT PT95940490T patent/PT799052E/pt unknown
- 1995-11-29 EP EP95940490A patent/EP0799052B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-29 DK DK95940490T patent/DK0799052T3/da active
- 1995-11-29 CA CA002206459A patent/CA2206459A1/en not_active Abandoned
- 1995-11-29 JP JP8518675A patent/JPH10513438A/ja not_active Ceased
- 1995-11-29 CN CN95196581A patent/CN1168635A/zh active Pending
- 1995-11-29 EE EE9700121A patent/EE03338B1/xx unknown
- 1995-11-29 CZ CZ971470A patent/CZ147097A3/cs unknown
- 1995-11-29 PL PL95320692A patent/PL320692A1/xx unknown
- 1995-11-30 AR ARP950100405A patent/AR002254A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-11-30 TR TR95/01517A patent/TR199501517A2/xx unknown
- 1995-12-01 ZA ZA9510242A patent/ZA9510242B/xx unknown
-
1997
- 1997-05-16 IS IS4483A patent/IS4483A/is unknown
- 1997-05-30 NO NO972475A patent/NO972475L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-06-02 FI FI972332A patent/FI972332L/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TR199501517A2 (tr) | 1996-07-21 |
| CA2206459A1 (en) | 1996-06-06 |
| FI972332A0 (fi) | 1997-06-02 |
| WO1996016671A1 (en) | 1996-06-06 |
| JPH10513438A (ja) | 1998-12-22 |
| DK0799052T3 (da) | 2002-02-25 |
| EE03338B1 (et) | 2001-02-15 |
| NZ297118A (en) | 1998-12-23 |
| ES2168395T3 (es) | 2002-06-16 |
| EP0799052A1 (en) | 1997-10-08 |
| US5795896A (en) | 1998-08-18 |
| DE69523943T2 (de) | 2002-06-27 |
| ZA9510242B (en) | 1996-06-03 |
| AU689994B2 (en) | 1998-04-09 |
| PT799052E (pt) | 2002-05-31 |
| DE69523943D1 (de) | 2001-12-20 |
| IS4483A (is) | 1997-05-16 |
| SE9404196D0 (sv) | 1994-12-02 |
| AU4191596A (en) | 1996-06-19 |
| EP0799052B1 (en) | 2001-11-14 |
| FI972332L (fi) | 1997-06-02 |
| SK61797A3 (en) | 1998-03-04 |
| MX9703975A (es) | 1997-09-30 |
| HUT77655A (hu) | 1998-07-28 |
| NO972475D0 (no) | 1997-05-30 |
| IL116153A0 (en) | 1996-01-31 |
| ATE208628T1 (de) | 2001-11-15 |
| CZ147097A3 (cs) | 1998-02-18 |
| NO972475L (no) | 1997-05-30 |
| CN1168635A (zh) | 1997-12-24 |
| IL116153A (en) | 1999-11-30 |
| AR002254A1 (es) | 1998-03-11 |
| BR9509853A (pt) | 1997-12-30 |
| PL320692A1 (en) | 1997-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU216631B (hu) | Trombózisellenes gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására | |
| JP3453357B2 (ja) | トロンビンの阻害剤および基質 | |
| EP1140918B1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| US5703208A (en) | 3-amino-2-oxo-1-piperidineacetic derivatives as enzyme inhibitors | |
| WO1995035311A1 (en) | 3-amino-2-oxo-1-piperidineacetic derivatives as enzyme inhibitors | |
| WO1995035311A9 (en) | 3-amino-2-oxo-1-piperidineacetic derivatives as enzyme inhibitors | |
| GB2085444A (en) | Novel Anticoagulant agmatine derivatives and process for the preparation thereof | |
| WO1995035313A1 (en) | 3-amino-2-oxo-1-piperidineacetic derivatives containing an arginine mimic as enzyme inhibitors | |
| JP6219720B2 (ja) | 新規な化合物、その製造方法および用途 | |
| PL191436B1 (pl) | Podstawione ugrupowaniem kwasu fosfonowego pochodne benzazepinonu zawierające przy atomie N-ugrupowanie kwasu octowego, sposób ich wytwarzania i środki farmaceutyczne zawierające te związki | |
| JP4390024B2 (ja) | 新規なジアゼパン誘導体又はその塩 | |
| EP3970699A1 (en) | Composition for caspase inhibitor prodrug injection | |
| KR20020047310A (ko) | Ｎ-구아니디노알킬아미드, 이의 제조방법, 이의 용도 및이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| RU2164803C2 (ru) | Содержащий ингибитор тромбина водный раствор для внутривенного введения, стабильный при хранении | |
| JP5016178B2 (ja) | 抗血栓活性を有するマロンアミドおよびマロンアミド酸エステル誘導体、それらの製造および使用 | |
| JP2004503562A (ja) | ピリジン−２−イルアミノアルキルカルボニルグリシル−β−アラニンおよびその誘導体 | |
| KR101127254B1 (ko) | 항혈전 화합물 | |
| US5888531A (en) | Freeze-dried preparation for pharmaceutical use | |
| MXPA97003975A (en) | New antitrombotic formulation, process for its manufacture and use of the mi | |
| US6774110B2 (en) | Orally available peptidic thrombin inhibitors | |
| CN101511816B (zh) | 具有改善的生物利用度的氨基异喹啉凝血酶抑制剂 | |
| JP3282821B2 (ja) | トロンビン阻害剤のプロドラッグ | |
| HU204070B (en) | Process for producing dipeptide derivatvies having renin inhibiting effect and pharmaceutical compositions comprising same | |
| AU700808B2 (en) | 3-amino-2-oxo-1-piperidineacetic derivatives as enzyme inhibitors | |
| JPH0971533A (ja) | 凍結乾燥製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |