HU214482B

HU214482B - Eljárás és tartály mikroorganizmusoktól mentes oldatok és gyógyszerészeti célra alkalmas víz előállítására

Info

Publication number: HU214482B
Application number: HU895685A
Authority: HU
Inventors: Philip Monro; Michael Wilson
Original assignee: Hampshire Advisory And Technical Services Ltd.
Priority date: 1988-09-23
Filing date: 1989-09-22
Publication date: 1998-03-30
Also published as: BR8907671A; EP0360612B1; JPH07102350B2; WO1990003333A1; DE68926766D1; AU4406889A; GR3021192T3; HU895685D0; GB8822470D0; EP0360612A1; IE75213B1; HUT61950A; CA1323311C; AU631574B2; KR900701665A; BG94104A; BG61032B1; RO106725B1; OA09640A; ATE139984T1

Abstract

A találmány tárgya eljárás bármely tisztítatlan vízbőlmikrőőrganizműsőktól, különösen Vibriő chőlerae és Shigella fajtákenterőtőxinjaitól mentes gyógyszerkészítésre alkalmas víz, ill tveőldatők előállítására, melyek lehetnek emberi főgyasztásra alkalmasőldatők, szárítőtt vértermékek újrahidratálásával készült vagy vér-,vagy plazma-helyettesítő őldatők, valamint injektálásra al almasgyógyszerkészítmények. Az eljárás különösen jelentős természetikatasztrófák esetében történő alkalmazásban, valamint őlyan esetekben,amikőr a mikrőbiőlógiailag biztőnságős vízellátás nem könn enbiztősítőtt. A találmány szerinti eljárás sőrán legalább egyvízőldható szilárd anyagőt vagy kőncentrált őldatát egyszemipermeábilis, maximűm 70 kilőDaltőn pórűsméretű membránnal (7)ellátőtt tartály alsó részéb (6) helyezzük úgy, hőgy a membránnal (7)érintkezésbe legyen, majd a membrán (7) másik őldalát a tisztítatlanvízzel érintkeztetjük. A membránőn (7) keresztül a mikrőőrganizműsőknem, a víz azőnban zmózis útján a tartály alsó részébe (6) jűt. Aszóban főrgó vízőldható szilárd anyagnak (8) legalább egy, a membrán(7) mőlekűlatömeg-áteresztési határértékénél kisebb mőlekűlatömegűanyagőt kell tar almaznia. A találmány tárgya tővábbá az eljáráskivitelezésére alkalmazható tartály, mely egy alsó (6) és egy felső(5) tartályrészt, valamint ezeket elválasztó szemipermeábilis membránt(7) tartalmaz A membrán mőlekűlatömeg-áteresztési határértéke maximűm70 kilőDaltőn, mely megakadályőzza a mikrőőrganizműsők és a V.chőlerea és Shigella fajták enterőtőxinjának az alsó tartályrészbe (6)való bej tását. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás bármely tisztítatlan vízből mikroorganizmusoktól, különösen Virio cholera és Shigella fajták enterotoxijaintól mentes víz, illetve oldatok előállítására, melyek lehetnek emberi fogyasztásra alkalmas oldatok, szárított vértermékek újrahidratálásával készült vagy vér-, vagy plazmahelyettesítő oldatok, valamint injektálásra alkalmas gyógyszerkészítmények. Az eljárás különösen jelentős természeti katasztrófák esetében történő alkalmazásban, valamint olyan esetekben, amikor a mikrobiológiailag biztonságos vízellátás nem könnyen biztosított.

A fejlődő országokban a gyermekek betegségének és elhalálozásának legfőbb oka a hasmenés, legtöbbször a megfelelő vízellátás hiánya miatt. Például 1985-ben úgy becsülték, hogy a vidéki népesség 59%-a ezekben az országokban nem jutott biztonságos vízellátáshoz [Láncét (1987) október 17. 890.]. Továbbá természeti katasztrófák, járványok és háborúk által okozott vészhelyzetekben a biztonságos vízellátás korlátozottá válik, mivel a szokásos víztisztítási eljárások (szűrés és kémiai kezelés) nem végezhetők el, és a forralás nem végrehajtható.

A vízben élő fő pathogén mikrobák az alábbiak: Salmonella typhi, Salmonella parayphi A, B és C, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Vibrio cholerae, Shigella species fajták, Campylobacter jejuni, Escherichia coli, Vibrio parahaemolyticus, Hepatitis A vírus, rothadási vírusok és Cryptosporidium és Schistosoma fajták. Ezen túlmenően természeti katasztrófa során más fertőzések is terjeszthetők a fertőzött víz által. A víz kezelésének egyik alapvető módja, amelynek során ezeket a kártevő mikroorganizmusokat eltávolítják. Ezen túlmenően a fenti mikroorganizmusok közül néhány enterotoxinokat képezhet, amely a mikroorganizmusból felszabadulva önmagában, a mikroorganizmusjelenléte nélkül is okozhat betegséget. Ilyen mikroorganizmusok például a két legjelentősebb vízben szaporodó pathogén, a Vibrio cholerae és a Shigella fajták, amelyek a kolera és a bacilusos dizentéria okozói. Ezek enterotoxinjainak molekulatömege sorrendben 90 kiloDalton és 82 kiloDalton. Egy ideális víztisztító rendszer olyan, melynek segítségével ezek az enterotoxinok és a mikrobák eltávolithatók.

Az említett, vízben szaporodó mikroorganizmusok okozta betegségek, például gyomor-bélhurut, amelyet általában hasmenés kísér, elkerülésének legjobb módszere a megelőzés, amelyet biztonságos, tiszta vízellátással oldhatunk meg. Az igen fiatal és igen öreg, valamint az alultápláltság miatt legyengült szervezetekben a hasmenés halált okoz, mivel súlyos kiszáradás és elektrolithiány következik be. Azonban ezt kiegyenlíthetjük „orális újrahidratálási terápia” segítségével, amelynek során cukrok keverékének és szervetlen sóknak vizes oldatát adagoljuk (Rehydration therapy in diarrhoea, D. Mohalanobis, az „Acute enteric infections in children: new prospects fór treatment and prevention” Ed. Holme, T., Holmgren, J., Merson M., Mollby R., közleményben Elsevier, 1981, 303-318.). Egy jellemző ilyen készítmény 23,28 g szukrózt, 16,36 g glükózt, 0,28 g fruktózt, 1,76 g citromsavat, 1,76 g nátriumkloridot, 1,52 g káliumkloridot, 1,68 g nátrium-hidrogénkarbonátot tartalmaz 1 liter térfogatban. Azonban sokkal egyszerűbb készítmények is hatásosan alkalmazhatók, amelyek csak glükózt vagy szukrózt, nátriumkloridot, káliumkloridot és nátrium-hidrogénkarbonátot tartalmaznak. Az egyik legegyszerűbb a Wolrd Health Organisation által javasolt „glükóz elektrolit” oldat. Ez az oldat 90 mmol/1 nátrium, 20 mmol/1 kálium, 80 mmol/1 klorid, 30 mmol/1 hidrogénkarbonát, és 111 mmol/1 glükóztartalmú. Összetetten formált alak 50 mmol/1 nátriumot, 20 mmol/1 káliumot, 50 mmol/1 kloridot, 20 mmol/1 hidrogénkarbonátot, 91 mmol/1 glükózt, 2 mmol/1 fruktózt, 94 mmol/1 szukrózt és 9 mmol/1 citrátot tartalmaz.

Ezekhez a formált alakokhoz továbbá ízesítő anyagokat, valamint nagy molekulatömegű oldható fehérjéket és/vagy poliszacharidokat, valamint bármely más, végső oldatban szükséges anyagot adagolhatunk. A legegyszerűbb újrahidratálási készítmény csak glükózt és nátriumkloridot, azonban előnyösen káliumkloridot is tartalmaz. Ez az egyszerű, de hatásos kezelés jelentős gyermekmortalitás-csökkenést eredményezhet, amely gyomorbélhurut következménye lenne. Megjegyzendő, hogy a tífusz, kolera és bizonyos formájú dizentéria kivételével antibiotikumok alkalmazása nem szükséges a legtöbb bél-gyomorfertőzés kezelésében, és így ezek általában nem állnak rendelkezésre fejlődő országokban.

Az orális újrahidratálási keverék fő összetevői valamely cukor, nátrium ionok és kálium ionok. Bizonyos vita zajlik arról, hogy ezen komponensek optimális koncentrációja milyen értékű, és jelenleg az alábbi értékhatáron belüli formált alakokat alkalmazzák:

a) glükóz alapú keverékekben [Bank, S. és Farthing, M. J. G. (1988). Advance in órai rehydration. Drugs Supplement 36, 56-83]:

glükóz: 67-200 mmol/1 nátrium ionok: 25 90 mmol/1 kálium ionok: 10-25 mmol/1

b) szukróz alapú elegyekben [de Zoysa, L és Lindsay-Smith, E. (1983). „Diarrhoe management and órai rehydration therapy in rural homes in Zimbabwe”. Savé the Children Fund, London, 37.]:

szukróz: 50-149 mmol/1 nátrium ionok: 30-100 mmol/1

A szakirodalomban újabban közölt adatok szerint a szokásos víztisztítási, klórozási eljárás nem pusztítja el az agyhártyagyulladást okozó vírusokat, a rothadást okozó vírusokat és a Cryptosporidium fajta oocytákat.

Vizsgálataink célja az volt, hogy kidolgozzunk egy könnyen kivitelezhető eljárást és egy ehhez szükséges berendezést, mely „nem steril” körülmények között, főleg orvosi célra alkalmazható oldatok, illetve ezek hígítására alkalmazható víz előállítására szolgál. Kifejlesztettünk egy módszert és berendezést, mellyel adott molekulatömegű vízoldható szilárd anyagoknak meghatározott koncentrációjú, mikroorganizmusoktól mentes oldatai, így vérkészítmények, injektálható oldatok, táplálkozási célra például orális újrahidratálási terápiában alkalmazható oldatok, valamint ezek hígítására felhasználható víz állítható elő ozmózis és diffúzió útján, ha egy olyan berendezést alkalmazunk, amely maximum

HU 214 482 Β kiloDalton pólusméretű szemipermeábilis membránnal van ellátva.

Az EP 0 011 798 A) bejelentés ismertet egy olyan készüléket, mely alkalmas ivófolyadék nyerésére tengervízből vagy más szennyezett vízből. A készülék egy egyszerű fóliazacskó, mely legalább részben egy szemipermeábilis membránból áll és amelyben egy vízben oldódó, fogyasztható anyagot helyeznek el. A leírás szerint az eljárás során a membrán külső részét sós vízzel hozzák érintkezésbe, miáltal a NaCl nem, a víz azonban ozmózis útján a membránon keresztül bejut a tartály belsejébe.

Az US 3 702 820 szabadalom is ozmózis elvén működő eljárást és ehhez alkalmazható berendezést ismertet, mely eljárás során tengervízből vagy más szennyezett vízből egy szemipermeábilis memránon a tiszta víz ozmózis útján bejut a berendezés belsejébe és az itt lévő anyagot feloldja, illetve felhígítja és így fogyasztásra alkalmas folyadék állítható elő.

Azonban mindkét említett szabadalom az irodalomból ismert általános eljárásra, nevezetesen ozmózis jelenségen alapuló víztisztító eljárásra vonatkozik, bármiféle konkrét kitanítás nélkül. A szabadalmi leírások csupán elméleti fejtegetéseket tartalmaznak arról, hogy energiabefektetés nélkül sómentes oldatok állíthatók elő, de nem közölnek az oldatok összetételét és mikróbamentességét jelző konkrét adatokat az eljárás reprodukálhatóságának alátámasztására. A leírások nem tartalmaznak továbbá sem a membrán áteresztési képességére, sem az oldható szilárd anyag molekulatömegére vonatkozó adatokat, és nem említik azt sem, hogy előre meghatározott koncentrációjú oldatokat, vérkészítményeket, injekciós oldatokat, sőt tiszta vizet elő lehetne állítani. Kizárólag ozmózis jelenségen alapuló eljárásokról van szó, figyelmen kívül hagyják azonban azt, hogy bizonyos körülmények között diffúzióval is számolni kell.

A jelen találmány tárgya eljárás legalább egy vízoldható szilárd anyagot tartalmazó, mikroorganizmusoktól lényegileg mentes, előre meghatározott koncentrációjú oldatok előállítására tisztítatlan vízből oly módon, hogy a szilárd anyagot vagy koncentrált oldatát egy szemipermeábilis, maximum 70 kiloDalton pórusméretű membránnal ellátott tartály alsó részébe helyezzük úgy, hogy a membránnal érintkezésben legyen, majd a membrán másik oldalát előre meghatározott ideig a tisztítatlan vízzel érintkeztetjük. A szemipermeábilis membránon - melynek molekulatömeg-áteresztési határértéke olyan, hogy azon keresztül a mikroorganizmusok, továbbá a V. cholerae és a Shigella fajták enterotoxinjai nem tudnak áthatolni, mivel ezek molekulatömege 70 kiloDaltonnál nagyobb - a víz ozmózis útján a tartály alsó részébe átdiffundál és az ott lévő anyaggal oldatot képez, illetve a koncentrált oldatot felhígítja. A tartály alsó részébe helyezett vízoldható szilárd anyagnak legalább egy, a membrán molekulatömeg-áteresztési határértékénél kisebb molekulatömegű anyagot kell tartalmaznia, miáltal az eljárás során nemcsak az ozmózis, hanem a diffúzió, azaz a kis molekulatömegű anyag(ok)nak a tartály felső részébe való kidiffundálása is végbemegy, ha kellően hosszú érintkeztetési időt választunk, így előre meghatározott koncentrációjú oldatokat, sőt lényegileg tiszta vizet is elő tudunk állítani.

A találmány tárgya továbbá az eljárás kivitelezésére alkalmazható tartály, mely egy alsó és egy felső tartályrészt, valamint ezeket elválasztó, a tartály falához vízzáróan rögzített szemipermeábilis membránt tartalmaz. A tartály felső részében a tisztítatlan víz, míg az alsó részében a vízoldható szilárd anyag, illetve az eljárás végén az előállított oldat van. A membrán molekulatömeg-áteresztési határértéke maximum 70 kiloDalton, mely megakadályozza a mikroorganizmusok és a V. cholerae és a Shigella fajták enterotoxinjainak a tartály alsó részébe való bejutását, és amely nagyobb, mint az első tartályrészben lévő szilárd anyagok legalább egyikének molekulatömege.

A találmány szerinti eljárással tehát pathogén mikroorganizmusoktól és V. cholerae és Shigella enterotoxin fajtáktól mentes vizet állíthatunk elő anélkül, hogy kémiai fertőtlenítés vagy forralás alkalmazása lenne szükséges. A találmány szerinti eljárás alkalmazható olyan víz előállítására, amely alkalmas ivóvízként vagy főzés céljára, gyógyszerészeti használatra, mint például injektálható vagy intravénás infúziós oldatok készítésére, vérvagy plazmahelyettesítés céljára és orális rehidratálási formált alakok előállítására. A találmány szerinti eljárás alkalmazható fejlődő országokban, különösen természeti katasztrófák idején. Az eljárás továbbá alkalmazható más országokban szabadban tevékenykedő személyek által, mint például kempingezők, túrázók és hegymászók által, abból a célból, hogy mikróbamentes ivóvizet nyerjenek patakokból és folyókból, valamint orvoscsoportok által, amelyek nem jutnak hozzá a szokásos biztonságos vízforrásokhoz. A találmány szerinti eljárás különös előnye, hogy a szükséges berendezés a kívánt tiszta víz előállításához igen kis tömegű.

A szelektíven permeábilis memrán lehetővé teszi a víz és a kis molekulatömegű oldott anyagok tartályba és tartályból kifelé történő áramlását. Amennyiben vízzel hozzuk érintkezésbe, a membrán lehetővé teszi a víz tartályba történő beáramlását és a szilárd anyag oldását. Ahogy az érintkezési idő növekszik, több víz áramlik a tartályba az ozmózisnyomás következtében, ennélfogva a szilárd anyag oldatát hígítja. Amennyiben a szilárd anyag molekulatömege a membrán áteresztési méret határértéke alatt van, ez az anyag kidiffundál a tartályból, és így mindkét eljárás az oldat fokozatos hígítását eredményezi. A szilárd anyag megválasztásától függően, valamint az érintkezési időtől és az egyéb körülményektől meghatározottan a találmány szerinti eljárás lehetővé teszi meghatározott koncentrációjú oldat előállítását, vagy amennyiben a hígítási eljárást igen hosszú ideig végezzük, a találmány szerinti eljárással az eredeti vízben oldható szilárd anyagtól csaknem teljesen mentes víz előállítása lehetséges, amely például mint ivóvíz használható. Eközben a membrán megakadályozza a mikroorganizmusok és enterotoxinok beáramlását, így az előállított víz - feltételezve, hogy az eredetileg a tartály belsejébe helyezett vízben oldható szilárd anyag és folyadék steril volt, és kezelés során sem szennyező3

HU 214 482 Β dött - lényegében mikroorganizmusoktól és fenti enterotoxinoktól mentes. Természetesen néhány alkalmazás esetében, mint például egészséges emberek számára történő ivóvíz-előállítás céljából a teljes sterilitás nem szükséges; ilyen esetekben csak az szükséges, hogy a vízben oldható szilárd anyag és a tartály belseje tiszta és veszélyes mennyiségű patogén mikroorganizmusoktól mentes legyen. Más alkalmazások, mint például intravénás oldatok előállítása esetében a teljes sterilitás alapvető feltétel; ezekben az esetekben a vízben oldható szilárd anyagokat és a tartály belső részét sterilizálással kell előkészíteni, vagy az eljárást követően kell sterilizálni, és a felhasználásig steril állapotban tartani.

A „lényegében mikroorganizmusoktól mentes” elnevezés alatt olyan terméket értünk, amely milliliterenként kevesebb, mint egy életképes sejtet vagy spórát tartalmaz.

A találmány szerinti eljárást úgy hajthatjuk végre, hogy bármely alkalmas, könnyen rendelkezésre álló vagy speciálisan készített szelektív permeabilitású membránt, valamint bármely vízben oldható szilárd anyagot (amelyet szükség esetén sterilizálhatunk) alkalmazunk. A jellemzően alkalmazható membrán olyan, amelyeknek molekulatömeg-áteresztési határértéke 12-14 kiloDalton (kD), amely kizárja a többsejtes paraziták, protozoaák, baktériumok, gombák és vírusok beáramlását, amelyek jelen lehetnek a csövezésen kívüli vízben, valamint kizárja az enterotoxinokat, mint például a V. cholerae és Shigella fajtákat. Bizonyos enterotoxinok, mint például a hőstabilis Escherichia coli enterotoxin ennél kisebb molekulatömegű, de kizárható, amennyiben körülbelül 4 kD molekulatömeg-áteresztési határral rendelkező membránt alkalmazunk. Ezek a membránok továbbá kizárják az endotoxinokat, mivel ezek molekulatömege meghaladja az 1000 kD-t. Az endotoxinok (baktérium eredetű pyrogén anyagok) a Gram-negatív baktériumok sejtfalában találhatók, és intravénásán adagolt oldatok esetében alapvető, hogy azok endotoxinmentesek legyenek. Feltételezve, hogy a félig áteresztő memrán belső része, valamint a tartály tartalma steril és endotoxinmentes, a találmány szerinti eljárás alkalmazható intravénás adagolásra alkalmas oldatok előállítására.

Igen nagy választékban állnak rendelkezésre félig áteresztő anyagok, amelyek különböző molekulatömegű áteresztési határértékkel rendelkeznek. Ilyen anyagok például:

a) cellulóz - amelyet széles körben alkalmaznak az ozmózisjelenség bemutatására, valamint anyagok dialízis segítségével történő tisztításában

b) celofán

c) benzoilezett cellulóz

d) viszkóz cellulóz

e) kollagén.

Előnyösen alkalmazható anyag a cellulóz, mivel ez igen tiszta formában nyerhető, nem toxikus és vizes állapotban nem könnyen szakítható vagy törhető, valamint hosszú időtartamon át vízben tartható lebomlás nélkül.

Előnyös molekulatömeg-áteresztési határérték a 12-14 kiloDalton, mivel ez kizárja valamennyi mikroba bejutását, valamint a fontosabb enterotoxinok (azaz a Vibrio cholerae, a Shigella fajták, a Campylobacter jejuni és a hőre érzékeny enterotoxin, Escherichia coli) bejutását. Ezen túlmenően ez a legszélesebb körben dialízisben alkalmazott anyag, és ennélfogva olcsó, valamint könnyen beszerezhető.

Bizonyos alkalmazások esetében az eljárásban a szilárd anyag csak azért van jelen, hogy a víz bejutását biztosítsa, és a víz felhasználása előtt teljesen eltávolítjuk. Ilyen esetekben a szilárd anyag fajtája nem jelentős befolyású, azonban általában előnyös, hogy kis molekulatömegű és legalábbis a végső (minimális) koncentrációban nem toxikus anyag legyen. Nyilvánvalóan, amennyiben diffúzió segítségével lényegében teljes mértékben el kívánjuk távolítani, a szilárd anyag molekulatömege alacsonyabb kell legyen, mint a membrán áteresztési molekulatömeg értékhatára.

Más alkalmazások esetében szükséges, hogy az eljárással előállított végső oldatban a szilárd anyag bennmaradjon. A szilárd anyag teljes mennyiségét a tartályban őrizhetjük, amennyiben ennek molekulatömege nagyobb, mint a membrán molekulatömeg-áteresztési értékhatára, mint például a dextrinek, a dextránok és bizonyos vízben oldható glükóz polimerek esetében [lásd: The Economist, 27. May: 118-120. (1989)]. Olyan szilárd anyagok esetében, amelyeket a végső oldatban meg kívánunk őrizni, de molekulatömegük a membrán molekulatömeg-áteresztési értékhatára alatti, szükséges, hogy a külső vízbe történő anyagveszteség és a megfelelő mennyiségű víz bejutásához elegendő idő biztosítása között egyensúlyt állítsunk fel, hogy a kívánt végső koncentrációt elérjük.

Amennyiben minimális szilárd anyag koncentrációjú vizet kívánunk előállítani, előnyösen a membránt folyó vízzel érintkeztetjük. Amennyiben egy megadott végső szilárd anyag koncentrációt kívánunk elérni, ezt folyó vízzel elérhetjük, azonban előnyösen előre meghatározott kezdeti víztérfogattal biztosítjuk, amely utóbbi esetben a víz statikus vagy kevert lehet.

A kívánt oldott anyag végső koncentrációjának elérését egyszerű próba- és hibameghatározási eljárással állíthatjuk be a minimális érintkeztetési idő meghatározásával. Ez az idő valószínűtlen, hogy 1 percnél rövidebb, és az alkalmazhatóság azt diktálja, hogy a 2 napnál hosszabb érintkeztetési időtartam érdeklődésen kívül esik. Általában a kívánt végső koncentrációk elérhetők 1-24 óra, előnyösen 2-12 óra, például 3, 4, 6, 8 vagy 10 óra érintkeztetési idő alkalmazásával.

Amennyiben kívánatos, hogy egy szilárd anyagnál több anyagot alkalmazzunk a tartályban, például tápanyagkeverékek előállítása esetében, amelyek szilárd szuszpenziók, szükséges, hogy legalább egy oldható szilárd anyagot is tartalmazzon az elegy abból a célból, hogy ozmózisnyomás jöjjön létre, amely biztosítja a kívánt mennyiségű víz beáramlását.

Amennyiben a tartályba két vagy több szilárd anyagot mérünk, amelyek mindannyian vízoldhatók, és kívánatos, hogy mindegyik anyagra vonatkoztatva meghatározott koncentrációjú oldatot állítsunk elő, az egyes szilárd anyagok kiindulási mennyiségét úgy állítjuk be, hogy

HU 214 482 Β figyelembe vesszük az ozmotikus hatásokat, valamint a tartályból való egyes anyag kiáramlási diffúziós sebességeket. Részletesebben ezt az eljárást a példákban leírjuk. Ilyen esetben előnyösen a membránt előre meghatározott kiindulási víztérfogattal érintkeztetjük, amelynek során egyszerű próba- és hibavizsgálattal a szükséges minimális érintkeztetési időt (és maximális időt) könnyen meghatározhatjuk.

Egy, a membrán áteresztési molekulatömeg határértéke alá eső molekulatömegű oldott anyag végső koncentrációját egyszerűen úgy biztosíthatjuk, hogy a membránt előre meghatározott kiindulási víztérfogattal érintkeztetjük, és az érintkezést fenntartjuk keverés alkalmazásával vagy anélkül addig, míg a tartály belseje és külseje között koncentrációegyensúlyt nem érünk el. Mivel a tartály belsejében elegendő szilárd anyag található ahhoz, hogy a kívánt koncentrációt elérjük az előre meghatározott kiindulási térfogat segítségével, a minimális érintkeztetési idő az egyensúly beállításához szükséges idő. Hasonló eljárást alkalmazhatunk, amennyiben a vízoldható szilárd anyag oldott anyagok keveréke, amelyek közül egy vagy több kisebb molekulatömegű, mint a membrán molekulatömeg-áteresztési határértéke; ebben az esetben a vízzel történő érintkeztetést fenntartjuk, míg valamennyi ilyen oldott anyag egyensúlyi értéket nem ér el.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazandó szilárd anyag kiválasztása során figyelembe kell venni a különböző oldott anyagok vízduzzasztási készségét. Mivel az ozmózisnyomást részben az oldatban levő részecskék száma határozza meg tömegarányuk függvényében, egy kis molekulatömegű oldott anyag nagyobb ozmózisnyomást eredményez, mint egy nagy molekulatömegű oldott anyag. Azonban a víz belső diffúziója véges ideig történik úgy, hogy a kis molekulatömegű oldott anyag készsége a gyorsabb kidiffundálásra a tartályból csökkenteni fogja vízduzzasztó hatását. Például a nátrium és a klorid ionok gyorsan átdiffundálnak a cellulóz membránokon és kis hatást fejtenek ki a víz térfogatára, amelyet nátriumklorid és glükóz, szukróz vagy fruktóz keverék duzzaszt. A cukrok gyakorlatilag sokkal nagyobb mennyiségű vizet duzzasztanak, mint amely az alábbi példákból kitűnik.

Más vízoldható szilárd anyagok, amelyeket a tartályon belül alkalmazhatunk, lehetnek szárított vértermékek, vér- vagy plazmahelyettesítő anyagok, összetettebb orális rehidratálási készítmények komponensei, mint például más elektrolitok vagy aminosavak és tápanyagkomponensek, mint például szárított tápanyagkomponensek, tej, szilárd anyagok és részben dehidratált élelmiszeranyagok, amelyek vízoldható szilárd anyagokat tartalmaznak. Ilyen szilárd anyagokat adagolhatunk a tápanyagkomponensekhez, amennyiben ezek közül egyik sincs jelen a komponensekben magukban. Más előnyös szilárd anyagok vízduzzasztás és tápanyagadagolás céljára a rizspor oldatok és a rizspor. A találmány szerinti eljárással előállított tápanyag-szuszpenziók az eljárás során vagy ezt követően a víz vízoldható szilárd anyag segítségével történő beszerzése alatt vagy után melegíthetők.

Egy cukrot, mint például glükózt, szukrózt vagy ffuktózt és legalább egy elektrolitot, mint például nátriumkloridot tartalmazó orális rehidratálási formált alakokat állíthatunk elő a találmány szerinti eljárással. Előnyösen előállításukat úgy végezzük, hogy a membránt előre meghatározott kiindulási térfogatú vízzel érintkeztetjük elegendő ideig ahhoz, hogy az elektrolit vagy elektrolitok egyensúlyba hozzák a tartály belső és külső környezetét, és elegendő ideig ahhoz, hogy a cukor a tartályból kidiffundálhasson, és így kívánt mennyiségű cukor és elektrolit koncentráció maradjon a tartály belsejében.

További oldott anyagokat, feltéve, hogy ezek molekulatömege a membrán áteresztési határértéke alatti, bevezethetjünk a tartályba külső (szennyezett) vízből történő diffúzióval, vagy a víz kezdeti vízoldható anyag révén történő bevezetése során, vagy külön, elválasztott lépésben.

A találmány szerinti tartályokat úgy kell tervezni, hogy lehetőséget biztosítsunk a kívánt tisztított víz végső térfogatának befogadásához, és előnyösen ezt úgy képezzük ki, hogy bármely ellennyomás kialakulását kiküszöböljük. Egy ilyen ellennyomás csökkenti az ozmózisnyomást, amely az oldott anyagok révén kialakul, és súlyos esetekben a membrán sérülését eredményezheti, és így a tisztított víz elvesztését vagy szennyezését eredményezheti. A tartályból a tisztított víz kiszívásához alkalmazott eszközöket is úgy kell megtervezni, hogy megakadályozzuk a környezetből és különösen a korábban a tartály membránjával (és tartállyal) érintkezett szennyezett vízből történő elszennyeződést.

A tartályt felszerelhetjük olyan jelzőeszközökkel, amelyek jelzik az előre meghatározott minimális érintkezési időtartam elteltét, és/vagy jelzik, amennyiben a belső térfogat sterilitása megszűnt. Ezt például a belső térfogat szennyezettségének jelzésére úgy oldhatjuk meg, hogy a membrán külső részére nagy molekulatömegű kék dextránt alkalmazunk, ennélfogva a szennyezett vizet színezzük. így amennyiben a „steril” oldat bármely szennyezése bekövetkezik (például amennyiben a membrán megsérül), ezt az oldat kék elszíneződése jelzi. A só- és cukorkoncentráció jelzésére a vizeletminta analízisében használt indikátorszalaghoz hasonló szalagot alkalmazhatunk. Az ilyen indikátorszalagok számos szakasszal rendelkezhetnek, amely szakaszok különféle indikátorokat tartalmaznak, mint például színjelzőket, pH, glükóz, nátrium, kálium- és kloridkoncentrációk jelzésére. Ezek ismert jelzőszalagok. Az ilyen indikátorszalagok rendelkezésre állnak a BDH Limited (Poole, UK) cégnél.

Amennyiben a találmány szerinti eljárást fejlődő országokban alkalmazzuk abból a célból, hogy mikróbamentes vízforrást biztosítsunk, és nem rehidratálási terápiában alkalmazható oldatot kívánunk előállítani, sokkal nagyobb szabadságunk van a tartály belsejébe helyezett keverék összetételére vonatkozóan. Erre a célra például a teljes cukormennyiséget jelentősen megnövelhetjük (mivel a végső koncentráció nem annyira kritikus, mint az orális rehidratálási terápiában), és ennélfogva a diffúzió sebessége megnövekszik úgy, hogy a bemerítési idő az ilyen cső

HU 214 482 Β esetében lecsökkenthető. Ezen túlmenően nagy molekulatömegű vízoldható fehérjék és/vagy poliszacharidok ugyancsak a keverékbe keverhetők, mivel ezek ugyancsak megnövelik a vízfelvétel sebességét. Ilyen esetekben továbbá a kellemes ízt elősegítő ízesítőszerek alkalmazása nagyobb jelentőségű.

A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módjai az alábbiak:

Eljárás ozmózisnyomás kialakítására alkalmas nem toxikus vízoldható szilárd anyagok oldatának előállítására, amely oldatok mikroorganizmusoktól mentesek, és mentesek a Vibrio cholerae és Shigella fajták enterotoxinjaitól úgy, hogy a fenti vegyületek keverékét alkalmazó lezárt ivóvíztartályt vízbe merítjük, amely tartály membránnal ellátott, amely membrán szelektív permeabilitású, és lehetővé teszi a víz tartályba történő ozmózis segítségével végbemenő beáramlását, de megakadályozza a 70 kiloDaltonnái nagyobb molekulatömegű mikroorganizmusok vagy molekulák tartályba történő beáramlását, és a bemerítést addig folytatjuk, amíg a tartályba megfelelő mennyiségű víz áramlik ahhoz, hogy a sókat feloldja, és olyan mértékben hígítsa, hogy a kapott oldat ihatóvá váljon.

A fenti eljárásnál előnyös, ha a membrán megakadályozza a 12 kiloDaltonnál nagyobb molekulatömegű molekulák átáramlását.

A membrán célszerűen cellulóz vagy ennek származéka, vagy ebből visszanyerhető anyag.

A fenti eljárásban a nem toxikus vízben oldható sók olyan keveréket jelentenek, amely orális rehidratálási terápiában alkalmazható oldatot eredményez.

A fenti eljárásban alkalmazható tartály rehidratálási terápiában alkalmas vegyületek keverékét, a fent leírt memránnal ellátott ivóvíztárolót és azt időlegesen lezáró eszközt, amelyet a vízbe való bemerítés során alkalmazunk, tartalmaz.

Célszerű, ha az ivóvíztároló egyik végén véglegesen lezárt, és a másik végén az időleges lezárásra csipeszt alkalmazunk.

Egy előnyös kivitelnél az anyagok keveréke az ivóvíztárolóba bezárt.

Előnyös, ha a tartály tölcsérrel ellátott, amely tölcsér a tartályból történő biztonságos ivásra szolgál, valamint arra szolgál, hogy a sókat a tartályba betölthessük.

Előnyösen a tartályban alkalmazott membrán meggátolja a 12 kiloDaltonnál nagyobb molekulatömegű molekulák átáramlását.

Célszerűen a membrán cellulóz vagy ennek származéka, vagy ebből regenerálható.

A találmány felismerése

Ozmózis és dialízis kombinációban történő alkalmazása, amelynek során az ozmózis segítségével ivóvíz vagy rehidratálási terápiában alkalmazható vízelegy előállítására alkalmas vízoldható vegyületek feloldására alkalmas vizet szolgáltatunk, és párhuzamosan dialízis segítségével kizárjuk a nagy molekulatömegű veszélyes vegyületeket és mikroorganizmusokat az oldatból úgy, hogy az ozmózis és a dialízis céljára egyetlen membránt alkalmazunk.

A találmány szerinti eljárást és berendezést az 1-4. ábrákon mutatjuk be.

1. ábra: az ábrán bemutatjuk egy részben metszetté alakított elölnézetét a találmány szerinti eljárásban alkalmazott tartálynak.

2. ábra: az ábrán bemutatjuk az 1. ábrán látható tartály oldalnézetét, és

3. ábra: az ábrán bemutatjuk a találmány szerinti eljárásban alkalmazható más típusú tartály elölnézetét.

4. ábra: az ábra a 2. példa szerinti eljárás eredményeinek ábrázolása.

Az 1. ábrán a berendezés az (1) tartályból áll, amely (2) felfüggesztési berendezéssel, (3) töltőnyílással és zárókupakkal, valamint (4) tisztított víz eltávolítására alkalmas nyílással ellátott. A tartály belseje két részre osztott, az (5) rész a szennyezett vizet, és a (6) rész a tisztított vizet tartalmazza, amelyek a (7) szelektív permeabilitású membránnal vannak egymástól elválasztva, amely membrán a tartály falaihoz vízszigetelő módon rögzített. A (6) tartályrészben megfelelő mennyiségű (8) vízoldható szilárd anyag található, amely a (7) osztómembránnal érintkezik.

A felhasználás során szennyezett vizet öntünk az (5) tartályrészbe, a töltőnyíláson keresztül egy meghatározott szintig, majd a tartályt kampóra függesztjük egy olyan időtartamon át, amíg a (6) tartályrész tisztított vízzel megtelik. A maradék szennyezett vizet a töltő (3) nyíláson keresztül kiönthetjük, mielőtt a tisztított vizet a (4) dugón keresztül kiszívjuk.

A tisztított víz kinyeréséhez más töltőalkatrészt, mint például csapot vagy kiöntőnyílást is alkalmazhatunk. Nem alapvető, hogy a két tartályrészt elválasztó lemez teljes egészében vagy csak részben szelektív permeabilitású membrán anyagból készül azzal a feltétellel, hogy a (7) elválasztó lemez egy részlete, amely a (8) anyaggal érintkezésben van, ilyen anyagból készül. A (7) osztólemez elhelyezése a tartályon belül nem kritikus és más, mint például vízszintes vagy átlós osztás is megvalósítható.

Más találmány szerinti eljárásban egy, 1. és 2. ábrákon bemutatott tartályt alkalmazunk, de a (8) szilárd anyag egy részletben történő alkalmazása helyett, a 3. ábrán bemutatottak szerint a tartályba több (10) szilárd anyagot tartalmazó vagy szilárd anyagok tömény oldatát tartalmazó zacskót helyezünk. A 3. ábrán bemutatott tartályt úgy alkalmazzuk, hogy a (10) zacskókat szétrepesztjük, és a szilárd anyagot úgy mozgatjuk, hogy a (7) osztólemez membrán részével érintkezzen, majd a (6) tartályrészt szennyezett vízzel töltjük meg, és a tisztított vizet a fentieknek megfelelően kinyerjük. Amikor a maradék szennyezett vizet eldobjuk és a tisztított vizet kinyerjük, a tartály újra felhasználható egy második (10) zacskó szétszakításával és új szennyezett víz feldolgozásával. További zacskókat is alkalmazhatunk, amelyek mindegyike szilárd vagy folyékony komponenseket tartalmaz, mint például gyógyszerészeti hatóanyagokat tartalmaz, és ezeket szétszakíthatjuk és így a szilárd vagy folyékony komponenseket a tisztított vízbe juttathatjuk. A tisztított vizet tartalmazó tartályrész több lezárt kamrára osztott lehet, amelyik mindegyikébe a vízben old6

HU 214 482 Β ható szilárd anyag egy részletét vagy részleteit adagoljuk, és mindegyike félig áteresztő membránnal, valamint víz kinyerési eszközzel ellátott.

A különféle beadagolandó anyagokat tartalmazó zacskók kóddal, például színkóddal láthatók el.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.

1. példa

Az alábbi kísérleteket végeztük, hogy meghatározzuk azokat a körülményeket, amelyek alkalmazásával a találmány szerinti eljárással orális rehidratálási formált 5 alakot állíthatunk elő. Hacsak másképpen nem jelezzük, a glükóz meghatározást Technicon (márkanév) RA 1000 (Technicon, Basingstoke, UK) segítségével, míg a nátri1. táblázat °C hőmérsékletű folyó víz, 38 mm átmérőjű cső

Idő Összegyűjtött glükóz Ina⁺3 {k⁺J3 térfogat mmol/1 mmol/1 mmol/1 (ó) (ml)

3.5	108	960	290	25.5
4.5	126	676	121	8.4
5.5	138	488	64	3.6
6.5	144	338	38	1.8
7.5	148	328	25	1.1
8.25	151	224	16	0.6

2. táblázat °C hőmérsékletű folyó víz, 29 mm átmérőjű cső

Idő (ó)	Összegyűjtött térfogat (ml)	glükóz mmol/1	^:L^Na J mmol/1	L^K+J mmol/1
2.5	110	902	•286	37.8
3.5	132	612	121	12.4
4.5	152	376	43	3
5.5	166	366	18	0.9
6.5	173	166	9	0.4
7.5	178	128	5	0.2
8.25	180	78	3	0.1

3. táblázat °C hőmérsékletű folyó víz, 29 mm átmérőjű cső

Idő	Összegyűjtött	glükóz	L^Na+J	Ld
	térfogat
(ó)	(ml)	mmol/1	mmol/1	mmol/1
2.5	138	478	67	6.4
3.5	160	272	19	1.2
4.5	176	124	6	0.3
5.5	178	80	3	0.3
6.5	177	146	3	0.2
7.5	178	96	3	0.3
8.25	178	170	2	0.2

HU 214 482 Β um és kálium ion koncentráció meghatározást EL 343 lángionizációs fotométerrel (Instrumentation LABORATORIES Ltd., Warrington, UK) végeztük. Sok esetben a kísérletben alkalmazott adatokat először jelentős mértékben hígítani kellett.

1. kísérlet rész glükóz, 5,25 rész nátriumklorid, 1,5 rész káliumklorid (valamennyi tömegrészben kifejezve) keverék 40-40 g részleteit, 38 mm vagy 29 mm átmérőjű cellulóz dialízis cső szakaszokba mérjük, amelyet ezután mindkét végén lezárunk. A csőrészeket egyenként 17 °C vagy 30 °C hőmérsékletű folyóvízbe merítjük. 29 mm átmérőjű csőszakaszokat 1 liter 17 °C vagy 30 °C hőmérsékletű álló vízbe merítjük.

Az eredményeket az 1-6. táblázatokban mutatjuk be.

Megjegyzések

A fenti formálási keverék folyóvízben való alkalmazása nem szolgáltatja a szükséges orális rehidratálási terápiában alkalmazható glükóz/nátrium ion/kálium ion egyensúlyt. 8 óra vagy hosszabb időtartamon át

4. táblázat °C hőmérsékletű folyó víz, 38 mm átmérőjű cső

Idő Összegyűjtött glükóz íNa⁺J K⁺ J térfogat ^u (ó) (ml) mmol/1 mmol/1 mmol/1

2.5	130	128	127	13.6
3.5	150	128	45	3.4
4.5	162	194	11	0.5
5.5	168	86	4	0.2
6.5	174	78	3	0.2
7.5	174	102	3	0.2
8.25	174	100	2	0.1

5.táblázat °C hőmérsékletű, meghatározott külső térfogatú víz

Idő	Összegyűjtött térfogat	glükóz		Lk*]
(ó)	(ml)	mmol/1	mmül/1	mmol/1

3.5	112	954	376	68
4.5	124	704		44.5
5.5	136	562	194	36.2
6.5	144	456	170	33.5
7.5	150	382	155	32
8.5	151	320	116	25.5
24	166	120	97	22

6. táblázat °C hőmérsékletű, meghatározott külső térfogatú víz

Idő	Összegyűjtött	glükóz	[Na⁺]	td
	térfogat
(ó)	(ml)	mmol/1	mmol/1	mmol/1
2.5	116	462	288	51.2
3.5	132	576	190	35.7
4.5	142	428	166	33
5.5	148	366	149	31
6.5	152	296	145	31.5
7.5	154	280	149	33
8.5	152	224	120	27.9
24	154	116	125	28.7

HU 214 482 Β végzett bemerítéssel az eljárás ivófolyadékként alkalmazható steril glükóz oldatot eredményez (1-4. táblázatok).

A fenti formálási keverék alkalmazása rögzített külső térfogatú vízben körülbelül az orális rehidratálási formált alakhoz szükséges glükóz/só egyensúly szolgáltatja (5. és 6. táblázatok).

A hőmérséklet 17 °C értékről 30 °C értékre való emelése megnöveli a vízfelvétel sebességét, és azt a sebességet, amellyel a glükóz/só egyensúlyt elérjük (5. és 6. táblázatok).

A cső átmérője befolyásolja a vízfelvétel sebességét és a kapott oldat összetételét. A kisebb átmérőjű cső esetében nagyobb vízfelvételi sebessséget és nagyobb glükóz/só veszteséget tapasztaltunk, mint a nagyobb átmérőjű cső alkalmazásakor (1. és 2. táblázatok). Ez valószínűleg a nagyobb felületű terület/térfogat arány következménye.

2. kísérlet

A kísérlet célja, hogy megállapítsuk, milyen hatást gyakorol a változó külső víztérfogat a vízfelvételre, és a kapott oldat összetételére.

Az 1. kísérletben alkalmazott glükóz/nátriumklorid/káliumklorid elegy 10 g mennyiségeit 22 cm hosszú és 29 mm átmérőjű csövekbe mérjük, majd a csöveket 50-500 ml 30 °C hőmérsékletű vízbe merítjük. 24 óra múlva a belső térfogatot és koncentrációkat mérjük. Az eredményeket a 7. táblázatban mutatjuk be.

Megjegyzések

Amennyiben a víz térfogatát változtatjuk, amelybe a formálási keveréket belemerítjük, a teljes felvett víztérfogat és a kapott oldat összetétele változik. Ennélfogva lehetséges ismert összetételű oldat előállítása úgy, hogy a formálási keveréket megfelelő térfogatú vízbe merítjük. A fenti eredményekből látható, hogy orális rehidratálási terápiában alkalmazható oldatot nyerhetünk, úgyhogy a fenti formálási keverék 10 g mennyiségét

400-500 ml vízbe merítjük.

3. kísérlet

A kísérletet abból a célból végezzük, hogy meghatározzuk, hogy befolyásolja az eredeti keverék összetéte15 lének változása a kapott oldat összetételét.

Egy új formálási keveréket alkalmazunk, amely 5,22 rész nátriumkloridot, 1,125 rész káliumkloridot és különböző mennyiségű 16 rész - 32 rész glükózt tartalmaz (tömegarány). A keverék adott részleteit 29 mm átmérő20 jű csőbe mérjük, és 1 liter 30 °C hőmérsékletű vízbe merítjük. 24 óra elteltével a belső térfogatot és koncentrációkat méijük. Az eredményeket a 8. táblázatban mutatjuk be.

A kísérletet megismételjük úgy, hogy 36 g glükózt,

10,44 g nátriumklorid és 2,25 g káliumklorid alkalmazásával készített keveréket 29 mm átmérőjű csőbe helyezzük, és 2 liter 30 °C hőmérsékletű vízbe merítjük 18, illetve 24 óra időtartamon át. Az eredményeket a 9. táblázatban mutatjuk be.

7. táblázat

Kezdeti	Felvett	glükóz	Na ⁺	K⁺
külső	térfogat
térfogat
(ml)	(ml)	mmol/1	mmol/1	mmol/
500	45	118	60	14
450	45	103	80	18
400	45	123	77	16
350	47	110	101	22
300	46	115	117	26
250	45	170	137	31
200	44	205	171	39
150	42	301	228	52
100	38	422	321	73
50	30	758	820	179
40	27	968	920	199

HU 214 482 Β

	8. táblázat
Glükóz	T érfogat	glükóz	Na⁺	K⁺-
(9)	(ml)	mmol/1	mmol/1	mmol/1

16	102	65	88	15
18	110	79	81	14
20	117	136	87	15
22	124	143	85	14
24	133	147	80	. 13
26	142	169	86	14
28	152	192	92	15
30	160	192	82	14
32	170	222	81	14
Idő (ó)	Térfogat (ml)	9. táblázat glükóz mmol/1	Na ⁺ mmol/1	K⁺ mmol/1
18	210	123	88	16
24	214	106	90	15

Megjegyzések

Amennyiben 16 g és 20 g glükózt 5,22 g nátriumkloridot és 1,125 g káliumkloridot tartalmazó keveréket alkalmazunk és a csövet 1 liter vízbe merítjük, orális rehidratálási terápiában alkalmazható oldatot állíthatunk elő (8. táblázat).

Nagyobb térfogatú orális rehidratálási terápiában alkalmazható oldatokat nyerhetünk, amennyiben nagyobb mennyiségű keveréket alkalmazunk azzal a feltétellel, hogy a bemerítési víz térfogatát is megnöveljük (9. táblázat).

4. kísérlet

A 3. kísérletet ismételjük meg, de abban 18 g glükóz, 5,22 g nátriumklorid és 1,125 g káliumklorid elegyét alkalmazzuk, amelyet 29 mm átmérőjű csőbe helyezünk és 1 liter 4 °C hőmérsékletű vízbe merítjük. A glükóz koncentrációt a Sigma Ltd. (Poole, UK) cég diagnoszti40 kai készletével határozzuk meg. A nátrium ion koncentrációt nátriumérzékeny elektróddal határozzuk meg (Wbatman International Ltd., Maidstone, UK). Az eredményeket a 10. táblázatban mutatjuk be.

Megjegyzések

A kísérlet bizonyítja, hogy orális rehidratálási terápiában alkalmazható oldatok nyerhetők 24 óra időtartamon belül még akkor is, amikor a víz hőmérséklete 4 °C.

5. kísérlet

Ugyan orális rehidratálási terápiában ajánlott oldatok glükózt, nátriumkloridot és káliumkloridot tartalmaznak, egyszerűbb formált alakok, amelyek csak szukrózt és nátriumkloridot tartalmaznak, is hatásosan alkalmazhatók.

g szukróz és 120 g nátriumklorid keverékének részleteit 38 mm vagy 83 mm méretű csőszakaszokba

Idő

Térfogat

10. táblázat glükóz

Na (ó) (ml) mmol/1 mmol/1

118

115

HU 214 482 Β helyezünk, és a szakaszokat szobahőmérsékletű folyóvízbe merítjük különböző időtartamig, majd a belső térfogatot és koncentrációt mérjük. A szukróz koncentrációt fenol/kénsav eljárással határozzuk meg Dubois és munkatársai, Analytical Chemistry, 39; 350-356 (1956) módszere szerint. A nátrium ion koncentrációt nátriumérzékeny elektróddal határozzuk meg (Whatman International Ltd.). Az eredményeket all. táblázatban mutatjuk be.

Megjegyzések

A vízfelvétel sebessége és az oldat összetétele függ az alkalmazott cső átmérőjétől. A 83 mm átmérőjű csövet alkalmazva, 16 óra időtartamon belül nagy mennyiségű (650 ml) orális rehidratálási terápiában alkalmazható oldatot nyerünk (11. táblázat). A bemerítési időtartam 16 órán túli megnövelése ugyancsak alkalmazható nagy mennyiségű steril szukróz tartalmú ivóvíz vagy más célra alkalmazható víz előállítására. A vízfelvétel szukróz alkalmazása esetében jelentősen hatásosabb, mint glükóz alkalmazásakor.

6. kísérlet

A kísérlet célja, hogy meghatározzuk, milyen hatást gyakorol a szukrózt tartalmazó keverékek összetétele a felvett víz mennyiségére, amennyiben a bemerítést meghatározott térfogatú vízben végezzük. Az alábbi keverékek részleteit 32 mm átmérőjű csőszakaszokba mérjük, majd ezeket 30 °C hőmérsékleten álló vízbe merítjük különböző időtartamon keresztül, és a belső térfogatot, valamint koncentrációkat mérjük. Az eredményeket a 12. táblázatban adjuk meg.

A 20 g szukróz, 5,22 gNaCl, 1,13 g KC1

B 20 g szukróz, 7,83 g NaCl, 1,69 g KC1

C 20 g szukróz, 10,44 g NaCl, 2,25 g KC1 D 30 g szukróz, 5,22 g NaCl, 1,13 g KC1

Megjegyzések

Orális rehidratálási terápiában alkalmazható oldatok nyerhetők 8 óra bemerítés után 1,1,5 vagy 2 liter térfogatú víz alkalmazásával (12. táblázat). A vízfelvétel szukróz alkalmazása esetében jelentősen hatékonyabb, mint glükóz alkalmazásakor.

7. kísérlet

A kísérlet célja, hogy meghatározzuk, hogy az alkalmazott membrán milyen mértékben képes a külső oldatban található részecskéket kizárni.

40 g glükóz/nátriumklorid/káliumklorid elegyet tartalmazó 38 mm átmérőjű csövet merítünk állóvízbe, amely Pseudomonas aeruginosa és kék dextrán tartalmú (0,2 g/liter, molekulatömeg 2*10⁶D).

A csövön kívül található folyadék végső OD értéke: A-620 ⁼ 0,241

A cső belsejében található folyadék végsző OD értéke:

A-620 ⁼ 0

A cső körül található folyadék Pseudomonas tartalma:

^x 10⁶ mikroorganizmus/ml.

1/40 bemerítés alkalmazása után a cső belsejében nem mutatható ki pseudomonas. A próba tesztvizsgálat

1 mikroorganizmus/ml baktériumot képes kimutatni. Megjegyzések

A membrán sikeresen kizárja a kék dextránt (molekulatömeg 2* 10⁶) és a Pseudomonas aeruginosa mikroor25

11. táblázat

Cső	id ő (ó)	Térfogat (ml)	szukróz mmol/1	Na ⁺mmo
38 mm	16	670	80	17
	20	695		9
	24	715	19	7
	40	755	13	9

83 mm	16	650	96	46
	20	675	57	17
	24	680	46	12
	40	715	19	12

HU 214 482 Β

12. táblázat

Keverék	Kezdeti trfogat	Idő (ó)	Térfogat (ml)	szukróz mmol/1	Na ⁺ mmol/1	K⁺ mmol/1
A	1 liter	8	138	128	77	13
		17	162		89	15
		24	162	73	73	12
B	1.5 liter	8	156	126	86	14
		17	170		80	13
		24	174	52	76	13
C	2 liter	8	168	110	87	14
		17	182		85	14
		24	186	37	84	14
D	1 liter	8	188	186	86	14
		17	228		78	13
		24	228	107	91	15

ganizmust. Mivel a pathogén mikroorganizmusok nagyobbak, mint a kék dextrán molekulák, az eredmény azt mutatja, hogy a káros baktériumok és vírusok a membrán által kizártak.

8. kísérlet

A kísérlet célja, hogy tanulmányozzuk, hogy az orális rehidratálási terápiában alkalmazható keverékek egyes komponensei hogyan viselkednek, amikor félig áteresztő membránon belül találhatók.

g glükóz, 5,8 g nátriumklorid vagy 7,4 g káliumklorid elegyének 110 mmol részleteit 29 mm átmérőjű csőbe helyezzük, és valamennyi cső szekciót 1 liter 30 °C hőmérsékletű vízbe merítjük. A belső térfogatot, a belső és külső glükóz, nátriumklorid és káliumklorid koncentrációt mérjük. Az eredményeket a 13. táblázatban mutatjuk be.

Megjegyzések

Az eredmények azt mutatják, hogy a vízfelvétel legnagyobb része a bemerítés első 8 óra időtartamán belül megtörténik, és kitűnik, hogy a glükóz a legnagyobb vízfelvételt elősegítő hatású a vizsgált vegyületek molmennyiségére vonatkoztatva.

A nátriumklorid és a káliumklorid gyorsan egyensúlyi helyzetbe kerül (8 órán belül) a membrán külső oldalán található oldattal, míg a glükóz sokkal nagyobb időtartamot igényel az egyensúly eléréséhez.

A külső oldal térfogatának és az eredetileg a membrán belsejében található anyag mennyiségének változtatásával ez a rendszer alkalmas gyakorlatilag bármely kívánt összetételű steril glükóz és sóoldat előállítására. Mivel a vízbeszívás fő oka a cukor, és gyors egyensúly-kialakulás történik a sók esetében, ez igen fontos gyakorlati alkalmazást tesz lehetővé. Először is azt jelenti, hogy igen kicsi a valószínűsége (amennyiben a találmány szerinti eljárást káliumsókkal akár orális vagy injekció terápiában alkalmazzuk) annak, hogy veszélyes koncentrációjú sót tartalmaz az oldat, amikor legalább fél mennyiségű megkívánt víz a membrántáskába jutott. Másodszor azt jelenti, hogy cukor vagy dextrán, vagy akár „tiszta” víz meríthető egy alkalmas sóoldatba, és a sók diffúzióval a bemerített membrán belsejébe kerülnek. Ez lehetővé teszi egy egyszerű formált alakhoz ezek könnyű adagolását.

9. kísérlet

Más vízoldható vegyületek vízfelvételi képességét vizsgáljuk az alábbiak szerint:

(a) 1 g dextrán (klinikai tisztaságú, molekulatömeg

HU 214 482 Β

			13. táblázat
Idő	T érfogat	glükóz	NaCl	KC1
(ó)	(ml)	mmol/1	mmol/1	mmol/1
		belül kívül	belső külső	belső külső
			térf. téri.	térf. térf.
			(ml)	(ml)

80 160 100

82 109 103

111 120 11

110 110 11

110 102

100 102

60-90 000), (b) 10 g dextrin (3 típus), (c) 10 g dextrin és 5 g szukróz, továbbá (d) 5 g szukróz részleteit helyezzük 29 mm átmérőjű cső szekciókba, majd a csövet szobahőmérsékletű folyóvízbe merítjük. A belső térfogatot mérjük. Az eredményeket a 14. táblázatban mutatjuk be.

Megjegyzések

A tömegre vonatkoztatva a leghatékonyabb vízfelvételt elősegítő anyag a dextrán.

10. kísérlet

A sóoldatot tartalmazó dextrán oldatokat szokásosan alkalmazzuk intravénás infúzióval adagolt plazmahelyettesítőként. A kísérlet célja annak vizsgálata, hogy meghatározzuk, hogy a dextrán alkalmas-e arra, hogy egy félig áteresztő membránon keresztül a vizet be szívja, és így mikrobamentes oldat keletkezzen.

(a) 2 g dextrán (klinikai tisztaságú, molekulatömeg kb. 70 000), vagy (b) 2 g dextrán és 9 g nátriumklorid keverék részleteit helyezzük 29 mm átmérőjű csőbe, majd a cső szekciókat 1 liter 20 °C hőmérsékletű vízbe merítjük. Egy további 2 g dextrán részletet tartalmazó 29 mm átmérőjű csövet 1 liter térfogat fiziológiás sóoldatba merítünk (9 g/1). 40 ml 5%-os dextrán oldatot (a fenti 9. kísérlet szerint előállítva) tartalmazó 29 mm átmérőjű fiziológiás sóoldatba merítünk (9 g/1).

A kapott oldatok térfogatát és ionkoncentrációját meghatározzuk (Na⁺ ionszelektív elektródot alkalmazva). Különböző bemerítési idő alkalmazása mellett. Az eredményeket a 15. táblázatban mutatjuk be.

Megjegyzések

A dextrán alkalmas szilárd félig áteresztő membránon keresztül víz beszívására, azonban más vizsgált oldott anyagokkal összehasonlítva a vízfelvétel a „telí15 tés” elérése előtt hosszú időt igényel. Egy további különbség a szukrózzal, glükózzal és nátriumkloriddal összehasonlítva, hogy a dextrán nem tud áthaladni a félig áteresztő membránon (molekulatömege 70 000), és így teljes mennyiségben a cső belsejében marad. Ezt úgy ellenőriztük, hogy a csőből 10 ml mintát vettünk, amelyet szárazra pároltunk, és a visszanyert dextrán száraz tömege azt mutatja, hogy teljes mennyisége a csövön belül maradt vissza. 2 g dextrán és 9 g nátriumklorid elegy 1 liter vízben való merítése 24 óra időtartamig ideális összetételű intravénás infúzióban alkalmazható oldatot eredményez, amely 5% dextránt, és 0,9% nátriumkloridot tartalmaz. Ilyen oldatot továbbá úgy is nyerhetünk, hogy 5%-os dextrán oldatot (amelyet a fent leírtak szerint állítunk elő) 0,9% nátriumklorid oldatba merítünk 4 óra időtartamig. Ezt az eljárást ugyancsak alkalmazhatjuk dextrán alapú oldatok előállítására, amelyek más oldott anyagokat is tartalmaznak, vagy amely anyagok különféle gyógyszerészeti hatóanyagok is lehetnek.

2. példa

Orális rehidratálási terápiában alkalmazható elegyet állítunk elő az alábbi alkotóelemekből (100 g keverékre vonatkoztatva)

3,18 g nátriumklorid

2,75 g káliumklorid 3,04 g nátriumhidrogén-karbonát 3,18 g citromsav

29,55 g glükóz

58,21 g szukróz

14. táblázat óra utáni térfogat dextrán = 18 ml (18 ml/g) óra utáni térfogat ml (20 ml/g) (a száraz tömeg 0.95 mennyiségét nyerjük vissza a csőből)

szukróz =	39	ml	(8	ml/g)	39	ml	(8	ml/g)
dextrin =	66	ml	(7	ml/g)	76	ml	(8	ml/g)
dextrin +
szukróz =	86	ml	(6	ml/g)	98	ml	(7	ml/g)

HU 214 482 Β

15. tablazat

Dextrán vízben

Dextrán + NaCl vízben

Dextrán fiziológiás sóoldatban

Dextrán oldat fiziológiás sóoldatban

Idó	T érfogat	Na⁺
(ó)	(ml)	(mmol
3	10
5.5	13
7	15
8.5	17
10.5	18
13.5	21
17	24
24	28
27	29
30	30
33	32
96	40
2	29	520
3	30	200
5	32	160
7	34	160
10	35	160
12	36	160
24	40	160
28	42	160
31	43	160
48	49	160
3	11
5	14	160
7	17	160
10	20	160
12	21	160
24	28	160
28	30	160
31	31	160
48	37	160
1	40	100
2	40	130
3	40	130
4	40	160
6	41	160
8	41	160
11	43	160
13	43	160
24	46	160
28	47	160
31	48	160
48	53	160

mindkét végén csomót kötve (miután óvatosan a végeket megnedvesítettük) lezárjuk, és nagy tartályba merítjük, amelyen keresztül állandó áramú csapvizet vezetünk.

Különböző időtartam elteltével a csövet a vízből kiA fenti keverék 11 g mennyiségét 30 cm hosszú, 4,2 cm átmérőjű cellulóz dialízis csőbe mérjük, amelynek molekulatömeg áteresztési határértéke 12—14 kiloDalton (Medicell Ltd., Islington, London). A csövet ezután

HU 214 482 Β vesszük, és a cső belsejében található oldat térfogatát mérjük. Az oldatot ezután visszaöntjük a csőbe, amelyet ezután ismét lezárunk, és újra az áramló vízbe merítjük.

óra áramló vízbe történő bemerítés után a csőben található oldat teljes cukortartalmát zseb refraktométer segítségével meghatározzuk (Bellingham and Stanley Ltd., Tunbridge Wells, UK). Az idő függvényében a cső belsejében található víz térfogatát ábrázoljuk (4. ábra, a görbe).

A kísérletet ezután megismételjük nagyobb mennyiségű keverék, és amennyiben szükséges, nagyobb hosszúságú, ugyanilyen típusú dialízis cső alkalmazásával (4. ábra). A 4. ábra b görbéje a vízfelvételt mutatja, amennyiben a keverék kiindulási mennyisége 22 g, a c görbe ugyanezt mutatja, amennyiben a kiindulási keverék mennyisége 33 g és a d görbe azt az esetet mutatja, amennyiben a kiindulási keverék mennyisége 55 g volt.

Az alkalmazott keverék mennyiségének az oldat végső térfogatára és végső cukorkoncentrációjára gyakorolt hatását a 16. táblázatban mutatjuk be. A 4. ábrából látható, hogy minden egyes alkalmazott keverékmennyi5 ség esetében a csőben diffundáló víz mennyisége eleinte növekszik, majd lassan maximális értékhez tart.

óra bemerítési időt választottunk amiatt, mivel ez egy felnőtt ember átlagos alvási ideje. A csövet ennélfogva lefekvés előtt vízbe meríthetjük, és ébredéskor a cső belsejében található oldat megfelelő összetételű orális rehidratálási terápiában való alkalmazásra.

A táblázatból kitűnik, hogy a „tisztított” víz (azaz a dialízis csőbe felvett viz) mennyisége növekszik, amennyiben az alkalmazott keverék mennyiségét növel15 jük. Minden egyes esetben a cukor végkoncentrációja 3% és 4,75% közötti, 8 óra bemerítési időtartam alkalmazása mellett.

16. táblázat

A csőben található	A csőben 8 óra	eltelte	Az oldatban a cukor
keverék mennyisége	után található	oldat	koncentráció 8 óra
(g)	térfogat		után
	(crrr )		(%)
11	71		3.0
22	136		4.5
33	216		4.0
55	332		4.75

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás legalább egy, vízoldható szilárd anyag emberi fogyasztásra alkalmas, előre meghatározott koncentrációjú oldatának tisztítatlan víz felhasználásával történő előállítására, mely eljárás során a vízben oldható szilárd anyagot vagy ennek koncentrált oldatát egy szemipermeabilis membránnal ellátott tartályba helyezzük és a membránt tisztítatlan vízzel érintkeztetjük, azzal jellemezve, hogy

i) a vízoldható szilárd anyagot vagy annak koncentrált oldatát, mely legalább egy, a membrán molekulatömegáteresztési határértékénél kisebb molekulatömegű összetevőt tartalmaz, egy szemipermeábilis, maximum 70 kiloDalton pórusméretű membránnal ellátott tartályba helyezzük a membránnal érintkeztetve, majd ii) a membrán ellenkező oldalát a tisztítatlan vízzel érintkeztetjük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 12-14 kiloDalton pórusméretű membránt alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vízben oldható szilárd anyagot alkalmazunk, amelynek legalább egy Összetevője cukor, vízben oldható glükóz polimer, vízben oldható poliszacharid, elektrolit só vagy aminosav.

35
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vízben oldható szilárd anyagot alkalmazunk, amelynek legalább egy összetevője cukor, mégpedig glükóz, dexgtróz, fruktóz vagy szukróz.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,

40 hogy az ii) művelet során a membránt áramló tisztítatlan vízzel érintkeztetjük.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vizoldható szilárd anyagoktól lényegileg mentes ivóvíz előállítására az eljárás során vízoldható szilárd

45 anyagként emberi fogyasztásra alkalmas, a membrán molekulatömeg-áteresztési határértéknél kisebb molekulatömegű anyagot alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízoldható szilárd anyagként orális rehidratálási

50 terápiában szokásosan alkalmazott szilárd anyagkeveréket vagy annak koncentrált oldatát alkalmazzuk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vízoldható szilárd anyagkeveréket vagy annak koncentrált oldatát alkalmazzuk, mely tartalmaz

55 cukrokat, vízben oldható glükóz polimereket, vízben oldható poliszacharidokat vagy rizsport.
9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szemipermeabilis membránként cellulózt, celofánt, benzoilezett cellulózt, viszkózt vagy

60 kollagént alkalmazunk.

HU 214 482 Β
10. Eljárás szárított vértermékek újrahidratálására vagy vér-, vagy plazmahelyettesítő oldat tisztítatlan víz felhasználásával történő előállítására, mely eljárás során a feloldandó szilárd anyagot vagy ennek koncentrált oldatát egy szemipermeabilis membránnal ellátott tartályba helyezzük és a membránt tisztítatlan vízzel érintkeztetjük, azzal jellemezve, hogy

i) a vértermékek szilárd komponenseit vagy vér-, vagy plazmahelyettesítő szilárd komponenseit vagy ezek koncentrált oldatát - mely legalább egy, a membrán molekulatömeg-áteresztési határértékénél kisebb molekulatömegű összetevőt tartalmaz - egy szemipermeábilis, maximum 70 kiloDalton pórusméretű membránnal ellátott tartályba helyezzük a membránnal érintkeztetve, majd ii) a membrán ellenkező oldalát a tisztítatlan vízzel érintkeztetjük.
11. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy intravénás infúzióként alkalmazható, endotoxinoktól és pirogénektől mentes vért vagy vér-, vagy plazmahelyettesítő oldatot állítunk elő.
12. Eljárás injektálásra alkalmas, lényegében mikroorganizmusoktól mentes gyógyszerkészítménynek tisztítatlan víz felhasználásával történő előállítására, mely eljárás során a vízben oldható szilárd gyógyszer-hatóanyagot vagy ennek koncentrált oldatát egy szemipermeábilis membránnal ellátott tartályba helyezzük és a membránt tisztítatlan vízzel érintkeztetjük, azzal jellemezve, hogy

i) a gyógyszerkészítmény szilárd komponenseit vagy ezek koncentrált oldatát - mely legalább egy, a membrán molekulatömeg-áteresztési határértékénél kisebb molekulatömegű összetevőt tartalmaz - egy szemipermeábilis, maximum 70 kiloDalton pórusméretű membránnal ellátott tartályba helyezzük a membránnal érintkeztetve, majd ii) a membrán ellenkező oldalát a tisztítatlan vízzel érintkeztetjük.
13. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárás során endotoxinoktól és pirogénektől mentes injekciós oldatot állítunk elő.
14. Eljárás gyógyszer készítésére, főleg injekciós vagy intravénás infúziós oldatok készítésére alkalmazható víznek tisztítatlan vízből történő előállítására, melynek során egy vízben oldható szilárd anyagot vagy ennek koncentrált oldatát egy szemipermeabilis membránnal ellátott tartályba helyezünk és a membránt tisztítatlan vízzel érintkeztetjük, azzal jellemezve, hogy

i) a szilárd anyagot vagy ennek koncentrált oldatát szemipermeabilis membránnal ellátott tartályba helyezzük a membránnal érintkeztetve, mimellett a membrán molekulatömeg-áteresztési határértéke maximum 70 kiloDalton, és a szilárd anyag a membrán molekulatömeg-áteresztési határértékénél kisebb molekulatömegű, majd ii) a membrán ellenkező oldalát maximum 48 órán át a tisztítatlan vízzel érintkeztetjük.
15. A 12-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szemipermeabilis membránként cellulózt, celofánt, benzoilezett cellulózt, viszkóz cellulózt vagy kollagént alkalmazunk.
16. Tartály azl.,12. ésal4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítására, mely tartálynak vízoldható szilárd anyago(ka)t vagy annak koncentrált oldatát (8) befogadó tartályrésze (6) van, továbbá el van látva egy szemipermeábilis membránnal (7), és az előállítandó folyadékot leeresztő nyílással (3), azzaljellemezve, hogy a szemipermeábilis membrán (7), mely a tartály (1) belsejét két részre osztja, a felső rész (5) a tisztítatlan vizet fogadja be, az alsó részben (6) pedig a tisztított víz, illetve a tisztított vízzel képzett oldat helyezkedik el; továbbá hogy a membrán (7) molekulatömeg-áteresztési határértéke maximum 70 kiloDalton, mely nagyobb, mint az alsó tartályrészben (6) lévő szilárd anyag(ok) (8) legalább egyikének molekulatömege; és végül hogy a tartály (1) alján az előállítandó folyadékot leeresztő nyílás (4), a tartály (1) tetején pedig a tisztítatlan víz betöltésére, illetve a maradék tisztítatlan víz eltávolítására szolgáló nyílás (3) található.
17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szemipermeábilis membrán vagy cellulóz, celofán, benzoilezett cellulóz, viszkóz cellulóz vagy kollagén.
18. A 16-17. igénypontok bármelyike szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy az alsó tartályrész (6) többszörös szétszakítható zacskót (10) tartalmaz, amelyek mindegyike a vízben oldható szilárd anyag (8) előre meghatározott mennyiségét vagy ennek koncentrált oldatát tartalmazza, és amely tartály újrafelhasználható, miután a zacskók első elemét kiszakítva ennek tartalma az alsó tartályrészbe (6) kerül.
19. A 16. igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy egy 12-14 kiloDalton pórusméretű szemipermeábilis membránnal van ellátva.