**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
PATENTANSPRUCHE
1. Vorrichtung zur Herstellung einer wässrigen Lösung von bestimmter Konzentration für medizinische Zwecke, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Umkehrosmosesäule (24), wel che befähigt ist, 100% des Materials mit einem Molekulargewicht tiber 2000 zurlckzuhalten und deren Auslass in beliebiger Reihenfolge mit dem Einlass einer Sterilisiereinheit (50) und einem Dosiersystem (40) verbunden ist, aufweist.
2. Vorrichtung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Dosiersystem (40) zwischen dem Auslass aus der Umkehrosmosesäule (24) und dem Einlass der Sterili siereinheit (50) angeordnet ist.
3. Vorrichtung nach einem der Patentanspriiche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umkehrosmosesäule (24) eine semipermeable Membran aufweist, welche aus einem Material aus Zellulosebasis besteht und vorzugsweise in der
Form von einem oder mehreren spiralförmig aufgewickelten
Rohren des Membranmaterials oder einer Mehrzahl von Roh ren in paralleler Anordnung vorliegt.
4. Vorrichtung nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umkehrosmosesäule (24) eine semipermeable Membran aufweist, welche den Durchtritt von Materialien mit einem Molekulargewicht fiber 1000 und vorzugsweise mit einem Molekulargewicht tiber 200 verhin dert.
5. Vorrichtung nach einem der Patentanspriiche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Sterilisiereinheit (50) ein Bakterienfilter ist, z. B. ein Oberflächenfilter, wie eine Membran mit einer Porengrösse von 0,2 u ist.
6. Vorrichtung nach einem der Patentanspriiche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Sterilisiereinheit (50) einen
Vorerhitzer (52), gekuppelt an die Umkehrosmosesäule (24) zum Vorerhitzen von pyrogenfreiem Wasser daraus und einen Hauptsterilisator (54) zum Sterilisieren dieses pyrogenfreien Wassers, z. B. einen Autoklav, aufweist.
7. Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Ldsung von bestimmter Konzentration fir medizinische Zwecke, unter Verwendung einer Vorrichtung gemiiss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Wasser durch die Umkehrosmosesäule leitet, welche befähigt ist, 100% der Materialien mit einem Molekulargewicht fiber 2000 zuriickzuhalten, und anschliessend in beliebiger Reihenfolge das Wasser einer Sterilisation unterwirft und das Wasser im geeigneten Verhältnis mit einer Ldsung des Wirkstoffes von höherer Konzentration als der Endkonzentration mischt, um die Endkonzentration zu erzielen und die erhaltene Lösung in einem Lagerbehiilter auffängt.
8. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Wasser durch einen Vorfilter geleitet wird, bevor es in die Umkehrosmosesäule eintritt.
9. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Wasser sterilisiert wird, indem es durch einen Vorerhitzer geleitet wird, welcher das Wasser z. B. auf 135 C vorwärmt und anschliessend das vorgewärmte Wasser zu einem Hauptsterilisator leitet, in welchem die Ldsung wlh- rend genugend langer Zeit auf Sterilisationstemperatur gehalten wird, um das Wasser zu sterilisieren, wobei der Vorerhitzer und der Hauptsterilisator als Sterilisiereinheit dienen.
10. Verfahren nach Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Wasser deionisiert wird, bevor es durch die Umkehrosmosesiule geleitet wird.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Herstellung von wässrigen Lösun- gen bestimmter Konzentration fur medizinische Zwecke.
Derartige Lösungen mussen pyrogenfrei und steril sein und eine niedere Konzentration an Mineralstoffen aufweisen. Es ist jedoch in vielen Fallen unzweckmässig, derartige Lösungen in der gewünschten Endkonzentration zu lagern, da dies die
Lagerung von grossen Flüssigkeitsmengen bedingt, von wel chen die Hauptsache Wasser ist. Es ist daher wiinschenswert, das Material oder vorzugsweise eine konzentrierte Lösung davon zu lagern und spilter zu verdünnen. Die hochkonzen trierten Lösungen werden aus sterilem pyrogenfreiem Wasser zubereitet und bleiben infolge ihrer hohen Konzentration bakterienfrei.
Obwohl die vorliegende Erfindung besonders geeignet ist fur die Herstellung von Lösungen zum sofortigen
Gebrauch, um die obigen Schwierigkeiten zu umgehen, kann sie auch zur Herstellung von Lösungen verwendet werden, welche gebrauchsfertig gelagert werden kdnnen.
Gemäss einem Ziel der vorliegenden Erfindung wird eine
Vorrichtung fir die Erzeugung einer wässrigen Lösung von bestimmter Konzentration fir medizinische Zwecke geliefert, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass sie eine Umkehr osmosesiiule, welche fiihig ist, 100% des Materials mit einem Molekulargewicht tiber 2000 zuriickzuhalten und deren Auslass in beliebiger Reihenfolge mit dem Einlass einer Sterilisiereinheit und einem Dosiersystem verbunden ist, aufweist.
Gemäss einem weiteren Ziel der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Lösung von gewünsch- ter Konzentration fur medizinische Zwecke unter Verwendung der obigen Vorrichtung geliefert, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Wasser durch die Umkehrosmosesäule leitet, welche befflhigt ist, 100% der Materialien mit einem Molekulargewicht tiber 2000 zürtickzuhaften, und anschliessend in beliebiger Reihenfolge das Wasser einer Sterilisation unterwirit und das Wasser in geeignetem Verhältnis mit einer Lösung des Wirkstoffes von höherer Konzentration als der Endkonzentration mischt, um die Endkonzentration zu erzielen,
und die erhaltene Lösung in einem Lagerbehalter auf fängt.
Die Sterilisiereinheit kann von beliebigem Typus sein. Eine bevorzugte Art von Sterilisiereinheit ist eine Hitzesterilisiervorrichtung, vorzugsweise ein Blitzsterilisator. Im Blitzsterilisator wird die Temperatur der Fliissigkeit rasch auf vorzugsweise 150 bis 1600 C während 1 Minute erhöht und anschliessend auf etwa 40 C gekuhlt.
Das aus der Umkehrosmosesiule gewonnene pyrogenfreie Wasser wird vorzugsweise in einem Vorwärmer der Sterilisiereinheit vorgewa..rmt und das vorgewärmte Wasser wird zu einem Hauptsterilisator der Sterilisiereinheit gefuhrt, in welchem das Wasser bei Sterilisiertemperatur während genügend langer Zeit gehalten wird, um das Wasser zu sterilisieren, worauf das Wasser in geeignetem Verhältnis mit einer Lösung von höherer Konzentration als envunscht entweder vor dem Vorerwärmen oder nach dem Sterilisieren vermischt wird.
Mit Vorteil wird das Wasser auf eine Temperatur von etwa 1350 C vorgewänmt.
Zweckmässigenveise wird die Lösung von höherer Konzentration mit Wasser zubereitet, welches zuvor der Sterilisation unterworfen wurde.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform des erfindungsge mässen Verfahrens wird das Wasser durch eine Sterilisiereinheit in Form eines Filters geleitet, welches fahig ist, 100% bakterielles Material zurückzuhalten.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform der erfindungsgemassen Vorrichtung ist daher die Sterilisiereinheit ein Filter, welches fiihig ist, 100% des bakteriellen Materials zurtickzu- halten.
Das Wasser und die konzentrierte Lösung kdnnen stromaufwärts oder stromabwärts der Sterilisiereinheit miteinander vermischt werden, und das Dosiersystem kann daher zwischen dem Abfluss aus der Umkehrosmosesäule und dem Einlass in die Sterilisiereinheit oder an den Auslass aus der Sterilisiereinheit angeschlossen werden. Die erste dieser beiden Alternativen wird bevorzugt.
In dieser bevorzugten Ausfiihrungsform wird pyrogenfreies Wasser aus der Umkehrosmosesiule in das Dosiersystem abgegeben, z. B. eine Dosierpumpe und eine pyrogenfreie, mineralfreie, sterile, konzentrierte Lösung des gewiinschten Materials (z. B. Glucose oder Glycin) getrennt in das Dosiersystem eingeleitet, welches sodann eine Ldsung von gewiinschter Konzentration an den Sterilisator abgibt. Eine Dosierpumpe, welche sich als geeignet erwies, weist einen Liefergrad von bis zu 11/2 Litern pro Minute auf. Das Dosiersystem kann auf verschiedene Weise funktionieren, z.
B. kdnnen abgemessene Mengen Wasser und eine Ldsung von bekannter Konzentration gemischt werden, wie dies in einer Dosierpumpe geschieht, oder die Konzentration der verdiinnten Lösung kann konstant gemessen und das Verhältnis von Wasser zu konzentrierter Lösung angepasst werden, um die gewiinschte ver dünnte Lösung zu geben. Diese letztgenannte Methode ist besonders niitzlich, wenn die Lösung leitfiihig ist, da die Leit fiihigkeit ein geeignetes Mass fir die Konzentration ergibt.
Bei der Osmose erfolgt im allgemeinen der Fluss durch die semipermeable Membran von der weniger konzentrierten Phase zur starker konzentrierten Phase. Durch Anwendung von gentigend Druck auf der konzentrierteren Phase kann dieser Fluss umgekehrt werden, wodurch Umkehrosmose erzeugt wird.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendete Umkehr osmosesiiule benlitzt vorzugsweise eine semipermeable Membran, welche aus einem zellulosehaltigen Material, z. B.
Zelluloseacetat, hergestellt ist. Die Membran kann in zahlreichen Konfigurationen vorliegen. Es wurde jedoch gefunden, dass ein oder mehrere spiralförmige aufgewickelte Rohre aus Membranmaterial eine Mehrzahl von Rohren aus Membranmaterial in paralleler Anordnung oder ein oder mehrere spiralförmig aufgewickelte Rohre aus dem Membranmaterial besonders geeignet sind.
Geeignete Umkehrosmosesäulen werden z. B. von Ajax International Corporation, Osmanics Inc. und De Danske Sukkerfabricker A.G. (Membran-Typus 975 ist besonders geeignet) hergestellt.
Pyrogene sind toxische, nicht dialysierbare fiebererzeugende Substanzen, welche von verschiedenen Mikroorganismen erzeugt werden und deren genaue Zusammensetzung gegenwärtig nicht bekannt ist. Die Gegenwart von Pyrogenen in einer Ldsung wird bestimmt durch einen Test, bei welchem eine Probe einem Kaninchen injiziert wird. Es wird angenommen, dass Pyrogene ein Molekulargewicht von iiber 2000 aufweisen. Die Umkehrosmosesäule entfernt daher vermutlich alle Pyrogene, wenn sie eine semipermeable Membran aufweist, welche den Durchtritt von Materialien mit einem Molekulargewicht tiber 2000 verhindert.
Es wird jeoch bevorzugt, dass die semipermeable Membran den Durchtritt von allen Materialien mit einem Molekulargewicht iiber 1000 und vorzugsweise alle Materialien mit einem Molekulargewicht von 200 und mehr verhindert. Der oben erwähnte Membrantypus 975 ist befähigt, den Durchtritt von Materialien mit einem Molekulargewicht von 200 und mehr zu verhindern.
Das Bakterienfilter kann von beliebigem Typus sein, welcher 100% der Bakterien zuriickhllt. Es wird jedoch bevor zugt. dass ein Oberflächenfilter mit einer spezifischen Poren grösse (das heisst, Mikroporenfilter) verwendet wird, obwohl Tiefenfilter, welche auf statistischen Möglichkeiten beruhen, ebenfalls venvendet werden können.
Bevorzugte Oberflächenfilter verwenden eine Membran und weisen vorzugsweise eine Porengrösse von etwa 0,2 auf.
Membranen, welche sich als am besten geeignet erwiesen haben, bestehen aus reinen oder biologisch inerten Zellulose estern oder Bhnlichen polymeren Materialien. Geeignete Filter werden z. B. von Millipore (U.K.) Limited unter der Marke MF. Millipore in den Handel gebracht, wobei der MF-Typus GS mit einer Porengrösse von 0,22 pt besonders geeignet ist.
Der Bakterienfilter kann wegwerfbar sein oder wiederverwendbar nach Bereinigung.
Es wird bevorzugt, das Wasser durch einen Vorfilter zu leiten, bevor es die Umkehrosmosesäule betritt, und dieses Vorfilter weist vorzugsweise eine Porengrösse zwischen 0,5 und 10 Mikron, insbesondere zwischen 0,5 und 1 Mikron auf.
Das Vorfilter wird verwendet, um die Umkehrosmosesiule zu schiitzen und ist tiblicherweise ein mechanischer Filter, welcher vorzugsweise aus Fiberglas besteht und lediglich verhältnis- mässig grosse Partikel entfernt.
Eine Pumpe kann erforderlich sein, um eine adäquate Fliessgeschwindigkeit zu sichern, obwohl in vielen Fallen keine derartige Pumpe notwendig sein wird. Dies trifft insbesondere zu, wenn das Wasser direkt aus der Leitung stammt, da in den meisten Fallen der Druck der Wasserleitung geniigt, um eine adequate Fliessgeschwindigkeit aufrechtzuerhalten.
Es wird bevorzugt, dass zusitzliche Sicherheitsvorrichtungen eingebaut werden. Beispielsweise kann eine Sicherheitsvorrichtung fir die Druckhbhe eingebaut werden, um den richtigen Druck sicherzustellen und/oder eine Blasprobenvorrichtung, um die Integritit des Bakterienfilters zu flberwachen.
Diese letztere Vorrichtung wird flblicherweise nicht verwendet, wenn ein wegwerfbarer Bakterienfilter zur Anwendung gelangt. Eine weitere Sicherheitsvorrichtung, welche vorzugsweise eingebaut wird, ist ein Filter zwischen dem Auslass aus der Umkehrosmosesiule und dem Einlass in den Sterilisator, zusammen mit Mitteln zum Messen des Druckdifferentials zwischen den beiden Seiten des Filters. Wenn daher die Umkehrosmosesiule ausfällt, wird dieser zusitzliche Filter den Fluss zu blockieren beginnen, und das Druckdifferential zwischen den beiden Seiten des Filters wird betrichtlich indern.
Vorzugsweise umfasst die Vorrichtung eine Anordnung, durch welche jede Abweichung des Druckdifferentials von einem normalen Bereich das Abstellen der Vorrichtung bewirkt. Der Filter ist vorzusweise ein Filter vom Oberflichentypus, und eine geeignete Porengrdsse liegt im Bereich von 0,2 ill. Wenn der Stabilisator ein Bakterienfilter ist, ist es möglich, jedoch nicht bevorzugt, die Anwendung eines zusitzlichen Filters fir diese Sicherheitsvorrichtung zu vermeiden, indem man Mittel zur Erhöhung des Druckdifferentials zwischen den beiden Seiten des Bakterienfilters einschliesst.
Wässrige Lösungen, welche aus der erfindungsgemissen Vorrichtung gewonnen werden, können direkt verwendet oder fur spiteren Gebrauch gelagert werden. Wenn die Lösung gelagert werden soll, sollte sie einer Autoklavbehandlung unterworfen werden, z. B. einer Dampfautoklavbehandlung, sobald als möglich nach Eintritt in den Lagerbehilter, z. B. der Packung.
Das erfindungsgemisse Verfahren ist z. B. zur Erzeugung von Lösungen von Glucose, Glycin usw. anwendbar.
Die erfindungsgemiss hergestellten wissrigen Lösungen können fir verschiedene medizinische Zwecke Verwendung finden, z. B. fir peritoneale Dialyse, Blasenirrigation und fir intraveniise Verwendung. Für eine Blasenirrigation betrigt die Durchflussgeschwindigkeit durch die erfindungsgemisse Vorrichtung vorzugsweise etwa 2 Liter pro Minute und fur eine peritoneale Dialyse ist eine Fliessgeschwindigkeit im Bereich von 0,5 Liter pro Minute wiinschenswert.
Die vorliegende Erfindung wird im folgenden anhand eines Beispiels und unter Bezugnahme auf die beiliegenden Zeichnungen niher beschrieben, welche schematische Darstellungen von Vorrichtungen zur Erzeugung einer wässrigen Lösung mit einer gewiinschten Konzentration fir medizinische Zwecke enthalten.
Die in der Zeichnung dargestellte Apparatur umfasst einen Einlass 10 zur Verbindung mit einer Wasserquelle (nicht dargestellt), z. B. Leitungswasser; eine Pumpe 20, welche eine adäquate Fliessgeschwindigkeit von Wasser zu zwei Umkehrosmosesäulen 24 aufrechterhält, die befähigt sind, 100% des Materials mit einem Molekulargewicht von tiber 2000 zurück- zuhalten; ein Dosiersystem 40, welches das pyrogenfreie Wasser mit einer pyrogenfreien, mineralfreien, sterialen, konzentrierten Lösung des gewiinschten Materials (z. B.
Glucose oder Glycin) mischt und die Lösung in der gewiinschten Konzentration sodann zu einem Sterilisator 50 leitet, welcher die Lösung sterilisiert; und einen Auslass 50 für die Lösung, welcher in der vorliegenden Ausfuhrungsform mit einer Flaschen abfillanlage 52, z. B. einer Fliessbandfüll- und Verschlussmaschine, verbunden ist. Die oben genannten Teile der Vorrichtung befinden sich im Hauptwasserflussweg durch die Vorrichtung.
Die Pumpe 20 kann weggelassen werden, wenn der Wasserdruck von der Wasserquelle genügend hoch ist, um eine adequate Fliessgeschwindigkeit von Wasser zu den Umkehr osmosesiulen 24 zu gewihrleisten. Ferner wird, obwohl hier zwei Umkehrosmosesäulen 24 dargestellt sind, die jeweils verwendete Anzahl Säulen von der erforderlichen Ausfluss- fliessgeschwindigkeit der Lösung aus der Vorrichtung abhän- gen.
Wasser fliesst vom Einlass 10 tiber einen Deionisator 12, welcher das Wasser deionisiert, und einen Messer 16 zum Messen der Leitfähigkeit des Wassers, zur Pumpe 20, wobei ein Filter 14 mit Vorteil zwischen dem Einlass 10 und der Pumpe 20 angebracht ist, um Material, welches die Pumpe 20 beschädigen könnte, zurückzuhalten. Das deionisierte Wasser wird zu den Umkehrosmosesiulen 24 gepumpt, zweckmässi- gerweise tiber ein zweites Filter 22, welches vorgesehen ist, um die Umkehrosmosesiulen 24 zu schützen, und Ublicherweise ein mechanischer Filter zur Entfernung verhältnismässig grosser Partikel ist, wobei der Filter eine Porengrösse zwischen 0,5 und 10 Mikron, vorzugsweise 1 Mikron, aufweist.
Der hohe Wasserdruck, welcher in den Umkehrosmosesäulen 24 durch die Pumpe 20 entwickelt wird, veranlasst das Wasser zum Durchtritt durch die semipermeablen Membranen der Sidle 24, wihrend die Membranen den Durchtritt von pyrogenem Material verhindert. Um eine Beschädigung der Umkehrosmo sesiulen 24 als Folge des Druckausbaues zu verhindern, wird das pyrogenhaltige Wasser zurückgeführt zum Einlass der Pumpe 20 tiber ein Rückführnetzwerk, welches einen Rück- führbechäller 26 einschliesst.
Die Umkehrosmosesäulen 24 sind mit dem Behälter 26 tiber drei Wege verbunden, von denen einer durch ein Ventil 28 reguliert wird, ein zweiter durch ein druckabhingiges Ventil 30 in Serie mit einem Ventil 32 und der dritte ebenfalls durch das druckabhängige Ventil 30, wobei dieser dritte Weg einen Wirmeaustauscher 34 einschliesst, welcher im folgenden beschrieben wird. Der Behälter 26 weist ferner einen Überlauf auf, welcher mit einem Auslass 36 verbunden ist, der durch ein Ventil 38 reguliert wird.
Pyrogenfreies Wasser aus den Umkehrosmosesäulen 24 fliesst vorzugsweise durch einen Filter 42 des Dosiersystems 40 zu einer Mischpumpe 44. Der Filter 42 ist eine Sicherheitsvorrichtung mit Mitteln zum Messen des Druckdifferentials zwi schen den beiden Seiten des Filters. Wenn daher die Umkehr osmosesäule ausfällt, beginnt dieser zusätzliche Filter zu blokkieren, und das Druckdifferential zwischen den beiden Seiten des Filters wird beträchtlich veriindert. Die Vorrichtung umfasst vorzugsweise eine Einrichtung, mittels welcher jede
Abweichung des Druckdifferentials von seinem normalen
Bereich das Abstellen der Vorrichtung bewirkt. Der Filter ist vorzugsweise ein Filter vom Oberflächentypus und eine geeig nete Porengrösse liegt im Bereich von 0,2 .
Die Pumpe 44 vermischt das pyrogenfreie Wasser mit der konzentrierten Ldsung des gewünschten Materials, um eine wissrige Lösung von gewünschter Konzentration zu erzeugen. Diese ge wünschte Konzentration wird durch einen Sensor 46 über- wacht, welcher stromabwärts der Pumpe 44 angeschlossen ist und die Pumpe 44 reguliert, um sicherzustellen, dass die gewünschte Konzentration aufrechterhalten wird.
Die pyrogenfreie Lösung fliesst sodann in den Stabilisator 50, welcher einen Vorerhitzer 52 zum Vorheizen der Lösung auf eine Temperatur von ungefiihr 135 C, und einen Hauptsterilisator 54, welcher stromabwärts vom Vorerhitzer angeschlossen ist, umfasst.
Der Vorerhitzer ist mit Vorteil derart konstruiert, dass die Zeit, während welcher die Lösung der Vorheizung ausgesetzt ist, kurz ist, und er kann in Form eines konzentrischen Rohrerhitzers vorliegen. Der Hauptsterilisator 54 enthält vorzugsweise eine Leitung, durch welche die Lösung fliesst und welche in einem Flüssigkeitsbad eingetaucht ist. Die Leitung ist im Bad in einem mehrrohrigen Parallelfliesssystem angeordnet, so dass die Lösung, welche durchfliesst, einer Sterilisiertemperatur während genigender Zeit ausgesetzt wird, um die Lösung zu sterilisieren, wobei das Flüssigkeitsbad auf beispielsweise 138 C gehalten wird.
Der Hauptsterilisator ist mit Vorteil ein Autoklav. Zweckmiissigerweise wird die sterilisierte Lösung durch einen Wärmeaustauscher 56, welcher stromaufwärts vom Vorerhitzer 52 angebracht ist, geleitet, um die Lösung stromaufwärts vom Vorerhitzer 52 weiter vorzuheizen, z. B.
auf 90 C. Wenn die sterilisierte Lösung in Flaschen abgefillt werden soll, wie im vorliegenden Beispiel, ist es empfehlenswert, dass die sterilisierte Lösung bei etwa 80 C oder darüber ist, um sicherzustellen, dass alle Bakterien in der Abfillanlage, welche die Lösung verunreinigen könnten, abgetötet werden.
Zu diesem Zweck ist ein Erhitzer 58 stromabwärts vom Wirmeaustauscher 56 angebracht, um die gekühlte Lösung auf eine Temperatur von etwa 80 C zu erhitzen. Ein Druckausbauventil 60, welches zweckmissig ein Umleitungsventil 62 aufweist, ist stromabwärts des Erhitzers 58 angeschlossen, um die Gefahr des Siedens der Lösung zu verhindem, und das Ventil 60 ist tiber ein weiteres Ventil 64 und ein Filter 66 mit dem Auslass 70 verbunden.
Die Vorrichtung weist einen weiteren Einlass 80 auf, welcher an einem flberfluss der Abfillanlage 72 angeschlossen ist und die Speisung der überfliessenden Lösung zum Behälter 26 und/oder dem Sterilisator 50 ermöglicht. Der Wirmeaustau- scher 34 ist vorgesehen, um die Uberfliessende Lösung auf eine Temperatur zu kühlen, bei welcher sie durch den Sterilisator 50 zurückgeführt werden kann, und verbindet den Einlass 80 mit einer Umwälzpumpe 82,
welche die Uberfliessende Lösung zum Hauptwasserfliessweg zwischen dem Dosiersystem und dem Wärmeaustauscher 56 zurückführt. Der Wirmeaustau- scher 34 verbindet femer den Einlass 80 tiber ein Überdruck- ventil 84 mit dem Behälter 26.
Die pyrogenfreie, mineralfreie, sterile, konzentrierte Lö- sung wird zur Mischpumpe 40 aus einem Gefäss 90, mit Vorteil tiber einen Filter 92 und ein Ventil 94 zugefihrt. Das Gefäss 90 ist in einer geschlossenen Schleife von dem Ventil 64 angeschlossen, so dass es nur pyrogenfreie, sterilisierte Ldsung erhält, und Konzentrat in Form einer Pulvercharge wird zu der Lösung im Gefiss 90 zugesetzt, um die konzentrierte Lösung zu bilden.
Ein Nachteil der bekannten Vorrichtungen zur Herstellung wiissriger Lösungen für medizinische Zwecke besteht in der
Möglichkeit für Bakterien, in die Vorrichtung zu gelangen, wihrend diese abgestellt ist, insbesondere beim Auslass 70, und die wihrend der Verwendung der Vorrichtung erzeugte Lösung zu verunreinigen. Um diesen Nachteil zu beheben, wird ein Reservoir 96 mit 1 %iger Formalinlösung an verschiedenen
Teilen des Wasserhauptflussweges mit Hilfe einer Injektions pumpe 98 und den Ventilen 100 angeschlossen.
Sobald die
Vorrichtung abgestellt wird, tritt die Injektionspumpe 98 in
Aktion, um die Vorrichtung mit der Formalinlösung zu fillen, wobei die letztere das Wasser in der Vorrichtung ersetzt und die Bakterien, welche in die Vorrichtung eindringen, abtötet.
Beim Einschalten der Vorrichtung wird die Abfillanlage ausser Betrieb gehalten, damit das tiber den Einlass 10 einfliessende Wasser die Formalinlösung aus der Vorrichtung tiber den Ablauf 36 ausspülen kann. Nach einigen Minuten wird die Pulvercharge in den Behälter 90 eingefillt und die Abfillan- lage angeschlossen.
Wenn der Auslass 70 an eine Tropfinfusion fir einen Patienten angeschlossen werden soll, ist es wesentlich, dass die zugefihrte Lösung die richtige Temperatur aufweist, nämlich etwa 40 C. Der Erhitzer 58 und entsprechend der Kühler 34 können weggelassen werden, oder der Erhitzer 58 kann verwendet werden, um die Temperatur der Lösung auf etwa 40 C zu regulieren. Der Auslass 70 und der Einlass 80 kön- nen dann direkt angeschlossen werden.
In weiteren Ausfflhrungsformen gemäss der vorliegenden Erfindung wird das Gefiiss 90 durch eine Quelle von fertiger Konzentratlösung ersetzt, und der Deionisator 12 kann weggelassen werden, wenn deionisiertes Wasser in den Einlass 10 eingeleitet wird.
Das Dosiersystem kann in einer weiteren Ausfihrungsform auch im Hauptfliessweg stromabwärts vom Sterilisator angeschlossen sein.
Zweckmissigerweise ist der Hauptsterilisator ein Autoklav oder ein Blitzsterilisator, in welchem das Wasser rasch auf 150 bis 1600 C während etwa 1 Minute erhitzt wird.
Unter Verwendung der erfindungsgemissen Vorrichtung wurden Pyrogentests durchgefihrt, und die Prüfungen wurden durch das Pharmacological Department of Health and Social Security festgelegt. In den Tests wurden internationale Referenzpyrogene in das System eingefihrt in der Niche der Säulen.
In einer Serie von 100 Versuchen wurde kein Misserfolg festgestellt, und dies erfüllt die von der britischen und den europä- ischen Pharmacopoen gestellten Anforderungen.
Ein klinisches Testprogramm wurde aufgestellt, unter Verwendung der Vorrichtung mit vorsterilisierten Dreiliter Flüssigkeitsbehältern, welche 1,5% Glycin enthielten, als Kontrolle. Alle Patienten wiesen eine transuretrale Resektion der Prostata auL 47 Patienten wurden untersucht, wovon 23 mit der Maschine und 24 unter Verwendung von Kontrollmessungen. Die Temperatur wurde halbstiindlich während der ersten vier Stunden gemessen, um eine pyrogene Reaktion auszuschliessen, und anschliessend alle vier Stunden während vierundzwanzig Stunden.
Der Urin aller Patienten wurde unmittelbar vor der Operation sowie einen, drei und sieben Tage nach der Operation untersucht. Die Resultate sind im folgenden dargestellt.
47 Patienten, 23 Maschine, 24 Kontrolle
Maschine Kontrolle Infektion bei Admission 1 2
3 Tage nach der Operation 1 5
7 Tage nach der Operation 3 4 vorhandener Katheter bei der
Admission 6 6 vorhandener Katheter mit anschliessender Infektion 1 2
Die Resultate zeigen eine grössere Anzahl Infektionen bei den Kontrollserien, aber bei der Anzahl untersuchten Patienten ist die Differenz statistisch nicht wesentlich. Sie weist jedoch auf einen wesentlichen Unterschied zwischen den beiden Systemen hin. Sobald ein Flüssigkeitsabgabebeutel mit der
Vorrichtung tiber ein Endoskop verbunden ist, bleibt der Beutel unangetastet, bis die Operation vollendet ist, während das 3-Liter-Beutelsystem den Austausch der Beutel mit allen damit zusammenhängenden Risiken der Einführung von Organismen in den Patienten erfordert.
Fig. 2 zeigt eine modifizierte und ausfilirlichere Form der Vorrichtung von Fig. 1, welche insbesondere fir Tropfinfusionen nützlich ist. Dieselben Teile in den beiden Figuren wurden mit derselben Referenzzahl versehen.
100 ist ein einstellbares Riickschlag-Druckregulierungsventil, welches die Fliessgeschwindigkeit des einfliessenden Wassers reguliert. Eine Fliessregulieröffnung 102 verbindet das Ventil 100 mit dem Filter 14 und ist mit einem Differentialdruckschalter 104 versehen, wodurch eine Kontrolle tiber die effektive Wasserfliessgeschwindigkeit geschaffen wird. Ein ähnlicher Schalter 104a ist ebenfalls durch den Filter 22 hindurch angeschlossen. Der Filter 42 umfasst ebenfalls Mittel in Form eines weiteren Differentialdruckschalters, welcher den Fliissigkeitsdruck durch den Filter hindurch überwacht. Ein weiterer Filter 106 mit einem Differentialdruckschalter 108 ist nach der Dosierpumpe 44 vorhanden.
Sensoren 110 und 112 sind eingebaut für die Uberwachung der Wassertemperatur stromaufwärts und stromabwirts des Wärmeaustauschers 56, während weitere Temperatursensoren 114 bis 132 vorhanden sind, um die Wassertemperatur weiter zu überwachen. Das aus dem Wärmeaustauscher 56 austretende Wasser kann während des Betriebes der Vorrichtung zum Dosiersystem zurückge- flirt werden, wenn keine Ldsung erforderlich ist, und zwar tiber ein Ventil 13, vorzugsweise ein 3-Weg-Ventil mit zwei Stellungen, welches Ublicherweise den Wärmeaustauscher 56 mit dem Erhitzer 60 verbindet.
Das Ventil 134 kann jedoch derart eingestellt werden, dass es sterilisierte Lösung tiber einen Wärmeaustauscher 136 zum Dosiersystem zurückführt.
Der Wärmeaustauscher 136 ist auch mit den Druckentlastungsleitung 138 aus der Umkehrosmosesäule 24 verbunden, so dass Wasser, welches durch die Entlastungsleitung 138 zum Behälter 26 geleitet wird, die zurückgeführte Lösung kühlt.
Ein Ventil 140 mit veranderlicher Öffnung ist durch den Wärmeaustauscher 136 in der Entlastungsleitung 138 angebracht, um die Wasserfliessgeschwindigkeit entlang der Leitung
138 zu regulieren. Diese Leitung 138 kann mit dem Behälter
26 entweder direkt durch das Ventil 142 oder tiber die druckerzeugende Ventileinheit 84 (punktiert eingezeichnet) verbunden werden.
Der Einlass 80 ist mit dem Behiilter 26 durch ein Ventil
144 mit veriinderlicher Öffnung verbunden, welches die Was serfliessgeschwindigkeit reguliert, wobei ein Differentialdruck schalter 146 darin angeordnet ist. Die Formalininjektions pumpe 98 ist Ublicherweise mit dem Behälter 26 tiber ein
Ventil 148 verbunden, jedoch kann die Pumpe mit der Zu fuhrleitung 150 zur Säule 24 verbunden werden.
Die Ventile 152 und 180 sind Rückschlag-Druckregulier- ventile, vorzugsweise von einstellbarer Art, und die Ventile
182 und 184 sind Fliessregulierventile mit veränderlicher Öffnung.
Der Auslass 80 aus der Vorrichtung ist zuerst mit dem
Behälter 26 verbunden, damit das System ausgespült werden kann, und dann mit dem sterilen Kunststoffbeutelset 186. Die
Vorrichtung gemäss Fig. 2 arbeitet auf ähnliche Weise wie diejenige von Fig. 1.
Das sterile, pyrogenfreie Konzentrat wird aus dem Behäl- ter 188 tiber das Regulierventil 190 zur Dosierpumpe 44 ge spiesen.
Die Filter 42 und 106 sind Feststoff-Filter. Der Filter 42 blockiert rasch und veranlasst daher den Schalter 42a, einen
Alarm auszulösen, wenn die Umkehrosmosesaule ausfilllt und
Teilchen und damit Pyrogen durchtreten lass.
Der Filter 106 ist ebenfalls ein Feststoff-Filter, welcher
Partikel zurückhält, die durch das Dosiersystem eingefihrt
194 198 192 200 204 134 202 190 193 148 206a 206b 206c Zeitgeber 44 20 P
TmB TmP TmF Anlassen C C O b/o I/ 2 C C C C Aus Aus Aus Aus Aus Aus Aus An X Aufwarmen O C C b/o I/"1 O C C C An An Aus Aus Aus Aus An An 300 Pasteurisieren I/"2 C C a/o 1/"1 O C C C An An Aus Aus An Aus An An 300 Aufheizen I/ 2 C C b/o I/ 1 O C C C An An An Aus Aus Aus An An 300 Autoklaven Vorbereiten I/ 2 C C b/o I/ 1 O O C C An An An Aus An Aus An An 300 Umwälzen Vorbereiten C C O b/o I/ 2 C C C C An An An An An Aus An An niedr.
Bereithalten C C O b/o I/ 2 C C C C An An An An Aus Aus An An niedr.
Sammelrohr Ftillen 1/ 2 C C b/o I/ 1 O O C C An An An Aus Aus Aus An An 300 Sack Gefüllt Halten C C O b/o I/ 2 C C C C An An An An Aus Aus An An niedr.
Sack Wieder fUllen I/ 2 C C b/o I/ 1 O O C C An An An Aus Aus Aus An An 300 Beenden I/ 2 C C b/o I/ 1 O C O O Aus Aus Aus Aus Aus An An An 300 Spül-Umlauf C C O b/o I/ 2 C C C C Aus Aus Aus Aus Aus An An An niedr.
Abschalten C O O b/o I/ 2 C O C C Aus Aus Aus Aus Aus Aus Aus Aus niedr.
Schltissel zur Tabelle (1) Anlassen nur bei Wasservorrat und bei reinem Vor- und (9) Sack geftillt.
Nachfilter. Autoklavtemperatur unter 90"C, Ablassschlauch (10) Sack-Wiederfüllungen und Entleerungen bei Bedarf.
betriebsbereit. (11) Formalineinspritzung ausgelöst.
(2) Beginn der Erwärmung zur Vorpasteurisierung. (12) Umlaufschleife mit Formalin beaufschlagt.
(3) Beginn der Pasteurisierung. (13) Vollständige elektrische Abschaltung.
(4) Beginn des Aumeizens des Autoklavs. O - Offen (5) Konzentratventil öffnet. C - geschlossen (6) Umlaufschleife wird beaufschlagt. M - Kontaktgabe (7) Betriebsbereit, Anschliessen an Sammelrohr zum Sackfüllen. B - Kontaktöffnung (8) Anschluss hergestellt, Auslassdiise-Sammelrohr, Schalter dricken! X - Zustand unwichtig.
werden. Alle Differentialdruckschalter Uberwachen den Betrieb ihrer verschiedenen Filter und (5ffnungen, usw.
In der Vorrichtung von Fig. 2 ist die Dosierpumpe 44 elektrisch betrieben und liefert damit den Druck, um eine Rück- führung entlang der Leitung 138 aufrechtzuerhalten, wenn erforderlich.
In einer weiteren, nichtdargestellten Ausfihrungsart, ist die Dosierpumpe eine passive Pumpe, welche durch den durch die Pumpe 20 erzeugten Drucküberschuss angetrieben wird, und es wird daher eine zusiitzliche Pumpe in der Leitung 138 angebracht, um den Rückfluss darin zu bewerkstelligen.
Die unter Verwendung der erfindungsgemiissen Vorrichtung erzeugten Flüssigkeiten sind nützlich fir die Behandlung von warmblütigen Lebewesen, insbesondere von Menschen.
In einem Beispiel wird die erfindungsgemässe Vorrichtung verwendet in der endoskopischen Chirurgie und wird mit Hilfe eines Cystoskopes mit der Blase eines Patienten verbunden.
Die in der Vorrichtung erzeugte Lösung, z. B. reines Wasser, Dextrose oder Glycinlösungen, wird verwendet, um Blut wegzuwaschen. Die Liisung muss selbstverständlich iso-osmolar sein in bezug auf die Körperflüssigkeit des Patienten.
In einem zweiten Anwendungsbeispiel der erfindungsge misses Vorrichtung bei der Behandlung von Patienten mit Niereninfektionen wird die Lösung, ein Dialysat, in die Bauchhdhle eingefihrt, wo sie dazu dient, Ausscheidungsprodukte zu absorbieren.
Der Betrieb der Vorrichtung der Fig. 2 wird im folgenden unter Bezugnahme auf die Tabelle I niher beschrieben.
Beim Einschalten werden die Solenoidventile 190, 192 und 194 geöffnet, und die Schalter 196, 104, 104a Uberwachen den Wasserdurchfluss. Diese Schalter unterbrechen den Betrieb, falls kein freier, ungestörter Durchlauf von Wasser stattfindet.
Die Solenoidventile 198, 200, 202 öffnen sich sodann und die Vorpasteurisierungs-Aufwirmephase (Erhitzer 206a und 106b) wird durch einen mit Druck betriebenen Schalter eröff- net. Der Auslass 70 wird mit dem Einlass 80 verbunden.
Wenn der Sensor 132 eine Temperatur von etwa 90 C registriert, wird die Pasteurisierungsphase begonnen, in welcher das Solenoidventil 204 betitigt und der Pasteurisierungstimer Tmp in Gang gesetzt wird. Der Timer Tmp beginnt den Autoklav 54 nach 30 Minuten zu erwärmen, wobei das Ventil 204 ausser Betrieb gesetzt wird, nachdem die Pasteurisierphase vollendet ist.
Das Konzentratventil wird sodann geöffnet und das Wasser im Autoklav wird durch die Konzentratlösung verdrängt, wobei die Sensoren 114 und 118 eine Temperatur von etwa 1300 C Uberwachen und der Sensor 128 40 C überwacht fir den korrekten Betrieb, wobei dies wihrend etwa 6 Minuten fortgesetzt wird.
Die Rückführschleife wird sodann mit Konzentratlösung ausgestattet, was weitere 6 Minuten beansprucht, und die Vorrichtung ist dann bereit zum Gebrauch, und das Einfollen
EMI6.1
<tb> 196 <SEP> 104 <SEP> 104a42a <SEP> 108 <SEP> Mikroschalter <SEP> Term <SEP> Abgelaufene <SEP> Zeit <SEP> 114 <SEP> 118 <SEP> 128 <SEP> 132 <SEP> 122
<tb> <SEP> tb <SEP> tp <SEP> tf
<tb> <SEP> s <SEP> E <SEP> o <SEP> c <SEP> 3
<tb> <SEP> a
<tb> M <SEP> M <SEP> M <SEP> X <SEP> X <SEP> M <SEP> M <SEP> unten <SEP> M <SEP> X <SEP> X <SEP> M <SEP> X <SEP> Aus <SEP> 0,0 <SEP> 0,0 <SEP> 0,0 <SEP> X <SEP> X <SEP> X <SEP> X <SEP> 90 <SEP> (1)
<tb> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> unten <SEP> M <SEP> X <SEP> X <SEP> M <SEP> M <SEP> Aus <SEP> 0,0 <SEP> 0,0 <SEP> 0,0 <SEP> X <SEP> X <SEP> X <SEP> X <SEP> X
<SEP> (2)
<tb> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> unten <SEP> M <SEP> X <SEP> X <SEP> M <SEP> M <SEP> Aus <SEP> 0,0 <SEP> 0,0 <SEP> 0,0 <SEP> X <SEP> X <SEP> X <SEP> 90 <SEP> X <SEP> (3)
<tb> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M- <SEP> M <SEP> M <SEP> unten <SEP> M <SEP> X <SEP> X <SEP> M <SEP> M <SEP> Aus <SEP> 0,0 <SEP> 30mien0,0 <SEP> X <SEP> X <SEP> X <SEP> X <SEP> X <SEP> (4)
<tb> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> unten <SEP> M <SEP> X <SEP> X <SEP> M <SEP> M <SEP> Aus <SEP> 0,0 <SEP> 0,0 <SEP> 0,0 <SEP> 130 <SEP> 130 <SEP> 40 <SEP> X <SEP> X <SEP> (5)
<tb> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> unten <SEP> M <SEP> X <SEP> X <SEP> M <SEP> B <SEP> Aus <SEP> 0,0 <SEP> 6 <SEP> Min <SEP> 0,0 <SEP> 130 <SEP> 130 <SEP> 40 <SEP> X <SEP> X <SEP> (6)
<tb> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> unten <SEP> X <SEP> X
<SEP> X <SEP> M <SEP> B <SEP> Aus <SEP> 60 <SEP> Min <SEP> 12 <SEP> Min <SEP> 0,0 <SEP> 130 <SEP> 130 <SEP> 40 <SEP> X <SEP> X <SEP> (7)
<tb> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> unten <SEP> B <SEP> B <SEP> An <SEP> M <SEP> M <SEP> Aus <SEP> 60Min0,0 <SEP> 0,0 <SEP> 130 <SEP> 130 <SEP> 40 <SEP> X <SEP> X <SEP> (8)
<tb> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> unten <SEP> B <SEP> M <SEP> An <SEP> M <SEP> B <SEP> Aus <SEP> 0,0 <SEP> 0,0 <SEP> 0,0 <SEP> 130 <SEP> 130 <SEP> 40 <SEP> X <SEP> X <SEP> (9)
<tb> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> unten <SEP> B <SEP> B <SEP> An <SEP> M <SEP> M <SEP> Aus <SEP> 60Min0,0 <SEP> 0,0 <SEP> 130 <SEP> 130 <SEP> 40 <SEP> X <SEP> X <SEP> (10)
<tb> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> X <SEP> M <SEP> X <SEP> X <SEP> M <SEP> M <SEP> An <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> X <SEP> X <SEP> X
<SEP> X <SEP> X <SEP> (11)
<tb> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> X <SEP> M <SEP> X <SEP> X <SEP> B <SEP> B <SEP> An <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 5 <SEP> X <SEP> X <SEP> X <SEP> X <SEP> X <SEP> (12)
<tb> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> X <SEP> X <SEP> X <SEP> M <SEP> X <SEP> X <SEP> M <SEP> X <SEP> An <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 10 <SEP> X <SEP> X <SEP> X <SEP> X <SEP> X <SEP> (13)
<tb> in das Lagergefäss 186 kann beginnen. Der Timer Tmb unterbricht die Beuteleinfilloperation nach höchstens 1 Stunde durch Zurückführen der Lösung.
Wenn die Operation beendet ist, setzt der Timer Tmf die Injektion der Formalinlösung während etwa 5 Minuten in Betrieb und stellt sodann die Vorrichtung ab.
** WARNING ** beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.
PATENT CLAIMS
1. Device for the preparation of an aqueous solution of a certain concentration for medical purposes, characterized in that it comprises a reverse osmosis column (24) which is capable of retaining 100% of the material with a molecular weight above 2000 and its outlet in any order with the inlet of a sterilizing unit (50) and a metering system (40) is connected.
2nd Device according to claim 1, characterized in that the metering system (40) is arranged between the outlet from the reverse osmosis column (24) and the inlet of the sterilizing unit (50).
3rd Device according to one of claims 1 or 2, characterized in that the reverse osmosis column (24) has a semipermeable membrane which consists of a cellulose-based material and preferably in the
Form of one or more spirally wound
Tubes of the membrane material or a plurality of tubes Ren in a parallel arrangement.
4th Device according to one of claims 1 to 3, characterized in that the reverse osmosis column (24) has a semi-permeable membrane which prevents the passage of materials with a molecular weight of more than 1000 and preferably with a molecular weight of more than 200.
5. Device according to one of the claims 1 to 4, characterized in that the sterilizing unit (50) is a bacterial filter, e.g. B. a surface filter, such as a membrane with a pore size of 0.2 u.
6. Device according to one of the claims 1 to 5, characterized in that the sterilizing unit (50) has a
Preheater (52) coupled to the reverse osmosis column (24) for preheating pyrogen-free water therefrom and a main sterilizer (54) for sterilizing this pyrogen-free water, e.g. B. an autoclave.
7. Process for the preparation of an aqueous solution of a certain concentration for medical purposes, using a device according to claim 1, characterized in that water is passed through the reverse osmosis column which is capable of retaining 100% of the materials with a molecular weight of more than 2000, and subsequently in the water is subjected to sterilization in any order and the water is mixed in a suitable ratio with a solution of the active ingredient of higher concentration than the final concentration in order to achieve the final concentration and the solution obtained is collected in a storage container.
8th. A method according to claim 7, characterized in that the water is passed through a prefilter before it enters the reverse osmosis column.
9. A method according to claim 7, characterized in that the water is sterilized by passing it through a preheater which z. B. preheated to 135 C and then leads the preheated water to a main sterilizer, in which the solution is kept at the sterilization temperature for a sufficiently long time to sterilize the water, the preheater and the main sterilizer serving as a sterilization unit.
10th A method according to claim 9, characterized in that the water is deionized before it is passed through the reverse osmosis column.
The present invention relates to an apparatus and a method for producing aqueous solutions of a certain concentration for medical purposes.
Such solutions must be pyrogen-free and sterile and have a low concentration of minerals. In many cases, however, it is impractical to store such solutions in the desired final concentration, since this is the
Storage of large amounts of liquid depends, of which the main thing is water. It is therefore desirable to store the material, or preferably a concentrated solution thereof, and to dilute it later. The highly concentrated solutions are prepared from sterile pyrogen-free water and remain bacteria-free due to their high concentration.
Although the present invention is particularly suitable for the preparation of instant solutions
Use to circumvent the above difficulties can also be used to prepare solutions that can be stored ready for use.
According to an object of the present invention, a
Device for the production of an aqueous solution of a certain concentration for medical purposes, which is characterized in that it has a reverse osmosis column capable of retaining 100% of the material with a molecular weight over 2000 and its outlet in any order with the admission of one Sterilization unit and a metering system is connected.
According to a further object of the invention there is provided a process for the preparation of an aqueous solution of desired concentration for medical purposes using the above device, which is characterized in that water is passed through the reverse osmosis column which is capable of 100% of the materials with a molecular weight above 2000, and then subjecting the water to sterilization in any order and mixing the water in a suitable ratio with a solution of the active ingredient of a concentration higher than the final concentration in order to achieve the final concentration,
and the solution obtained in a storage container.
The sterilization unit can be of any type. A preferred type of sterilization unit is a heat sterilization device, preferably a flash sterilizer. In the flash sterilizer, the temperature of the liquid is quickly raised to preferably 150 to 1600 C for 1 minute and then cooled to about 40 C.
The pyrogen-free water obtained from the reverse osmosis column is preferably prewashed in a preheater of the sterilization unit. . The preheated water is fed to a main sterilizer of the sterilizing unit, in which the water is kept at the sterilizing temperature for a sufficient period of time to sterilize the water, whereupon the water in a suitable ratio with a solution of a higher concentration than desired either before the preheating or mixed after sterilization.
The water is advantageously preheated to a temperature of approximately 1350 ° C.
The solution of a higher concentration is expediently prepared with water which has previously been subjected to sterilization.
In a preferred embodiment of the method according to the invention, the water is passed through a sterilizing unit in the form of a filter which is capable of retaining 100% bacterial material.
In a preferred embodiment of the device according to the invention, the sterilization unit is therefore a filter which is capable of retaining 100% of the bacterial material.
The water and concentrated solution can be mixed upstream or downstream of the sterilization unit and the dosing system can therefore be connected between the outflow from the reverse osmosis column and the inlet into the sterilization unit or to the outlet from the sterilization unit. The first of these two alternatives is preferred.
In this preferred embodiment, pyrogen-free water is released from the reverse osmosis column into the metering system, e.g. B. a dosing pump and a pyrogen-free, mineral-free, sterile, concentrated solution of the desired material (e.g. B. Glucose or glycine) separately introduced into the metering system, which then delivers a solution of the desired concentration to the sterilizer. A dosing pump, which proved to be suitable, has a delivery rate of up to 11/2 liters per minute. The dosing system can work in different ways, e.g.
B. Measured quantities of water and a solution of known concentration can be mixed, as is done in a metering pump, or the concentration of the diluted solution can be measured constantly and the ratio of water to concentrated solution can be adjusted to give the desired diluted solution. This latter method is particularly useful if the solution is conductive, since the conductivity gives a suitable measure of the concentration.
In osmosis, the flow through the semipermeable membrane is generally from the less concentrated phase to the more concentrated phase. By applying enough pressure on the more concentrated phase, this flow can be reversed, creating reverse osmosis.
The reverse osmosis column used in the present invention preferably flashes a semipermeable membrane made of a cellulosic material, e.g. B.
Cellulose acetate. The membrane can be in numerous configurations. However, it has been found that one or more spirally wound tubes made of membrane material, a plurality of tubes made of membrane material in a parallel arrangement or one or more spirally wound tubes made of the membrane material are particularly suitable.
Suitable reverse osmosis columns are e.g. B. by Ajax International Corporation, Osmanics Inc. and De Danske Sukkerfabricker A. G. (Membrane type 975 is particularly suitable).
Pyrogens are toxic, non-dialysable fever-producing substances which are produced by various microorganisms and whose exact composition is currently not known. The presence of pyrogens in a solution is determined by a test in which a sample is injected into a rabbit. Pyrogens are believed to have a molecular weight of over 2000. The reverse osmosis column therefore presumably removes all pyrogens if it has a semipermeable membrane which prevents the passage of materials with a molecular weight above 2000.
However, it is preferred that the semipermeable membrane prevent the passage of all materials with a molecular weight of more than 1000 and preferably all materials with a molecular weight of 200 and more. The above-mentioned membrane type 975 is capable of preventing the passage of materials with a molecular weight of 200 and more.
The bacterial filter can be of any type, which retains 100% of the bacteria. However, it is preferred before. that a surface filter with a specific pore size (that is, micro-pore filter) is used, although depth filters which are based on statistical possibilities can also be used.
Preferred surface filters use a membrane and preferably have a pore size of about 0.2.
Membranes that have proven to be the most suitable consist of pure or biologically inert cellulose esters or similar polymeric materials. Suitable filters are e.g. B. by Millipore (U. K. ) Limited under the MF brand. Millipore is marketed, with the MF type GS with a pore size of 0.22 pt being particularly suitable.
The bacterial filter can be disposable or reusable after cleaning.
It is preferred to pass the water through a prefilter before it enters the reverse osmosis column, and this prefilter preferably has a pore size between 0.5 and 10 microns, especially between 0.5 and 1 micron.
The pre-filter is used to protect the reverse osmosis column and is usually a mechanical filter, which is preferably made of fiberglass and only removes relatively large particles.
A pump may be required to ensure adequate flow rate, although in many cases no such pump will be necessary. This is especially true if the water comes directly from the pipe, since in most cases the pressure of the water pipe is sufficient to maintain an adequate flow rate.
It is preferred that additional safety devices be installed. For example, a safety device for the pressure level can be installed to ensure the correct pressure and / or a blow test device to monitor the integrity of the bacterial filter.
This latter device is typically not used when a disposable bacterial filter is used. Another safety device, which is preferably installed, is a filter between the outlet from the reverse osmosis column and the inlet into the sterilizer, together with means for measuring the pressure differential between the two sides of the filter. Therefore, if the reverse osmosis column fails, this additional filter will begin to block the flow and the pressure differential between the two sides of the filter will visibly change.
The device preferably comprises an arrangement by means of which any deviation of the pressure differential from a normal range causes the device to be switched off. The filter is preferably a filter of the surface type, and a suitable pore size is in the range of 0.2 ill. If the stabilizer is a bacterial filter, it is possible, but not preferred, to avoid using an additional filter for this safety device by including means for increasing the pressure differential between the two sides of the bacterial filter.
Aqueous solutions which are obtained from the device according to the invention can be used directly or stored for later use. If the solution is to be stored, it should be subjected to an autoclave treatment, e.g. B. a steam autoclave treatment as soon as possible after entering the storage container, e.g. B. the pack.
The inventive method is e.g. B. to produce solutions of glucose, glycine, etc. applicable.
The aqueous solutions prepared according to the invention can be used for various medical purposes, e.g. B. fir peritoneal dialysis, bladder irrigation and fir intravenous use. For a bubble irrigation, the flow rate through the device according to the invention is preferably about 2 liters per minute and for peritoneal dialysis a flow rate in the range of 0.5 liters per minute is desirable.
The present invention is described in more detail below by way of example and with reference to the accompanying drawings, which contain schematic representations of devices for producing an aqueous solution with a desired concentration for medical purposes.
The apparatus shown in the drawing comprises an inlet 10 for connection to a water source (not shown), e.g. B. Tap water; a pump 20 that maintains an adequate flow rate of water to two reverse osmosis columns 24 capable of retaining 100% of the material with a molecular weight greater than 2000; a dosing system 40, which the pyrogen-free water with a pyrogen-free, mineral-free, sterial, concentrated solution of the desired material (e.g. B.
Mixes glucose or glycine) and then passes the solution in the desired concentration to a sterilizer 50, which sterilizes the solution; and an outlet 50 for the solution, which in the present embodiment has a bottling plant 52, e.g. B. an assembly line filling and sealing machine. The above parts of the device are in the main water flow path through the device.
The pump 20 can be omitted if the water pressure from the water source is sufficiently high to ensure an adequate flow rate of water to the reverse osmosis columns 24. Furthermore, although two reverse osmosis columns 24 are shown here, the number of columns used in each case will depend on the required outflow flow rate of the solution from the device.
Water flows from inlet 10 via a deionizer 12, which deionizes the water, and a knife 16 for measuring the conductivity of the water, to pump 20, a filter 14 advantageously being arranged between inlet 10 and pump 20 for material, which could damage the pump 20. The deionized water is pumped to the reverse osmosis columns 24, expediently via a second filter 22 which is provided in order to protect the reverse osmosis columns 24 and is usually a mechanical filter for removing relatively large particles, the filter having a pore size between 0.1 5 and 10 microns, preferably 1 micron.
The high water pressure, which is developed in the reverse osmosis columns 24 by the pump 20, causes the water to pass through the semi-permeable membranes of the sidle 24, while the membranes prevent the passage of pyrogenic material. In order to prevent damage to the reverse osmosis columns 24 as a result of the pressure build-up, the pyrogen-containing water is returned to the inlet of the pump 20 via a return network, which includes a return tank 26.
The reverse osmosis columns 24 are connected to the container 26 by three routes, one of which is regulated by a valve 28, a second by a pressure dependent valve 30 in series with a valve 32 and the third also by the pressure dependent valve 30, this third route includes a heat exchanger 34, which is described below. The container 26 also has an overflow which is connected to an outlet 36 which is regulated by a valve 38.
Pyrogen-free water from the reverse osmosis columns 24 preferably flows through a filter 42 of the metering system 40 to a mixing pump 44. The filter 42 is a safety device with means for measuring the pressure differential between the two sides of the filter. Therefore, if the reverse osmosis column fails, this additional filter begins to block and the pressure differential between the two sides of the filter is significantly reduced. The device preferably comprises a device by means of which each
Deviation of the pressure differential from its normal
Area causes the device to be turned off. The filter is preferably a surface type filter and a suitable pore size is in the range of 0.2.
Pump 44 mixes the pyrogen-free water with the concentrated solution of the desired material to produce an aqueous solution of the desired concentration. This desired concentration is monitored by a sensor 46 which is connected downstream of the pump 44 and regulates the pump 44 to ensure that the desired concentration is maintained.
The pyrogen-free solution then flows into the stabilizer 50, which comprises a preheater 52 for preheating the solution to a temperature of approximately 135 ° C., and a main sterilizer 54, which is connected downstream of the preheater.
The preheater is advantageously designed such that the time that the solution is exposed to the preheat is short and can be in the form of a concentric tube heater. The main sterilizer 54 preferably includes a conduit through which the solution flows and which is immersed in a liquid bath. The line is arranged in the bath in a multi-tube parallel flow system, so that the solution which flows through is subjected to a sterilizing temperature for sufficient time to sterilize the solution, the liquid bath being kept at, for example, 138 ° C.
The main sterilizer is advantageously an autoclave. Conveniently, the sterilized solution is passed through a heat exchanger 56 located upstream of the preheater 52 to further preheat the solution upstream of the preheater 52, e.g. B.
at 90 C. If the sterilized solution is to be bottled, as in the present example, it is recommended that the sterilized solution be at about 80 ° C or above to ensure that any bacteria in the filler that could contaminate the solution are killed.
For this purpose, a heater 58 is installed downstream of the heat exchanger 56 to heat the cooled solution to a temperature of approximately 80 ° C. A pressure relief valve 60, which conveniently includes a bypass valve 62, is connected downstream of the heater 58 to prevent the risk of the solution boiling, and the valve 60 is connected to the outlet 70 through another valve 64 and filter 66.
The device has a further inlet 80, which is connected to an overflow of the filling system 72 and enables the overflowing solution to be fed to the container 26 and / or the sterilizer 50. The heat exchanger 34 is provided to cool the overflow solution to a temperature at which it can be returned through the sterilizer 50, and connects the inlet 80 to a circulation pump 82.
which returns the overflowing solution to the main water flow path between the metering system and the heat exchanger 56. The heat exchanger 34 also connects the inlet 80 to the container 26 via a pressure relief valve 84.
The pyrogen-free, mineral-free, sterile, concentrated solution is fed to the mixing pump 40 from a vessel 90, advantageously via a filter 92 and a valve 94. Vessel 90 is connected in a closed loop by valve 64 so that it only receives pyrogen-free, sterilized solution, and concentrate in the form of a batch of powder is added to the solution in vessel 90 to form the concentrated solution.
A disadvantage of the known devices for producing aqueous solutions for medical purposes is that
Possibility for bacteria to get into the device while it is turned off, particularly at outlet 70, and contaminate the solution generated while using the device. In order to remedy this disadvantage, a reservoir 96 with 1% formalin solution is added to various
Share the main water flow path with the help of an injection pump 98 and the valves 100 connected.
As soon as the
Is turned off, the injection pump 98 enters
Action to fill the device with the formalin solution, the latter replacing the water in the device and killing the bacteria entering the device.
When the device is switched on, the filling system is kept out of operation so that the water flowing in via the inlet 10 can rinse the formalin solution out of the device via the outlet 36. After a few minutes, the batch of powder is filled into the container 90 and the filling system is connected.
If the outlet 70 is to be connected to a drip infusion for a patient, it is essential that the solution supplied is at the correct temperature, namely about 40 C. The heater 58 and, accordingly, the cooler 34 can be omitted, or the heater 58 can be used to regulate the temperature of the solution to about 40 ° C. The outlet 70 and the inlet 80 can then be connected directly.
In other embodiments according to the present invention, the vessel 90 is replaced with a source of finished concentrate solution and the deionizer 12 can be omitted if deionized water is introduced into the inlet 10.
In a further embodiment, the dosing system can also be connected in the main flow path downstream of the sterilizer.
The main sterilizer is expediently an autoclave or a flash sterilizer in which the water is rapidly heated to 150 to 1600 ° C. for about 1 minute.
Pyrogen tests were carried out using the device according to the invention, and the tests were determined by the Pharmacological Department of Health and Social Security. In the tests, international reference pyrogens were introduced into the system in the niche of the columns.
In a series of 100 trials, no failure was found, and this meets the requirements set by the British and European pharmacopoeias.
A clinical test program was established using the device with pre-sterilized three liter fluid containers containing 1.5% glycine as a control. All patients had transuretral resection of the prostate. 47 patients were examined, 23 of them with the machine and 24 with control measurements. The temperature was measured every half hour during the first four hours to rule out a pyrogenic reaction, and then every four hours for twenty-four hours.
The urine of all patients was examined immediately before the operation and one, three and seven days after the operation. The results are shown below.
47 patients, 23 machines, 24 controls
Machine control infection during admission 1 2
3 days after surgery 1 5
7 days after surgery 3 4 existing catheter in the
Admission 6 6 existing catheter with subsequent infection 1 2
The results show a greater number of infections in the control series, but the difference in the number of patients examined is not statistically significant. However, it indicates an essential difference between the two systems. As soon as a liquid delivery bag with the
Device connected via an endoscope, the pouch remains untouched until the operation is completed, while the 3 liter pouch system requires the pouch to be replaced with all the associated risks of organism introduction into the patient.
Fig. 2 shows a modified and more detailed form of the device of FIG. 1, which is particularly useful for drip infusions. The same parts in the two figures have been given the same reference number.
100 is an adjustable non-return pressure regulating valve which regulates the flow rate of the inflowing water. A flow regulating opening 102 connects the valve 100 to the filter 14 and is provided with a differential pressure switch 104, which provides control over the effective water flow rate. A similar switch 104a is also connected through the filter 22. The filter 42 also includes means in the form of a further differential pressure switch which monitors the liquid pressure through the filter. Another filter 106 with a differential pressure switch 108 is provided after the metering pump 44.
Sensors 110 and 112 are built in to monitor the water temperature upstream and downstream of the heat exchanger 56, while further temperature sensors 114 to 132 are provided to further monitor the water temperature. The water emerging from the heat exchanger 56 can be flushed back to the metering system during operation of the device if no solution is required, specifically via a valve 13, preferably a 3-way valve with two positions, which usually includes the heat exchanger 56 connects the heater 60.
However, the valve 134 can be set to return sterilized solution to the metering system via a heat exchanger 136.
The heat exchanger 136 is also connected to the pressure relief line 138 from the reverse osmosis column 24 so that water which is passed through the relief line 138 to the container 26 cools the returned solution.
A variable orifice valve 140 is mounted through heat exchanger 136 in relief line 138 to control the water flow rate along the line
138 to regulate. This line 138 can connect to the container
26 either directly through the valve 142 or via the pressure-generating valve unit 84 (shown in dotted lines).
The inlet 80 is with the container 26 through a valve
144 connected to a variable opening, which regulates the water flow rate, a differential pressure switch 146 being arranged therein. The formalin injection pump 98 is usually connected to the container 26
Valve 148 connected, but the pump can be connected to supply line 150 to column 24.
Valves 152 and 180 are check pressure regulating valves, preferably of an adjustable type, and the valves
182 and 184 are flow regulating valves with variable opening.
The outlet 80 from the device is first with the
Container 26 connected so that the system can be rinsed out, and then with the sterile plastic bag set 186. The
Device according to Fig. 2 operates in a similar manner to that of FIG. 1.
The sterile, pyrogen-free concentrate is fed from the container 188 via the regulating valve 190 to the metering pump 44.
Filters 42 and 106 are solid filters. The filter 42 blocks quickly and therefore causes the switch 42a to one
Trigger alarm when the reverse osmosis column fills and
Let particles and thus pyrogen pass through.
The filter 106 is also a solid filter, which
Retains particles that are introduced through the dosing system
194 198 192 200 204 134 202 190 193 148 206a 206b 206c timer 44 20 P.
TmB TmP TmF Start CCO b / o I / 2 CCCC Off Off Off Off Off Off Off On X Warm up OCC b / o I / "1 OCCC On On Off Off Off Off On On 300 Pasteurize I /" 2 CC a / o 1 / "1 OCCC On On Off Off On Off On On 300 Heat I / 2 CC b / o I / 1 OCCC On On On Off Off Off On Prepare 300 Autoclaves I / 2 CC b / o I / 1 OOCC On On On Off On Off On On Prepare 300 cycles CCO b / o I / 2 CCCC On On On On On Off On On Low.
Keep ready C C O b / o I / 2 C C C C On On On On Off Off On On Low.
Collecting tube Ftillen 1/2 C C b / o I / 1 O O C C On On On Off Off Off On On 300 Sack hold C C O b / o I / 2 C C C C On On On On Off Off On On low.
Refill the bag I / 2 CC b / o I / 1 OOCC On On On Off Off Off On On 300 End I / 2 CC b / o I / 1 OCOO Off Off Off Off Off On On On 300 Rinse cycle CCO b / o I / 2 CCCC Off Off Off Off Off On On On Low.
Switch off C O O b / o I / 2 C O C C Off Off Off Off Off Off Off low.
Key to table (1) Start only when there is water supply and when the front and (9) bags are filled.
Post filter. Autoclave temperature below 90 "C, drain hose (10), bag refills and empties if required.
ready for use. (11) Formaline injection triggered.
(2) Start of warming for prepasteurization. (12) Circulation loop loaded with formalin.
(3) Start of pasteurization. (13) Complete electrical shutdown.
(4) Start of autoclave harvesting. O - Open (5) concentrate valve opens. C - closed (6) Circulation loop is applied. M - contact (7) Ready for operation, connect to the collecting tube for bag filling. B - Contact opening (8) Connection established, outlet nozzle manifold, press switch! X - State unimportant.
will. All differential pressure switches monitor the operation of their various filters and (openings, etc.
In the device of Fig. 2, the metering pump 44 is electrically operated and thus provides the pressure to maintain recirculation along line 138 when required.
In a further embodiment, not shown, the metering pump is a passive pump which is driven by the excess pressure generated by the pump 20, and therefore an additional pump is installed in the line 138 to effect the backflow therein.
The liquids produced using the device according to the invention are useful for the treatment of warm-blooded animals, especially humans.
In one example, the device according to the invention is used in endoscopic surgery and is connected to a patient's bladder with the aid of a cystoscope.
The solution generated in the device, e.g. B. pure water, dextrose or glycine solutions are used to wash away blood. The solution must of course be iso-osmolar with respect to the patient's body fluid.
In a second application example of the device according to the invention in the treatment of patients with kidney infections, the solution, a dialysate, is introduced into the abdominal cavity, where it serves to absorb excretion products.
Operation of the device of FIG. 2 is described below with reference to Table I.
When switched on, the solenoid valves 190, 192 and 194 are opened and the switches 196, 104, 104a monitor the water flow. These switches interrupt the operation if there is no free, undisturbed flow of water.
The solenoid valves 198, 200, 202 then open and the pre-pasteurization warm-up phase (heater 206a and 106b) is opened by a pressure operated switch. The outlet 70 is connected to the inlet 80.
When the sensor 132 registers a temperature of about 90 ° C, the pasteurization phase is started, in which the solenoid valve 204 is actuated and the pasteurization timer Tmp is started. The timer Tmp begins to heat the autoclave 54 after 30 minutes, the valve 204 being deactivated after the pasteurization phase has been completed.
The concentrate valve is then opened and the water in the autoclave is displaced by the concentrate solution, with sensors 114 and 118 monitoring a temperature of about 1300 C and sensor 128 40 C monitoring for correct operation, this continuing for about 6 minutes.
The return loop is then loaded with concentrate solution, which takes an additional 6 minutes, and the device is then ready for use and refilling
EMI6. 1
<tb> 196 <SEP> 104 <SEP> 104a42a <SEP> 108 <SEP> microswitch <SEP> term <SEP> Expired <SEP> time <SEP> 114 <SEP> 118 <SEP> 128 <SEP> 132 <SEP> 122
<tb> <SEP> tb <SEP> tp <SEP> tf
<tb> <SEP> s <SEP> E <SEP> o <SEP> c <SEP> 3
<tb> <SEP> a
<tb> M <SEP> M <SEP> M <SEP> X <SEP> X <SEP> M <SEP> M <SEP> below <SEP> M <SEP> X <SEP> X <SEP> M <SEP> X <SEP> Off <SEP> 0.0 <SEP> 0.0 <SEP> 0.0 <SEP> X <SEP> X <SEP> X <SEP> X <SEP> 90 <SEP> (1)
<tb> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> below <SEP> M <SEP> X <SEP> X <SEP> M <SEP> M <SEP> Off <SEP> 0.0 <SEP> 0.0 <SEP> 0.0 <SEP> X <SEP> X <SEP> X <SEP> X <SEP> X
<SEP> (2)
<tb> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> below <SEP> M <SEP> X <SEP> X <SEP> M <SEP> M <SEP> Off <SEP> 0.0 <SEP> 0.0 <SEP> 0.0 <SEP> X <SEP> X <SEP> X <SEP> 90 <SEP> X <SEP> (3)
<tb> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M- <SEP> M <SEP> M <SEP> below <SEP> M <SEP> X <SEP> X <SEP> M <SEP> M <SEP> Off <SEP> 0.0 <SEP> 30mien0.0 <SEP> X <SEP> X <SEP> X <SEP> X <SEP> X <SEP> (4)
<tb> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> below <SEP> M <SEP> X <SEP> X <SEP> M <SEP> M <SEP> Off <SEP> 0.0 <SEP> 0.0 <SEP> 0.0 <SEP> 130 <SEP> 130 <SEP> 40 <SEP> X <SEP> X <SEP> (5)
<tb> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> below <SEP> M <SEP> X <SEP> X <SEP> M <SEP> B <SEP> Off <SEP> 0.0 <SEP> 6 <SEP> min <SEP> 0.0 <SEP> 130 <SEP> 130 <SEP> 40 <SEP> X <SEP> X <SEP> (6)
<tb> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> below <SEP> X <SEP> X
<SEP> X <SEP> M <SEP> B <SEP> Off <SEP> 60 <SEP> min <SEP> 12 <SEP> min <SEP> 0.0 <SEP> 130 <SEP> 130 <SEP> 40 <SEP> X <SEP> X <SEP> (7)
<tb> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> below <SEP> B <SEP> B <SEP> On <SEP> M <SEP> M <SEP> Off <SEP> 60min0.0 <SEP> 0.0 <SEP> 130 <SEP> 130 <SEP> 40 <SEP> X <SEP> X <SEP> (8)
<tb> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> below <SEP> B <SEP> M <SEP> On <SEP> M <SEP> B <SEP> Off <SEP> 0.0 <SEP> 0.0 <SEP> 0.0 <SEP> 130 <SEP> 130 <SEP> 40 <SEP> X <SEP> X <SEP> (9)
<tb> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> below <SEP> B <SEP> B <SEP> On <SEP> M <SEP> M <SEP> Off <SEP> 60min0.0 <SEP> 0.0 <SEP> 130 <SEP> 130 <SEP> 40 <SEP> X <SEP> X <SEP> (10)
<tb> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> X <SEP> M <SEP> X <SEP> X <SEP> M <SEP> M <SEP> On <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> X <SEP> X <SEP> X
<SEP> X <SEP> X <SEP> (11)
<tb> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> X <SEP> M <SEP> X <SEP> X <SEP> B <SEP> B <SEP> On <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 5 <SEP> X <SEP> X <SEP> X <SEP> X <SEP> X <SEP> (12)
<tb> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> M <SEP> X <SEP> X <SEP> X <SEP> M <SEP> X <SEP> X <SEP> M <SEP> X <SEP> On <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 10 <SEP> X <SEP> X <SEP> X <SEP> X <SEP> X <SEP> (13)
<tb> in the storage vessel 186 can begin. The timer Tmb interrupts the bag filling operation after a maximum of 1 hour by returning the solution.
When the operation is finished, the timer Tmf starts the formalin solution injection for about 5 minutes and then turns off the device.