HU213683B - New process for producing 16alpha-methyl-steroids - Google Patents
New process for producing 16alpha-methyl-steroids Download PDFInfo
- Publication number
- HU213683B HU213683B HU9301693A HU9301693A HU213683B HU 213683 B HU213683 B HU 213683B HU 9301693 A HU9301693 A HU 9301693A HU 9301693 A HU9301693 A HU 9301693A HU 213683 B HU213683 B HU 213683B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- formula
- hydrogen
- copper
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás 16a-metil-szteroidok előállítására.
A találmány közelebbről az (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol A és B egy (a) általános képletű csoportot jelent, amelyben a 3-helyzetü oxocsoport adott esetben ketál, tioketál, hemitioketál vagy enol-éter formájában védve lehet, vagy egy (b) általános képletű csoport,
R jelentése metilcsoport vagy -CH2-OR' általános képletű csoport, ahol
R' jelentése hidrogénatom vagy egy éter- vagy észtertípusú hidroxil-védőcsoport,
Ri és R2 együttesen egy második kötést vagy egy βhelyzetű epoxicsoportot jelent, vagy
Ri jelentése hidrogénatom vagy oxocsoport vagy egy a- vagy β-helyzetü hidroxilcsoport, amely adott esetben éter- vagy észtercsoporttal védett lehet, és
R2 jelentése hidrogénatom;
vagy R, jelentése hidrogénatom és R2 jelentése a helyzetű hidroxilcsoport; vagy
R, jelentése β-helyzetű hidroxilcsoport, amely adott esetben éter- vagy észtercsoporttal védett lehet, és
R2 jelentése α-helyzetű fluor- vagy brómatom,
R3 jelentése hidrogénatom vagy a vagy β-helyzetű fluoratom vagy metilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol A, B, R, Rl, R2 és R3 jelentése a fenti, ismert módon réztartalmú katalizátor jelenlétében egy metilezőszerrel kezeljük, majd a találmány értelmében kapott metilezett enolát intermediert hidrolizáljuk, és a kapott enolt egy, a rezet redukáló és komplexszé alakító szer jelenlétében molekuláris oxigénnel oxidáljuk.
Ha a 3-helyzetü oxocsoport ketál, tioketál vagy hemitioketál formájában védett, akkor ezeket a (c), (d), illetve az (e) képlet szemlélteti, ahol n értéke 2 vagy 3. Különösen előnyös ezek közül az etilén-dioxi- és az etilén-ditio-csoport.
Ha a 3-helyzetü ketocsoport enol-éter formájában védett, akkor ez egy 1-8 szénatomos alkoxi- vagy alkoxi-alkoxi-csoport, előnyösen metoxi-, etoxi-, etoxi-etoxi vagy 1-etoxi-etoxi-csoport, ilyen esetben az A és B gyűrűk egy 3,5-kettőskötés-rendszert tartalmaznak.
R'jelentése lehet étermaradék, amely bármely, szakember számára hidroxil-védőcsoportként ismert csoport lehet, éspedig például 1-6 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil- vagy propilcsoport, tetrahidropiranilcsoport, vagy egy szililezett éter-csoport, például trialkil-szilil-csoport, például trimetil- vagy dimetil-tercbutil-szilil-csoport, triaril-szilil-csoport, például trifenilszilil-csoport, vagy diaril-alkil-szilil-csoport, például difenil-terc-butil-szilil-csoport.
R' jelentése lehet észtermaradék, amely bármely, szakember számára hidroxil-védőcsoportként ismert csoport lehet, nevezetesen például egy 1-8 szénatomos acilcsoport, például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, valeril- vagy benzoil-csoport.
(Szakember számára ismert éter- vagy észter-típusú hidroxil-védőcsoportok: P. W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1981. 2. fejezet.)
Ha Rj jelentése éter- vagy észter formájában védett hidroxilcsoport, akkor ez egy az R’ esetén említett étervagy észtercsoport lehet, ezek azonban nem szükségszerűen azonosak.
A találmány tárgya tehát egyrészt egy olyan eljárás, amelyben olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, ahol A és B jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése a fenti, és a 3-helyzetü oxocsoport szabad; másrészt egy olyan eljárás, amelyben olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, ahol Ri és R? együttesen egy második kötés; vagy R, és R? együttesen egy β-helyzetü epoxid-csoportot képez; vagy R, jelentése β-helyzetű hidroxilcsoport, szabad vagy éter- vagy észtercsoporttal védett formában, és R2 jelentése alfa-helyzetű fluoratom, R3 jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy metilcsoport, előnyösen hidrogénatom.
Metilezőszerként alkalmazhatunk metilezett rézszármazékot, például CH3Cu, (CH3)2CuMg, (CH3)2CuLi képletű vegyületeket, vagy előnyösebben réztartalmú katalizátor jelenlétében metil-magnézium-kloridot, -bromidot vagy -j odidot. A katalizátor lehet só, például réz(II)-acetát, -propionát vagy -klorid, réz(I)-klorid, -bromid, -jodid vagy -cianid, vagy egy komplex, például réz-acetil-acetonát, réz(I)-dimetil-szulfid-bromid vagy réz(I)-tri-n-butil-foszfin-klorid vagy bármely, a technika állása szerint ismert hasonló típusú komplex. Különösen előnyösek a réz(II)-acetát és -propionát.
Az eljárást egy oldószerben, előnyösen éterben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, terc-butil-metil-éterben vagy dimetoxi-etánban hajtjuk végre. Különösen előnyös a tetrahidrofurán.
A műveletet 0 és -30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -20 °C-on végezzük.
A metilezett intermedier hidrolízisét előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióelegyet monoalkáli-foszfát, például nátrium- vagy kálium-foszfát vizes oldatába öntjük, vagy egy enyhén savas pH-jú pufferbe, például foszfát-pufferbe, ammónium-klorid vizes oldatába vagy még gyakrabban egy gyenge savba, például ecetsavba, propionsavba vagy vaj savba öntjük.
Az enol oxidálását úgy végezzük, hogy a hidrolízis közegen oxigént, vagy előnyösebben levegőt buborékoltatunk át, a műveletet egy, a rezet redukáló és komplexszé alakító szer jelenlétében végezzük, amely az oxidálószerrel kompatibilis, amely lehet például dialkil-szulfíd, tetrahidrotiofén, trialkil- vagy trifenil-foszfit vagy trifenil-foszfin. Ezek közül különösen előnyös a dimetilszulfid és a tetrahidrotiofén. A műveletet előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása ismert például a WO 87/07612 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésből. Az itt ismertetett eljárás abban áll, hogy egy 16-telítetlen származékot egy réztartalmú katalizátor és szililezőszerek jelenlétében egy metilezőszerrel metileznek, és a kapott (f) képletű intermediert izolálják, amelyet azután persavval kezelnek, és
HU 213 683 Β a kapott 17alfa-20-epoxid-származékot egy savval vagy bázissal hidrolizálják.
Az US-4530795 számú leírásból ismert az (I) általános képletű vegyületek előállítása oly módon, hogy egy 16-telítetlen származékot metil-magnézium-halogeniddel reagáltatnak réz katalizátor jelenlétében, majd a reakcióelegyet szulfinil-halogeniddel vagy kevert anhidriddel kezelik, és az így kapott, szulfmát formában stabilizált enolt egy tiofil ágenssel kezelik.
A DE-2407967 számú leírásból ismert egy többlépéses eljárás az (I) általános képletű vegyületekkel rokon vegyületek előállítására, amelynek során (II) általános képletű vegyületekkel rokon Δ 16(17) szteroidokat Grignard-reagenssel kezelnek, a kapott magnéziumszármazékot hidrolizálják, a kapott dezaktivált 16cc-metil-pregna-20-on-származékot bázissal kezelik, az így kapott megfelelő enolátot oxigénnel oxidálják, majd a kapott hidroperoxidot izolálják és egy külön lépésben cinkkel redukálják.
A találmány szerinti eljárás értelmében nem szükséges az intermediert izolálni, a metilezéssel kapott termék közvetlenül hidrolizálható, majd olyan körülmények között oxidálható, amelyek mindeddig nem voltak ismertek, és az ipari alkalmazás szempontjából különösen előnyösek. Az eljárás végrehajtása sokkal egyszerűbb és kevesebb lépésben, továbbá jobb hozammal végezhető, mint az ismert módszerek.
A 2 001 990 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szintén ismertet egy eljárást az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely abban áll, hogy egy 16 telítetlen származékot metileznek, majd egy (g) képletű csoportot tartalmazó hidroperoxidot állítanak elő és izolálnak, amelyet azután ecetsavban cinkkel vagy egy alifás ketonban alkálijodiddal redukálnak. Megjegyzendő, hogy egyrészt az olyan eljárás, amelyben egy hidroperoxidot először izolálnak, majd azt redukálószerrel kezelik, ipari szempontból nem alkalmas a műveletek veszélyessége miatt; másrészt az alkalmazott reagensek inkompatibilitása következtében az említett eljárás nem teszi lehetővé, hogy az oxídálás és a redukálás egyetlen lépésben történjék, ahogyan a találmányunk szerinti eljárásban a kompatibilis redukálószer alkalmazásával történik. Más szóval a találmány szerinti eljárás alapelve eltérő, és ez alapvetően összefügg az alkalmazott redukáló (illetve oxidálható) ligandummal, amelynek jelenléte nélkülözhetetlen.
A (III) általános képletű vegyületek új ipari intermedierek, ahol A, B, R, Rb R? és R3 jelentése a fenti, különösen fontosak az olyan (III) általános képletű vegyületek, ahol A és B jelentése egy (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése a fenti, és a 3-helyzetü keton funkció szabad, és R, és R2 együttesen egy második kettőskötést képez; vagy R, és R2 együttesen egy β-helyzetü epoxid-csoportot képez; vagy R] jelentése béta-helyzetű hidroxilcsoport szabad vagy éterrel védett formában, és R2 jelentése alfa-helyzetű fluoratom, és R3 jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy metilcsoport.
A (II) általános képletű vegyületek ismertek például a 2 345 711, 2 883 400, 2 963 496, 2 966 504, 2 975 197, 3 029 233, 3 210 341, 3 377 343, 3 839 369,
976 638, 4 031 080,4 277 409, 4 929 395 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból, a
207 420 számú német szabadalmi leírásból, a 6 902 507 számú holland szabadalmi leírásból, illetve az 539 498, 540 478, 711 016 számú belga szabadalmi leírásból, vagy az ezen szabadalmi leírásokban ismertetett kiindulási anyagokból szakemberek egyszerűen előállíthatják.
Az (I) általános képletű 16alfa-metil-vegyületek ismert gyulladásellenes aktivitással rendelkeznek, és a képlet által képviselt vegyületek közé tartozik például a dexametazon, annak származékai flumetazon, (6a-fluorszármazék) parametazon (6a-fluor-9H-származék) és a lehetséges prekurzorok (Δ9, 11, 9alfa-OH vagy 9,11epoxi).
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük, a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa
9béta, 1 lbéta-Epoxi-16alfa-metil-17alfa-hidroxi-21 -acetil-oxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion
0,1 g réz(II)-acetát-monohidrátot, 3,83 g 9béta,l lbéta-epoxi-21 -acetil-oxi-pregna-1,4,16( 17)-trién-3,20-diont és 50 ml tetrahidrofuránt 20 °C hőmérsékleten, inért gáz atmoszférában 15 percig keverünk, majd az oldatot -20 °C-ra hűtjük, és lassan hozzáadunk 3,75 ml mól/1 és etil-éteres metil-magnézium-bromid-oldatot. Az elegyet-20 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. 40 ml, 13,6%-os vizes káliumdihidrogén-foszfát-oldatot körülbelül 0 °C-ra lehűtünk, és a fenti oldatot keverés közben, körülbelül 5 perc alatt hozzáadjuk. Az enol-oldat hőmérsékletét keverés közben hagyjuk emelkedni, majd +15 °C hőmérsékleten 4 ml dimetil-szulfidot adunk hozzá levegő jelenlétében.
Az elegyen keverés közben levegőt buborékoltatunk át, miközben hagyjuk a hőmérsékletet emelkedni, és a hozzáadott dimetil-szulfidot kondenzáljuk. 3 óra múlva további 2 ml dimetil-szulfidot adunk hozzá, és a levegőbuborékoltatást 2 óra hosszat folytatjuk. Ezután az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid és éter 7 : 3 térfogatarányú elegyét használjuk. így 3,124 g kívánt terméket kapunk kristályos formában.
ÍR spektrum (CHC13)
Abszorpció: 3616 cm-1 (OH), 1747-1728 cm’1 (C=O), 166-1624-1607 cm1 (1,43-on).
NMR spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm):
0,88: 16-CH3; 0,93: H 18-CH3-ban; 1,44: H 19-CH3ban; 2,16: CH3 OAc-ban; 2,94: H 17-OH-ban; 3,21: H 11-helyzetben; 4,69-5,04: 2H 21-helyzetben; 6,14: H 4-helyzetben; 6,20: H 2-helyzetben; 6,62: Η 1-helyzetben.
(IV) képletű intermedier enol elemzése:
ÍR spektrum (CHC13) (inért atmoszférában):
3588 + asszociált 3430 cm 1 (F): OH; 1738 cm1 (váll), 1718 cm 1 (max): > = O); 1663 cm1 >=O, 1625 cm1 C=C, 1601 cm1 konjugált: Δ|_4 3-on.
NMR spektrum (CDC13, 400 MHz, ppm):
5,17 és 5,20 (s) Ε + Z izomerek: OH; 1,01 (d) és
HU 213 683 Β
1,08 (d): CH3-CH; 1,08 (s) és 1,10 (s): 18-Me; 1,45: 19-Me; 2,11 (s)2,12 (s): OAC; 3,15 és 3,19: Hu; 4,49 (d) és 4,67 (d): C-CH2O; 6,16: H4; 6,20 (dd): H2; 6,61 (d), 6,63 (d): H,.
Fémek elemzése:
Mg: az enolátképzéshez szükséges elméleti sztöchiometrikus mennyiség 0,1-0,2%-a.
Alkálifémek: az enolátképzéshez szükséges elméleti sztöchiometrikus mennyiség 1-2%-a.
2. példa
9béta, I lbéta-Epoxi-16alfa-metil-l 7alfa-hidroxi-pregna-1,4-dién-3,2 0-dion
Az 1. példa szerinti módon járunk el, kiindulási anyagként 0,02 g réz(II)acetát-monohidrátot és 0,649 g 9béta, 1 lbéta-epoxi-pregna-1,4,16( 17)-trién-3,20-diont alkalmazunk 10 ml tetrahidrofuránban, majd 0,8 ml metil-magnézium-bromidot (3 mól/liter éterben), 8 ml 13,6%-os káliumdihidrogén-foszfát-oldatot és 1,5 ml dimetil-szulfidot alkalmazunk. A levegőbuborékoltatást és keverést összesen 16 óra hosszat folytatjuk. Etil-acetátos extrahálás után a nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid és éter 75 : 25 térfogatarányú elegyét használjuk, így 0,326 g kívánt kristályos terméket kapunk.
IR spektrum (CHCfi)
Abszorpció: 3610 cm1 (OH), 1706-1688 cm-1 (C=O), 1663-1625-1607 cm-' (1,43-on).
NMR spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm):
0,88: I6-CH3; 1,01 (s): I8-CH3; 1,44 (s): 19-CH3; 2,24 (s):
-CO-CH3; 3,05 (s) -O-H; 3,21 (s): H,,; 6,15: H4; 6,18 (dd): H2; 6,6 (d): Hl.
3. példa
16alfa-Metil-l 7alfa-hidroxi-21-acetil-oxi-pregna-1,4,9(1 l)-trién-3,20-dion
Az 1. példa szerinti módon járunk el, kiindulási anyagként 0,02 g réz(II)-acetát-monohidrátot, 0,733 g 21-acetil-oxi-pregna-l,4,9(l 1), 16(17)-tetraén-3,20-diont használunk 10 ml tetrahidrofuránban, majd 0,77 ml metil-magnézium-bromidot (3 mól/liter éterben), 7 ml, 13,6%-os kaliumdihidrogén-foszfát-oldatot és 2,25 ml dimetil-szulfidot alkalmazunk. A levegőbuborékoltatást és keverést 18 óra hosszat folytatjuk, majd etil-acetáttal extrahálunk. A terméket kromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és éter 7 : 3 térfogatarányú elegyét használjuk. így 0,16 g kívánt kristályos terméket kapunk.
IR spektrum (CHCI3)
Abszorpció: 3610 cm-1 (OH), 1747-1728 cm (C=O), 1663-1623-1606 cm’1 (1,43-on).
NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm):
0,75: I3-CH3; 0,94: I6-CH3; 1,40: 10-C Hg; 2,17: CH3 OAC-ban, 4,82 és 4,99: 2H 21-helyzetben; 5,54: H 11-helyzetben; 6,05: H4-helyzetben; 6,28: H 2-helyzetben; 7,19: H 1-helyzetben.
4. példa
9alfa-Fluor-llbéta-hidroxi-16altfa-metil-17alfa-hidroxi-21-acetil-oxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion
Az 1. példa szerinti módon járunk el, kiindulási anyagként 0,02 g réz(II)-acetát-monohidrátot és 0,805 g 9alfa-fluor-11 béta-hidroxi-21 -acetil-oxi-pregna-1,4,16 (17)trién-3,20-diont alkalmazunk 10 ml tetrahidrofuránban, majd 1,5 ml metil-magnézium-bromidot (3 mól/1 éterben), 8 ml 13,6%-os káliumdihidrogénfoszfát-oldatot és 1,6 ml dimetil-szulfidot használunk. A levegő buborékoltatást és keverést összesen 17 óra hosszat folytatjuk, majd etil-acetáttal extrahálunk. A terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és etil-acetát 7 : 3 térfogatarányú elegyét használjuk. így 0,276 g kívánt kristályos terméket kapunk.
IR spektrum (CHCI3)
Abszorpció: 3450-3360 cm-1 (OH), 1740 cm-1 (C=O/acetát), 1720 cm 1 (nem-konjugált C=O) 1660 cm(konjugált C=O).
NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz, ppm):
0,93 (d): I6-CH3; 1,07: 13-CH3; 1,57: 10-CH3;2,17: CH3 OAC-ban; 3,39: 17alfa-OH és llbéta-OH; 4,38: 1 lalfa-H; 4,92: 2H 21-helyzetben; 6,11: H 4-helyzetben; 6,33: H 2-helyzetben; 7,25: H 1-helyzetben.
5. példa
9alfa-Fluor-Ilbéta,21-diacetil-oxi-16alfa-metil-17-alfa-hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 0,02 g réz(II)-acetát-monohidrátot és 0,889 9alfa-fluor-11 béta,21 -diacetil-oxi-pregna-1,4,16(17)-trién-3,20-diont alkalmazunk 10 ml tetrahidrofuránban, majd 0,78 ml metil-magnézium-bromidot (3 mól/1 éterben), 8 ml 13,6%-oskáliumdihidrogén-foszfát-oldatotés 1,6 ml dimetil-szulfidot használunk. A levegőbuborékoltatást és keverést 18 óra hosszat folytatjuk, majd etil-acetáttal extrahálunk. A terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és etil-éter 75 : 25 térfogatarányú elegyét használjuk, így 0,634 g kívánt kristályos terméket kapunk.
IR spektrum (CHCI3)
Abszorpció: 3615 cm 1 (OH), 1746 cm1 ( -OAC), 1730 cm 1 (nemkonjugált C=O), 1668-1631 és 1610 cm’1; 1,43-on.
NMR spektrum (CDCI 3, 300 MHz, ppm):
0,93 (d): CH316-helyzetben és 0,93 (s): CH313-helyzetben; 1,58: CH3 10-helyzetben; 2,13-2,15: CH3 Acban; 2,74: 17alfa-OH; 4,71-4,99: 2H 21-helyzetben; 5,42: H Halfa-helyzetben; 6,11: H 4-helyzetben; 6,33: H 2-helyzetben; 6,82: H 1-helyzetben.
6. példa
9béta,l lbéta-Epoxi-16alfa-metil-17alfa-hidroxi-21-acetil-oxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 0,766 g 9,11-epoxi-származékot és 0,02 g
HU 213 683 Β réz(II)-acetát-monohidrátot használunk 10 ml tetrahidrofuránban, majd 0,8 ml metil-magnézium-bromidot (3 mól/1 éterben) és 8 ml foszfát-puffer-oldatot alkalmazunk (1 mól foszforsav 1,2 mól nátrium-karbonáthoz).
Inért gáz atmoszférában 0 °C hőmérsékleten végzett 5 perces keverés után a hőmérsékletet hagyjuk +18 °Cra emelkedni, a levegő buborékoltatást és keverést 30 percig folytatjuk, majd 1,2 ml tetrahidro-tiofént adagolunk. A reakcióelegyen keverés közben további 4 óra hosszat levegőt buborékoltatunk át, majd további 0,4 ml tetrahidrotiofént adagolunk, és a keverést és levegőbuborékoltatást folytatjuk. Végül etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és éter 7 : 3 térfogatarányú elegyét használjuk. így 0,6075 g kívánt terméket kapunk, amely azonos az 1. példa termékével.
Claims (10)
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
A és B egy (a) általános képletű csoportot jelent, amelyben a 3-helyzetü oxocsoport egy (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport formájában - ahol n értéke 2 vagy 3 - védett lehet, vagy a megfelelő enol forma hidroxilcsoportja, amikoris a gyürürendszer 5-helyzetben kettőskötést tartalmaz, amely hidroxilcsoport 1-8 szénatomos alkilcsoporttal vagy (1-8 szénatomos alkoxi)-(l-8 szénatomos alkil)- csoporttal védett, vagy A és B egy (b) általános képletű csoportot jelent,
R jelentése metilcsoport vagy egy -CH2-OR' általános képletű csoport, ahol R' jelentése hidrogénatom vagy egy éter- vagy észter-típusú hidroxil-védőcsoport,
Rí és R2 együttesen egy második kötést képez; vagy Rí és R2 együttesen egy β-helyzetü epoxicsoportot jelent; vagy
Rí jelentése hidrogénatom vagy oxocsoport - vagy egy a- vagy β - helyzetű, adott esetben éter- vagy észtertípusú védőcsoporttal védett hidroxilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom; vagy
Rí jelentése hidrogénatom, és R? jelentése a-helyzetű hidroxilcsoport; vagy
Rj jelentése β-helyzetű, adott esetben éter- vagy észtertípusú védőcsoporttal védett hidroxilcsoport, és R2 jelentése α-helyzetű fluor- vagy brómatom, és
R3 jelentése hidrogénatom vagy a- vagy β-helyzetű fluoratom vagy metilcsoport, egy (II) általános képletű vegyület, ahol A, B, R, R1; R2, és R3 jelentése a fenti, réztartalmú katalizátor jelenlétében végzett metilezésével, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületnek a tárgyi körben megjelölt metilezésével kapott metilezett enolát intermediert hidrolizáljuk, és a kapott (III) általános képletű enolt egy a rezet redukáló és komplexszé alakító szer jelenlétében molekuláris oxigénnel oxidáljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol A és B jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése az 1. igénypont szerinti, és a 3-helyzetű keton funkció szabad formában van.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R] és R2 együtt egy második kötést képeznek, vagy R| és R2 együtt egy béta-helyzetű epoxicsoportot képeznek, vagy R| jelentése béta-helyzetű hidroxilcsoport, szabad vagy éter- vagy észtercsoporttal védett formában, és R2 jelentése alfa-helyzetű fluoratom, és R3 jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy metilcsoport.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R3 jelentése hidrogénatom.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy metilezőszerként egy metilezett rézvegyületet vagy metil-magnézium-kloridot, -bromidot vagy -jodidot alkalmazunk réztartalmú katalizátor jelenlétében.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy metilezőszerként metil-magnézium-kloridot, -bromidot vagy -jodidot alkalmazunk réz(II)-acetát vagy -propionát jelenlétében.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrolizálószerként monoalkálifoszfátot, ammónium-kloridot, gyenge savat vagy egy gyengén savas pH-jú puffért használunk.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az enol oxidálását levegővel végezzük.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a réz redukáló és komplexképző szereként dialkil-szulfidot, tetrahidrotiofént, trialkilfoszfitot, trifenil-foszfitot vagy trifenil-foszfint használunk.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a réz redukáló és komplexképző szereként dimetil-szulfidot vagy tetrahidrotiofént használunk.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9602424A HU224687B1 (hu) | 1992-06-11 | 1993-06-10 | 16alfa-metil-szteroidok |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR929207048A FR2692266B1 (fr) | 1992-06-11 | 1992-06-11 | Nouveau procede de preparation de sterouides 16 alpha-methyles. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301693D0 HU9301693D0 (en) | 1993-09-28 |
| HUT64771A HUT64771A (en) | 1994-02-28 |
| HU213683B true HU213683B (en) | 1997-09-29 |
Family
ID=9430628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301693A HU213683B (en) | 1992-06-11 | 1993-06-10 | New process for producing 16alpha-methyl-steroids |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6194565B1 (hu) |
| EP (1) | EP0574318B1 (hu) |
| JP (1) | JP3349554B2 (hu) |
| KR (1) | KR100274368B1 (hu) |
| CN (1) | CN1052489C (hu) |
| AT (1) | ATE136902T1 (hu) |
| AU (1) | AU666945B2 (hu) |
| CA (1) | CA2098148C (hu) |
| DE (1) | DE69302220T2 (hu) |
| DK (1) | DK0574318T3 (hu) |
| ES (1) | ES2086201T3 (hu) |
| FR (1) | FR2692266B1 (hu) |
| GR (1) | GR3019664T3 (hu) |
| HU (1) | HU213683B (hu) |
| MX (1) | MX9303420A (hu) |
| RU (1) | RU2125575C1 (hu) |
| TW (1) | TWI222976B (hu) |
| ZA (1) | ZA934144B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2700548B1 (fr) * | 1993-01-20 | 1995-03-03 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de préparation de stéroïdes 16 alpha-méthylés. |
| US6040468A (en) * | 1996-10-25 | 2000-03-21 | Alcon Laboratories, Inc. | Method of preparing 16α, 17α-dialkylated steroids |
| CN100387611C (zh) * | 2006-02-23 | 2008-05-14 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一类16α-溴代甾体化合物及其合成方法 |
| CN101168555B (zh) * | 2006-10-27 | 2011-05-04 | 天津药业研究院有限公司 | 一种药物及其衍生物的制备 |
| PL2805720T3 (pl) | 2008-05-28 | 2019-11-29 | Reveragen Biopharma Inc | Niehormonalne steroidowe modulatory nf-kb do leczenia choroby |
| JPWO2010079594A1 (ja) | 2009-01-07 | 2012-06-21 | 三菱化学株式会社 | ステロール側鎖切断酵素蛋白質およびその利用 |
| EP2556083A4 (en) | 2010-04-05 | 2013-12-04 | Validus Biopharma Inc | NONHORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-KAPPA-B FOR DISEASE TREATMENT |
| CN103936809B (zh) * | 2014-04-03 | 2017-01-04 | 上海新华联制药有限公司 | 一种改进的地塞米松磷酸钠中间体制备方法 |
| US10799514B2 (en) | 2015-06-29 | 2020-10-13 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-kappa beta for treatment of disease |
| CN105693802B (zh) * | 2016-04-12 | 2017-08-25 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 16β‑甲基甾族化合物的制备方法 |
| RU2663484C1 (ru) * | 2017-05-18 | 2018-08-06 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6α-МЕТИЛГИДРОКОРТИЗОНА ИЛИ ЕГО ЭФИРОВ ИЗ 21-АЦЕТАТА ГИДРОКОРТИЗОНА |
| US11382922B2 (en) | 2019-03-07 | 2022-07-12 | Reveragen Biopharma, Inc. | Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions |
| CN115322242B (zh) * | 2022-09-14 | 2023-09-12 | 山东赛托生物科技股份有限公司 | 一种高品质甾体药物中间体的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3876633A (en) * | 1973-02-21 | 1975-04-08 | Omni Research | Processes and intermediates for 16-substituted corticoid synthesis |
| GB2001990B (en) * | 1977-07-16 | 1982-01-13 | Lark Spa | Process for the preparation of prednisolone derivatives |
| US4530795A (en) * | 1984-02-27 | 1985-07-23 | The Upjohn Company | Process for preparation of 16 α-methyl corticoids from Δ16 -steroids |
| KR960011781B1 (ko) * | 1986-06-04 | 1996-08-30 | 디 엎죤 캄파니 | 16α-메틸화 공정 |
| FR2678275B1 (fr) * | 1991-06-25 | 1995-06-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux sterouides 16-methyl substitue derives de la pregna 1,4-diene 3,20-dione leur preparation, leur application a la preparation de sterouides 16-methylene et nouveaux intermediaires. |
-
1992
- 1992-06-11 FR FR929207048A patent/FR2692266B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-05-25 TW TW082104136A patent/TWI222976B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 MX MX9303420A patent/MX9303420A/es unknown
- 1993-06-10 EP EP93401482A patent/EP0574318B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-10 DE DE69302220T patent/DE69302220T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-10 RU RU93043869A patent/RU2125575C1/ru active
- 1993-06-10 HU HU9301693A patent/HU213683B/hu unknown
- 1993-06-10 DK DK93401482.0T patent/DK0574318T3/da active
- 1993-06-10 CA CA002098148A patent/CA2098148C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-10 ES ES93401482T patent/ES2086201T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-10 KR KR1019930010504A patent/KR100274368B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-06-10 AT AT93401482T patent/ATE136902T1/de active
- 1993-06-11 ZA ZA934144A patent/ZA934144B/xx unknown
- 1993-06-11 AU AU41202/93A patent/AU666945B2/en not_active Expired
- 1993-06-11 JP JP16497893A patent/JP3349554B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-11 CN CN93106868A patent/CN1052489C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-17 US US08/442,959 patent/US6194565B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-04-18 GR GR950403173T patent/GR3019664T3/el unknown
- 1996-06-10 US US08/660,817 patent/US5731447A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE136902T1 (de) | 1996-05-15 |
| US5731447A (en) | 1998-03-24 |
| JPH0656879A (ja) | 1994-03-01 |
| FR2692266A1 (fr) | 1993-12-17 |
| KR100274368B1 (ko) | 2001-02-01 |
| AU4120293A (en) | 1993-12-23 |
| CN1052489C (zh) | 2000-05-17 |
| MX9303420A (es) | 1994-01-31 |
| AU666945B2 (en) | 1996-02-29 |
| RU2125575C1 (ru) | 1999-01-27 |
| ES2086201T3 (es) | 1996-06-16 |
| EP0574318B1 (fr) | 1996-04-17 |
| US6194565B1 (en) | 2001-02-27 |
| ZA934144B (en) | 1994-06-13 |
| HU9301693D0 (en) | 1993-09-28 |
| GR3019664T3 (en) | 1996-07-31 |
| CN1083487A (zh) | 1994-03-09 |
| FR2692266B1 (fr) | 1994-08-05 |
| EP0574318A1 (fr) | 1993-12-15 |
| DK0574318T3 (da) | 1996-07-29 |
| DE69302220D1 (de) | 1996-05-23 |
| HUT64771A (en) | 1994-02-28 |
| TWI222976B (en) | 2004-11-01 |
| CA2098148A1 (fr) | 1993-12-12 |
| JP3349554B2 (ja) | 2002-11-25 |
| DE69302220T2 (de) | 1996-10-24 |
| CA2098148C (fr) | 2004-05-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU213683B (en) | New process for producing 16alpha-methyl-steroids | |
| US5194602A (en) | 9α-hydroxy-17-methylene steroids, process for their preparation and their use in the preparation of corticosteroids | |
| EP0189951B1 (en) | New process for the preparation of certain steroids, especially intermediates for the preparation of proligestone and related compounds, and new intermediates formed in this process | |
| KR100312269B1 (ko) | 6알파,9알파-디플루오르화스테로이드의신규제조방법및중간체 | |
| AU667147B2 (en) | New preparation process for 16alpha-methylated steroids | |
| JP2011506405A (ja) | ６−アルキリデンアンドロスト−１，４−ジエン−３−オンを取得するための方法 | |
| HU219490B (hu) | Eljárás 16-béta-metil-szteroidok előállítására és új köztitermékeik | |
| HU213673B (en) | New process for producing 20-oxo-21alpha-hydroxy steroids | |
| JPH05194581A (ja) | ヒドロコルチゾンの新規な製造法及び新規な中間体 | |
| HU213674B (en) | New process for producing 16-methylene steroid derivatives | |
| US5770748A (en) | Intermediate steroid compound | |
| US4031074A (en) | Process for the preparation of 11β-hydroxy-18-alkyl-estrane compounds | |
| US4323512A (en) | Process for the preparation of steroidal 17α-arylcarboxylates | |
| US5352808A (en) | Process for steroid preparation | |
| TW387894B (en) | New preparation process for 16 alpha-methylated steroids | |
| HU224687B1 (hu) | 16alfa-metil-szteroidok | |
| HU203768B (en) | New metilating process for producing 16-alpha-methyl-steroides | |
| JP3034098B2 (ja) | ２−アセチルオキシ−３−オキシ置換−エストロゲンの製法 | |
| HU187382B (en) | Process for producing 17-beta-ethnyl-steroides | |
| HU216630B (hu) | Új androszta-1,4-dién- vagy -1,3,5-trién-származékok mint köztitermékek 6-alfa, 9-alfa-difluorozott szteroidok előállításához |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR |
|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., FR |