CN103936809B - 一种改进的地塞米松磷酸钠中间体制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种改进的地塞米松磷酸钠中间体制备方法，包括以下步骤：（a）、在四氢呋喃中，以地塞米松和焦磷酰氯为原料，在‑35℃～‑45℃下反应获得地塞米松磷酸酯；（b）、加入纯化水终止反应后水析，再加入碳酸氢钠成盐；（c）、过滤，30℃～45℃减压浓缩至滤液中无四氢呋喃；（d）、加入有机溶剂萃取；（e）、过滤，30℃～45℃减压浓缩至滤液中无有机溶剂，加酸酸化，搅拌6～8h，过滤，真空干燥，得到地塞米松磷酸酯。本发明提供的方法提高原料的使用率、产品的纯度和收率，从而降低生产成本，具有广泛的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种改进的地塞米松磷酸钠中间体制备方法。
背景技术
地塞米松磷酸钠（Dexamethasone sodium phosphate）的化学名为：16a-甲基-11,17a,21-三羟基-9a-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-磷酸酯二钠盐，分子式为C22H28FO8PNa2，其化学结构式如式（Ⅰ）所示。
地塞米松磷酸钠是肾上腺糖皮质激素类药物的一种，具有更强的抗炎、抗毒素、抗休克作用，且无留钠、排钾作用，是抢救垂危病人不可缺少的急救药品，在七十年代曾被誉为“皮质激素药物之王”。其原料可以制成临床注射用针剂和口服片剂以及外用制剂。
地塞米松磷酸钠结构式：
地塞米松磷酸钠现有的技术合成过程中，其中间体地塞米松磷酸酯：16a-甲基-11,17a,21-三羟基-9a-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-磷酸酯（Ⅱ）的合成过程如下：
具体地说，在反应瓶中加入10g地塞米松（Ⅰ），50ml四氢呋喃。降温至-50℃～-60℃滴加11g焦磷酰氯反应。滴完后保温1小时，加入水中水析。于10℃～15℃加入12g碳酸氢钠，调PH=8。过滤，分层，升温至70℃～80℃浓缩。滴加60ml盐酸，使PH=1～2。静置2小时，过滤，干燥得到地塞米松磷酸酯。收率111%。
在上述反应中，地塞米松磷酸酯的制备是在-50℃～-60℃的低温下反应，由于超低温下的反应速度慢且时间短只有1h，导致反应物地塞米松不能完全反应，收率过低。同时，浓缩的温度为70℃～80℃，温度过高，使副反应增加，降低产物的纯度。因此，有必要提供一种改进的地塞米松磷酸钠中间体制备方法，以除去产品中未反应的原料，提高产品的纯度和收率，从而降低生产成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一种改进的地塞米松磷酸钠中间体制备方法，以提高原料的使用率、产品的纯度和收率，从而降低生产成本。
为达到上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：
一种改进的地塞米松磷酸钠中间体制备方法，包括以下步骤：
（a）、在四氢呋喃中，以地塞米松和焦磷酰氯为原料，在-35℃～-45℃下反应获得地塞米松磷酸酯；
（b）、加入纯化水终止反应后，水析，再加入碳酸氢钠成盐；
（c）、过滤，30℃～45℃减压浓缩至滤液中无四氢呋喃；
（d）、加入有机溶剂萃取，分层，水层加入活性炭脱色；
（e）、过滤，30℃～45℃减压浓缩至滤液中无有机溶剂，加酸酸化，搅拌6～8h，过滤，真空干燥，得到地塞米松磷酸酯。
根据本发明，所述步骤（a）中，所述焦磷酰氯与所述地塞米松的重量比为0.8:1～2:1。
根据本发明，所述步骤（a）中，所述焦磷酰氯的加入温度为-55℃～-35℃。根据本发明，所述步骤（a）中，所述四氢呋喃与所述地塞米松的体积重量比为10:1～15:1。
根据本发明，所述步骤（a）中，所述反应的时间为0.5h～3h。
根据本发明，所述步骤（b）中，所述加入纯化水的温度为-20℃～-45℃。
根据本发明，所述步骤（b）中，所述纯化水与所述步骤（a）中所述地塞米松的体积重量比为1:1～10:1。
根据本发明，所述步骤（b）中，所述水析的温度为0℃～5℃。
根据本发明，所述步骤（b）中，所述水析所需水与所述步骤（a）中所述地塞米松的体积重量比为29:1～40:1。
根据本发明，所述步骤（b）中，所述碳酸氢钠与所述步骤（a）中所述地塞米松的重量比为4:1～7:1。
根据本发明，所述步骤（b）中，所述成盐的温度为5℃～10℃。
根据本发明，所述步骤（b）中，所述成盐的时间为1h～3h。
根据本发明，所述步骤（d）中，所述有机溶剂包括：甲苯、二氯甲烷、乙醚、醋酸乙酯。
根据本发明的优选实施例，所述步骤（d）中，所述有机溶剂为醋酸乙酯。
根据本发明，步骤（d）中，所述有机溶剂与所述步骤（a）中所述地塞米松的体积重量比是9:1～15:1。
根据本发明，所述步骤（d）中，所述萃取的温度为10℃～20℃。
根据本发明，所述步骤（d）中，所述萃取的次数为2次～3次。
根据本发明，所述步骤（e）中，所述酸为浓盐酸。
根据本发明，所述步骤（e）中，所述酸与所述步骤（a）中所述地塞米松的体积重量比为7:1～8:1。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
（1）、地塞米松磷酸酯的制备温度升高到-35～-45℃，加快反应速度，使原料得到充分的反应；增加低温条件加纯化水终止反应，减少副反应，降低了最大杂质；浓缩为减压浓缩，温度为30～45℃，降低了杂质的生成；增加有机溶剂提取，再次减少了杂质的量；酸化搅拌时间延长到6～8h，使产物完全析出，增加了收率；
（2）、由于反应进行完全和彻底，从而提高了原料的转化率，降低了生产成本。
因此，本发明所公开的技术方案无论是从技术还是从经济上，都有着良好的工业应用前景。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
实施例1：
（a）、在500ml的四口反应瓶中，加入地塞米松20g、四氢呋喃200ml、通氮气，搅拌下控温至-45℃～-55℃滴加22g焦磷酰氯，滴毕升温至-35℃～-45℃，保温反应1h；
（b）、控温至-30℃～-45℃滴加100ml纯化水终止反应，将反应液缓慢加入到装有580ml冰水的2000ml的四口反应瓶中；加毕，缓慢加入100g碳酸氢钠，控温至5℃～10℃搅拌2h；
（c）、过滤，200ml纯化水淋洗过滤出的碳酸氢钠，淋洗液与滤液合并，合并液40℃～45℃减压浓缩，至无四氢呋喃为止；
（d）、浓缩完后，降温至10℃～20℃，加入180ml醋酸乙酯萃取3次，分层，水层加入活性炭，于30℃～40℃下搅拌1h；
（e）、过滤，滤液40℃～45℃减压浓缩，至无醋酸乙酯为止；降温至10℃～20℃；滴加150ml浓盐酸，滴毕，控温10℃～20℃搅拌6h～8h；停止搅拌，静置30min，过滤，抽干，60℃真空烘料。
恒重后，检测：HPLC含量：99.21%、最大单杂：0.32%、原料点：0.075%、收率115.5%。
实施例2：
（a）、在250ml的四口反应瓶中，加入地塞米松10g、四氢呋喃120ml、通氮气，搅拌下控温至-45℃～-55℃滴加12g焦磷酰氯，滴毕升温至-35℃～-45℃，保温反应1h；
（b）、控温至-30℃～-40℃滴加50ml纯化水终止反应，将反应液缓慢加入到装有350ml冰水的1000ml的四口反应瓶中；加毕，缓慢加入60g碳酸氢钠，控温至5℃～10℃搅拌2.5h；
（c）、过滤，100ml纯化水淋洗过滤出的碳酸氢钠，淋洗液与滤液合并，合并液40℃～45℃减压浓缩，至无四氢呋喃为止；
（d）、浓缩完后，降温至10℃～20℃，加入90ml醋酸乙酯萃取3次，分层，水层加入活性炭，于30℃～40℃下搅拌1h；
（e）、过滤，滤液40℃～45℃减压浓缩，至无醋酸乙酯为止；降温至10℃～20℃；滴加70ml浓盐酸，滴毕，控温10℃～20℃搅拌6h～8h；停止搅拌，静置30min，过滤，抽干，60℃真空烘料。
恒重后，检测：HPLC含量：99.18%、最大单杂：0.37%、原料点：0.045%、收率114%。
实施例3：
（a）、在1000ml的四口反应瓶中，加入地塞米松40g、四氢呋喃450ml、通氮气，搅拌下控温至-45℃～-55℃滴加45g焦磷酰氯，滴毕升温至-35℃～-45℃，保温反应75min；
（b）、控温至-30℃～-45℃滴加400ml纯化水终止反应，将反应液缓慢加入到装有1200ml冰水的3000ml的四口反应瓶中；加毕，缓慢加入250g碳酸氢钠，控温至5℃～10℃搅拌2h；
（c）、过滤，400ml纯化水淋洗过滤出的碳酸氢钠，淋洗液与滤液合并，合并液40℃～45℃减压浓缩，至无四氢呋喃为止；
（d）、浓缩完后，降温至10℃～20℃，加入360ml醋酸乙酯萃取3次，分层，水层加入活性炭，于30℃～40℃下搅拌1h；
（e）、过滤，滤液40℃～45℃减压浓缩，至无醋酸乙酯为止；降温至10℃～20℃；滴加300ml浓盐酸，滴毕，控温10℃～20℃搅拌6h～8h；停止搅拌，静置30min，过滤，抽干，60℃真空烘料。
恒重后，检测：HPLC含量：99.30%、最大单杂：0.28%、原料点：0.063%、收率116.2%。
实施例4：
对本发明的改进的地塞米松磷酸钠中间体制备工艺和现有技术中的制备工艺进行比较。其中1#、2#、3#为现有的地塞米松磷酸钠中间体的制备工艺；4#、5#、6#为本发明的改进的地塞米松磷酸钠中间体的制备工艺。表1、本发明和现有技术的地塞米松磷酸钠中间体的制备工艺比较的测试条件（其他工艺条件参照实例3）
本发明的改进的地塞米松磷酸钠中间体的制备工艺和现有技术中的制备工艺进行比较的测试结果如表2所示。
表2、本发明和现有技术的地塞米松磷酸钠中间体的制备工艺比较的测试结果
| 标号/# | HPLC/% | 最大单杂/% | 原料含量/% | 收率/% |
| 1 | 98.43 | 0.71 | 0.29 | 111.25 |
| 2 | 98.52 | 0.56 | 0.23 | 109.5 |
| 3 | 98.56 | 0.63 | 0.38 | 111.5 |
| 4 | 99.22 | 0.31 | 0.075 | 115.75 |
| 5 | 99.26 | 0.29 | 0.056 | 115.25 |
| 6 | 99.12 | 0.34 | 0.031 | 114.75 |
由表2的结果可以看出，本发明的改进的地塞米松磷酸钠中间体的制备工艺和现有技术相比，不仅提高了反应的收率，而且提高了地塞米松磷酸钠中间体的纯度。其中，纯度从原有的技术的约98.5%提高到了99%以上，最大单杂和原料的含量都明显的降低。因此，使用本发明的改进的地塞米松磷酸钠中间体的制备工艺能够提高原料使用率，降低生产成本，提高产物的纯度。
Claims (13)
1.一种改进的地塞米松磷酸钠中间体制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)、在四氢呋喃中，以地塞米松和焦磷酰氯为原料，在‐35℃～‐45℃下反应获得地塞米松磷酸酯；
(b)、加入纯化水终止反应后，水析，再加入碳酸氢钠成盐；
(c)、过滤，30℃～45℃减压浓缩至滤液中无四氢呋喃；
(d)、加入有机溶剂萃取，分层，水层加入活性炭脱色；
(e)、过滤，30℃～45℃减压浓缩至滤液中无有机溶剂，加酸酸化，搅拌8h，过滤，真空干燥，得到地塞米松磷酸酯；
其中：
所述步骤(a)中，所述焦磷酰氯与所述地塞米松的重量比为0.8:1～2:1，所述四氢呋喃与所述地塞米松的体积重量比为10:1～15:1，所述焦磷酰氯的加入温度为‐55℃～‐35℃；所述反应的时间为0.5h～3h；
所述步骤(b)中，所述纯化水与所述步骤(a)中所述地塞米松的体积重量比为1:1～10:1，所述水析所需水与所述步骤(a)中所述地塞米松的体积重量比为29:1～40:1，所述水析的温度为0℃～5℃。
2.如权利要求1所述的地塞米松磷酸钠中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述加入纯化水的温度为‐20℃～‐45℃。
3.如权利要求1所述的地塞米松磷酸钠中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述碳酸氢钠与所述步骤(a)中所述地塞米松的重量比为4:1～7:1。
4.如权利要求1所述的地塞米松磷酸钠中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述成盐的温度为5℃～10℃。
5.如权利要求1所述的地塞米松磷酸钠中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述成盐的时间为1h～3h。
6.如权利要求1所述的地塞米松磷酸钠中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(d)中，所述有机溶剂包括：甲苯、二氯甲烷、乙醚、醋酸乙酯。
7.如权利要求6所述的地塞米松磷酸钠中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(d)中，所述有机溶剂为醋酸乙酯。
8.如权利要求1所述的地塞米松磷酸钠中间体的制备方法，其特征在于，步骤(d)中，所述有机溶剂与所述步骤(a)中所述地塞米松的体积重量比是9:1～15:1。
9.如权利要求1所述的地塞米松磷酸钠中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(d)中，所述萃取的温度为10℃～20℃。
10.如权利要求1所述的地塞米松磷酸钠中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(d)中，所述萃取的次数为2次～3次。
11.如权利要求1所述的地塞米松磷酸钠中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(e)中，所述酸为浓盐酸。
12.如权利要求1所述的地塞米松磷酸钠中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(e)中，所述酸与所述步骤(a)中所述地塞米松的体积重量比为7:1～8:1。
13.如权利要求1所述的地塞米松磷酸钠中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(e)中，所述酸化的温度为10℃～20℃。
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