[go: up one dir, main page]

HU212262B - Process to prepare benz /e/ indene derivs. and the pharmaceutical compns. contg. them - Google Patents

Process to prepare benz /e/ indene derivs. and the pharmaceutical compns. contg. them Download PDF

Info

Publication number
HU212262B
HU212262B HU9203406A HU9203406A HU212262B HU 212262 B HU212262 B HU 212262B HU 9203406 A HU9203406 A HU 9203406A HU 9203406 A HU9203406 A HU 9203406A HU 212262 B HU212262 B HU 212262B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
reaction
benz
defined above
carried out
Prior art date
Application number
HU9203406A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT68238A (en
HU9203406D0 (en
Inventor
Zoltan Budai
Jozsefne Reiter
Istvan Gyertyan
Gabor Blasko
Tibor Mezei
Lujza Petoecz
Marton Fekete
Gyula Simig
Katalin Szemeredi
Istvan Gacsalyi
Gabor Gigler
Zamkovaja Ludmilla Rohacsne
Kiszelly Enikoe Szirtne
Hegedues Maria Szecseyne
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority to HU9203406A priority Critical patent/HU212262B/hu
Publication of HU9203406D0 publication Critical patent/HU9203406D0/hu
Priority to ES09302234A priority patent/ES2099658B1/es
Priority to US08/141,954 priority patent/US5439940A/en
Priority to FI934823A priority patent/FI934823A/fi
Priority to CA002102042A priority patent/CA2102042A1/en
Priority to ZA938087A priority patent/ZA938087B/xx
Priority to CZ932308A priority patent/CZ230893A3/cs
Priority to ITMI932303A priority patent/IT1272762B/it
Priority to YU68693A priority patent/YU68693A/sh
Priority to GR930100426A priority patent/GR930100426A/el
Priority to CN93119801A priority patent/CN1089939A/zh
Priority to AT0218893A priority patent/AT403580B/de
Priority to FR9312928A priority patent/FR2697520B1/fr
Priority to JP5273903A priority patent/JPH0770033A/ja
Priority to DE69303798T priority patent/DE69303798T2/de
Priority to EP93117721A priority patent/EP0595364B1/en
Priority to DK93117721.6T priority patent/DK0595364T3/da
Priority to HU95P/P00263P priority patent/HU211494A9/hu
Publication of HUT68238A publication Critical patent/HUT68238A/hu
Publication of HU212262B publication Critical patent/HU212262B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/58—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/60—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups having oxygen atoms of carbamate groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/16—Benz[e]indenes; Hydrogenated benz[e]indenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 18 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 212 262 Β szénatomos alkilcsoportot, 2-5 szénatomos alkenilvagy 2-5 szénatomos alkinilcsoportot vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-csoportot képvisel, azzal a megkötéssel, hogy R1 és R2 nem jelenthet egyszerre hidrogénatomot; vagy
R1 és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt 6 tagú telített, egy oxigén- vagy további nitrogénatommal megszakított gyűrűt alkot, ahol az utóbbi nitrogénatom hidroxi-(l-3 szénatomos alkil)-csoporttal, halogénatommal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal, halogén-fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy szénatomján keresztül kapcsolódó piridilcsoporttal lehet helyettesítve;vagy
R1 és R2 a nitrogénatommal együtt ftálimidocsoportot vagy 4-7 tagú, további heteroatomot nem tartalmazó telített gyűrűt jelent;
A jelenthet továbbá pirimidinil-, 2,3-epoxi-propilvagy -C(O)NHR3 csoportot, ahol R3 1-4 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoportot vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoportot képvisel;
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, A találmány szerinti vegyületek trankvillo-szedatív, görcsgátló, fájdalomcsillapító, antianginás, helyi érzéstelenítő és gyulladásgátló hatást tanúsítanak.
A találmány tárgya eljárás új, gyógyhatású (I) általános képletű benz[e]indén-származékok, sztereo-izomerjeik és savaddíciós sóik előállítására. A találmány tárgya továbbá ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása.
A találmány szerint előállítható vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. A képletben A jelentése -alk-NR'R2 csoport, ahol alk jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 2-4 szénatomos alkilénlánc;
R' és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 2-5 szénatomos alkenilvagy 2-5 szénatomos alkinil-csoportot vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-csoportot képvisel, azzal a megkötéssel, hogy R1 és R2 nem jelenthet egyszerre hidrogénatomot; vagy
R1 és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt 6 tagú, telített, egy oxigén- vagy további nitrogénatommal megszakított gyűrűt jelent, ahol az utóbbi nitrogénatom hidroxi-( 1-3 szénatomos alkilj-csoporttal, halogénatommal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal, halogén-fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy szénatomján keresztül kapcsolódó piridilcsoporttal lehet helyettesítve; vagy
R1 és R2 a nitrogénatommal együtt ftálimidocsoportot vagy 4-7 tagú, további heteroatomot nem tartalmazó telített gyűrűt jelent;
A jelenthet továbbá pirimidinil, 2,3-epoxi-propilvagy = C(O)NHR3 csoportot, ahol R3 1-4 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkenil-csoportot vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoportot képvisel;
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek értékes gyógyászati hatást, közelebbről trankvillo-szedatív, görcsgátló, fájdalomcsillapító, antianginás, helyi érzéstelenítő és gyulladásgátló hatást tanúsítanak.
A leírásban alkalmazott „alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú telített alifás szénhidrogénekből képezhető csoportokra vonatkozik, amelyek az adott számú szénatomot tartalmazzák (pl. metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil stb.). Az „alkenilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, legalább egy kettős kötést tartalmazó alifás szénhidrogén-csoportokra vonatkozik (pl. vinil, allil, 2-propenil stb.). Az „alkinilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, legalább egy hármas kötést tartalmazó alifás szénhidrogén-csoportokat (pl. propargil stb.) takar. „3-7 szénatomos cikloalkir’-csoport, például a ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklohexil stb.
A találmány szerint előállítható vegyületekhez szerkezetileg legközelebb álló ismert származékok vírusellenes vagy gyulladásgátló hatást tanúsítanak [II. Farmaco.-Ed. Se. 30, 568-580. (1975), Arch. Pharm. (Weinheim) 316, 309-315. (1983)].
Találmányunk szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, amelyeknek (I) általános képletében A jelentése 2,3epoxi-propílcsoport, valamely (II) általános képletű benz[e]indén-származékot - a képletben Q jelentése = N-OH- csoport és R jelentése a fent megadott - valamely (IV) általános képletű halogénvegyülettel - a képletben L halogénatomot, R4 és R5 együttesen oxigénatomot képvisel - reagáltatunk bázikus kondenzálószerjelenlétében, vagy
b) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, amelyeknek (I) általános képletében A jelentése -alkNR’R2 csoport, ahol alk, R‘ és R2 jelentése a fent megadott, bl) valamely (II) általános képletű benz[e]indén-származékot - a képletben Q jelentése = N-OH- csoport és R jelentése a fent megadott - valamely (III) általános képletű halogénvegyülettel - a képletben alk, R’ és R2 jelentése a fent megadott, L halogénatomot képvisel - vagy savaddíciós sójával reagáltatunk bázikus kondenzálószer jelenlétében; vagy b2) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, amelyeknek (I) általános képletében Alk jelentése 2hidroxi-n-propiléncsoport, valamely, az a) eljárás szerint előállított, A helyén 2,3-epoxi-propilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű aminnal - a képletben
HU 212 262 Β
R1 és R2 jelentése a fent megadott és R6 hidrogénatomot képvisel - reagáltatunk; vagy
c) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, amelyeknek (I) általános képletében Ajelentése pirimidinil-csoport, valamely (II) általános képletű benz[e]indén-származékot - a képletben Q=N-OHcsoportot jelent és R jelentése a fent megadott - valamely (VII) általános képletű halogén-pirimidinnel - a képletben Híg halogénatomot jelent - reagáltatunk bázikus kondenzálószer jelenlétében; vagy
d) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, amelyeknek (I) általános képletében A jelentése C(O)NHR3 csoport, valamely (II) általános képletű benz[e]indén-származékot - a képletben Q jelentése =N-OH- csoport és R jelentése a fenti - valamely (VI) általános képletű izocianát-származékkal - a képletben R3 jelentése a fent megadott - reagáltatunk, végül kívánt és lehetséges esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy a só formájában kapott vegyületből a bázist felszabadítjuk.
A találmány szerinti a) eljárással A helyén 2,3-epoxi-propilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű Q helyén = N-OH- csoportot tartalmazó benz[e]indénszármazék és valamely (IV) általános képletű, L helyén halogénatomot, R4 és R5 helyén oxigénatomot tartalmazó vegyület reagáltatásával. A reakciót bázikus kondenzálószer jelenlétében végezzük. Erre a célra előnyösen valamely alkálifém-hidridet vagy alkálifémamidot alkalmazunk. Célszerűen a megfelelő nátriumvegyületeket használjuk, de a kálium-hidrid, illetve kálium-amid is felhasználható.
A reakciót inért aprotikus oldószerben, előnyösen dipoláros aprotikus vagy apoláros aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, acetonitrilben, acetonban, benzolban vagy annak homológjában, illetve ezeknek az oldószereknek az elegyében hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete 0 és 120 ’C között változhat, előnyösen 40-50 ’C-on dolgozunk.
A találmány szerinti b) eljárással A helyén -alkNR'R2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő. A bl) eljárás szerint ennek érdekében valamely (Π) általános képletű, Q helyén =N-OH- csoportot tartalmazó benz[e]indén-származékot reagáltatunk valamely (ΠΙ) általános képletű halogénvegyülettel vagy annak savaddíciós sójával, bázikus kondenzálószer jelenlétében. Bázikus kondenzálószerként valamely alkálifém-hidridet, alkálifém-amidot, alkálifém-hidroxidot vagy ezek elegyét alkalmazzuk. Amennyiben alkálifém-hidridet vagy -amidot használunk, a reakciót aprotikus oldószerben, előnyösen dipoláros aprotikus vagy apoláros aprotikus oldószerben (pl. dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, acetonitrilben, acetonban, benzolban vagy homológjában, illetve ezek elegyében) hajtjuk végre. Amennyiben alkálifém-hidroxidot alkalmazunk bázikus kondenzálószerként, a reakciót protikus vagy dipoláros aprotikus oldószerben, előnyösen vízben, alifás alkoholban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy ezek elegyében hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete 0 és 120 ’C között váltakozhat, előnyösen 40 és 50 ’C között dolgozunk.
A b2) eljárás szerint valamely, az a) eljárás szerint előállított, A helyén 2,3-epoxi-propilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű aminnal reagáltatunk. A reakciót általában protikus oldószerben, előnyösen valamely alifás alkoholban hajtjuk végre, 0 és 120 ’C közötti hőmérsékleten, de végbemegy külön oldószer alkalmazása nélkül is. Ez utóbbi esetben a reakciót zárt edényben, emelt hőmérsékleten, célszerűen 50-100 ’C-on végezzük. Az így kapott (I) általános képletű vegyület a reakcióelegyből önmagában ismert módon kinyerhető, például az oldó- vagy hígítószer ledesztillálásával és a maradék kristályosításával vagy frakcionált vákuumdesztillációval.
A találmány szerinti c) eljárás szerint A helyén pirimidinil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő Q helyén =N-OH- csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület és valamely (VII) általános képletű halogén-pirimidin reagáltatásával. A reakciót bázikus kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre. Erre a célra előnyösen valamely alkálifém-amidot vagy alkálifém-hidridet alkalmazunk. A reakciót inért oldószerben, pl. valamely éterben (tetrahidrofurán, dibutil-éter), benzolban vagy homológjában hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete 30 és 140 ’C között változhat, előnyösen 50 és 100 ’C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
A találmány szerinti d) eljárás szerint A helyén -C(O)NHR3 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő valamely, Q helyén =N-OHcsoportot tartalmazó (II) általános képletű benz[e]indén-származék és valamely (VI) általános képletű izocianát-származék reagáltatásával. A reakciót apoláros aprotikus oldószerben, előnyösen benzolban vagy annak valamely homológjában, diklór-metánban, 1,2-diklór-etánban vagy kloroformban, illetve ezek elegyében hajtjuk végre. A reakciót 0 és 80 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 15-30 ’C-on végezzük. A kapott (I) általános képletű vegyületek a reakcióelegyből önmagukban ismert módszerekkel (pl. az oldószer lepárlásával) kinyerhetők, illetve tisztíthatók.
A találmány szerinti eljáráshoz kiindulási anyagként használt, Q helyén =N-OH- csoportot tartalmazó (II) általános képletű benzfejindén-származékokat a J. Chem. Soc. 1952, 3605-3607 vagy a J. Chem. Soc. 1958, 2437-2440 irodalmi helyen leírtak szerint állíthatjuk elő. A Q helyén oxigén- vagy kénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket a J. Chem. Soc. 1958, 10 800—4 irodalmi helyen leírtak szerint állítjuk elő.
A (III) általános képletű vegyületek például a 201-324. lsz. magyar szabadalmi leírás szerint, vagy a J. Pharm. Sci. 58, 138-141 (1969) által ismertetett módon állíthatók elő.
Az (V) általános képletű aminok, a (VI) általános képletű izocianátok és a (VII) általános képletű halogén-pirimidinek kereskedelmi forgalomban vannak, vagy ismert módszerekkel előállíthatók.
HU 212 262 Β
A találmány szerinti vegyületek értékes trankvilloszedatív, görcsgátló, fájdalomcsillapító, antianginás, helyiérzéstelenítő és gyulladásgátló hatást tanúsítanak, ugyanakkor csupán mérsékelten toxikusak. Hatékonyságukat az alábbi kísérleti adatokkal igazoljuk:
/. Akut toxicitás
A vizsgálatokat NMRI törzsű vegyes nemű 20-25 g súlyú egereken végeztük, dózisonként 6-10 állattal. Anyagainkat per os, 20 ml/kg térfogatban adagoltuk, a maximális beadott dózis 1000 mg/kg volt. A végső elhullást a kezelést követő 7. napon olvastuk le. Az állatokat a szokásos laboratóriumi körülmények között tartottuk. Az LD50 értékeket Litchfield-Wilcoxon módszerével határoztuk meg. [Litchfield, J. T., Wilcoxon, F. W.: J. Pharmacol. exp. Ther., 96, 99 (1949)].
/. táblázat
Akut toxicitás egéren
Vegyület (példa) LDjo (mg/kg) Vegyület (példa) Ld50 (mg/kg)
4 600 8 >1000
7 700 22 >1000
3 640 9 320
11 >1000 18 >1000
1 820 19 >1000
12 >1000 17 660
Klórpromazin 315 Tioridazin 360-685 között*
Klórdiazepo- xid 650 Meprobamát 1350
* irodalmi értékek //. Trankvillo-szedatív hatás
Ahexobarbital narkózis potencírozó hatás vizsgálatait 6-6 egérből álló csoportokon végeztük. A vizsgálandó, illetve a vivőanyaggal történő per os kezelés után 1 óra múlva 40 mg/kg iv. adagolt hexobarbitallal alvást indukáltunk az állatokban. A kontroll csoport alvásidő átlagának 2,5-szeres értékét meghaladó alvásidejű állatokat tekintettük pozitív reakciójú egyedeknek az anyaggal kezelt csoportokban. A kapott gyakoriság értékekből a fentebbi módszer szerint határoztuk meg az ED50 értékeket, amelyeket a II. táblázat tartalmaz.
II. táblázat
Narkózis-potencírozás egéren
Vegyület (példa) Ed50 (mg/kg) (vagy adott dózisban észlelt hatás)
1 200(100%)
12 200 (83%)
8 100(67%)
19 67
17 11
Meprobamát 260
A spontán motilitásra gyakorolt hatást Borsy és mtsai módszere szerint vizsgáltuk, 10 csatornás Dews rendszerű készülékben, csatornánként 3-3 egéren. A vizsgálandó, illetve a vivőanyag per os adagolása után 1 óra múlva helyeztük a készülékbe az állatokat és 30 percen keresztül regisztráltuk az infravörös fénysugármegszakítások számát. Ez utóbbi adatokból regressziós egyenes segítségével 50%-os gátló dózist (ID50) határoztunk meg [Borsy, J., Csányi E., Lázár I.: Arch. Int. Pharmacodyn., 124, 1 (1960)]. A kapott adatokat a III. táblázat tartalmazza.
///. táblázat Motilitás-gátlás egéren
Vegyület (példa) ID50 (mg/kg)
12 kb. 100
19 43
17 6
Meprobamát 232
A struktúrakor leghatékonyabb vegyülete, a 17. példa szerinti származék esetében a trankvillo-szedatív hatást részletesebben is analizáltuk annak megállapítása céljából, hogy a molekula feltételezhető humán terápiás aktivitása antipszichotikus vagy anxiolitikus hatásként karakterizálható-e.
II.A) Antipszichotikus hatás
Az antipszichotikus (neuroleptikus) hatást a tanult feltételes elhárító reflex gátlásának erősségével mértük. A kísérleteket a tanítás kezdetekor 120-150 g tömegű hím Wistar patkányokon végeztük. A kísérleti apparátus ún. shuttle-box volt. A berendezés két 24 cmx24,5 cmx23 cm nagyságú, egymástól fallal elválasztott térrészből áll, melyeket egy 6 cmx9 cm méretű kapu kötött össze egymással. A shuttle-box elkerülésben az állatok feladata az, hogy megfelelő figyelmeztető inger hatására az egyik térfélből a másikba haladjanak át a kapun keresztül, így kerüljék el a büntető (feltétlen) ingert. A figyelmeztető (feltételes) inger mindig abban a térfélben jelenik meg, ahol az állat éppen tartózkodik. A feltételes inger (CS) 15 másodpercig tartó villogó (1 Hz) fehér fény volt. A feltétlen inger (US) randomizált talpáramütés volt, 0,6 mA áramerősséggel, mely a feltételes inger utolsó 5 másodpercében jelent meg. A CS ideje alatti áthaladást a shuttle-box egyik térfeléről a másikra minősítettük elkerülési válasznak, míg az US ideje alatti áthaladást menekülési válasznak. Mindkét válasz leállította az éppen aktuális ingert, a próba befejeződött. A következő próbáig eltelt idő (próbaközti idő, intertrial interval, ΙΤΊ) 15 másodperc volt. Egy nap egy ülés volt, mely 80 próbából állt. A tanulási teljesítményt a sikeres elkerülési válaszok számának az összes próbák számához viszonyított %-os arányával mértük. A feltételes reflex stabilizálódása után a legalább 75%-os teljesítményt mulató állatokon vizsgáltuk a neuroleptikumok hatását. A patkányok hetente egyszer, a kísérleti ülés előtt egy órával kapták a vizsgálandó anyagokat. A neurolepti4
HU 212 262 Β kumok hatásának értékelésekor csoportonként az állatok előző napi teljesítménye szolgált kontrollként. A kapott adatokból 50%-os gátló dózist (ID50) határoztunk meg.
A neuroleptikumok humán alkalmazását leginkább limitáló mellékhatás az extrapiramidális szindróma, melynek állatkísérleti modellje az ezen vegyületekkel létrehozott katalepszia. Morpurgo módszere szerint végeztük vizsgálatainkat 150-160 g tömegű Wistar patkányokon. A vizsgálandó anyaggal történő kezelést követően 60 perccel a katalepsziát a következők alapján pontoztuk: a patkány mellső lábait előbb 3 cm magas, majd 9 cm magas gumidugóra helyezve, ha az állat 10 másodpercig nem korrigálta testhelyzetét, az alacsonyabb helyzetben lábanként 0,5-0,5 pontot, a magasabb pozícióban lábanként 1-1 pontot kapott, összesen maximum 3 pontot. A pontozást 30 percenként megismételtük négy órán át, a kataleptogén hatás értékelésénél a legnagyobb pontértéket vettük figyelembe. Az adatokból minimum effektív dózist (MED, a legkisebb statisztikailag már szignifikáns változást okozó dózis) határoztunk meg. [Morpurgo, C„ Arch. Int. Pharmacodyn., 137, 87 (1962)]. A kapott adatok a IV. táblázat tartalmazza.
IV. táblázat
Antipszichotikus hatás patkányon
|-- Vegyület (példa) Feltételes reflex ID50 (mg/kg) Katalepszia MED (mg/kg) Terápiás index*
17 26,3 100 3,8
Klórpromazin 13,2 20 1,5
Tioridazin 108 80 0,7
* (katalepszia MED)/(feltételes reflex ID50)
Az. eredményekből látható, hogy a 17. példa vegyülete a tioridazinnál erősebb, a klórpromazinnál gyengébb antipszichotikus hatással rendelkezik, ám mindkét referensnél sokkal kedvezőbb a mellékhatás/főhatás dózisaránya, ami kedvezőbb terápiás biztonságot jelent.
II. B) Anxioilitikus hatás
Az anxiolitikus hatást Vogel és mtsai módszerével mértük. 160-180 grammos hím Wistar patkányokat 48 órán át szomjaztattunk, illetve 24 órán át éheztettünk a kísérletet megelőzően. A vizsgálandó, illetve vivőanyagokat az állatok intraperitoneálisan kapták, fél órával a mérés előtt. A kísérleti kamrában a patkányok az oda benyúló itatócsőből ihattak. Minden 20. nyalást követően azonban a készülék az itatócsövön keresztül 2 mA erősségű áramütést bocsátott ki. Az 5 perces mérés alatt azt regisztráltuk, hogy az állatok hány darab áramütést hajlandók elfogadni azért, hogy szomjukat csillapítsák. Az anyaghatást a tolerált áramütésszám %-os növekedésével fejeztük ki. Vegyületenként a minimum effektív dózist (MED) határoztuk meg [Vogel, J. R., Beer. B., Clody, D. E.: Psychopharmacologia (Béri.),
21, 1 (1971)]. A kapott adatokat az V. táblázatban tüntetjük fel.
V. táblázat
Anxiolitikus hatás patkányon
Vegyület (példa) MED (mg/kg)
17 0,1
Klórdiazepoxid 2,5
Meprobamát 25
A 17. példa szerinti származék nagyságrendekkel múlja felül a referens molekulák anxiolitikus hatását.
Megállapítható, hogy a 17. példa vegyülete nagyobb dózisban neuroleptikus, kisebb dózisban anxiolitikus sajátsággal bír.
III. Görcsgátló hatás
Pentetrazolgörcs-gátlási kísérleteinket Benziger és Hane módosított módszerével végeztük 20-25 grammos vegyes nemű NMRI egereken. 6-12 állatból álló csoportokon regisztráltuk a 125 mg/kg ip. dózisú pentetrazol hatására kialakuló hátsóvégtagi tónusos extenzor görcsöket. A vizsgálandó, illetve vivőanyagokat 1 órával a pentetrazol előtt adtuk per os [Benziger, R., Hane, D.: Arch. Int. Pharmacodyn. 167, 245 (1967)].
A nikotingörcs- és letalitás gátlás vizsgálatát egéren Stone módszerével végeztük. A vizsgálandó, illetve vivőanyagokkal történő orális kezelést követően 1 órával 1,4 mg/kg nikotint adagoltunk intravénásán, és regisztráltuk a görcsöket, valamint az 1 órán belüli letalitást a kezelt és a kontroll csoport állatainál [Stone, C. C., Mecklenburg, K. L., Torchiana, M. L.: Arch. Int. Pharmacodyn., 117,419(1958)].
A görcsölő/kezelt állatok csoportonkénti gyakoriságából dózishatás görbék segítségével határoztuk meg az ED50 értékeket, Litchfield és Wilcoxon módszere alapján. A kapott adatokat a VI. táblázatban tüntetjük fel.
VI. táblázat
Görcsgátló hatás egéren
Vegyület (példa) Pentetrazol hatás ED50 (mg/kg) Nikotin hatás ED50 (mg/kg)
4 - 4
3 96 29
11 84 -
12 30 -
Trimetadion 400 -
Trihexifenidil - 20
IV. Fájdalomcsillapító hatás A fájdalomcsillapító hatást 20-25 g tömegű NMRI egereken vizsgáltuk Newbould módszere szerint. A vizsgálandó, illetve vivőanyagokkal való per os kezelést követően 60 perccel 0,75%-os ecetsavat adtunk az állatoknak, 20 ml/kg volumenben. Az ecetsav beadása
HU 212 262 Β utáni 5 és 10 perc között minden állatnál számoltuk a jellegzetes vonaglási (writhing) reakciókat, és az 5 perc alatti writhing számot a kontroll egereknél nyert érték %-ában fejeztük ki. Dózisonként legalább 10 egeret használtunk. Az 50%-os gátló dózis (ID50) meghatározása regressziós egyenes alapján történt [Newbould, B. B.: Brit. J. Pharmacol., 35, 487 (1969)].
Vll. táblázat
Fájdalomcsillapító hatás egéren
Vegyület (példa) ID50 (mg/kg)
19 65
17 14
Acetil-szalicilsav 261
Paracetamol 421
V Antianginás hatás
Kísérleteinket 180-220 g tömegű hím patkányokon végeztük. Az állatokat kloralóz-uretánnal altattuk. Az EKG-t tűelektródok segítségével standard Π. elvezetésben regisztráltuk. Az antianginás hatás vizsgálatát Nieschultz módszerével végeztük. A kísérletezés koronária elégtelenséget glanduitrin 4 NE/kg iv. dózisával hoztuk létre. Mértük a T-hullám nagyságát a glanduitrin adagolása előtt és után a kontroll és kezelt csoportokban [(Nieschultz, E., Popendiker, K., Hoffmann, I.: Arzneim.-Forsch., 5, 680 (1955)].
A kapott adatokat a VIII. táblázat tartalmazza.
Vili. táblázat
Antianginás hatás patkányon
Vegyület (példa) Gátlás 2 mg/kgban ill. ED50 (mg/kg)
4 100% 0,19
11 54%
12 56%
8 56%
22 59%
18 59%
17 50%
Prenilamin 41% 6,6
VI. Helyi érzéstelenítő hatás A vizsgálatokat Truant d’Amato módszerével végeztük. 1 cm hosszú tűvel 0,2 ml vizsgálandó anyagot fecskendeztünk a nervus ischiadicus köré, a femur középpontjába. A lábizmok motoros kontrolljának hiányát tekintettük az anesztézia kritériumának. Regisztráltuk a hatástartamot és dózis-hatás görbe alapján kiszámítottuk az 50%-os hatékony koncentrációt (ECJ0 %) [Truant d’Amato, A. P„ Wiedling, S.: Acta Chir. Scand., 116. 351 (1958)].
A kapott adatokat a IX. táblázat tartalmazza.
IX. táblázat
Helyi érzéstelenítő hatás
Vegyület (példa) EC50 (%)
4 0,18
7 0,20
9 0,20
Lidokain 0,19
VII. Gyulladásgátló hatás
A gyulladáscsökkentő hatást carrageenin ödéma teszten vizsgáltuk Winter és mtsai módszere szerint. 150-180 g súlyú Wistar patkányok hátsó lábának plantáris felszínébe 0,1 ml 1%-os carrageenint fecskendeztünk. A 12 órán keresztül éheztetett (vizet ad libitum fogyaszthattak) állatokat a vizsgálandó anyaggal való kezelés előtt 1 órával csapvízzel hidráltuk 30 ml/kg térfogatban. Az állatokat a vizsgálandó, illetve vivőanyaggal per os kezeltük 10 ml/kg térfogatban, majd 1 óra múlva adtuk be a gyulladást keltő anyagot. A lábak térfogatát az irritáns beadása előtt és utána 3 órával pletizmométerben határoztuk meg úgy, hogy a térfogatváltozásból eredő folyadékelmozdulást mm-skálán olvastuk le. Az adatokból 30%-os gátló dózist (ID30) határoztunk meg lineáris regresszió segítségével [Winter, C. A., Risley, E. A., Nuss, G. W.: Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 111,544(1962)].
A kapott adatokat a X. táblázat tartalmazza.
X. táblázat
Gyulladásgátló hatás patkányon
Vegyület (példa) ID30 (mg/kg)
17 40
Acetilszalicilsav 62
Paracetamol 195
Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve savaddíciós sóikat vagy kvaterner ammónium-származékaikat a gyógyászatban a hatóanyagot és inért, nem toxikus, szilárd és/vagy folyékony hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel, a hatóanyag és az inért, szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony hordozóanyagok összekeverése, majd a keverék galenikus formába hozása útján történik.
A találmányt az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy oltalmi igényünket a példákra korlátoznánk:
/. példa
3-[2-(N,N-Dimetil-amino)-etoxi-imino]-2,3-dihidro-IH-benzl e Jindén
a) 2,3-dihidro-lH-benz[e]indén-3-on-oximot (19,72 g, 0,1 mól) tömény (30-40%-os) alkáli-hidroxidos nátrium-hidroxid és/vagy kálium-hidroxid vizes oldatban dimetil-szulfoxid jelenlétében sóvá alakítunk.
HU 212 262 Β
2- Klór-N,N-dimetil-etil-amin-hidrokloriddal (15,85 g, 0,11 mól) reagáltatjuk 40-50 ’C-on. A keverést addig folytatjuk, míg a reakcióelegyből vékonyréteg-kromatográfiával oxim már nem mutatható ki. (Kieselgel 60 F254, etil-alkohol: ammónium-hidroxid 9 : 1). A reakcióelegyet 600 g jegesvízre öntjük. A terméket 400 cm3 benzollal extraháljuk. Az oldószeres fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, végül vízm. magnéziumszulfáton szárítjuk.
Az oldószer csökkentett nyomáson történő ledesztillálása után nyert terméket n-hexános extrahálással tisztítjuk.
Nyeredék: 19,03 g (70,9%) olaj
Hidroklorid (1/1) O.p.: 237-241 ’C
Analízis a C]7H21C1N2O (304,83) képletre számolva:
számított % C: 66,98, H: 6,94, Cl: 11,63, N:9,19; talált % C: 66,81, H: 6,92, Cl: 11,56, N: 9,20.
UV:Xmax. 242 nm (ε = 33 922)
250 nm (ε = 44 506)
260 nm (ε = 39 153)
2. példa
3-[3-(N,N-Dimetil-amino)-propoxi-imino]-2,3-dihidro-lH-benz[e]indén
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-klór-N,N-dimetil-etil-amin-hidroklorid helyett
3- klór-N,N-dimetil-propil-amin-hidrokloridot (17,4 g, 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 22,42 g (74,9%) olaj
Hidroklorid (1/1) O.p.: 226-228 ’C
Analízis a C)8H23C1N2O (318,84) képletre számolva:
számított % C: 67,80, H: 7,27, Cl: 11,12, N: 8,78; talált % C: 67,69, H: 7,14, Cl: 11,15, N: 8,73.
UV: λ max. 253 nm (ε = 43 799)
262 nm (ε = 38 229)
3. példa
3-(2-N,N-Dietil-amino)-etoxi-imino-2,3-dihidmlH-benz[e]indén
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-klór-N,N-dimetil-etil-amin-hidroklorid helyett 2-klór-N,N-dietil-amin-hidrokloridot (18,93 g, 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 23,21 g (78,3%) olaj
Hidroklorid (1/1) O.p.: 207-211 ’C
Analízis a C]9H25C1N2O (332,87) képletre számolva:
számított % C: 68,55, H: 7,57, Cl: 10,65, N: 8,42; talált % C: 68,43, H: 7,65, Cl: 10,73, N: 8,35.
UV: λ max. 242 nm (ε = 33 124)
254 nm (ε = 48 731)
262 nm (ε = 38 844)
4. példa
3-l2-(N-l-Metil-etil-2-propil-amino)-etoxi-imino]2,3-dihidro-IH-benz/ e ]indén
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-klór-N,N-dimetil-etil-amin-hidroklorid helyett
N-(2-klór-etil)-N-(l-metil-etil)-2-propán-amin-hidrokloridot (22,02 g, 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 24,82 g (76,5%) olaj
Hidroklorid (1/1) O.p.: 190-197 ’C
Analízis a C21H29C1N2O (360,92) képletre számolva:
számított % C: 69,88, H: 8,10, Cl: 9,82, N: 7,76; talált % C: 69,72, H: 8,24, Cl: 10,06, N: 7,61.
UV: λ max. 242 nm (ε = 32 826)
253 ηπι(ε = 45 125)
261 ηιτι(ε = 40 103)
5. példa
3-/l-(N,N-Dimetil-amino)-2-metil-etoxi-imino]2,3-dihidro-lH-benz/e]indén
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-klór-N,N-dimetil-etil-amin-hidroklorid helyett l-klór-N,N-dimetil-2-propán-amint (13,38 g, 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 24,15 g (84,9%) olaj
Hidroklorid (1/1) O.p.: 234-236 ’C
Analízis a C|8H23C1N2O (318,85) képletre számolva:
számított % C: 67,80, H: 7,23, Cl: 11,12, N: 8,79; talált % C: 67,74, H: 7,18, Cl: 11,23, N: 8,67.
UV: λ max. 243 nm (ε = 35 307)
252 nm (ε = 45 796) 260 nm (ε = 40 066)
6. példa
3-/3-(2,N,N- Trimetil-amino-propoxi )-imino ]-2,3dihidro-]H-benz[ e )indén
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-klór-N,N-dimetil-etil-amin-hidroklorid helyett 3-klór-2,N,N-trimetil-propil-amint (14,92 g, 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 27,57 g (93,0%) olaj
Hidroklorid (1/1) O.p.: 194-196’C
Analízis a Ci9H25C1N2O (332,822) képletre számolva:
számított % C: 68,56, H: 7,57, Cl: 10,65, N:8,41; talált % C: 68,41, H: 7,45, Cl: 10,68, N: 8,36.
UV: λ max. 243 nm (ε = 33 070)
253 nm (ε = 42 544)
262 nm (ε = 36 457)
7. példa
3-l2-(N-Pirrolidinil)-etoxi-imino]-2,3-dihidro-lHbenz[e]indén
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-klór-N,N-dimetil-etil-amin-hidroklorid helyett N-(2-klór-etil)-pirrolidin-hidrokloridot (18,71 g, 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 20,95 g (71,2%) O.P.: 89-92 ’C (benzin)
Hidroklorid/Etil-alkohol (1/1/1) O.p.: 219-227 ’C (etil-alkohol)
Analízis a C21H29C1N2O (376,94) képletre számolva:
számított % C: 66,92, H: 7,56, Cl: 9,41, N: 7,43; talált % C: 66,90, H: 7,56, Cl: 9,37, N: 7,40.
HU 212 262 Β
UV: λ max. 252 nm (ε = 47 042)
260ηιη(ε = 41 210)
8. példa
3-[2-(N-Piperidinil)-etoxi-imino]-2,3-dihidrO-lHbenz[e]indén
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-klór-N,N-dimetil-etil-amin-hidroklorid helyett N-(2-klór-etil)-piperidin-hidrokloridot (20,25 g, 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 27,14 g (88,0%) olaj
Hidroklorid (1/1) O.p.: 209-214 °C (izopropil-alkohol)
Analízis a C20H25ClN2O (344,89) képletre számolva:
számított % C: 69,65, H:7,31, Cl: 10,28, N: 8,12; talált % C: 69,70, H: 7,28, Cl: 10,22, N: 8,02.
UV: λ max. 244 nm (ε = 34 500)
252 nm (ε = 43 988)
260 nm (ε = 37 981)
9. példa
3-(3-( N-Piperidinil )-propoxi-imino J-2,3-dihidroIH-benz[e jindén
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-klór-N,N-dimetil-etil-amin-hidroklorid helyett N-(3-klór-propil)-piperidin-hidrokloridot (21,8 g, 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 26,28 g (81,5%)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 205-208 °C
Analízis a C2iH27ClN2O (358,93) képletre számolva:
számított % C: 70,27, H: 7,58, Cl: 9,89, N: 7,80; talált % C: 70,30, H: 7,55, Cl: 9,90, N: 7,74.
UV: λ max. 253 nm (ε = 37 950)
262 nm (ε = 38 284)
280 ηιη(ε= 12 820)
10. példa
3-(2-( Hexahidro-lH-azepinil)-etoxi-imino]-2,3-dihidro-lH-benz[e]indén
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-klór-N,N-dimetil-etil-amin-hidroklorid helyett l-(2-klór-etil)-hexahidro-lH-azepin-hidrokloridot (21,8 g, 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 26,22 g (81,3%) O.p.: 46-47 ’C
Hidroklorid (1/1) O.p.: 208-219 ’C (etil-alkohol)
Analízis a C21H27C1N2O (358,920) képletre számolva:
számított % C: 70,27, H: 7,58, Cl: 9,88, N:7,81; talált % C: 70,30, H: 7,64, Cl: 9,76, N: 7,80.
UV: λ max. 243 nm (ε = 34 766)
253 nm (ε = 46 986)
261 nm (ε = 41 378) //. példa
3-(2-( N-Morfolino-etoxi-imino j-2,3-dihidro-IHbenz[e jindén
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-klór-N,N-dimetil-etil-amin-hidroklorid helyett
4-(2-klór-etil)-inorfolin-hidrokloridot (20,47 g, 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 24,77 g (79,8%)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 197-216 ’C (etil-alkohol)
Analízis a C19H23C1N2O2 (346,87) képletre számolva:
számított % C: 65,79, H: 6,68, Cl: 10,22, N: 8,08; talált % C: 65,65, H: 6,68, Cl: 10,25, N: 8,15.
UV: λ max. 242 nm (ε = 33 503)
254 nm (ε = 43 875)
262 nm (ε = 38 288)
12. példa
3-(3-/4-( 3-Klór-fenil)-l -piperazinil/-pnopoxi-iminoj-2,3-dihidro-J H-benz[ e Jindén
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-klór-N,N-dimetil-etil-amin-hidroklorid helyett 1-(3-klór-propil )-4-(3-klór-fenil)-piperazin-hidrokloridot (34,06 g, 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 34,46 g (79,4%) O.p.: 165-168 ’C (aceton)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 198-203 ’C (etil-alkohol)
Analízis a C26H29C12N3O (470,45) képletre számolva:
számított % C: 66,38, H: 6,22, Cl: 15,07, N: 8,93; talált % C: 66,42, H:6,18, Cl: 15,11, N: 8,90.
UV: λ max. 250 nm (ε = 69 748)
260 nm (ε = 41 948)
13. példa
3-[3-(N-Ftálimido)-propoxi-imino]-2,3-dihidro1 H-benz[e jindén
2,3-dihidro-lH-benz[e]indén-oximot (19,72 g, 0,1 mól) dimetil-formamidban nátrium-hidriddel (4,8 g, 0,1 mól, 50%-os olajos diszperzió) sóvá alakítunk, majd 40-50 ’C-on N-(3-bróm-propil)-ftálimiddel 29,49 g (0,11 mól) reagáltatjuk. A keverést addig folytatjuk, amíg a reakcióelegyből vékonyréteg-kromatográfiával oxim már nem mutatható ki. (Kieselgel 60 etil-alkohol: ammónium-hidroxid 9 : 1). A reakcióelegyet etil-alkohollal bontjuk, vízzel hígítjuk. A kivált terméket kiszűrjük.
Nyeredék: 30,29 g (78,8%) O.p.: 161-163 ’C (metil-etil-keton)
Analízis a C24H20N2O3 (384,44) képletre számolva: számított % C: 74,98, H: 5,24, N: 7,29; talált % C: 74,81, H: 5,24, N: 7,44.
UV. Xmax. 219 nm (ε = 53 786)
232 nm (ε = 39 809) 240 nm (ε = 37 521)
14. példa
3-(2-Pirimidinil-oxi-imino)-2,3-dihidro-lHbenzfe jindén
A 13. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy N-(3-bróm-propil)-ftálimid helyett 2-klór-pirimidint (12,60 g, 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 21,97 g (79,8%) O.p.: 176-178 ’C (izopropil-alkohol) (E)-2-buténdioát (2/1) O.p.: 190-195 ’C (etil-alkohol)
HU 212 262 Β
Analízis a C38H30N6O6 (666,67) képletre számolva: számított % C: 68,45, H: 4,53, N: 12,61;
talált % C: 68,47, H: 4,47, N: 12,58.
UV:Kmax. 252 nm (ε = 100 438)
262 nm (ε = 93 834)
75. példa
3-f 1 -(2,3-Epoxi )-propoxi-imino ]-2,3-dihidro-lHbenz[e]indén
2,3-dihidro-lH-benz[e]indén-3-on-oximot (19,72 g, 0,1 mól) dimetil-formamidban nátrium-hidriddel (4,8 g, 0,1 mól, 50%-os olajos diszperzió) sóvá alakítunk, majd 40-50 ’C-on l,2-epoxi-3-klór-propánnal (10,17 g, 0,11 mól) reagáltatjuk. A keverést addig folytatjuk, amíg a reakcióelegyből vékonyréteg-kromatográfiával oxim már nem mutatható ki. (Kieselgel 60 F254 etil-alkohol : ammónium-hidroxid 9 : 1). A reakcióelegyet etil-alkohollal bontjuk, vízzel hígítjuk, végül a terméket benzollal extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után nyert terméket tisztítás nélkül is felhasználhatjuk.
Nyeredék: 21,61 g (85,3%) O.p.: 74-76 ’C (n-hexán)
Analízis a C16H15C1NO2 (253,29) képletre számolva:
számított % C: 78,87, H: 5,97, N: 5,53;
talált % C: 78,79, H: 5,97, N:5,51.
UV:Xmax. 244 nm (ε = 32 619)
253 nm (ε = 41 745)
262 nm (ε = 35 645)
76. példa
3-{3-[N-()-Metil-etil)-2-propán-amino]-2-hidroxipropoxi-iminoj-2,3-dihidm-lH-benz[e]indén
a) A 15. példa szerint járunk el.
b) A 15. pontban nyert terméket (21,65 g, 0,085 mól) etil-alkoholban forrásponton reagáltatjuk N-(l-metil-etil)/-2-propán-aminnal (9.51 g, 0,094 mól). A forralást addig végezzük, amíg a reakcióelegyből a kiindulási anyag már nem mutatható ki vékonyrétegkromatográfiásan. (Kieselgel 60 F254, etil-alkohol : ammónium-hidroxid 9:1). A terméket az oldószer Iedesztillálását követően savas-lúgos átcsapással tisztítjuk.
Nyeredék: 26,82 g (89%)
Hidroklorid/víz (1/1/1) O.p.: 179-186 ’C (metiletil-keton)
Analízis a C21H23C1N2O3 (408,98) képletre számolva:
számított % C: 64,61, H: 8,13, Cl: 8,67, N: 6,85; talált % C: 64,57, H: 8,11, Cl: 8,69, N: 6,94.
UV: λ max. 242 nm (ε = 33 743)
253 nm (ε = 42 625)
262 nm (ε = 36 938)
7. példa
3-[3-(Ciklopropil-amino)-2-hidmxi-pmpoxi-imino]-2,3-dihidro-]H-benz[ejindén
a) A 15. példa szerint járunk el.
b) A 16/b. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy N-(l-metil-etil)-2-propán-amin helyett ciklopropil-amint (5,37 g, 0,094 mól) mérünk be.
Nyeredék: 21,37 g (81%) O.p.: 86-87 ’C (n-hexán : etil-acetát 9:1)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 167-176 ’C (izopropil-alkohol)
Analízis a C]9H23C1N2O2 (346,87) képletre számolva:
számított % C: 65,79, H: 6,68, Cl: 10,22, N: 8,08; talált % C: 65,71, H: 6,65, Cl: 10,22, N: 8,00.
UV: λ max. 241 nm (ε = 30 179)
252 ηηι(ε = 37 285)
261 nm (ε = 33 263)
18. példa
3-{3-[4-(2-Hidroxi-etil)-]-piperazinil]-2-hidroxipropoxi-imino}-2,3-dihidro-]H-benz[e]indén
a) A 15. példa szerint járunk el.
b) A 16/b. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy N-(l-metil-etil)-2-propán-amin helyett l-(2hidroxi-etil)-piperazint (12,24 g, 0,094 mól) mérünk be.
Nyeredék: 24,71 g (75,8%) O.p.: 104-107 ’C (Z)-2-buténdioát (1/2) O.p.: 183-187 ’C (etil-alkohol)
Analízis a C30H37N3O]] (615,65) képletre számolva:
számított % C: 58,53, H: 6,06, N: 6,83;
talált % C: 58,47, H: 6,10, N: 6,76.
UV:Xmax. 214 nm (ε= 30 800)
254 ηπι(ε = 39 011)
263 nm (ε = 33 671)
79. példa
3-{3-[4-(2-Metoxi-fenil)-J-piperazinil]-2-hidroxiprOpoxi-imino}-2,3-dihidro-lH-benzle]indén
a) A 15. példa szerint járunk el.
b) A 16/b. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy N-(l-metil-etil)-2-propán-amin helyett l-(2-metoxi-fenil)-piperazint (21,15 g, 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 37,3 g (83,7%)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 187-190’C
Analízis a C27H32C1N3O3 (482,03) képletre számolva:
számított % C: 67,27, H: 6,69, Cl: 7,36, N: 8,72; talált % C: 67,21, H: 6,63, Cl: 7,37, N: 8,68.
UV:Xmax. 242 nm (ε = 37 553)
252 nm (ε = 43 057)
260 nm (ε = 36 165)
20. példa
3-{3-[4-(3-Klór-fenil)-]-piperazinil]-2-hidroxi-propoxi-imino/-2,3-dihidro-]H-benzle]indért
a) A 15. példa szerint járunk el.
b) A 16/b. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy N-(l-metil-etil)-2-propán-amin helyett 1(3-klór-fenil)-piperazint mérünk be.
Nyeredék: 41,63 g (92,5%) O.p.: 153-156 ’C (Z)-2-buténdioát (1/1) O.p.: 153-156 ’C
Analízis a C30H32ClN3O6 (566,07) képletre számolva:
HU 212 262 Β számított % C: 63,65, H: 5,70, Cl: 6,26, N: 7,43; talált % C: 63,69, H: 5,76, Cl: 6,27, N: 7,50.
UV: λ max. 244 nm (ε = 45 139)
252 nm (ε = 52 298) 262 nm (ε = 40 837)
21. példa
3-(0-Allil-karbamoil)-oxim-2,3-dihidro-lHbenz[e]indén
2,3-dihidro-lH-benz[e]indén-3-on-oximot (19,72 g, 0,1 mól) diklór-metános közegben allil-izocianáttal (9,14 g, 0,11 mól) reagáltatunk 16-28 ’Con. A keverést addig folytatjuk, amíg a reakcióelegyből vékonyréteg-kromatográfiával oxim már nem mutatható ki.
Nyeredék: 27,67 g (98,7%) O.p.: 161-166 ’C (izopropil-alkohol)
Analízis a C]7H|6N2O2 (280,33) képletre számolva: számított % C: 72,84, H: 5,75, N: 10,00;
talált % 72,82, H: 5,72, N: 9,66.
UV:Ámax. 243 nm (ε = 36 067)
250 nm (ε = 54 527) 260 nm (ε = 55 017)
22. példa
3-(0-Ciklohexil-karbamod)-oxim-2,3-dihidro-l Hbenz[e]indén
A 22. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy allil-izocianát helyett ciklohexil-izocianátot (13,77 g, 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 31,91 g (99%) O.p.: 176-184 ’C (izopropil-alkohol)
Analízis a C2|H22N2O2 (322,42) képletre számolva: számított % C: R5Í, H: 6,88. N: 8,69;
talált % C: 74,57, H: 6,92. N: 8,67.
UV:Ámax. 244 nm (ε = 35 713)
252 nm (ε = 54 914) 260 nm (ε = 54 564)
24. példa
3-{3-[(4-Klór-fenil)l-piperazinil]-2-hidroxi-propoxi-iminofi2,3-dihidro-I H-benz[ejindén
a) A 15. példa szerint járunk el.
b) A 16/b. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy N-(l-metil-etil)-2-propán-amin helyett l-(4klór-fenil)-piperazint (18,49 g, 0,094 mól) mérünk be.
Nyeredék: 32,5 g (85%) O.p.: 155-159 ’C (toluol)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 199-211 ’C (etil-alkohol)
Analízis a C26H29a2N3O2 (486,46) képletre számolva: számított % C: 64,19, H: 6,01, Cl: 14,58, N: 8,64; talált % C: 64,23, H: 6,13, Cl: 14,41, N: 8,99.
UV:Xmax. 253 nm (ε = 55 614)
262 nm (ε = 44 063) 280 ηπι(ε = 15 401) 290 nm (ε= 18 310) 302ηηι(ε= 14 460)
25. példa
3-j 3-14-Fluor-fenil-metil-l -piperazinill-2-hidroxipropoxi-imino}-2,3-dihidro-lH-benzle]indén
a) A 15. példa szerint járunk el.
b) A 16/b. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy N-(l-metil-etil)-2-propán-amin helyett 1-/4(fluor-fenil)-metil/-piperazint (18,26 g, 0,094 mól) mérünk be.
Nyeredék: 34,58 g (91,0%) O.p.: 114-116 ’C (etilalkohol)
Hidroklorid (1/2) O.p.: 207-213 ’C (etil-alkohol)
Analízis a C27H32FC12N3O2 (520,49) képletre számolva: számított %
C: 62,31, H:6,19, F: 3,65, Cl: 13,62, N: 8,07;
talált %
C: 61,89, H: 6,42, F: 3,53, Cl: 13,62, N: 8,12.
UV:Ámax. 242 nm (ε = 31 569)
253 nm (ε = 35 082)
262 nm (ε=35 370) 290 nm (ε= 15 891) 302 nm (ε= 12 381)
23. példa
3-[3-( Ciklohexil-amino)-2-hidroxi-propoxi-imino]2,3-dihidro-lH-benz[e fiadén
a) A 15. példa szerint járunk el.
b) A 16/b. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy N-(metil-elil)-2-propán-amin helyett ciklohexil-amint (9,32 g, 0,094 mól) mérünk be.
Nyeredék: 23,97 g (80%) O.p.: 131-132 ’C (etil-alkohol)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 204-211 ’C (etil-alkohol)
Analízis a C^H^CIN^ képletre számolva: számított % C: 67,94, H* 7,52, Cl: 9,12, N: 7,20; talált % C: 67,75, H: 7,49, Cl: 9,29, N: 7,23.
UV:Xmax. 244 nm (ε = 31 696)
253 nm (ε = 40 483) 262 nm (£ = 34 411) 282 nm (ε = 13 685)
301 nm (ε= 11 670)
26. példa
3-{3-l4-(4-Klór-fenil)-metil-l-piperazinil]-2-hidroxi-propoxi-iminoj-2,3-dihidro-JH-benz[e]indén
a) A 15. példa szerint járunk el.
b) A 16/b. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy N-(l-metil-etil)-2-propán-amin helyett l-[4-(4-klór-fenil)-metil]-piperazint (19,81 g, 0,094 mól) mérünk be.
Nyeredék: 36,48 g O.p: 138-140 ’C (etanol)
Hidroklorid (1/2) O.p.: 207-214 ’C (etanol)
Analízis a C27H32C13N3O2 (536,95) képletre számolva;
számított % C: 60,39, H: 6,01, Cl: 19,81, N: 7,83; talált % C: 60,33, H:6,01, Cl: 19,57, N: 7,83.
UV:Kmax. 244 nm (ε = 31 425)
263 ηηι(ε = 35 082)
281 nm (ε= 13 726) 292 nm (ε= 15 911)
304 nm (ε = 12 727)
HU 212 262 B
27. példa
3-/3-(4-2-Piridil)-l-piperazinil/-2-hidroxi-propoxiimino-2,3-dihidro-lH-benz[ e jindén
a) A 15. példa szerint járunk el.
b) A 16/b. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy N-(l-metil-etil)-2-propán-amin helyett 1(2-piridil)-piperazint (15,34 g, 0,094 mól) mérünk be.
Nyeredék: 30,80 g (87%) O.p.: 138-140 ’C (etil-alkohol)
Hidroklorid (1/2) O.p.: 172-175 °C (metil-alkohol)
Analízis a C25H3oC12N402 (489,46) képletre számolva:
számított % C: 61,35, H:6,18, Cl:14,49, N: 11,45; talált % C:59,58, H: 6,09, 01:14,14, N: 11,00.
UV: λ max. 242 nm (ε = 44 245)
262 nm (ε = 36 093)
282 nm (ε= 17 853)
290 nm (ε= 19 404)
300 nm (ε = 15 677)
28. példa
3-[(3-Allil-amino)-2-hidroxi-propoxi-iminoj-2,3dihidro-lH-benz[ e jindén
a) A 15. példa szerint járunk el.
b) A 16/b. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy N-(l-metil-etil)-2-propán-amin helyett allil-amint (6,28 g. 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 20,84 g (79%) O.p.: 74-76 ’C (n-hexán)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 188-197 ’C (etil-alkohol)
Analízis a C19H23N2C1O2 (346,87) képletre számolva:
számított % C: 65,79, H: 6,68, Cl: 10,22, N: 8,08; talált % C: 65,30, H: 6,73, Cl: 10,20, N: 8,37.
UV:Xmax. 243 nm (ε = 30 817)
253 nm (ε = 38 826)
262 nm (ε = 33 850)
281 nm (ε = 13 200)
290 nm (ε = 15 532)
302 nm (ε = 12 690)
29. példa
3-(3-Propil-amino-2-hidroxi-pmpoxi-imino)-2,3dihidro-1 H-benzl e jindén
a) A 15. példa szerint járunk el.
b) A 15. példa szerint nyert terméket (21,61 g, 0,085 mól) zárt nyomásálló edényben 90-100 ’C-on (olajfürdó) propil-aminnal (60,31 g, 1,02 mól) 12 órán át reagáltatjuk. A terméket az amin felesleg ledesztillálását követően savas-lúgos átcsapással tisztítjuk.
Nyeredék: 22,04 g (83%) O.p.: 80-81 ’C (n-hexán : etil-acetát)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 217-220 ’C (etil-acetát)
Analízis a C|9H25N2C1O2 (348,88) képletre számolva:
számított % C: 65,42, H: 7,22, Cl: 10,16, N: 8,03; talált % C: 65,61, H:7,13, Cl: 10,18, N: 8,01.
UV:Xmax. 143 nm (ε = 31 155)
253 nm (ε = 38 479)
262 nm (ε = 34 045)
280 nm (ε = 13 477) 290 nm (ε= 15 919) 302 nm (ε= 12 735)
30. példa
3-[3-(]-Metil-etil-amino)-2-hidroxi-pmpoxi-imino]-2,3-dihidro-lH-benz[e jindén
a) A 15. példa szerint járunk el.
b) A 29/b. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy propil-amin helyett izopropil-amint (60,31 g, 1,02 mól) mérünk be.
Nyeredék: 22,3 g (84%) O.p.: 107-108 ’C (ciklohexán)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 210-216 ’C (etil-alkohol)
Analízis a C19H25C1N2O2 (348,88) képletre számolva:
számított % C: 65,41, H: 7,22, Cl: 10,16, N: 8,03; talált % C: 65,73, H: 6,98, Cl: 9,92, N:8,18.
UV: λ max. 244 nm (ε = 3 400)
252 ητη(ε = 41 405) 263 nm (ε = 37 856) 282 ητη(ε= 14 375)
291 nm (ε = 16 564) 303 nm (ε = 1 775)
31. példa
3-(3-( 1, l-Dimetil-etil-amino)-2-hidroxi-pmpoxiimino ]-2,3-dihidro-lH-benz[e jindén
a) A 15. példa szerint járunk el.
b) A 29/b. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy propil-amin helyett terc.-butil-amint (74,60 g, 1,02 mól) mérünk be.
Nyeredék: 23,72 g (85,5%) O.p.: 128-129 ’C (izopropil-alkohol)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 226-227 ’C (izopropil-alkohol)
Analízis a C20H20ClN2O2 (362.92) képletre számolva:
számított % C: 66,19, H: 7,50, Cl: 9,77, N: 7,72; talált % C: 66,57, H: 7,68, Cl: 9,82, N: 7,82.
UV: λ max. 244 nm (ε = 31 879)
254 nm (ε = 40 024)
263 nm (ε = 35 600)
281 nm (ε = 16 520)
291 nm (ε = 16 520)
300 nm (ε= 13 264)
32. példa
3-{3-[(l,l-Dimetil-propin-l-2-il)-amino]-2-hidroxi-propoxi-iminoj-2,3-dihidro-]H-benz[e jindén
a) A 15. példa szerint járunk el.
b) A 29/b. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy propil-amin helyett l,l-dimetil-propin-21-il-amint (84,8 g, 1,02 mól) mérünk be.
Nyeredék: 23,67 g (82,8%) O.p.: 113-114 ’C (izopropil-alkohol)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 220-224 ’C (etil-alkohol)
Analízis a C21H25C1N2O2 (372,90) képletre számol11
HU 212 262 Β számított % C: 67,64, H: 6,76, Cl: 9,51, N:7,51; talált % C: 67,88, H: 6,67, Cl: 9,42, N: 7,40.
UV:Xmax. 245 nm (ε = 30 978)
252nm(e = 39 669) 263 nm (ε = 34 338)
282 nm (ε= 13 204)
291 nm (ε = 15 094) 303 nm (ε= 12 137)
33. példa
7-Metil-3-ll-(2,3-epoxi )-propoxi-imino]-2,3-dihidro-lH-benz[e Jindén
A 15. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 2,3-dihidro-lH-benz[e]indén-3-on-oxim helyett 7-metil(2,3-dihidro-1 H-benz[e]indén-3-on-oximot (21,12 g, 0,1 mól) mérünk be.
Nyeredék: 22,75 g (85%) O.p.: 147-148 ’C (dioxán)
34. példa
3-(3-Propil-amino-2-hidroxi-propoxi-imino)-7-metil-2,3-dihidm-1 H-benz[ e Jindén
a) A 33. példa szerint járunk el.
b) A 33. pontban nyert terméket (22,75 g, 0,085 mól) zárt nyomásálló edényben 90-100 ’C-on (olajfürdő) propil-aminnal (60,31 g, 1,02 mól) 12 órán át reagáltatjuk. A terméket az amin-felesleg ledesztillálását követően savas-lúgos átcsapással tisztítjuk.
Nyeredék: 23,15 g (83,5%) O.p.: 98-99 ’C
Hidroklorid (1/1) O.p.: 213-215 ’C
Analízis a C20H27ClO-, (362,91) képletre számolva: számított % C: 66,19, H: 7,50, Cl: 9,77, N: 7,72; talált % C: 66,55, H: 7,56, Cl: 9,85, N: 7,85.
UV: λ max. 246 nm (ε - 33 579)
253 nm (ε = 41 425)
260 nm (ε = 36 971)
283 nm (ε= 14 124)
292 nm (ε = 16 196)
303 nm (ε= 14 193)
35. példa
3-(3-( l-Metil-etil-amino)-2-hidroxi-propoxi-imino]-7-metil-2,3-dihidro-]H-benz[e Jindén
a) A 33. példa szerint járunk el.
b) A 34/b. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy propil-amin helyett izopropil-amint (60,31 g, 1,02 mól) mérünk be.
Nyeredék: 23,44 g (84,5%) O.p.: 121-122 ’C (izopropil-alkohol)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 208-212 ’C (víz)
Analízis a C20H27ClN2O2 (362,91) képletre számolva:
számított % C: 66,19, H: 7,50, Cl: 9,77, N: 7,72; talált % C: 65,74, H:7,81, Cl: 9,70, N: 7,50.
UV:Xmax. 246 nm (ε = 34 801)
252 nm (ε - 43 800) 260 nm (ε = 37 498)
283 nm (ε = 15 602)
292 nm (ε= 17 101) 302ηηι(ε= 14 161)
36. példa
3-(3-Ciklopropil-amino-2-hidroxi-propoxi-imino )7-metil-2,3-dihidro-]H-benz[e Jindén
a) A 33. példa szerint járunk el.
b) A 34/b. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy propil-amin helyett ciklopropil-amint (58,24 g, 1,02 mól) mérünk be.
Nyeredék: 23,44 g (85%) O.p.: 118-119 ’C (izopropil-alkohol)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 178-181 ’C (izopropil-alkohol)
Analízis a ^Η25ΟΝ202 (360,89) képletre számolva:
számított % C: 66,56, H: 6,98, Cl: 9,83, N: 7,76; talált % C: 66,04, H: 6,99, Cl: 9,82, N: 7,60.
UV: λ max. 246 nm (ε = 40 046)
252 nm (ε = 44 110)
262 nm (ε = 38 849)
292 nm(e= 17 392) 304 nm (ε = 14 685)
37. példa
3-{3-[N-(2'-Dimetil-amino-etil)-amino]-2-hidroxipropoxi-iminoJ-7-metil-2,3-dihidro-]H-benzle Jindén
a) A 33. példa szerint járunk el.
b) A 34/b. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy propil-amin helyett 2-dimetil-amino-etilamint (89,91 g, 1,02 mól) mérünk be, és a reakciót 140 ’C-on végezzük.
Nyeredék: 26,36 g (87%) O.p.: 123-124 ’C (izopropil-alkohol)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 209-213 ’C (izopropil-alkohol)
Analízis a C21H32C12N3O2 (429,43) képletre számolva:
számított % C: 58,74, H: 7,51, Cl: 16,51, N: 9,79; talált % C: 58,97, H. 7,36, Cl: 16,30, N: 9,30.
UV:Xmax. 254 nm (ε = 42 210)
261 nm (ε = 36 088)
293 nm (ε = 13 708)
303 nm (ε = 12 646)
38. példa
3-(3-[N-2 '-Dimetil-amino-propil)-amino]-2-hidroxi-propoxi-iminoJ-7-metil-2,3-dihidro-]Hbenzfejindén
a) A 33. példa szerint járunk el.
b) A 34/b. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy propil-amin helyett 3-dimetil-amino-lpropil-amint (104,22 g, 1,02 mól) mérünk be, és a reakciót 150 ’C-on végezzük.
Nyeredék: 26,92 g (85,5%) O.p.: 123-124 ’C (izopropil-alkohol)
Hidroklorid (1/2) O.p.: 209-213 ’C (etil-alkohol)
Analízis a C22H34C12N3O2 (443,45) képletre számolva:
HU 212 262 Β számított % C: 58,74, H:7,51, Cl: 16,51, N: 9,79; talált % C: 58,97, H: 7,36, Cl: 26,30, N: 9,30.
UV: λ max. 253 nm (ε = 43 466)
260 nm (ε = 34 894) 291 ηηι(ε= 15 187) 302 nm (ε = 12 672)
39. példa
3-{3-[4-(2-Piridil)-piperazin-l-ilJ-2-hidroxi-propoxi-imino/-7-metil-2,3-dihidro-lH-benz[e]indén
a) A 33. példa szerint járunk el.
b) A 27/b. példa szerint járunk el.
Nyeredék: 31,1 g (84,9%) O.p.: 149-150 ’C (acetonitril)
Hidroklorid (1/2) O.p.: 177-182 ’C (etil-alkohol) Analízis a C26H32C12N4O2 (503,49) képletre számolva:
számított % C: 62,02, H:6,41, Cl: 14,08, N: 11,13; talált % C: 64,10, H: 6,69, Cl: 13,63, N: 10,89.
UV:Xmax. 242 nm (ε = 44 821)
252 nm (ε = 45 555)
260 nm (ε = 38 740)
283 nm (ε= 17 037)
291 nm (ε = 20 182)
301 nm (ε = 16 513)
40. példa
Tabletta 25 mg hatóanyag-tartalommal Egy tabletta összetétele:
Hatóanyag 25,0 mg
Kukoricakeményítő 97,0 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 175,0 mg
Magnézium-sztearát 3,0 mg
300,0 mg
Előállítás:
A hatóanyagot és a kukoricakeményítő keverékét 10-15%-os vizes poli(vinil-pirrolidon) oldattal nedvesítve granuláljuk, majd 40-50 ’C-on megszárítjuk. A száraz granulátumot szitán ismételten átdörzsöljük talkummal, valamint magnézium-sztearáttal keverjük és tablettázzuk.
Egy tabletta súlya: 300,0 mg
41. példa
Tabletta 250 mg hatóanyag-tartalommal
Egy tabletta összetétele:
Hatóanyag 250,0 mg
Laktóz 270,0 mg
Kukoricakeményítő 75,0 mg
Magnézium-sztearát 5,0 mg
600,0 mg
Előállítás:
A hatóanyagot, a laktózt és a kukoricakeményítőt összekeverjük vizes nedvesítés közben és granuláljuk, majd szárítjuk 40-50 °C-on. A száraz granulátumot az előzőek szerint szitán átdörzsöljük és magnézium-sztearáttal, valamint talkummal keverjük és tablettázzuk.
Egy tabletta súlya: 600,0 mg
42. példa
Drazsé 25 mg hatóanyag-tartalommal Egy drazsémag összetétele:
Hatóanyag 25,0 mg
Kukoricakeményítő 245,0 mg
Talkum 18,0 mg
Zselatin 8,0 mg
Magnézium-sztearát 4,0 mg
300,0 mg
Előállítás:
A hatóanyag és a kukoricakeményítő granulálását 10%-os vizes zselatin oldatot nedvesítés után végezzük és 40-50 ’C-on szárítjuk. A száraz granulátumot szitán ismételten átdörzsöljük, talkummal és magnéziumsztearáttal homogenizáljuk és 300,0 mg-os drazsémagokká préseljük.
43. példa
Drazsé 50,0 mg hatóanyag-tartalommal
Egy drazsémag összetétele:
Hatóanyag 50,0 mg
Tejcukor 97,0 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 2,0 mg
Magnézium-sztearát 1,0 mg
150,0 mg
Előállítás:
A granulátum elkészítése az előző példában leírtak szerint történik.
A drazsémag súlya: 150,0 mg
Előállítás:
A drazsémagokat ismert módon cukorból és talkumból álló réteggel vonjuk be. A kész drazsét méregmentes ételfestékkel a kívánt színűre színezzük és méhviasszal polírozzuk.
44. példa
Zselatin-kapszula 5,0 mg hatóanyag-tartalommal
Egy zselatin-kapszula összetétele:
Hatóanyag 5,0 mg
Kukoricakeményítő 40,0 mg „Aerosil 3,0 mg
Magnézium-sztearát 2,0 mg
50,0 mg
Előállítás:
Az anyagokat homogenizáljuk és megfelelő méretű zselatin-kapszulába töltjük.
45. példa
Zselatin-kapszula 25 mg hatóanyag-tartalommal Egy zselatin-kapszula összetétele:
Hatóanyag 25,0 mg
Kukoricakeményítő 265,0 mg , Aerosil” 6,0 mg
Magnézium-sztearát 4,0 mg
300,0 mg
Előállítás:
Az anyagokat homogenizálás után a megfelelő méretű zselatin-kapszulába töltjük.
262 B 2
HU
46. példa
Zselatin-kapszula 50 mg hatóanyag-tartalommal Egy zselatin-kapszula összetétele:
Hatóanyag 50,0 mg
Laktóz 90,0 mg .Aerosil” 6,0 mg
Magnézium-sztearát 4,0 mg
150,0 mg
Előállítás:
Az anyagokat homogenizálás után megfelelő méretű kapszulába töltjük.
47. példa
Zselatin-kapszula 250,0 mg hatóanyag-tartalommal
Egy zselatin-kapszula összetétele:
Hatóanyag 250,0 mg
Laktóz 148,0 mg
Magnézium-sztearát 2,0 mg
400,0 mg
Előállítás:
Az anyagokat homogenizálás után a megfelelő méretű kapszulába töltjük.
48. példa
Injekció 25,0 mg hatóanyag-tartalommal
Egy ampulla összetétele:
Hatóanyag 25,0 mg
Nátrium-klorid 5,0 mg cm3 kétszer desztillált vízben oldva.
Előállítás:
A hatóanyagot és a nátrium-kloridot feloldjuk a megfelelő mennyiségű, injekció készítésére alkalmas, kétszer desztillált vízben. Az oldatot szűrés után ampullába töltjük és sterilizáljuk.
49. példa
Injekció 50,0 mg hatóanyag-tartalommal
Egy ampulla összetétele:
Hatóanyag 50,0 mg
Nátrium-klorid 10,0 mg
Előállítás:
A szükséges mennyiségű kétszer desztillált vízben feloldjuk a hatóanyagot, a nátrium-kloridot és steril körülmények között ampullába töltjük.
50. példa
Kúp 250 mg hatóanyag-tartalommal
Egy kúp összetétele:
Hatóanyag 250,0 mg
Zsírsav-glicerid 750,0 mg
1000,0 mg
Előállítás:
A zsírsav-gliceridet megolvasztjuk és a hatóanyagot benne homogenizáljuk, majd formába öntjük. Egy kúp 1000,0 mg súlyú 250,0 mg hatóanyag-tartalommal.
5/. példa
Csepp 5% hatóanyag-tartalommal
Hatóanyag 25,0 mg
Szorbitol 340,0 mg
Polietilén-glikol 100,0 mg
Citromsav 1,0 mg
Nátrium-citrát 3,0 mg
Ionmentes víz 30,0 mg
Ízesítő anyag 1,0 mg
Előállítás: 500,0 mg
A szorbitolt, a hatóanyagot, citromsavat és nátriumcitrátot propilén-glikol vizes oldatában oldjuk és oldódás után hozzáadjuk az ízesítőanyagot, majd szűrjük és cseppadagoló üvegbe töltjük.

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű benz[e]indénszármazékok, savaddíciós sóik és sztereo-izomerjeik és azok lehetséges keverékeinek előállítására,
    -a képletben
    A jelentése -alk-NR’R2 csoport, ahol alk jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 2-4 szénatomos alkilénlánc;
    R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 2-5 szénatomos alkenilvagy 2-5 szénatomos alkinilcsoportot vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-csoportot képvisel, azzal a megkötéssel, hogy R1 és R2 nem jelenthet egyszerre hidrogénatomot; vagy
    R1 és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt 6 tagú, telített, egy oxigén- vagy további nitrogénatommal megszakított gyűrűt jelent, ahol az utóbbi nitrogénatom hidroxi-(l-3 szénatomos alkilj-csoporttal, halogénatommal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal, halogén-fenilcsoporttal vagy egy szénatomján keresztül kapcsolódó piridilcsoporttal lehet helyettesítve; vagy
    R1 és R2 a nitrogénatommal együtt ftálimidocsoportot vagy 4—7 tagú, további heteroatomot nem tartalmazó telített gyűrűt jelent;
    A jelenthet továbbá pirimidinil-, 2,3-epoxi-propilvagy -C(O)NHR3 csoportot, ahol R3 1-4 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoportot vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoportot képvisel;
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
    azzal jellemezve, hogy
    a) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, amelyeknek (I) általános képletében A jelentése 2,3epoxi-propil-csoport, valamely (Π) általános képletű benz[e]indén-származékot - a képletben Q jelentése =N-OH- csoport és R jelentése a fent megadott valamely (IV) általános képletű halogénvegyülettel - a képletben L halogénatomot, R4 és R5 együttesen oxigénatomot képvisel - reagáltatunk bázikus kondenzálószerjelenlétében, vagy
    b) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, amelyeknek (I) általános képletében A jelentése -űMr-NR'R2 csoport, ahol alk, R1 és R2 jelentése a fent megadott,
    HU 212 262 B bl)valamely (II) általános képletű benz[e]indén-származékot - a képletben Q jelentése = N-OH- csoport és R jelentése a fent megadott - valamely (ΙΠ) általános képletű halogénvegyülettel - a képletben alk, R1 és R2 jelentése a fent megadott, L halogénatomot képvisel - vagy savaddíciós sójával reagáltatunk bázikus kondenzálószer jelenlétében; vagy b2)azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, amelyeknek (I) általános képletében alk jelentése 2-hidroxi-n-propiléncsoport, valamely az a) eljárás szerint előállított, A helyén 2,3-epoxi-propilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű aminnal - a képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott és R6 hidrogénatomot képvisel - reagáltatunk; vagy
    c) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, amelyeknek (I) általános képletében A jelentése pirimidinil-csoport, valamely (II) általános képletű benz[e]indén-származékot - a képletben Q =N-OHcsoportot jelent és R jelentése a fent megadott - valamely (VII) általános képletű halogén-pirimidinnel - a képletben Híg halogénatomot jelent - reagáltatunk bázikus kondenzálószer jelenlétében; vagy
    d) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, amelyeknek (I) általános képletében Ajelentése -C(O)NHR3- csoport, valamely (II) általános képletű benzfejindén-származékot - a képletben Q jelentése =N-OH- csoport és R jelentése a fenti - valamely (VI) általános képletű izocianát-származékkal - a képletben R3 jelentése a fent megadott - reagáltatunk.
    végül kívánt és lehetséges esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy a só formájában kapott vegyületből a bázist felszabadítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy bázikus kondenzálószerként alkálifémhidridet vagy alkálifém-amidot alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót inért aprotikus oldószerben, előnyösen dimetilformamidban, dimetil-szulfoxidban, acetonitrilben, acetonban, benzolban vagy annak homológjában, vagy ezek elegyében hajtjuk végre.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti bl) eljárás, azzal jellemezve, hogy bázikus kondenzálószerként alkálifémhidridet, alkálifém-amidot vagy alkálifém-hidroxidot, vagy ezek elegyét alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti bl) eljárás vagy a 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót protikus vagy aprotikus oldószerben, előnyösen alifás alkoholban, vízben, dimetil-formamidban vagy -szulfoxidban, acetonitrilben, acetonban, benzolban vagy annak homológjában, illetve ezek elegyében hajtjuk végre.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti a) vagy bl) eljárás vagy a 2-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0-120 *C közötti hőmérsékleten, előnyösen 40-50 ’C-on hajtjuk végre.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti b2) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót protikus oldószerben, előnyösen valamely alifás alkoholban hajtjuk végre.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti b2) eljárás vagy a 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0-120 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 70 és 100 ’C között hajtjuk végre.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy bázikus kondenzálószerként alkálifémamidot vagy alkálifém-hidridet alkalmazunk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás vagy a 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót inért oldószerben, előnyösen valamely éterben, benzolban vagy annak homológjában végezzük.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás vagy a 9-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 30-140 ’C közötti, előnyösen 50-100 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót apoláros aprotikus oldószerben, előnyösen benzolban vagy homológjában, diklór-metánban, 1,2-diklór-etánban, kloroformban vagy ezek elegyében hajtjuk végre.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás vagy a 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 és 80 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 15 és 30 ’C között hajtjuk végre.
  14. 14. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti bármelyik eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben A és R jelentése az 1. igénypontban megadott -, mint hatóanyagot inért szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk és a keveréket galenikus formára hozzuk.
HU9203406A 1992-10-30 1992-10-30 Process to prepare benz /e/ indene derivs. and the pharmaceutical compns. contg. them HU212262B (en)

Priority Applications (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9203406A HU212262B (en) 1992-10-30 1992-10-30 Process to prepare benz /e/ indene derivs. and the pharmaceutical compns. contg. them
ES09302234A ES2099658B1 (es) 1992-10-30 1993-10-26 Nuevos derivados de benc(e)indeno, procedimiento de prepararlos, composicion farmaceutica que los contiene, procedimiento de prepararla y utilizacion de aquellos.
US08/141,954 US5439940A (en) 1992-10-30 1993-10-28 Benz[e]indene derivatives
CA002102042A CA2102042A1 (en) 1992-10-30 1993-10-29 Benz/e/indene derivatives
YU68693A YU68693A (sh) 1992-10-30 1993-10-29 Benzinden derivati
FR9312928A FR2697520B1 (fr) 1992-10-30 1993-10-29 Dérivés de benz[e]indende.
ZA938087A ZA938087B (en) 1992-10-30 1993-10-29 Benz[e]indene derivatives
CZ932308A CZ230893A3 (en) 1992-10-30 1993-10-29 Benzindene derivatives
ITMI932303A IT1272762B (it) 1992-10-30 1993-10-29 Derivati benz/e/indenici farmaceuticamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
FI934823A FI934823A (fi) 1992-10-30 1993-10-29 Foerfarande foer framstaellning av nya, farmaceutiskt aktiva bens(e) indenderivat
GR930100426A GR930100426A (el) 1992-10-30 1993-10-29 Παράγωγα βενζ(-e)ινδενίου.
CN93119801A CN1089939A (zh) 1992-10-30 1993-10-29 苯并茚衍生物
AT0218893A AT403580B (de) 1992-10-30 1993-10-29 Neue benz(e)inden-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und die diese verbindungen enthaltenden arzneimittelpräparate
JP5273903A JPH0770033A (ja) 1992-10-30 1993-11-01 ベンゾ［ｅ］インデン誘導体
DK93117721.6T DK0595364T3 (da) 1992-10-30 1993-11-02 Benz(e)indenderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemidler indeholdende disse og deres anvendelse
DE69303798T DE69303798T2 (de) 1992-10-30 1993-11-02 Benz[e]inden Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
EP93117721A EP0595364B1 (en) 1992-10-30 1993-11-02 Benz[e]indene derivatives and a process for preparing them as well as medicaments containing them and the use of them
HU95P/P00263P HU211494A9 (en) 1992-10-30 1995-06-20 Benz[e]indene derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9203406A HU212262B (en) 1992-10-30 1992-10-30 Process to prepare benz /e/ indene derivs. and the pharmaceutical compns. contg. them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9203406D0 HU9203406D0 (en) 1993-01-28
HUT68238A HUT68238A (en) 1995-06-28
HU212262B true HU212262B (en) 1996-04-29

Family

ID=10982489

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203406A HU212262B (en) 1992-10-30 1992-10-30 Process to prepare benz /e/ indene derivs. and the pharmaceutical compns. contg. them
HU95P/P00263P HU211494A9 (en) 1992-10-30 1995-06-20 Benz[e]indene derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00263P HU211494A9 (en) 1992-10-30 1995-06-20 Benz[e]indene derivatives

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5439940A (hu)
EP (1) EP0595364B1 (hu)
JP (1) JPH0770033A (hu)
CN (1) CN1089939A (hu)
AT (1) AT403580B (hu)
CA (1) CA2102042A1 (hu)
CZ (1) CZ230893A3 (hu)
DE (1) DE69303798T2 (hu)
DK (1) DK0595364T3 (hu)
ES (1) ES2099658B1 (hu)
FI (1) FI934823A (hu)
FR (1) FR2697520B1 (hu)
GR (1) GR930100426A (hu)
HU (2) HU212262B (hu)
IT (1) IT1272762B (hu)
YU (1) YU68693A (hu)
ZA (1) ZA938087B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5312743B2 (ja) * 2006-02-01 2013-10-09 富士フイルム株式会社 オキシム化合物及びそれを含む感光性組成物
JP2008249857A (ja) * 2007-03-29 2008-10-16 Fujifilm Corp 感光性樹脂組成物、カラーフィルタ及びその製造方法、並びに液晶表示素子
KR20090104877A (ko) * 2007-01-23 2009-10-06 후지필름 가부시키가이샤 옥심 화합물, 감광성 조성물, 컬러 필터, 그 제조방법 및 액정표시소자

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6503019A (hu) * 1965-03-10 1966-09-12
SE371193B (hu) * 1972-03-24 1974-11-11 Kabi Ab
GB1474316A (en) * 1975-02-12 1977-05-25 Seperic O-aminoalkyl oximes
HU178518B (en) * 1978-12-19 1982-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for preparing cyclododekanone oxime ethers
AU532700B2 (en) * 1979-04-02 1983-10-13 Sumitomo Chemical Company, Limited Diphenylalkanoether
HU212415B (en) * 1989-08-25 1996-06-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing new cyclic oxym derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0770033A (ja) 1995-03-14
DE69303798T2 (de) 1996-11-28
EP0595364B1 (en) 1996-07-24
HUT68238A (en) 1995-06-28
FR2697520A1 (fr) 1994-05-06
IT1272762B (it) 1997-06-26
ITMI932303A1 (it) 1995-04-29
CA2102042A1 (en) 1994-05-01
CZ230893A3 (en) 1994-06-15
GR930100426A (el) 1994-06-30
HU211494A9 (en) 1995-11-28
FR2697520B1 (fr) 1995-03-24
AT403580B (de) 1998-03-25
FI934823A (fi) 1994-05-01
FI934823A0 (fi) 1993-10-29
ES2099658B1 (es) 1998-02-01
ATA218893A (de) 1997-08-15
DK0595364T3 (da) 1996-08-26
ZA938087B (en) 1994-06-07
CN1089939A (zh) 1994-07-27
YU68693A (sh) 1997-07-31
ITMI932303A0 (it) 1993-10-29
ES2099658A1 (es) 1997-05-16
EP0595364A1 (en) 1994-05-04
DE69303798D1 (de) 1996-08-29
US5439940A (en) 1995-08-08
HU9203406D0 (en) 1993-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5536842B2 (ja) 呼吸器合胞体ウイルス感染の処置のための多環式薬剤
DE69232568T2 (de) Cyclische Harnstoffe und Analoga verwendbar als retrovirale Proteasehemmer
DE69905738T2 (de) Amidinderivate, ihre herstellung, ihre verwendung in medikamenten und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
ES2367532T3 (es) Derivados de imidazolidina, sus usos, su preparación y composicones que los contienen.
BRPI0706610A2 (pt) moduladores de receptores alfa 7 nicotìnico acetilcolina e usos terapêuticos destes
KR20140006768A (ko) Lsd1의 아릴사이클로프로필아민 기반 디메틸라아제 억제제 및 이의 의학적 이용
WO2008090382A1 (en) Thiazole and oxazole derivatives for use in the treatment of prion diseases, cancer and conditions of the central nervous system as well as in the regulation of stem cells
JPH08504798A (ja) 酵素阻害薬としての，ピリミジン，ピリジン，プテリジノンおよびインダゾール誘導体
DE69507293T2 (de) Benzamid-derivate als vasopressin-antagonisten
EP0136274B1 (en) 1-piperazine carboxamide derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US20120122848A1 (en) (+)-3-hydroxymorphinan derivatives as neuroprotectants
PT93360B (pt) Processo para a preparacao de n-(1,4-benzo-diazepin-3-il)amidas de acidos 1h-indol-2-carboxilicos condensados nas posicoes 1,7 e de composicoes farmaceuticas que as contem
AT396362B (de) 5,5-dimethyl-3-phenylvinyl-1-aminoalkoxy-iminocyclohex-2-enderivate
HU212262B (en) Process to prepare benz /e/ indene derivs. and the pharmaceutical compns. contg. them
DE3688397T2 (de) 3-(2-aminoethyl)indol und -indolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
AU2020207162B2 (en) (2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl)(phenyl)-acetamide derivatives and their use in the treatment of neurological diseases
US3560512A (en) 3-substituted-2,1-benzisothiazoline-2,2-dioxides
US4333930A (en) Orthoarylideneaminophenethylamines and pharmaceutical compositions
JP2022542992A (ja) カルパイン阻害剤及び神経障害を処置するためのその使用
US20250109103A1 (en) (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)(phenyl)-acetamide derivatives and their use in the treatment of neurological diseases
GB2271994A (en) Benz[e]indene derivatives
Aanandhi et al. Synthesis, antimicrobial and sedative hypnotic activity of cinnamoyl ureas
SK279393B6 (sk) Estery kyseliny bisfenylpiperazínnikotínovej, spôs
DK160299B (da) Basiske 2-fenylenmetylen-cykloalkanoximaetere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser
US6500821B1 (en) 4-amino-1-aryl-1,5-dihydropyrrol-2-ones and process for making

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee