HU211485A9 - Indolylpiperidine compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same - Google Patents

Description

A találmány tárgya új indolil-piperidin vegyületek és gyógyászatilag megfelelő sóik.

Közelebbről, a találmány antiallergiás hatású, új indolil-piperidin vegyületekre és gyógyászatilag elfogadható sóikra, az ezek előállítására szolgáló eljárásokra, valamint az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerészeti kompozíciókra vonatkozik, és kiteljed az embereknél vagy állatoknál fellépő allergiás megbetegedéseknek ezekkel történő kezelésére is.

A találmány egyik célja az volt, hogy antiallergiás hatással rendelkező, új indolil-piperidin vegyületeket, illetve e vegyületekkel képezett gyógyászatilag elfogadható sókat találjunk.

A találmány másik célja az volt, hogy eljárásokat dolgozzunk ki az említett indolil-piperidin vegyületek, illetve sóik előálllítására.

Találmányunk további célja volt gyógyászati kompozíciók létrehozása, amelyek hatóanyagként az említett indolil-piperidin vegyületeket vagy gyógyászatilag megfelelő sóikat tartalmazzák.

Ezen túlmenően a jelen találmány célját képezte egy gyógyító eljárás kidolgozása is, amely allergiás megbetegedásek , így allergiás asztma, allergiás rhinitis, allergiás kötőhártyagyulladás, krónikus csalánkiütés és hasonló, embereknél és állatoknál előforduló betegségek gyógyítására szolgál.

Bizonyos antialergiás aktivitással rendelkező indolilpiperidin vegyületek korábban már ismertek voltak a 2 093 455 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból.

Néhány antiallergiás hatású amidszármazék ismeretes volt a 157 420 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésből.

Az e találmány tárgyát képező indolil-piperidin vegyületek újak és az (I) általános képlettel írhatók le, ahol a képletben

R¹ jelentése egy vagy több hidroxicsoporttal, védett hidroxicsoporttal, halogénatommal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített arilcsoport;

A jelentése rövidszénláncú alkiléncsoport; és B jelentése rövidszénláncú alkeniléncsoport.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket, illetve sóikat az A) reakciósémán bemutatott eljárások segítségével állíthatjuk elő, ahol a képletekben R'_ajelentése védett hidroxicsoporttal, védett hidroxicsoporttal és halogénatommal, vagy védett hidroxicsoporttal és rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített arilcsoport;

R'_b jelentése hidroxicsoporttal, hidroxicsoporttal és halogénatommal, vagy hidroxicsoporttal és rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített arilcsoport;

R‘_cjelentése aciloxi-csoporttal, aciloxi-csoporttal és halogénatommal, vagy aciloxi-csoporttal és rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített arilcsoport; és

R¹, A és B jelentése a fentiekben megadott.

A jelen találmányi leírásban alkalmazott különféle szubsztituens-definíciókra vonatkozólag, az oltalmi kör meghatározásához a következőkben alkalmas példák segítségével részletes magyarázatot adunk a használt fogalmakra nézve.

A rövidszénláncú” kifejezés 1-6 szénatomot tartalmazó csoportot jelöl, hacsak nincs másképpen megadva.

Megfelelő ”aril” csoportként szóbajöhetnek a fenil-, naftil-, rövidszénláncú alkilcsoport(ok)kal helyettesített fenil-, például tozil-, mezitil-, kumenil-, xilil-, dietil-fenil-, diizopropil-fenil-, di(terc-butil)-fenil-csoportok és hasonlók.

Alkalmas védett hidroxicsoportok” lehetnek a rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesítettek, így a rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-(rövidszénláncúj-alkoxi csoportok (például a metoxi-etoximetoxi-csoport, stb.), helyettesített vagy helyettesítetlen aralkoxicsoportok, ahol az alkoxicsoport rövidszénláncú (például benzil-oxi-, nitro-benzil-oxi-csoport, stb.), aciloxi-csoportok, így rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoportok (mint például a formil-oxi-, acetiloxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi-, izobutiril-oxi-, valeriloxi-, izovaleril-oxi-, pivaloil-oxi-, hexanoil-oxi-, 3,3dimetil-butiril-oxi-csoport, stb.), rövidszénláncú alkoxi-karbonil-oxi-csoportok (például metoxi-karboniloxi-, etoxi-karbonil-oxi-, propoxi-karbonil-oxi-, izopropoxi-karbonil-oxi-, butoxi-karbonil-oxi-, izobutoxikarbonil-oxi-, terc-butoxi-karbonil-oxi-, pentil-oxi-karbonil-oxi-, hexil-oxi-karbonil-oxi-csoport, stb.), szulfonil-oxi-csoportok (például mezil-oxi-, tozil-oxi-, benzolszulfonil-oxi-csoport, stb.), helyettesített vagy helyettesítetlen aralkoxi-karbonil-oxi-csoprtok, ahol az alkoxicsoport rövidszénláncú, (például benzil-oxi-karbonil-oxi-, bróm-benzil-oxi-karbonil-oxi-csoport, stb.), trialkil-szilil-oxi-csoportok, ahol az alkilcsoport rövidszénláncú (például trimetil-szilil-oxi-csoport, stb), vagy hasonlók.

Halogénatomon” fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk.

Alkalmas aciloxi” csoportokként számításba jöhetnek mindazok a fent említett aciloxi-csoportok, amelyeket a védett hidroxicsoportok felsorolásánál megadtunk.

Megfelelő rövidszénláncú alkoxi” csoportokként szóba jöhetnek egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoportok, így metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, terc-butoxi-, pentil-oxi-, hexil-oxicsoportok vagy hasonlók, amelyek közül kedvezőek az 1-4 szénatomos alkoxicsoportok és a legelőnyösebb a metoxicsoport.

Az ”egy vagy több hidroxicsoporttal, védett hidroxicsoporttal, halogénatommal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített arilcsoport”-ra előnyös példákként adhatjuk meg a hidroxicsoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített fenilcsoportokat, a halogénatomokkal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített fenilcsoportokat (például klór-fenil-, fluor-fenil-, diklór-fenil-, trifluor-fenil-csoport, stb.), a rövidszénláncú alkilcsoport(ok)kal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített fenilcsoportokat (például tolil-, mezitil-, kumenil-, xilil-, etil-fenil-, dietil-fenil-, izopropil-fenil-, diizopropil-fenil-, di(terc-butil)-fenil-csoport, stb.), rövidszénláncú alkoxicsoport(ok)-kal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesí2

HU 211 485 A9 tett fenilcsoportokat (például metoxi-fenil-, etoxi-fenil-, dimetoxi-fenil-, trimetoxi-fenil-, dietoxi-fenil-, diizopropoxi-fenil-csoport, stb.), hidroxicsoporttal egyszeresen, vagy kétszeresen, és rövidszénláncú alkoxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoportokat (például metoxi-(hidroxi)-fenil-, etoxi(hidroxi)-fenil-, izopropoxi-(hidroxi)-fenil-, dimetoxi(hidroxi)-fenil-, dietoxi-(hidroxi)-fenil-, diizipropoxi(hidroxi)-fenil-, metoxi-(dihidroxi)-fenil-, metoxi-(etoxi)-hidroxi-fenil-csoport, stb.), hidroxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen, és rövidszénláncú alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoportokat (például metil-(hidroxi)-fenil-, etil-(hidroxi)-fenil-, propil-(hidroxi)-fenil-, izopropil-(hidroxi)fenil-, dimetil-(hidroxi)-fenil-, dietil-(hidroxi)-fenil-, diizopropil-(hidroxi)-fenil-, di(terc-butil)-(hidroxi)-fenil-, metil-(dihidroxi)-fenil-, metil-(etil)-hidroxi-fenilcsoport, stb.), hidroxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen, és halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoportokat (például klór-(hidroxi)-fenil-, diklór-(hidroxi)-fenil-, fluor-(hidroxi)-fenil-, klór-(dihidroxi)-fenil-csoport, stb.); védett hidroxicsoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített fenilcsoportokat, így mono- vagy di- vagy tri-(rövidszénláncú)-alkoxi-(rövidszénláncú)alkoxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-fenil-csoportokat (például mono-, di- vagy tri-(metoxi-etoxi-metoxi)-feni)csoportok, stb.), mono- di- vagy triacil-oxi-fenilcsoportokat (például mono-, di- vagy tri(rövidszénláncú)alkanoil-oxi-fenilcsoportok (például formil-oxi-fenil-, acetil-oxi-fenil-, propionil-oxi-fenil-, diacetil-oxifenil-, dipropionil-oxi-fenil-, triacetil-oxi-fenil-csoport, stb.), mono-, di- vagy tri(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-oxi-fenil-csoportok (például metoxi-karboniloxi-fenil-, etoxi-karbonil-oxi-fenil-, dietoxi-karboniloxi-fenil-, trietoxi-karbonil-oxi-fenil-csoport, stb.), és így tovább; rövidszénláncú alkoxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen és védett hidroxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoportokat, így mono- vagy di(rövidszénláncú)-alkoxi- és mono- vagy di(rövidszénláncú)-alkoxi-(rövidszénláncú)alkoxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoporttal helyettesített fenilcsoportok (például metoxi-(metoxi-etoxi-metoxi)fenil-, etoxi-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-, dimetoxi(metoxi -etoxi-metoxi )-fenil-, dietoxi-(metoxi-etoximetoxi)-fenil-, diizopropoxi-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-csoport, stb.), mono- vagy diacil-oxi- és monovagy di(rövidszénláncú)-alkoxi-fenil-csoportok (például és mono- vagy di(rövidszénláncú)-alkanoil-oxi- mono- vagy di(rövidszénláncú)-alkoxi-fenil-csoportok (például acetil-oxi-(metoxi)-fenil-, propionil-oxi-(metoxi)-fenil-, acetil-oxi-(etoxi)-fenil-, acetil-oxi-(dimetoxi)-fenil-, propionil-oxi-(dimetoxi)-fenil-, acetil-oxi(dietoxi)-fenil-, acetil-oxi-(diizopropoxi)-fenil-, diacetil-oxi-(dimetoxi)-fenil-csoport, stb.), mono- vagy di(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-oxi-fenil- és monovagy di(rövidszénláncú)-alkoxi-fenil-csoportok (például metoxi-karbonil-oxi-(metoxi)-fenil-, etoxi-karboniloxi-(metoxi)-fenil-, etoxi-karbonil-oxi-(etoxi)-fenil-, metoxi-karbonil-oxi-(dimetoxi)-fenil-, etoxi-karboniloxi-(dimetoxi)-fenil-, etoxi-karbonil-oxi-(dietoxi)-fenil-, etoxi-karbonil-oxi-(diizopropil)-fenil-csoport, stb.), és hasonlók; mono- vagy di(rövidszénláncú>alkil- és védett hidroxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoportokat, így monovagy di(rövidszénláncú)-alkil- és mono- vagy di(rövidszénláncú)-alkoxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-(rövidszén láncú)-alkoxi-fenil-csoportok (például metil-{metoxietoxi-metoxi)-fenil-, etil-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-, dimetil-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-, dietil-(metoxietoxi-metoxi)-fenil-, diizopropil-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-, di(terc-butil)-metoxi-etoxi-metoxi-fenil-csoport, stb. ), mono- vagy diacil-oxi- és mono- vagy di(rövidszénláncú)-alkil-fenil-csoportok (például mono- vagy di(rövidszénláncú)-alkanoil-oxi- és monovagy di(rövidszénláncú)-alki,-fenil-csoportok (például acetil-oxi-(metil)-fenil-, propionil-oxi-(metil)-fenil-, acetil-oxi-(dietil)-fenil-, acetil-oxi-(dimetil)-fenil-, propionil-oxi-(dimetil)-fenil-, acetil-oxi-(etil)-fenil-, acetil-oxi-(diizopropil)-fenil-, diacetil-oxi-(metil)-fenilcsoport, stb.), mono- vagy di(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-oxi- és mono- vagy di(rövidszénláncú)-alkilfenil-csoportok (például metoxi-karbonil-oxi-(metil)fenil-, etoxi-karbonil-oxi-(metil)-fenil-, etoxi-karboniloxi-(etil)-fenil-, metoxi-karbonil-oxi-(dimetil)-fenil-, etoxi-karbonil-oxi-(dimetil)-fenil-, etoxi-karbonil-oxi(dietil)-fenil-, etoxi-karbonil-oxi-(diizopropil)-fenilcsoport, stb.), és hasonlók; mono- vagy dihalofenil- és védett hidroxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoportokat, így mono- vagy dihaloés mono- vagy di(rövidszénláncú)-alkoxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-fenil-csoportok (például klór-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-, diklór-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-, fluor-(metoxi-etoxi-metoxi)fenil-csoport, stb.), mono- vagy diacil-oxi- és monovagy dihalofenil-csoportok (például mono- vagy di(rövidszénláncú)-alkanoil-oxi- és mono- vagy dihalo-fenil-csoportok (például acetil-oxi-(klór)-fenil-, propionil-oxi-(klór)-fenil-, acetil-oxi-(diklór)-fenil-csoport, stb.), mono- vagy di(rövidszénláncú)-alkoxi-karboniloxi- és mono- vagy dihalo-fenil-csoportok (például metoxi-karbonil-oxi-(klór)-fenil-, etoxi-karbonil-oxi(klór-fenil)-, etoxi-karbonil-oxi-(diklór)-fenil-csoport, stb.), és hasonlók.

A hidroxicsoporttal, hidroxicsoporttal és halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal és rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített arilcsoportok”-ra előnyös példák gyanánt számításba jönnek a fent említett egy, két vagy három hidroxicsoportot tartalmazó fenilcsoportok; hidroxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen és halogénatomokkal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoportok; hidroxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen és rövidszénláncú alkoxicsoportokkal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoportok és hidroxicsoportokkal egyszeresen vagy kétszeresen és rövidszénláncú alkilcsoportokkal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoportok.

A hidroxicsoporttal, hidroxicsoporttal és halogénatommal, vagy hidroxicsoporttal és rövidszénláncú al3

HU 211 485 A9 koxi-csoporttal helyettesített arilcsoportokra”-ra előnyös példákként említhetjük a korábban hivatkozott mono-, di- vagy trihidroxi-fenil-csoportokat; monovagy dihidroxi- és halogénatomokkal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoportokat; hidroxicsoportokkal egyszeresen vagy kétszeresen és rövidszénláncú alkoxicsoportokkal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoportokat; és hidroxicsoportokkal egyszeresen vagy kétszeresen és rövidszénláncú alkilcsoportokkal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoportokat.

Az aciloxicsoporttal és halogénatommal, vagy aciloxicsoporttal és rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített arilcsoportok”-ra előnyös példákként ugyanazok a csoportok említhetők, amelyek a fent említett, aciloxicsoportokkal egyszeresen vagy kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített fenilcsoportok, aciloxicsoportokkal egyszeresen vagy kétszeresen, és halogénatomokkal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoportok, aciloxicsoportokkal egyszeresen vagy kétszeresen, rövidszénláncú aciloxicsoportokkal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoportok, továbbá az aciloxicsoportokkal egyszeresen vagy kétszeresen, és rövidszénláncú alkilcsoportokkal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoportok közül kerülnek ki.

Megfelelő rövidszénláncú alkilén” csoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncú csoportok, így metilén-, etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, etil-etilén-, propilén-, pentametilén-, hexametilén-csoport és hasonlók.

Megfelelő rövidszénláncú alkenilén” csoportok lehetnek a vinilén-, propilén-, butenilén-, pentenilén-,butadienilén-, pentadieniléncsoport vagy hasonlók.

Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóiként a közönséges, nem-toxikus sók jönnek számításba, beleértve az olyan fémsókat, mint az alkálifémsók (például nátriumsó, káliumsó, stb.), és az alkáliföldfémsók (például kálciumsó, magnéziumsó, stb.), savaddíciós sók, így valamely szerves savval képezett addiciós sók (például formiát, acetát, trifluor-acetát, fumarát, maleát, tartarát, metánszulfonát, benzolszulfonát, toluolszulfonát, stb.), valamely szervetlen sav addiciós sóját (például hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, stb.), vvalamilyen aminosawal képezett sót (például aszparaginsav sóját, glutaminsav sóját, stb.) és hasonlókat.

A 2) és 3) eljárásokban előállított (la), (Ib) és (Ic) általános képletű vegyületek sókra vonatkozólag megjegyezzük, hogy ezek a vegyületek az (I) általános képlet alá esnek, és ennek megfelelően az e vegyületek sóira vonatkozó megfelelő példákat tekintve, az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek előállítására vonatkozó példákra utalunk.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat az alábbiakban részletezzük;

1. eljárás

Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat valamely (II) általános képletű vegyületnek, illetve ez utóbbinak az aminocsoportján helyettesített reakcióképes származékának vagy e vegyület sójának valamely (ΙΠ) általános képletű vegyülettel, illetve az utóbbinak a karboxicsoportján helyettesített reakcióképes származékával való reagáltatása révém állíthatjuk elő.

A (II) általános képletű vegyületek aminocsoportján helyettesített reakcióképes származékai magukba foglalják a (II) képletű vegyületnek és valamely karbonilvegyületnek, mint például aldehidnek, ketonnak vagy hasonlónak a reakciójából képződött Schiff-bázis típusú iminovegyületet vagy annak tautomer, enamintipusú izomerjét; a (II) képletű vegyületnek valamilyen szililvegyülettel, így például bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal, mono(trimetil-szilil)-acetamiddal, bisz(trimetil-szilil)-karbamiddal vagy hasonlóval képezett szililszármazékát; a (II) képletű vegyület foszfor-trikloriddal vagy foszgénnel és hasonló vegyületekkel képezett reakcióképes származékait.

A (Π) általános képletű vegyületek, illetve reakcióképes származékaik megfelelő sóiként utalunk az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinál megadott példákra.

A (ΠΙ) általános képletű vegyületek karboxilcsoporton helyettesített, megfelelő reakcióképes származékai közül megemlítjük a savhalogenideket, a savanhidrideket, az aktivált savamidokat, az aktivált észtereket és hasonló vegyületeket. A reakcióképes származékokra alkalmas példák a savkloridok, savazidok, az olyan vegyes savanhidridek, amelyekben az egyik savkomponens például egy helyettesített foszforsavszármazék (például dialkil-foszforsav, fenil-foszforsav, difenil-foszforsav, dibenzil-foszforsav, halogénezett foszforsavak, stb.), dialkil-foszfonsav, kénessav, tiokénsav, kénsav, valamilyen szulfonsav (például metánszulfonsav, stb.), alifás karbonsav (például ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, 2,2-dimetil-propionsav, valeriánsav, izovaleriánsav, 2-etil-vajsav, triklór-ecetsav, stb.), vagy aromás karbonsavak (például benzoesav, stb.); szimmetrikus savanhidridek; imidazollal, 4helyettesített imidazollal, dímetil-pirazollal, triazollal vagy tetrazollal képezett aktivált savamidok; vagy aktivált észterek (például cianometil-észter, metoxi-metilészter, dimetil-amino-metil-/(CH₃)₂N³⁰=CH-) észter, vinil-észter, propargilészter, p-nitro-fenil-észter, 2,4-dinitro-fenil-észter, triklór-fenil-észter, pentaklór-fenilészter, mezil-fenil-észter, fenil-azofenil-észter, feniltioészter, p-nitrofenil-tioészter, p-krezil-tioészter, karboxi-metil-tioészter, piranil-észter, piridil-észter, piperidil-észter, 8-kinolil-tioészter, stb.), vagy valamely Nhidroxivegyülettel (például N,N-dimetil-hidroxilamin, l-hidroxi-2-(lH)-piridon, N-hidroxi-szukcinimid, Nhidroxi-ftálimid, 1-hidroxi-ΙΗ-benzotriazol, stb.), képezett észter. A felhasználandó reakcióképes származékok a (III) általános képletű vegyület jellegének megfelelően a fentiek közül tetszőlegesen választhatók ki.

A (III) általános képletű vegyületek, illetve reakcióképes származékaik alkalmas sói gyanánt az alkálifémekkel (például nátriummal, káliummal, stb.) az alkáliföldfémekkel (például kálciummal, magnéziummal, stb.) képezett sók, az ammóniumsók, valamely szerves bázissal alkotott sók (például trimetil-amin sók, trietil4

HU 211 485 A9 amin sók, piridinsók, pikolinsók, diciklohexil-aminsók, N,N -dibenzil-etiléndiamin-sók) és hasonlók jöhetnek számításba.

A reakciót rendszerint valamilyen közönséges oldószerben, így vízben, valamilyen alkoholban (például metanolban, etanolban stb.), acetonban, dioxánban, acetonitrilben, kloroformban, diklórmetánban, diklóretilénben, tetrahidrofuránban, etil-acetátban, N,N-dimetil-formamidban, piridinben, vagy bármely más, a reakciót előnytelenül nem befolyásoló szerves oldószerben végezzük. E közönséges oldószerek alkalmazhatók a vízzel alkotott elegyeik formájában is.

A reakció során, amikor a (ΠΙ) általános képletű vegyületet szabad sav vagy só formájában alkalmazzuk, a kémiai reakciót előnyösen végezhetjük valamely közönségesen használt kondenzálószer, így N,N-diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N -morfolino-etilkarbodiimid, N-ciklohexil-N -(4-dietil-amino-ciklohexil)-karbodiimid, N,N -dietil-karbodiimid, N,N -diizopropil-karbodiimid, N-etil-N -(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid, N,N’-karbonil-bisz(2-metil-imidazol), pentametilén-ketén-N-ciklohexil-imin, difenilketán-N-ciklohexil-imin, etoxi-acetilén, 1-alkoxi-lklór-etilén, trialkil-foszfit, etil-polifoszfát, izopropilpolifoszfát, foszfor-oxi-klorid (foszforil-klorid), foszfor-triklorid, difenil-foszroril-azid, difenil-foszfin-klorid, tionil-klorid, oxalil-klorid, halogénezett hangyasavas rövidszénláncú alkilésztere (például etil-kloroformát, izopropil-kloroformát, stb.), trifenil-foszfm, 2etil-7-hidroxi-benzizoxazóliumsó, 2-etil-5-(m-szulfofenil)-izoxazólium-hidroxid intramolekuláris só, l-(pklór-benzolszulfonil-oxi)-6-klór-lH-benzo-triazol vagy az un. Vilsmeier-reagens - amelyet Ν,Ν-dimetilformamid és tionil-klorid vagy foszgén vagy triklórmetil-kloroformát vagy foszfor-oxi-klorid reagáltatásával állítanak elő - és hasonlók jelenlétében.

A reakciót valamilyen szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében is elvégezhetjük; ilyenekként számításba jöhetnek alkálifém-hidrogén-karbonátok, rövidszénláncú alkilcsoportokal tartalmazó trialkil-aminok, piridin, N-(rövidszénláncú)-alkil-morfolin, N,N-di(rövidszénláncú)-alkil-benzil-amin és hasonlók.

A reakcióhőmérséklet értéke nem kritikus, és a reakciót általában a szokásos módon végezhetjük a reakcióelegy hűtése vagy melegítése közben.

2. eljárás

Az (Ib) általános képletű vegyületeket, illetve sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (la) általános képletű vegyületből, vagy annak sójából eliminációs reakcióban a hidroxil-védőcsoportot eltávolítjuk. Ezt a reakciót a hagyományos módszerekkel összhangban hidrolízisként, redukcióként vagy hasonló reakciólépések révén végezhetjük el.

A hidrolízis előnyösen kivitelezhető valamilyen bázis jelenlétében vagy valamely sav - Lewis-savakat is beleértve - jelenlétében.

A bázisként alkalmazható vegyületek felölelik mind a szervetlen, mind a szerves bázisokat, így az alkálifémeket (például nátrium, kálium, stb.), az alkáliföldfémeket (például magnézium, kalcium, stb.), ezek hidroxidjait, karbonátjait vagy bikarbonátjait, a trialkilaminokat (például trimetil-amin, trietil-amin, stb.), a pikolint, az l,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-ént, az 1,4diazabiciklo[2.2.2]oktánt, az 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént, vagy hasonlókat.

Alkalmas savként számításba jöhetnek szerves savak (például hangyasav, ecetsav, propionsav, triklórecetsav, trifluor-ecetsav, metán-szulfonsav, p-toluolszulfonsav, stb), valamint szervetlen savak (például sósav, brómhidrogénsav, kénsav továbbá sósavgáz, HBr, HF gáz, stb.).

A Lewis-savak, mint például a trihalogén-ecetsavszármazékok (például triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav, stb.), vagy hasonlók felhasználásával végrehajtott eliminációs reakciót előnyösen végezhetjük kationcsapdaként szolgáló anyagok (például anizol, fenol, stb.), jelenlétében.

A reakciót általában valamilyen oldószerben végezzük, amely lehet víz, valamilyen alkohol (például metanol, etanol, stb.), diklór-metán, kloroform, széntetraklorid, tetrahidrofurán, az említett oldószerek elegyei, továbbá bármely olyan oldószerrel képezett elegyük, amely a reakció lefolyására káros befolyással nincsen. Valamilyen folyékony bázis vagy sav szintén használható oldószerként.

A reakció hőmérséklete nem kritikus a reakció szempontjából, és így az utóbbit rendszerint hűtés vagy melegítés alkalmazásával egyaránt végezhetjük.

Az eliminációs reakcióban alkalmazott redukciós eljárás magába foglalhatja mind a kémiai redukciót, mind annak katalizált formáját.

A kémiai redukciós eljárásban megfelelőképpen felhasználható redukálószerek lehetnek fémek (például ón, cink, vas, stb.) kombinációi, vagy fémvegyületeknek (például króm-klorid, króm-acetát, stb.), és valamilyen szerves vagy szervetlen savnak (például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, brómhidrogénsav, stb). a kombinációi.

A katalitikus redukcióban alkalmazható katalizátorok az e célra hagyományosan felhasznált anyagok kőiéből kerülnek ki; így például platinakatalizátorok (például platinalemez, platinaszivacs, platinakorom, kolloidális platina, platina-oxid, platinahuzal, stb.), palládium-katalizátorok (például palládiumszivacs, palládiumfekete, palládium-oxid, szénre felvitt palládium, kolloidális palládium, bárium-szulfára felvitt palládium, bárium-karbonát hordozóra felvitt palládium, stb.), nikkelkatalizátorok (például redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel, stb.), kobaltkatalizátorok (például redukált kobalt, Raney-kobalt, stb.), vaskatalizátorok (például redukált vas, Raney-vas, stb.), rézkatalizátorok (például redukált réz, Raney-réz, Ullman-réz stb.), és hasonlók.

A redukciót szokás szerint valamilyen közönséges oldószerben hajtjuk végre, amely a reakció kimenetelét nem befolyásolják kedvezőtlenül. Ilyen oldószer lehet például a víz, metanol, etanol, propanol, Ν,Ν-dimetilformamid vagy ezek elegyei. Ezenkívül, amennyiben a kémiai redukció esetében az előzőekben említett savak

HU 211 485 A9 közül olyanokat használunk fel, amelyek folyékony halmazállapotuak, ezek maguk is szolgálhatnak oldószerként. Továbbmenőleg, a katalitikus redukciónál felhasználandó alkalmas oldószer lehet a fent említett oldószer, de más oldószerek, így például dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, stb., vagy ezek elegyei is.

A reakcióhőmérséklet a redukció esetében sem kritikus és a reakciót általában emelt vagy csökkentett hőmérsékleten egyaránt végezhetjük.

3. eljárás

Az (Ic) általános képletű célvegyületeket, illetve sóikat valamely (Ib) általános képletű vegyületnek vagy sójának valamilyen acilezőszerrel történő reagáltatása útján állíthatjuk elő. Alkalmas acilezőszerek a megfelelő karbonsav- vagy szulfonsav-származékok, amelyek az R²OH általános képlettel jellemezhető, ahol a képletben R² jelentése acilcsoport vagy annak reakcióképes származéka.

”Acil” csoportokként praktikusan ugyanazok az acilcsoportok veendők számításba, amelyek az előzőekben példákkal megadott aciloxi” csoportok esetében acilcsoportokként szerepeltek.

Reakcióképes származékokként azok a (ΠΙ) általános képletű vegyületek alkalmasak, amelyeket a karboxilcsoporton helyettesített, reakcióképes származékokként már korábban említettünk. A szóbanforgó reakcióképes származékot aszerint választjuk meg, hogy milyen acilcsoportot kívánunk a molekulába bevinni.

A reakciót rendszerint valamilyen közönságes oldószerben, így diklór-metánban, kloroformban, benzolban, toluolban, piridinben, dietil-éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonban, acetonitrilben, etilacetátban, Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy bármely más, olyan szerves oldószerben végezzük, amely a reakciót magát hátrányosan nem befolyásolja. Abban az esetben, ha az acilező szer folyékony halmazállapotú, nemcsak reakciópartnerként, hanem oldószerként is szolgálhat. Amennyiben acilező szerként a karbonsav-vegyületeket szabad vagy só formájában használjuk, előnyös, ha a reakciót valamilyen szokásosan alkalmazott kondenzálószer, így N,N-diciklohexil-karbodiimid, vagy hasonló ágens jelenlétében végezzük.

A reakció hőmérséklet értéke nem kritkus, és a reakciót egyaránt végezhetjük hűtés vagy hevítés mellett, illetve szobahőmérsékleten.

A reakciót célszerűen valamilyen szervetlen bázis, például valamely alkálifémhidroxid, így nátrium-hidorxid, vagy kálium-hidroxid, vagy valamilyen alkálifémkarbonát vagy -hidrogénkarbonát, így nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében végezzük. Éppúgy előnyös, ha a reakciót valamely szerves bázis, például valamilyen terciel-amin, így trietil-amin, piridin, N-metil-morfolin, vagy Ν,Ν-dimetil-anilin jelenlétében hajtjuk végre.

A (II) és (III) általános képletű kindulási vegyületek közül némelyik új vegyület, s ezeket a B reakcióvázlaton bemutatott eljárások segítségével állíthatjuk elő, ahol a képletekben

R³ jelentése védett aminocsoport,

R⁴ jelentése védett karboxilcsoport,

B’ jelentése rövidszénláncú alkilén- vagy rövidszénláncú alkeniléncsoport,

X jelentése távozó csoport,

R¹ és A mindegyikének jelentése a korábban definiáltakkal megegyező.

Védett amino” csoportok lehetnek a különböző acilamino-csoportok, így a helyettesített vagy helyettesítetlen rövidszénláncú alkanoil-amino-csoportok (például formil-amino-, acetil-amino-, propionil-amin-, trifluor-acetil-amino-csoport, stb.), ftaloil-amino, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-amino-csoportok (például terc-butoxi-karbonil-amino-, terc-amil-oxi-karbonilamino-csoport, stb.), helyettesített vagy helyettesítetlen aralkil-oxi-karbonil-amino-csoportok (például benziloxi-karbonil-amino-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino-csoport, stb.), helyettesített vagy helyettesítetlen arén-szulfonil-amino-csoportok (például benzol-szulfonil-amino-, tozil-amino-csoport, stb.), nitro-fenilszulfenil-amino-csoport vagy hasonlók, aralkil-aminocsoportok (például tritil-amino-, benzil-amino-csoport, stb.), és hasonlók.

Védett karboxil” csoportokként számításba jöhetnek a közönséges védőcsoportokkal szubsztituált karboxilcsoportok, mint például a rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoportok (például metoxi-karbonil-, etoxikarbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, pentil-oxi-karbonil-, neopentil-oxi-karbonil-, hexil-oxi-karbonil-csoport, stb.), kívánt esetben helyettesített aril-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoportok, például mono- vagy di- vagy trifenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoportok, amelyek nitrocsoporttal szubsztituáltak lehetnek (például benzil-oxi-karbonil-, 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-, benzhidril-oxi-karbonil-, tritil-oxi-karbonil-csoport, stb.), vagy hasonlók.

Távozó csoport” lehet egy savmaradék, mint például egy halogénatom (például klór-, bróm-, fluor-, jódatom), szulfonil-oxi-csoport (például mezil-oxi-, tozil-oxi-, fenil-szulfonil-oxi-csoport, stb), vagy hasonlók.

A kiindulási vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat az alábbiakban részletesen ismertetjük.

A eljárás

1. lépés

A (VI) általános képletű vegyületeket, illetve sóikat valamely (IV) általános képletű vegyülettel vagy sójának egy (V) általános képletű vegyülettel vagy sójával történő reagál tatásás val állíthatjuk elő.

A (IV), (V), (VI) általános képletű vegyületek megfelelő sóiként azokra a savaddíciós sókra utalunk, amelyeket az (I) általános képletű vegyületeknél példaként megadtunk.

A reakciót rendszerint valamilyen közönséges oldószerben végezzük. A reakcióközeg így lehet víz, valamilyen alkohol (például metanol, etanol, izopropilalko6

HU 211 485 A9 hol, stb.), dioxán, tetrahidrofurán, N,N-dimetil-formamid, diklór-metán, kloroform, széntetraklorid, vagy bármely más közönséges oldószer, amely a reakciót hátrányosan nem befolyásolja, illetve ezek elegye.

A reakciót szobahőmérsékleten vagy melegítés, illetve hevítés mellett végezzük, mindazonáltal a reakcióhőmérséklet értéke nem kritikus.

Végezhetjük a reakciót valamely szervetlen bázis, például alkálifém-hidroxid, így nátrium-hidroxid, vagy kálium-hidroxid, vagy valamilyen alkálifém-karbonát vagy -hidrogénkarbonát, így nátrium-karbonát, káliumkarbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében, vagy valamilyen szerves bázis, így például egy tercier-amin, mint trietil-amin, piridin, vagy Ν,Ν-dimetil-anilin jelenlétében.

A reakciót végrehajthatjuk valamilyen alkálifémhalogenid, így nátrium-jodid vagy kálium-jodid jelenlétében is.

2. lépés

A (II) általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet, illetve annak sóját az amino-védőcsoport eltávolítására eliminációs reakciónak vetjük alá.

Az említett eliminációs reakciót a szokásos módon végezzük és a reakciómód (például hidrolízis, redukció, stb.) és a reakciókörülmények (például sav, bázis, katalizátor, oldószer, reakcióhőmérséklet, stb.) ebben a reakcióban az amino-védőcsoportok eliminációjára közönségesen alkalmazott reakciókörülményeknek felelnek meg.

B eljárás

1. lépés

A (IX) általános képletű vegyületeket, illetve sóikat valamely (VII) általános képletű vegyületnek vagy sójának egy (Vili) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával állíthatjuk elő.

A (VII) és (IX) általános képletű vegyületek megfelelő sóiként utalunk azokra, amelyeket a (IH) általános képletű vegyületekre példaként megadtunk.

Ez a reakció az úgynevezett Wittig-reakció és a reakció módját és körülményeit illetően a közönséges Wittig-reakciónál alkalmazott körülményekre és reakciókiviteli módokra utalhatunk.

2. lépés

A (III) általános képletű vegyületeket, illetve sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet vagy annak sóját eliminációs reakciónak vetjük alá, a karboxil védőcsoport eltávolítására.

Ezt az eliminációs reakciót a szokásos módon végezhetjük és a reakciótipus (például hidrolízis, redukció, stb.), és a reakciókörülmények (például sav, bázis, katalizátor, oldószer, reakcióhőmérséklet, stb.) vonatkozásában a karboxil védőcsoport eltávolítására szokásosan alkalmazott eliminációs reakció megfelelő körülményeire utalhatunk.

A fenti 1., 2., 3., Aés B eljárásokban kapott vegyületeket közönséges eljárások segítségével különíthetjük el és tisztíthatjuk; így elporítás, átkristályosítás, oszlopkromatográfia, újrakicsapás és hasonlók segítségével.

Megjegyzendő, hogy a molekulában előforduló asszimetriás szénatom(ok) és/vagy szén-szén kettős kötés (Z-izomer és E-izomer) következtében az (I) általános képletű célvegyületek mindegyike és a kiindulási vegyületek is egy vagy több sztereoizomert tartalmazhatnak, és mindezek az izomerek és ezek elegyei a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak.

Az (I) általános képletű új indolil-piperidin vegyületek és gyógyászatilag megfelelő sóik antiallergiás aktivitással rendelkeznek, és felhasználhatók allergiás megbetegedések terápiás kezelésére vagy megelőzésére. Ezen allergiás betegségek közül megemlíthetjük az allergiás asztmát, az allergiás rhinitist, az allergiás kötőhártyagyulladást, a krónikus csalánkiütést és hasonló betegségeket.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket ás gyógyászatilag megfelelő sóikat a szokásos szilárd , félszilárd vagy folyékony gyógyszerkészítmény alakjában használhatjuk, mely gyógyszerkészítmények az orális, parenterális vagy külsőleges alkalmazásra való készítményekhez megfelelő, közönséges szerves vagy szervetlen hordozó- és töltőanyagokkal való öszszekeverés útján készíthetők el. A hatóanyagokat a hagyományos, nem toxikus, gyógyászatilag megfelelő segédanyagokkal keverhetjük úgy, hogy ezáltal például tablettákat, pelleteket, kapszulákat, kúpokat, oldatokat, emulziókat vagy szuszpenciókat vagy bármely más, felhasználásra alkalmas gyógyszer kikészítést formát nyerjünk. A felhasználható hordozóanyagok nem korlátozódnak egyetlen meghatározott hordozóanyag-fajtára sem. Ennélfogva a hagyományosab alkalmazott hordozók, így a víz, glüz, gumiarábikum, zselatin, mannitol, keményítőpaszta, magnézium-triszilikát, talkum, kukoricakeményítő, keratin, kolloidális szilikagél, burgonyakeményítő, karbamid és más hordozóanyagok a szilárd, félig szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú készítmények gyártásánál megfelelőképpen alkalmazhatók. További adalékként szolgálhatnak segédanyagok, stabilizátorok, sűrítő, töltő anyagok, színező anyagok és különféle aromák.

Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek dózisa, illetve terápiásán hatékony mennyisége az egyes páciensek korától és individuális tüneteitől függően változhat. Általában a hatóanyagokat a betegség kezelésére mintegy 0,l-100mg/testsúlykg, előnyösen 0,l-10mg/testsúlykg napi dózisban alkalmazzuk.

Az (I) általános képletű vegyületek hasznosságának illusztrálására az (I) általános képletű vegyületek néhány reprezentánsának a farmakológiai vizsgálati erdményeit mutatjuk be az alábbiakban.

A vegyület: l-[4-{5-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-(2E,

4E)-2,4-pentadienoil-amino}-butil]-4-(3-indolil)piperidin

B vegyület: l-[2-{5-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-(2E,

4E)-2,4-pentadienoil-amino} -etil]-4-(3-indolil )piperidin

HU 211 485 A9

C vegyület: l-[2-{5-(4-Hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino} -etil]-4-(3-indolil)-piperidin

D vegyület: l-[2-{5-(4-Acetoxi-3-metoxi-fenil)-(2E,

4E)-2,4-pentadienoil-amino} -etil]-4-(3-indolil)piperidin

E vegyület: l-[2-{4-(4-Acetoxi-3,5-dimetoxi-fenil)(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino} -etil]-4-(3-indolil)piperidin

F vegyület: l-[2-{5-(3,5-Diklór-4-hidroxi-fenil)-(2E,4E)2,4-pentadienoil-amino}-etil]-3-(3-indolil)piperidin.

1. teszt

Tengerimalacoknál kiváltott anafilaktikus asztmát antagonizáló hatás

305-400 g tömegű Hartley-törzs-beli, hím tengerimalacokat használtunk a vizsgálathoz. Ezeket az állatokat egyenként 0,5 ml tojásfehérje-albumin nyúlból származó antiszérumának (PCA antitest liter: 4000) intravénás beinjekciózásával érzékenyítettük. 24 óra múlva az állatokat egyenként elkülönítve 5,3 literes műanyag kamrákra helyeztük el. Közönséges kereskedelmi permetezővel 5%-os tojásfehérje-albumin-oldatot permeteztünk be aeroszol formájában, minden egyes kamrába 0,16 ml/perc sebességgel, 2 percen át. 30 perccel a tojásfehérje-albumin-oldat bepermetezését megelőzően a kísérleti vegyületet változó töménységben (orálisan) adtuk be az állatoknak. Minden egyes azonos adagot kapott csoport 5 állatból állt. A vegyieteknek az anafilaxiás reakciót megelőző hatását az ED₅₀ értékkel fejeztük ki, melyeket azon tengerimalacok száma alapján határoztunk meg, amelyek nem kevesebb, mint 2 órán keresztül túlélték az antigén bepermetezését a kísérleti vegyület adott alkalmazási koncentrációja mellett.

Az így kapott értékeket az alábbi táblázatban tüntetjük fel.

Kísérleti eredmények

Kísérleti vegyület	Pforfilaktikus hatás (ED50) (mg/kg)
A	0,5
C	0,5

2. teszt

Anti-SRS-A aktivitás

Hasnyálmirigy exudátum-sejteket gyűjtöttünk öszsze glikogénnel injekciózott SD patkányokból és a sejtszuszpenzió töménységét lxlO⁷ db sejt/ml-re állítottuk be Tyrode-oldat segítségével. A sejtszuszpenzió 1 ml-ét 10 gg/ml indometacinnal és a kísérleti vegyület minden egyes töménység-variációjával 10 percig inkubáltuk, majd további 10 percig 1 gg/ml A23187 jelű Ca⁴⁴ionofórral inkubáltuk. A felülúszót összegyűjtöttük és centrifugáltuk, és az SRS-A (slow-reacting substance of anaphylaxis + az anafilaxis lassan reagáló anyaga) aktivitását oly módon határoztuk meg, hogy az izolált tengerimalac csípőbél összehúzódó képességét mepiramin, atropin és metizergid jelenlétében mértük.

Az eredményeket úgy fejeztük ki, hogy az alábbi táblázatban megadott értékek azt az 50%-os gátló koncentrációt mutatják, amelyben a kísérleti vegyületek az SRSA szintézisét vagy a hasnyálmirigy exudátumának sejtjeiből történő kibocsátását felerészben megakadályozzák.

Kísérleti endemények

Kísérleti vegyület	Gátló koncentráció IC50 (gg/ml)
B	0,91
C	0,68
D	0,6
E	0,23
F	0,65

Az alább következő előállítások és példák azt a célt szolgálják, hogy találmányunkat még részletesebben illusztrálhassuk.

7. Előállítás

7,88 g 4-(3-indolil)-piperidin, 10,0 g N-(2-brómetil)-ftálimid és 3,64 g nátrium-hidrigén-karbonát elegyét 93 ml száraz Ν,Ν-dimetil-formamidban 68-74 C hőmérsékleten 4 órán keresztül hevítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet 1000 ml jég/víz elegyre öntjük. A kapott csapadékot szűrőre gyűjtjük és metanollal mossuk- íly módon 5,53 g l-(2-ftálimido-etil)-4-(3-indolil)-piperidint kapunk.

NMR (DMSO-D₆), delta: 1,3-3,4 (11H, m), 3,77 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,8-7,8 (5H, m), 7,89 (4H, m), 10,73 (1H, s).

Tömegspektrum: 373 (M⁺), 213.

2. Előállítás

7,47 g 4-(3-indolil)-piperidin, 10,0 g N-(3-bróm-propil)-ftálimid és 3,45 g nátrium-hidrogén-karbonát keverékét 88 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban 70’C hőmérsékleten 2 órán át hevítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet 880 ml vízbe öntjük és kloroform és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal átmossuk és magnéziumszulfát felett megszáritjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a bepárlási maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá; az oszlop anyag (290 g) szilikagél és az eluciót 20:1 térfogatarányú kloroform-metanol eleggyel végezzük. A cél vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, s így 5,83 g l-(3-ftálimidopropil)-3-(3-indolil)-piperidint kapunk halványsárga kristályok alakjában.

Infravörös spektrum (nujol): 3360, 1770, 1704, 1040, 735, 712 cm¹.

NMR (DMSO-D₆), delta: 1,0-3,1 (13H, m), 3,67 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,8-7,6 (5H, m), 7,6-8,0 (4H, m),

10,63 (1H, s).

3. Előállítás

Az l-(4-ftálimido-butil)-4-(3-indolil)-piperidint a

2. előállításban leírtakhoz hasonlóan állítottuk elő.

HU 211 485 A9

Infravörös spektrum (nujol): 3400-3300 (széles), 1700-1700 (széles) cm'¹.

4. Előállítás

6,3 g l-(2-ftálimido-etil)-4-(3-indolil)-piperidin és

2,2 g hidrazin-monohidrát keverékét 250 ml etanolban 70 percen keresztül visszfolyato hűtő melett forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradt anyagot 300 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük és 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer elpárologtatásával 3,74 g 1 -(2-amino-etil)-4-(3-indolil)-piperidint kapunk.

Infravörös spektrum (nujol): 3350, 3596, 953, 733 cm'¹.

NMR (CDC1₃), delta: 1,5-3,4 (15H, m), 6,8-7,8 (5H, m), 8,5 (1H, brs).

Tömegspektrum: 243 (M⁺), 213

5. Előállítás

Az alábbi vegyületeket a 4. előállításban leírtakhoz hasonlóan nyertük.

(1) 1 -(3-amino-propil)-4-(3-indolil)-piperidin Infravörös spektrum (nujol): 3360, 3150, 1377,

1225 cm'¹.

NMR (DMSO-D₆), delta: 1,3-3,2 (17H, m), 6,77,7 (5H, m), 10,67 (1H, s).

(2) l-(4-amino-butil)-4-(3-indolil)-piperidin Infravörös spektrum (nujol): 3390, 3150, 1110, 897,

736 cm¹.

NMR (DMSO-D₆), delta: 1,0-3,2 (19H, m), 6,7-7,6 (5H,m), 10,67 (1H, s).

6. Előállítás g 4-hidroxi-3,5-dimetil-benzaldehid, 6,9 ml Ν,Νdiizopropil-etil-amin, 4,26 ml (2-metoxi-etoxi)-metilklorid és 65 ml 1,2-diklór-etán elegyét 5 órán keresztül visszafolyató hűtés mellett forraljuk. A reakcióelegyet vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot oszlopkromatográfiás elválasztásnak vetjük alá, szilikagél oszlopon és az eluciőt n-hexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyével végezve. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson végrehajtott betöményítéssel 6,54 g 4-[(2-metoxi-etoxi)metoxi]-3,5-dimetil-benzaldehidet kapunk.

Infravörös spektrum (hígítatlan): 2900, 1690, 1600, 1130, 1100, 960, 740 cm'¹.

NMR (CDClj), delta: 2,3 (6H, s), 3,32 (3H, s), 3,75,

4,0 (mindegyik 2H, m), 5,19 (2H, m), 7,60 (2H ,s),

9,93 (1H, s).

7. Előállítás

Az alábbi vegyületeket a 6. előállításban leírtakhoz hasonló eljárással készítettük el.

(1) 3,5-Diizopropil-4-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi]benzaldehid

Infravörös spektrum (nujol): 2950, 1690, 1595, 1585, 955 cm'¹.

(2) 4-[(2-Metoxi-etoxi)-metoxi]-3-metil-benzaldehid

Infravörös spektrum (hígítatlan): 2950, 1690, 1600,

1590,980 cm¹.

NMR (CDCI3), delta: 2,31 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,63,8 (midegyik 2H, m), 5,41 (2H, s), 7,15-7,85 (3H, m), 9,90 (1H, s).

(3) 3-Klór-4-((2-metoxi-etoxi)-metoxi]-benzaldehid

Infravörös spektrum (hígítatlan): 1700, 1595, 1570,

950 cm'¹.

NMR (CDClj), delta: 3,30 (3H, m), 3,6-3,8 (midegyik

2H, m), 5,53 (2H, s), 7,2-7,9 (3H ,m), 9,88 (1H, s).

(4) 3,5-Diklór-4-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi]-benzaldehid

Infravörös spektrum (hígítatlan): 2900, 1705, 1590, 1560, 920, 810 cm'¹.

NMR (CDC1₃), delta: 3,4 (3H, s), 3,6, 4,1 (midegyik

2H, m), 5,38 (2H, s), 7,82 (2H, s), 9,85 (1H, s).

(5) 3-Metoxi-2-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi]-benzaldehid

Infravörös spektrum (hígítatlan): 160, 1585, 950, 785, 750 cm'¹.

NMR (CDCI3), delta: 3,40 (3H, s), 3,6, 3,9 (midegyik

2H, m), 3,95 (3H, s), 5,38 (2H, s), 7,2-7,6 (3H, m),

10,53 (1H, s).

Tömegspektrum: (m/e) 240 (M⁺), 89, 59.

(6) 3,5-di-terc-Butil-4-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi]benzaldehid

IR(hígítatlan): 1695, 1595, 945 cm'¹

8. Előállítás

1,01 g 60%-os nátrium-hidridből 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal szuszpenziót készítünk, s e szuszpenzióhoz keverés közben 6,57 g 80%-os 3-foszfono-krotonsav-trietil-észtert inért atmoszférában, 10 ’C alatti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk. 30 perc további keverés után 5,0 g 4-[(2-metoxi-etoxi>metoxi]-3,5-dimetil-benzaldehid 50 ml vízmentes tetrahidrofiiránnal készült oldatát adjuk az előbbi szuszpenzióhoz, 10 C alatti hőmérsékleten. 2 órai keverés után a reakcióelegyet csökkentett nyomásonon betöményítjük. A maradékot 100 ml etilacetátban feloldjuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradt anyagot oszlopon kromatografáljuk. Az oszlop anyaga szilikagél (130 g) és az eluciőt n-hexán/etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyével végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson végzett bepárlás révén 5,28 g [4-{(2-metoxi-etoxi)-metoxi}-3,5-dimetil-fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadién-5-karbonsav-etil-észtert kapunk szirup formájában.

Infravörös spektrum: 2950, 1710, 1620, 1600,970, 865 cm¹.

9. Előállítás

Az következő vegyületeket a 8. előállítással analóg eljárással állítottuk elő:

(1) [3,5-diizopropil-4- {(2-metoxi-etoxi)-metoxi} fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadién-5-karbonsav-etil-észter

Infravörös spektrum (nujol): 1710, 1625, 1595, 965, 870cm'¹.

HU 211 485 A9

NMR (CDC1₃), delta: 1,25 (12H, d, J = 8 Hz), 1,31 (3H, t, J = 8 Hz), 3,45 (2H, sextett, J = 8 Hz), 3,43 (3H, s), 3,7, 4,0 (midegyik 2H, m), 4,25 (2H, q, J =

Hz), 5,03 (2H, s), 6,0 (1H, d, J = 15 Hz), 6,8-7,7 (5H, m).

Tomegspektrum (m/e): 362 (M⁺), 89, 59 (alap).

(2) 5- [4- {(2-metoxi-etoxi)-metoxi} -3-metil-fenil](2E,4E)-2,4-pentadién-5-karbonsav-etil-észter

NMR (CDC1₃), delta: 1,31 (3H, t, J = 8 Hz), 2,25 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,7, 3,9 (midegyik 2H, m), 4,25 (2H, q, J = 8 Hz), 5,31 (2H, s), 5,95 (1H, d, J = 15 Hz), 6,7-7,7 (6H, m).

Tomegspektrum (m/e): 320 (M⁺), 276, 89, 59.

(3) 5-[3-K16r-4-{(2-metoxi-etoxi)-metoxi}-fenil](2E,4E)-2,4-pentadién-5-karbonsav-etil-észter

Infravörös spektrum (hígítatlan): 2900, 1710, 1630,

1600, 1055, 980 cm¹.

NMR (CDC1₃), delta: 1,31 (3H, t, J = 8 Hz), 3,35 (3H, s), 3,7, 3,9 (midegyik 2H, m), 4,28 (2H, q, J = 8 Hz), 5,33 (2H, s), 5,97 (1H, d, J = 15 Hz), 6,7-7,7 (6H, m).

(4) 4-[3,5-Diklór-4-{(2-metoxi-etoxi)-metoxi}-fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadién-5-karbonsav-etil-észter

Op.: 67-69 °C (8:1 toluol-etil-acetátból átkristályosítva)

Infravörös spektrum (nujol): 1710, 1630, 1545,

1000, 925, 860, 800 cm-¹.

NMR (CDC1₃), delta: 1,30 (3H, t, J = 8 Hz), 3,38 (3H, s), 3,6, 4,1 (midegyik 2H, m), 4,23 (2H, q, J = 8 Hz), 5,29 (2H, s), 6,03 (1H, d, J = 15 Hz), 6,6-7,7 (5H, m).

Tomegspektrum (m/e): 376 (M+2), 375 (M+l), 374 (M⁺), 89 (alap).

(5) 5-[3-Metoxi-2- {(2-metoxi-etoxi)-metoxi} -fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadién-5-karbonsav-etil-észter

Op.: 48-49 °C (n-hexán és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva)

Infravörös spektrum (nujol): 1720, 1623, 1000,

945, 850 cm¹.

NMR (CDC1₃), delta: 1,35 (3H, t, J = 7 Hz), 3,4 (3H, s), 3,6, 3,9 (midegyik 2H, m), 3,86 (3H, s), 4,27 (2H, q, J = 7 Hz), 5,25 (2H, s), 6,03 (1H, d, J = 15 Hz), 6,6-7,7 (6H, m).

(6) 5-[4-Metoxi-3-{(2-metoxi-etoxi)-metoxi}-fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadién-5-karbonsav-etil-észter

Infravörös spektrum (nujol): 1710, 1625, 1600,

1000 cm¹.

NMR (CDClj), delta: 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 3,4 (3H, s), 3,6, 3,9 (midegyik 2H, m), 3,90 (3H, s), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 5,31 (2H, s), 5,98 (1H, d, J = 15 Hz), 6,6, 7,8 (6H, m).

(7) 5-[3,5-di-terc-butil-4- {(2-metoxi-etoxi)-metoxi} fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadién-5-karbonsav-etil-észter

Infravörös spektrum (hígítatlan): 1710, 1625 cm¹.

10. Előállítás

5,28 g [4-{(2-metoxi-etoxi)-metoxi}-3,5-dimetilfenil]-(2E,4E)-2,4-pentadién-5-karbonsav-etil-észter ml metanollal készített oldatához keverés közben °C alatti hőmérsékleten, 6,32 g nátrium-hidroxid 18 ml vízzel készült oldatához adjuk hozzá. 1 órai keverés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárolási maradékot 200 ml vízben feloldjuk és az oldat pH-ját 10%-os sósavoldattal 4-re állítjuk be. A kapott csapadékot szűrőre gyűjtjük és vízzel mossuk, így 4,13 g [4-{(2-metoxi-etoxi)-metoxi}-3,5-dimetilfenil]-(2E,4E)-2,4-pentadién-5-karbonsavat kapunk sárgás por alakjában.

Op.: 88-91 ’C.

Infravörös spektrum (nujol): 2650, 1675, 1615,

1595, 1000,970, 860 cm¹.

NMR (CDC1₃), delta: 2,30 (6H, s), 3,43 (3H, s), 3,7, 4,0 (midegyik 2H, m), 5,05 (2H, s), 5,95 (1H, d, J = 15 Hz), 6,75-7,8 (5H, m), 10,25 (1H, m). Tömegspektrum: 306 (M⁺), 89 (alap).

11. Előállítás

A következő vegyületeket a 10. előállításban leírthoz hasonló irtószerrel állítottuk elő.

(1) [3,5-Diizopropil-4-{(2-metoxi-etoxi)-metoxi}fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadién-5-karbonsav

Op.: 96-113 ’C

Infravörös spektrum (nujol): 2600, 1685, 1615,

1595, 1100, 1080,970 cm¹.

NMR (CDC1₃), delta: 1,15 (12H, d, J = 8 Hz), 3,45 (2H, sextett, J = 8 Hz), 3,43 (3H, s), 3,7, 4,0 (midegyik 2H, m), 5,03 (2H, s), 6,0 (1H, d, J = 15 Hz), 6,8-7,8 (5H, m), 10,13 (1H, m). Tömegspektrum (m/e): 363 (M⁺), 89, 59 (alap).

(2) [4- {(2-metoxi-etoxi)-metoxi} -3-metil-fenil](2E,4E)-2,4-pentadién-5-karbonsav

Op.: 117-119’C

Infravörös spektrum (nujol): 2600, 1670, 1600,

1000, 930 cm¹.

NMR (CDC1₃) delta: 2,26 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,6, 3,9 (midegyik 2H, m), 5,32 (2H, s), 5,98 (1H, d, J = 15 Hz), 6,7-7,8 (6H, m), 8,7 (1H, m).

(3) [3-Klór-4-{(2-metoxi-etoxi)-metoxi}-fenil](2E,4E)-2,4-pentadién-5-karbonsav

Op.: 130-135 ’C

Infravörös spektrum: 2600, 1680, 1615, 1590,

1050,995 cm¹.

NMR (CDC1₃) delta: 3,30 (3H, s), 3,6, 3,9 (midegyik 2H, m), 5,38 (2H, s), 6,01 (1H, d, J = 15 Hz),

6,7-7,7 (6H,m), 9,7(lH,m).

• (4) [3,5-diklór-4-{(2-metoxi-etoxi)-metoxi}-fenil](2E,4E)-2,4-pentadién-5-karbonsav Op.: 116-120 ’C

Infravörös spektrum (nujol): 2600, 1690, 1630,

990, 905, 805 cm¹.

NMR (CDC1₃) delta: 3,40 (3H, s), 3,6, 4,1 (midegyik 2H, m), 5,29 (2H, s), 6,05 (1H, d, J = 15 Hz),

6,7-7,7 (5H, m), 9,65 (1H, széles).

Tömegspektrum (m/e): 348 (M+2), 346 (M⁺), 89, (alap).

(5) [3-Metoxi-2-{(2-metoxi-etoxi)-metoxi}-fenil](2E,4E)-2,4-pentadién-5-karbonsav

Op.: 140-144’C

Infravörös spektrum (nujol): 2600, 1690, 1610,

1050, 955 cm¹.

HU 211 485 A9

NMR (CDC1₃) delta: 3,33 (3H, s), 3,5, 3,8 (midegyik

2H, m), 3,80 (3H, s), 5,15 (2H, s), 5,93 (IH, d, J =

Hz), 6,7-7,7 (6H, m), 9,5 (IH, széles).

(6) [4-Metoxi-3- {(2-metoxi-etoxi)-metoxi} -fenil](2E,4E)-2,4-pentadién-5-karbonsav

Op.: 121-125 ’C

Infravörös spektrum (nujol): 2600, 1670, 1620, 1590 cm'¹.

NMR (CDC1₃) delta: 3,35 (3H, s), 3,55,3,90 (midegyik

2H, m), 3,86 (3H, s), 5,30 (2H, s), 5,92 (IH, d, J =

Hz), 6,7-7,7 (6H, m), 10,2 (IH, széles).

(7) [4,5-di-terc-butil-4- {(2-metoxi-etoxi)-metoxi} fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadién-5-karbonsav

Infravörös spektrum (nujol): 2650, 1680,1620, 970 cm'¹.

NMR (CDC1₃) delta: 1,46 (18H,s), 3,42 (3H, s), 3,66,

3,96 (midegyik 2H, m), 5,0 (2H, s), 5,97 (IH, d, J =

15,5 Hz), 6,7-7,7 (5H, m), 9,2 (IH, széles).

1. példa

1,75 g 3-[3-metoxi-4-{(2-metoxi-etoxi)-metoxi}fenil]-(E)-propénsav és 1,81 ml trietil-amin elegyéhez 10 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban keverés közben, inért atmoszférában -10 ° és -15 ’C közötti hőmérsékleten, lassú ütemben 1,47 g difenil-foszfinkloridot adunk hozzá. 30 perces keverést követően l,5g l-(2-amino-etil)-4-(3-indolil)-piperidin 10ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez lassú ütemben, -10 ’C-on. Miután 1 órán át kevertük a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 200 ml jég-víz elegyre öntjük és 100 ml kloroformmal extrakciót végzünk. Az extraktumot telített nátriumklorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szároljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon, az elúcióhoz kloroform és metanol 10:1 elegyét alkalmazva kromatografáljuk. Az előállítani kívánt vegyületet tartalmazó oldatrészleteket egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon 2,8 g l-[2-[3-[3-metoxi-4-{(2-metoxi-etoxi)-metoxi]-fenil]-(E)-propenoil-amino]-etil]-3-(3-indolil)-piperidint kapunk.

NMR (CDC1₃) delta: 1,6-3,3 (11H, m), 3,37 (3H, s),

3,55 (4H, m), 3,85 (2H, m), 3,89 (3H, s), 5,32 (2H, s), 6,35 (IH, d, J = 15 Hz), 6,52 (IH, széles s), 6,9-7,8 (8H, m), 7,57 (IH, d, J = 15 Hz), 8,25 (IH, széles s).

2. példa

Az alábbi vegyületeket az 1. példa eljárásával analóg módon állítottunk elő.

l-[2-[5-[3-Metoxi-4-{(2-metoxi-etoxi)-metoxi}-fe nil]-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino]-etil]-4-(3-indolil)-piperidin

Infravörös spektrum (nujol): 3300, 1660, 1260,

1092,990, 744 cm'¹.

NMR (CDC1₃) delta: 1,66-3,3 (11H, m), 3,35 (3H, s),

3,54 (4H, m), 3,84 (2H, m), 3,86 (3H, s), 5,30 (2H, s), 6,07 (IH, d, 15,0 Hz), 6,70-7,80 (12H, m), 9,30 OH, s).

Tómegspektrum: 533 (M⁺), 213.

(2) l-[3-[5-[3-Metoxi-4-{ (2-metoxi-etoxi)-metoxi]-fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadienoil]-propil]-4-(3-indolil)-piperidin

NMR (CDC1₃) delta: 1,5-3,6 (15H, m), 3,36 (3H, s),

3,6 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,90 (2H, m), 5,35 (2H, s), 6,02 (IH, d, J = 14,4 Hz), 6,6-7,9 (12H, m), 8,55 (IH, s).

Tómegspektrum: 547 (M⁺).

(3) 1 -[4- [5-[3-Metoxi-4- {(2-metoxi-etoxi>metoxi}-fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino]-butil]-4(3-indoliI)-piperidin

Infravörös spektrum (nujol): 3400, 3200 (széles), 1650, 1377, 1260 cm'¹.

NMR (CDC1₃) delta: 1,3-3,4 (17H, m), 3,33 (3H, s),

3,55 (2H, m), 3,80 (5H, széles, s), 5,27 (2H, s), 6,11 (IH, d, J = 15,0 Hz), 6,5-8,0 (12H, m), 9,23 (IH, s).

Tómegspektrum: 561 (M⁺).

(4) 1 -[2- {5-3,4-Dimetoxi }-fenil)-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino]-etil]-4-(3-indolil)-piperidin

Infravörös spektrum (nujol): 3280, 1640, 1610, 1590, 1550, 1510 cm¹.

NMR (DMSO-Dd₆) delta: 1,4-3,5 (13H, m), 3,78 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,15 (IH, d, J = 15,0 Hz), 6,8-7,6 (UH, m), 7,99 (IH, széles, t), 10,75 (IH, széles, s). Tömegspektrum: 459 (M⁺), 213.

Elemanalízis a C_2gH₃₃N₃O₃ képlet alapján: számított: C:73,18, H:7,24, N:9,14%;

talált: C: 73,84, H: 7,42, N: 8,72%;

(5) l-[2-{4-(3,4-Trimetoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino} -etil ]-4-(3-indolil)-piperidin

Op.: 86-100’C.

Infravörös spektrum (nujol): 3250, 1650, 1610, 1580 cm'¹.

NMR (DMSO-Dd₆) delta: 1,4-3,6 (13H, m), 3,70 (3H, s), 3,83 (6H, s), 6,19 (IH, d, J = 15,0 Hz),

6,7-7,7 (10H, m), 8,02 (IH, széles, t), 10,74 (IH, széles, s).

Tömegspektrum: 489 (M⁺), 289, 213.

Elemanalízis a C₂₉H₃5N₃O₄-3/4H₂O képlet alapján: számított: C: 69,23,' H: 7,314, N: 8,35%;

talált: C: 69,38, H: 7,08, N: 8,40%;

(6) 1 -[2- {3-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-(E)-propenoil-amino]-etil]-4-(3-indoliI)-piperidin

Infravörös spektrum (nujol): 3300 (széles), 1655, 1588, 1512 cm¹.

(7) l-[2-{5-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-(2E,4E)2.4- pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidin

Op.: 115-131’C.

Infravörös spektrum (nujol): 3330 (széles), 1660, 1377 cm'¹.

(8) l-[3-{5-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4pentadienoil-amino]-propil]-4-(3-indolil)-piperidin

Op.: 150-170’C.

Infravörös spektrum (nujol): 3400, 3200 (széles), 1638, 1580 cm'¹.

(9) 1 -[4- {4-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-(2E,4E)2.4- pentadienoil-amino}-butil]-4-(3-indolil)-piperidin

Op.: 150-170 ’C.

Infravörös spektrum (nujol): 3200 (széles), 1640, 1580, 1270, 735 cm'¹.

HU 211 485 A9 (10) l-[2-[5-[3,4-bisz{(2-Metoxi-etoxi)-metoxi}fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino]-butil]-4-(3-indolil)-piperidin

Ezt a vegyületet tiszítás nélkül kiindulási vegyületként használtuk fel a 7-(4) példa címvegyületének előállítása során.

(11) 1 -[2-[5-[3,5-Dimetoxi-4- {(2-metoxi-etoxi)metoxi}-fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino]-etil]4-(3-indolil)-piperidin

Infravörös spektrum (nujol): 3300, 1650, 1610, 1580, 1125,990, 960, 845, 745 cm·'.

(12) 1 -[3-[5-[3,5-Dimetoxi-4- {(2-metoxi-etoxi)metoxi}-fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino]-propil]-4-(3-indolil)-piperidin

Infravörös spektrum (hígítatlan): 3300, 3000, 299, 1650, 1615, 1580, 1130, 90, 960, 850 cm¹.

(13) 1 -[4-[5-[3,5-Dimetoxi-4- {(2-metoxi-etoxi)metoxi}-fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino]-butil]4-(3-indolil)-piperidin

Infravörös spektrum (hígítatlan): 2990, 1650, 1610, 1580, 1550, 1120, 960, 850, 740 cm¹.

(14) 1 - [2- [ 5-[4- {(2-metoxi-etoxi)-metoxi} -3,5-dimetil-fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino]-etil]-4(3-índolil)-piperidin

Op.: 163-164 °C (etil-acetátből átkristályosítva).

Infravörös spektrum (nujol): 3450, 3300, 1645,

1615,990, 970 cm·¹.

NMR (DMSO-D₆) delta: 1,5-2,3 (6H, m), 2,34 (6H, s), 2,5-3,1 (7H, m), 3,25 (3H, s), 3,5, 3,8 (mindegyik 2H, m), 5,05 (2H, s), 6,15 (1H, d, J = 15 Hz),

6,8-7,7 (10H, m), 8,03 (1H, m), 10,7 (1H, m). Tömegspektrum (m/e): 531 (M⁺), 213 (alap).

(15) l-[2-[5-[3,5-Diizopropil-4-{(2-metoxi-etoxi)metoxi}-fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino]-etil]4-(3-indolil)-piperidin

Infravörös spektrum (hígítatlan): 1660, 1650, 1615, 970 cm¹.

(16) 1 - [2- [5-[4- {(2-metoxi-etoxi)-metoxi }-3-metilfenil]-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino]-etil]-4-(3-indolil)-piperidin

Op.: 140-144 °C

Infravörös spektrum (nujol): 3470, 3280, 1640, 1610, 1595, 1000,980 cm¹.

NMR (CDClj) delta: 1,6-3,2 (13H, m), 2,25 (3H, s),

3.38 (3H, s), 3,6, 3,8 (mindegyik 2H, m), 5,32 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 15 Hz), 6,2-7,8 (1H, m), 8,25 (1H, m).

Tomegspektrum (m/e): 517 (M⁺), 213 (alap).

(17) l-[2-[5-[3-Klór-4-{(2-metoxi-etoxi)-metoxi}fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino]-etil]-4-(3-indolil)-piperidin

Infravörös spektrum (nujol): 3450, 3300, 1645, 1610,1050, 990 cm'¹.

NMR (DMSO-D₆) delta: 1,5-2,5 (6H, m), 2,8-3,2 (7H, m), 3,65 (3H, s), 3,6, 3,8 (mindegyik 2H, m),

5.39 (2H, s), 6,10 (1H, d, J =15 Hz), 6,8-7,9 (11H, m), 8,05 (1H, m), 10,75 (1H, m).

Tömegspektrum (m/e): 537, 213 (alap).

(18) 1 -[2- {5-(3,4-Dihidroxi-fenil)-(2E,4E)-2,4pentadienoil-amino) -e til]-4-( 3-indolil )-piperidin

Infravörös spektrum (nujol): 3400, 3350, 1650, 1585, 1520 cm¹.

Tömegspektrum (m/e): 431 (M⁺), 213 (alap).

(19) 1 -[2-{5-(4-Hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino} -etil]-4-(3-indolil)-piperidin

Infravörös spektrum (nujol): 3420, 1665, 1650, 1620, 1590, 1530, 1515, 1120 cm¹.

Tömegspektrum (m/e): 475 (M⁺), 213.

(20) 1 -[4-{4-(4-Hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino} -butil ]-4-(3-indolil)piperidin

Infravörös spektrum (nujol): 3250, 1640, 1600, 1540, 1130, 1110, 810 cm¹.

(21) 1 -[3-{ 5-(4-Hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino}-propil]-4-(3-indolil)piperidin

Infravörös spektrum (nujol): 3420, 1658, 1610, 1575, 1550, 1510, 1210 cm¹.

Tömegspektrum (m/e): 489 (M⁺), 239, 233, 213 (alap), 197.

(22) 1 - [ 2- {5 - (4- Acetoxi-3-metoxi-fenil)-(2E,4E)2.4- pentadienoil-amino)-etil]-4-(3-indolil)-piperidin

Infravörös spektrum (nujol): 3440, 3250, 1760,

1655, 1620, 1560, 1505 cm¹.

Tömegspektrum (m/e): 487 (M⁺), 213 (alap).

(23) l-[2-{5-(3-Metoxi-4-propioniloxi-fenil)(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-pi peridin

Infravörös spektrum (nujol): 3430, 3250, 3060, 1750, 1655, 1620, 1560 cm¹.

Tömegspektrum (m/e): 501 (M⁺), 213 (alap).

(24) l-[2-{5-(4-Etoxi-karboniloxi-3,5-dimetoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidin

Infravörös spektrum (nujol): 3360, 3300, 1750, 1640, 1590, 1130,1000, 735 cm¹.

Tömegspektrum (m/e): 547 (M⁺), 228, 213 (alap).

(25) l-[4-{4-(4-Etoxi-karboniloxi-3,5-dimetoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino}-butil]-3-(3-indolil)-piperidin

Infravörös spektrum (nujol): 3380, 3250, 1750, 1655, 1620, 1595, 1555, 1130, 1050, 1000, 735 cm¹.

Tomegspektrum (m/e): 575 (M⁺), 531, 503, 285, 233, 213 (alap).

(26) l-[2-{5-(4-Hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-(2E,4E)2.4- pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidin

Infravörös spektrum (nujol): 3300, 1640, 1590,

1545,990, 860 cm'¹.

Tömegspektrum (m/e): 443 (M⁺), 213 (alap).

(27) 1 -[2-{5-(4-Hidroxi-3,5-diizopropil-fenil)(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidin

Infravörös spektrum (nujol): 3400, 3300, 1650, 1630, 1585,995, 870 cm¹.

Tömegspektrum (m/e): 499 (M⁺), 226, 213 (alap).

(28) l-[2-{5-(4-Hidroxi-3-metil-fenil)-(2E,4E)-2,4pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidin

Infravörös spektrum (nujol): 3200, 1640, 1575, 1550, 1000 cm¹.

HU 211 485 A9

Tömegspektrum (m/e): 429 (M⁺), 213 (alap).

(29) 1 -[2- {5-(3-Klór-4-hidroxi-fenil)-(2E,4E)-2,4pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidin

Infravörös spektrum (nujol): 3420, 1650, 1590, 1000 cm¹.

Tómegspektrum (m/e): 449 (M⁺), 213 (alap).

(30) 1 -[2- {5-(4-Acetoxi-3,5-dimetoxi-fenil)(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidin

Infravörös spektrum (nujol): 3380, 3320, 1755, 1650, 1620, 1595, 990,745 cm¹.

Tómegspektrum (m/e): 517 (M⁺), 213 (alap).

(31) 1 - [2- [5-[ 3,5-Diklór-4- {(2-metoxi-etoxi)-metoxi}-fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino]-etil]-4-(3indolilj-piperidin

Infravörös spektrum (hígítatlan): 1655, 1610, 995 cm'¹.

(32) l-[2-[5-[3-metoxi-2-{(2-metoxi-etoxi)-metoxi}-fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino]-etil]-4-(3indolil)-piperidin

Infravörös spektrum (hígítatlan): 1650, 1610, 1000, 960 cm'¹.

(33) l-[2-[5-[4-Metoxi-3-{(2-metoxi-etoxi)-metoxi}-fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino]-etil]-4-(3indolil)-piperidin

Op.: 135-136 ’C (etil-acetátból átkristályosítva).

Infravörös spektrum (nujol): 3260, 1640, 1615, 1595, 1550, 1510 cm'¹.

NMR (DMSO-D₆) delta: 3,75 (3H, s), 5,23 (2H, s),

6,11 (lH,d,J= 15 Hz), 6,7-7,6(llH,m),7,96(IH, t-szerű), 10,7 (IH, széles).

Tómegspektrum (m/e): 533, 445, 333, 213 (alap).

(34) l-[2-[5-[3,5-di-terc-Butil-2-{(2-metoxi-etoxi)metoxi} -fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino]-etil]4-(3-indoIil)-piperidin

Op.: 98-103 ’C (etil-acetátból átkristályosítva).

Infravörös spektrum (nujol): 3300, 1650, 1600, 970 cm'¹.

NMR (CDCl,) delta: 1,42 (18H, s), 1,6-2,3 (6H, m),

2,53 (2H, t, J = 7 Hz), 2,8 (3H, m), 3,35 (3H, s), 3,5 (2H, m), 3,66, 3,96 (mindegyik 2H, m), 4,93 (2H, s), 5,95 (IH, d, J = 15 Hz), 6,17 (IH, t-szerű),

6,6-7,7(1 OH, m), 8,2 (IH, s).

(35) l-[2-{5-(3,5-di-terc-Butil-4-hidroxi-fenil)(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino} -etil]-4-(3-indolil)-piperidin

Infravörös spektrum (nujol): 3550, 3300, 3230, 1650, 1610, 1590, 1000 cm'¹.

Tómegspektrum (m/e): 527 (M⁺), 226, 213 (alap).

(36) l-[2-{ 5-(3,5-Diklór-4-hidroxi-fenil)-(2E,4E)2,4-pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidin

Tómegspektrum (m/e): 485 (M+2), 483 (M⁺), 213 (alap).

(37) l-[2-{5-(2-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-(2E,4E)2,4-pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidin

Infravörös spektrum (nujol): 3400, 3240, 1650, 1605, 1600, 1530,1090, 1005 cm¹.

Tómegspektrum (m/e): 445 (M⁺), 226, 213 (alap).

(38) 1 -[2- {5-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-(2E,4E)2,4-pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidin

Infravörös spektrum (nujol): 3350, 1650, 1615, 1590 cm'¹.

Tömegspektrum (m/e): 445 (M⁺), 213 (alap).

(39) 1 -[2-[5- {3,5-bisz(Etoxi-karboniloxi)-fenil} (2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino]-etil]-4-(3-indolil)-piperidin

Infravörös spektrum (nujol): 3500, 3350, 1775, 1650, 1620,1000 cm¹.

Tömegspektrum (m/e): 529 (M⁺-46), 457, 285 (alap), 213.

3. példa

0,5 g l-[2-[5-[3,5-di-terc-Butil-4-{(2-metoxi-etoxi)-metoxi} -fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino]etil]-4-(3-indolil)-piperidint 5 ml metanolban feloldunk és az oldathoz 18-25 ’C hőmérsékleten 0,26 ml metánszulfonsavat hozzácsepegtetünk. 2 óra elteltével a reakcióelegy pH-ját 2n nátrium-hidroxid-oldattal 7,5-re állítjuk be, majd az elegyet 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A kivált csapadékot összegyűjtjük és vízzel mossuk. A kimosott csapadékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, az elúcióhoz kloroform és metanol 20: 1 térfogatarányú elegyét használjuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 1,4 dioxánból átkristályosítjuk; ily módon 0,28 g l-[2-{5-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino} -etil ]-4-(3-indolil)-pi peridint kapunk.

Op.: 108-115’C.

Infravörös spektrum (nujol): 3550, 3300, 3230, 1650, 1610,1590, 1000 cm¹.

NMR (CDC1₃) delta: 1,43 (18H, s), 1,6-2,3 (6H, m),

2,53 (2H, t, J = 7 Hz), 2,7-3,2 (3H, m), 3,45 (2H, m), 5,33 (IH, s), 5,93 (IH, d, J = 15 Hz), 6,15 (IH, t-szerű), 6,65-7,7 (10H, m), 8,16 (IH, s). Tömegspektrum (m/e): 527 (M⁺), 226, 213.

4. példa

10,0 g l-[2-[5-[3,5-dimetoxi-4-{(2-metoxi-etoxi)metoxi} -fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino]-etil]4-(3-indolil)-piperidin 100 ml metanollal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten, lassú ütemben 2,3 ml metánszulfonsavat adagolunk. 2 órás keverés után a reakcióelegy pH-ját 7,2-re állítjuk be 2n vizes nátrium-hidroxid oldat segítségével, majd az elegyet 4,5 g nátrium-hidrogén-karbonát 500 ml vízzel készített oldatába öntjük. 30 perces keverés után a kiváló csapadékot szűrőre gyűjtjük és 100 ml vízzel mossuk. A szűrőn maradt anyagot szilikagéloszlopon kromatografáljuk; eluensként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk.

Az előállítani kívánt vegyületet tartalmazó oldatrészleteket egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk az oldatot. A bepárlási maradékot etanolból átkristályosítjuk, s ily módon 6,69 g l-[2-{-(4-hidroxi3,5-dimetoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino}etil]-4-(3-indolil)-piperidint kapunk.

Op.: 199-202’C (bomlik).

Infravörös spektrum (nujol): 3420, 1665, 1650, 1620, 1590, 1530, 1515, 1120 cm’¹

HU 211 485 A9

NMR (DMSO-D₆), delta: 1,5-2,4 (7H, m), 2,7-3,5 (6H, m), 3,81 (6H, s), 6,15 (IH, d, J = 14 Hz),

6,8-7,8 (10H, m), 8,0 (IH, t-szerű), 8,68 (IH, m),

10,75 (IH, s).

Tomegspektrum (m/e): 475 (M⁺), 213.

Elemanalfzis a ¢7^33^04 képlet alapján: számított: C: 70,71, H: 6,99, N: 8,83%;

talált: C: 70,34, H: 6,56, N: 8,65%;

5. példa

1,67 g l-[3-[5-[3,5-Dimetoxi-4-{(2-metoxi-etoxi)metoxi}-fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino]-propil]-4-(3-indoliI)-piperidin és 0,64 g p-toluol-szulfonsav-monohidrát elegyét 33 ml metanolban 30 percen keresztül forraljuk visszafolyató hűtés mellett, inertgáz atmoszférában. Szobahőmérsékletre való lehűtés után az elegyet vizes nátrium-karbonát-odatba csepegtetjük. Az így kapott porszerű anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, az elúcióhoz kloroform és metanol 10: 1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot etanol és víz 7:3 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 0,51 g l-[3{5-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4-pentad ienoil-amino}-propil]-4-(3-indolil)-piperidint kapunk.

Op.: 176-179 C (8:2 térfogatarányú etanol-víz elegyből átkristályosítva).

Infravörös spektrum (nujol): 3420, 1658, 1610, 1575, 1550, 1510, 1120 cm’¹

NMR (DMSO-D₆), delta: 1,4-2,5 (9H, m), 2,6-3,5 (6H, m), 3,79 (6H, s), 6,10 (IH, d, J = 15 Hz),

6,7-7,7 (10H, m), 8,05 (IH, t-szerű), 8,7 (IH, m),

10,72 (IH, s).

Tomegspektrum (m/e): 489 (M⁺), 239, 233, 213 (alap), 197.

Elemanalízis a C29H35N3O4 képlet alapján: számított: C: 71,14,’ H: 7,20, N: 8,58%;

talált: C: 70,79, H: 7,12, N: 8,57%;

6. példa g l-[2-[3-[3-metoxi-4-{(2-metoxi-etoxi)-metoxi}-fenil]-(E)-propenoil-amino]-etil]-4-(3-indoIil)-pip eridin és 1,05 g p-toluol-szulfonsav-monohidrát elegyét 40 ml metanolban közömbös gázatmoszférában 30 percen keresztül visszafolyató hűtő mellett forraljuk. Miután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk, a maradékot 100 ml vízzel kezeljük, a pH-t nátrium-karbonát-oldattal 10,0-re állítjuk be, és etilacetáttal extraháljuk az elegyet. Az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószer eltávolítása után viszszamaradt anyagot szilikagél oszlopon (31 g) kromatografáljuk, az elúciót kloroform és metanol 8: 1 térfogatarányú elegyével végezzük. Az előállítani kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson az oldatot betöményítjük. Ily módon 0,89 g l-[2-{3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-(E)-propenoil-amino}etil]-4-(3-indolil)-piperidint kapunk.

Op.: 115-135’C.

Infravörös spektrum (nujol): 3300 (széles), 1655,

1588, 1512 cm¹

NMR (DMSO-D₆), delta: 1,5-3,6 (14H, m), 3,83 (3H, s), 6,50 (IH, d, J = 15,0 Hz), 6,7-7,7 (9H, m), 7,83 (IH, széles, t), 10,70 (IH, s).

Tömegspektrum: 419 (M⁺), 213.

Elemanalízis a C25H29N3O3 I/2 H₂O képlet alapján:

számított: C: 70,00, H: 7,06, N: 9,80%;

talált: C: 70,18, H: 6,92, N: 9,85%;

7. példa

Az alábbi vegyületeket a 3-6. példákban leírt módszerekhez hasonlóan állítottuk elő:

(1) 1 -[2- {5-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-(2E,4E)2,4-pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidin

Op.: 115-131 ’C.

Infravörös spektrum (nujol): 3330 (széles), 1660,

1377 cm-¹

NMR (DMSO-D₆), delta: 1,5-3,6 (13H, m), 3,82 (3H, s), 6,07 (IH, d, J = 15,0 Hz), 6,6-7,7 (8H, m), 7,90 (IH, széles, t), 9,20 (IH, s), 10,68 (IH, s). Tömegspektrum : 445 (M⁺), 213.

Elemanalízis a C27H31N3O3 I/2 H₂O képlet alapján:

számított: C: 71,34, H: 7,10, N: 9,24%;

talált: C: 71,15, H: 6,87, N:9,19%.

(2) l-[3-{5-(4-Hidroxi-3-metil-fenil)-(2E,4E)-2,4pentadienoil-amino}-propil]-4-(3-indolil)-piperidin

Op.: 150-170’C.

Infravörös spektrum (nujol): 3400, 3200 (széles),

1638, 1580 cm¹.

NMR (DMSO-6), delta: 1,5-3,8 (15H, m), 3,86 (3H, s), 4,20 (IH, széles), 6,15 (IH, d, J = 14,0 Hz), 6,6-7,8 (1 IH, m), 8,26 (IH, széles, s), 10,82 (IH, s). Tömegspektrum: 459 (M⁺), 213.

Elemanalízis a

0^33^03-1/2 CHCI3 I/2 C₂H₅OC₂H₅ képlet alapján:

számított: C: 65,85, H: 6,97, N: 7,55%;

talált: C: 65,67, H:7,18, N: 7,87%.

(3) l-[4-{5-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4pentadienoil-amino}-butil]-4-(3-indolil)-piperidin

Op.: 150-170 ’C.

Infravörös spektrum (nujol): 3200 (széles), 1640,

1580, 1270, 735 cm’¹.

NMR (DMSO-D₆), delta: 1,2-3,7 (17H, m), 3,80 (3H, s), 6,07 (IH, d, J = 15,0 Hz), 6,6-7,8 (11H, m), 8,10 (IH, s), 9,25 (IH, s), 10,82 (IH, s).

Tömegspektrum: 473 (M⁺), 213.

Elemanalízis a C₂9H3₅N₃O₃T/2CHCl3 1/2

C₂H₅OC₂H₅ képlet alapján:

számított: C: 66,33, H: 7,16, N: 7,37%;

talált: C: 66,02, H: 7,47, N: 7,33%.

(4) l-[2-{5-(3,4-Dihidroxi-fenil)-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino) -etil]-4-(3-indolil)-piperidin

Op.: 138-158 ’C (bomlik), (8:2 térfogatarányú etanol-víz elegyből átkristályosítva).

Infravörös spektrum (nujol): 3400, 3350, 1650,

1585, 1520 cm¹.

NMR (DMSO-D₆), delta: 1,5-3,6 (13H, m), 6,13 (IH, d, J = 15 Hz), 6,63-7,70 (11H, m), 7,93 (1H, m),

10,73 (1H, széles).

Tomegspektrum: 431 (M⁺), 213 (alap). Elemanalízis a C₂₆H₂₉N₃O₃-6/5 etanol képlet alapján:

számított: C: 70,07, H: 7,49, N: 8,63%;

talált: C: 69,77, H: 7,39, N: 8,67%.

(5) 1 -[4- {5-(4-Hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino}-butil]-4-(3-indolil)piperidin

Infravörös spektrum (nujol): 3250, 1640, 1600,

1540,1510, 1130, 1110,810 cm¹.

(6) 1-[2-{5-(4-Hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-(2E,4E)2,4-pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidin

Op.: 125-135 ’C (8:2 térfogatarányú etanol-víz elegyből átkristályosítva).

Infravörös spektrum (nujol): 3300, 1640, 1590,

1545,990, 960 cm¹.

NMR (DMSO-D₆), delta: 1,4-2,4 (6H, m), 2,19 (6H, s), 2,6-3,2 (7H, m), 6,11 (1H, d, J = 15 Hz), 6,7-7,6 (10H, m), 7,95 (1H, m), 10,82 (1H, m). Tomegspektrum (m/e): 443 (M⁺), 213 (alap). Elemanalízis a C₂₈H₃₃N₃O₂-4/3 H₂O képlet alapján:

számított. C: 71,92, H: 7,69, N: 8,99%;

talált: C: 72,00, H: 7,69, N: 8,88%.

(7) l-[2-{5-(4-Hidroxi-3,5-diizopropil-fenil)(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidin

Op.: 110-120 ’C (8:2 térfogatarányú etanol-víz elegyből átkristályosítva).

Infravörös spektrum (nujol): 3400, 3300, 1650,

1630, 1585, 995, 870 cm¹.

NMR (DMSO-D₆), delta: 1,28 (12H, d, J = 8 Hz),

1,5-2,4 (6H, m), 2,7-3,6 (9H, m), 6,13 (1H, d, J = 15 Hz), 6,8-7,6 (10H, m), 7,95 (1H, m), 8,4 (1H, m), 10,73 (1H, m).

Tomegspektrum (m/e): 499 (M⁺), 226, 213 (alap). Elemanalízis a C₃₂H₄|N₃O₂ H₂O képlet alapján:

számított: C: 74,24, H: 8,37, N: 8,11%;

talált: C: 73,84, H: 8,42, N: 7,97%.

(8) l-[2-{5-(4-Hidroxi-3-metil-fenil)-(2E,4E)-2,4pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidin

Op.: 138-141 ’C (8:2 térfogatarányú etanol-víz elegyből átkristályosítva).

Infravörös spektrum (nujol): 3200, 1640, 1575,

1550,1000 cm’.

NMR (DMSO-D₆), delta: 1,5-3,6 (13H, m), 2,2 (3H, s), 6,10 (1H, d, J = 15 Hz), 6,7-7,7 (11H, m), 7,93 (1H, m), 9,65 (1H, m), 10,73 (1H, m). Tomegspektrum (m/e): 429 (M⁺), 213 (alap). Elemanalízis a C₂₇H₃]N₃O₂ 5/4 H₂O képlet alapján:

számított: C: 71,73, H: 7,47, N: 9,29%;

talált; C: 71,78, H: 7,73, N: 9,28%.

(9) l-[2-{ 5-(3-KIór-4-Hidroxi-fenil)-(2E,4E)-2,4pentadienoil-amino} -éti 1]-4-( 3-indolil )-piperidin

Op.: 139-155 ’C (etanol-víz elegyből átkristályosítva).

Infravörös spektrum (nujol): 3420, 1650, 1590,

1000 cm'¹.

NMR (DMSO-D₆), delta: 1,5-3,5 (13H, m), 6,12 (1H, d, J = 15 Hz), 6,7-7,7 (11H, m), 7,98 (1H, m), 10,7 (1H, m).

Tömegspektrum (m/e): 449 (M⁺), 213 (alap). Elemanalízis a C₂₆H_2gClN₃O₂l,5 H₂O képlet alapján:

számított: C: 65,47, H: 6,55, N: 8,81%;

talált: C: 65,88, H: 6,44, N: 8,78%.

(10) 1 -[2- {5-(3,5-Diklór-4-Hidroxi-fenil)-(2E,4E)2.4- pentadienoil-amino)-etil]-4-(3-indolil)-piperidin Op.: 165-175 ’C (Ν,Ν-dimetil-formamidból átkristályosítva).

NMR (DMSO-D₆), delta: 1,5-3,6 (13H, m), 5,3 (1H, m), 6,08 (1H, d, J = 15 Hz), 6,6-7,6 (10H, m), 8,09 (1H, m), 10,75 (1H, s).

Tömegspektrum (m/e): 485 (M+2), 483 (M*), 213 (alap).

(11) l-[2- {5-(2-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-(2E,4E)2.4- pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidin Op.: 184-196 ’C (etanolból átkristályosítva). Infravörös spektrum (nujol): 3400, 3240, 1650,

1605, 1600,1530, 1090,1005 cm'¹.

NMR (DMSO-D₆), delta: 1,4-3,6 (13H, m), 3,78 (3H, s), 6,11 (1H, d,J= 15 Hz), 6,6-7,65 (11H, m), 7,90 (1H, t-szerű), 10,75 (1H, s).

Tömegspektrum (m/e): 445 (M⁺), 226,213 (alap).

(12) 1 -[2- {5-(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil)-(2E,4E)2.4- pentadienoil-amino} -etil]-4-(3-indolil)-piperidin Op.: 135-140 ’C (etanolból átkristályosítva). Infravörös spektrum (nujol): 3350, 1650, 1615,

1590 cm'¹.

NMR (DMSO-D₆), delta: 1,4-3,5 (13H, m), 3,75 (3H, s), 6,11 (1H, d, J = 15 Hz), 6,6-7,7 (11H, m), 7,91 (1H, t-szerű), 9,0 (1H, széles), 10,7 (1H, s). Tömegspektrum (m/e): 445 (M⁺), 213 (alap).

8. példa

0,89 g l-[2-{5-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-(2E,4E)2,4-pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidin, 1,0 g vízmentes N-metil-morfolint és 10 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez 5-10 ’C hőmérsékleten 0,26 g acetil-kloridot lassú ütemben hozzáadagolunk. 1 órán keresztül történő keverés után a reakcióelegyet 50 ml vízbe öntjük és további 1 órán át keverjük. A kapott csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd etanol és víz 7:3 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. fly módon 0,22 g l-[2-{5-(4-acetoxi-3-metoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino} -etil]-4-(3 -indolil)-piperidint kapunk.

Op.: 101-105 ’C (8:2 térfogatarányú etanol-víz elegyből átkristályosítva).

Infravörös spektrum (nujol): 3440, 3250, 1760, 1655, 1620,1560,1505 cm'¹.

NMR (DMS0-D₆), delta: 1,5-2,4 (6H, m), 2,24 (3H,

s), 2,6-3,5 (7H, m), 3,81 (3H, s), 6,20 (1H, d, J = 15

Hz), 6,8-7,7 (11H, m), 8,04 (1H, m), 10,73 (1H, s).

Tömegspektrum (m/e): 487 (M⁺), 213 (alap).

Elemanalízis a C₂₉H₃₃N₃O₄ H₂O képlet alapján: számított: C: 68,89, H: 6,98, N: 8,31%;

talált: C: 68,91, H: 6,95, N: 8,32%.

HU 211 485 A9

9. példa

Az 1 -[2- {5-(3-metoxi-4-propionil-oxi-fenil)(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino} -etil]-4-(3-indolil)-piperidint a 8. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő.

Op.: 157-158 ’C (etanoiból átkristályosítva). Infravörös spektrum (nujol): 3430, 3250, 3060,

1750, 1655, 1620,1560 cm¹.

NMR (DMSO-D₆), delta: 1,15 (3H, t, J = 8 Hz),

1,5-2,4 (6H, m), 2,62 (2H, q, J = 8 Hz), 2,4-3,2 (5H, m), 3,33 (2H, m), 3,82 (3H, s), 6,22 (IH, d, J = 15 Hz), 6,8-7,7 (11H, m), 8,05 (IH, m), 10,75 (IH, s).

Tomegspektrum (m/e): 501 (M⁺), 213 (alap). Elemanalízis a C₃oH_3JN₃0₄H₂0 képlet alapján:

számított: C: 69,34, H:7,18, N: 8,09%;

talált: C: 69,14, H: 7,09, N: 8,06%.

10. példa g l-[2-{5-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-(2E,4E)2,4-pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidinés 10 ml piridin elegyéhez lassú ütemben 0,48 ml acetilkloridot adagolunk, 5-10 ’C hőmérsékleten. 1 óra elteltével a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Az előállítani kívánt vegyületet tartalmazó oldatrészeket egyesítjük és az egyesített oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 83 mg fumársav és 8 ml metanol elegyével kezeljük, és ezt csökkentett nyomáson betöményítve fehér kristályokat kapunk. A kristályokat etanoiból átkristályosítjuk és ily módon 0,25 g l-[2-{5-(4-acetoxi-3,5-dimetoxi-fenil)(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidin-hidrogén-fumarátot kapunk.

Op.: 202-209 ’C.

Infravörös spektrum (nujol): 3400, 1750, 1680,

1615, 1595, 1565 cm·'.

NMR (DMSO-D₆), delta: 1,6-2,15 (5H, m), 2,32 (3H, s), 2,2-3,6 (8H, m), 4,82 (6H, s), 6,22 (IH, d, J = 14 Hz), 6,64 (IH, s), 6,7-7,7 (10H, m), 8,29 (IH, m),

10,75 (IH, s).

Tomegspektrum (m/e): 517 (M⁺)> 213 (alap). Elemanalízis a C₃₀H₃₅N₃O₅l/2 fumarát 3/2 H₂O képlet alapján:

számított: C: 63,77, H: 6,68, N: 6,97%;

talált: C: 63,57, H: 6,44, N: 6,95%.

11. példa

Az 1 -[2- {(5-dimetoxi-4-propionil-oxi-fenil)(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indoIil)-piperidin-1/2 fumarátot a 10. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő.

Op.: 188-192 ’C (etanoiból átkristályosítva).

Infravörös spektrum (nujol): 3400, 1745, 1680,

1615, 1595, 1565 cm¹.

NMR (DMSO-D₆), delta: 1,13 (3H, t, J = 7 Hz),

1,6-2,2 (3H, m), 2,2-3,7 (12H, m), 3,81 (6H, s),

6,21 (IH, d, J = 15 Hz), 6,62 (IH, s), 6,8-7,8 (10H, m), 8,03 (IH, m), 10,78 (IH, s).

Tömegspektrum (m/e): 531 (M⁺), 213 (alap). Elemanalízis a C₃₁H₃₇N₃O₅-1/2 fumarát·3/2 H₂O képlet alapján:

számított: C: 64,27, H: 6,86, N: 6,81%;

talált: C: 64,17, H: 6,78, N: 6,78%.

12. példa

1,19 g l-[2-{5-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino} -etil ]-4-(3-indolil)-piperidin, 1,74 ml trietil-amin és 12 ml vízmentes N,Ndimetil-formamid elegyéhez 0-5 ’C közötti hőmérsékleten 0,33 g klórhangysav-etil-észter és 0,5 ml diklórmetán keverékét lassú ütemben hozzáadagoljuk. Az előzőekhez hasonló munkamódszerrel 0,74 g l-[2-{5(4-etoxi-karbonil-oxi-3,5-dimetoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidint kapunk.

Op.: 90-98 ’C (8:2 térfogatarányú etanol-víz elegyből átkristályosítva).

Infravörös spektrum (nujol): 3360, 3300, 1750, 1640, 1590, 1130, 1000, 735 cm¹.

NMR (DMSO-D₆), delta: 1,28 (3H, t, J = 8 Hz),

1,5-3,6 (13H, m), 3,81 (6H, s), 4,23 (2H, q, J = 8

Hz), 6,21 (IH, d, J = 15 Hz), 6,8-7,7 (1 OH, m), 8,05 (IH, m), 10,71 (IH, s).

Tömegspektrum (m/e): 547 (M⁺), 228, 213 (alap).

Elemanalízis a C₃₁H₃₇N₃O₆-2,5 H₂O képlet alapján: számított: C: 62,82, H: 7,14, N: 7,09%;

talált: C: 62,74, H: 6,93, N: 7,05%.

13. példa

Az alábbi vegyületeket a 12. példa eljárásához hasonló módszerrel állítottuk elő.

(1) 1 -[4- {5-(4-Etoxi-karbonil-oxi-3,5-dimetoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino}-butil]-4-(3-indolil)-piperidin

Op.: 90-98 ’C (8:2 térfogatarányú etanol-víz elegyből átkristályosítva).

Infravörös spektrum (nujol): 3380, 3250, 1750, 1655, 1620, 1595, 1555, 1130, 1050, 1000, 735 cm¹. NMR (DMSO-D₆), delta: 1,27 (3H, t, J = 8 Hz),

1,4-3,7 (17H, m), 3,72 (6H, s), 4,23 (2H, q, J = 8

Hz), 6,20 (IH, d, J = 15 Hz), 6,8-7,75 (10H, m),

8,10 (IH, m), 10,76 (lH,s).

Tömegspektrum (m/e): 575 (M⁺), 531, 503, 285, 233, 213 (alap).

Elemanalízis a C₃₃H₄|N₃O₆-3/2 etanol képlet alapján: számított: C: 67,01, H:7,81, N: 6,52%;

talált: C: 66,39, H: 7,74, N: 6,52%.

(2) l-[4-{5-(3,5-Dimetoxi-4-propionil-oxi-fenil)(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino}-butil]-4-(3-indolil)piperidin-hidroklorid

Op.: 215-220 ’C (acetonitrilből átkristályosítva).

Infravörös spektrum (nujol): 3250, 2650, 2500, 1760, 1650, 1595, 1130, 1010, 850, 750 cm¹.

NMR (CDClj), delta: 1,29 (3H, t, J = 8 Hz), 2,65 (2H, q, J = 8 Hz), 1,5-3,7 (17H, m), 3,80 (6H, s), 6,35

HU 211 485 A9 (1H, d, J = 15 Hz), 6,6-7,7 (10H, m), 7,9 (1H, m),

9,05 (1H, m), 11,3 (1H, m).

Tómegspektrum (m/e): 559 (M⁺), 503, 233, 213 (alap).

(3) l-[2-[5-{3,4-bisz(Etoxi-karbonil-oxi-fenil}(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino]-etil]-4-(3-indolil)-piperidin

Op.: 135-137 ’C (víz/etanol elegyéből átkristályosítva).

Infravörös spektrum (nujol): 3500, 3350, 1775, 1650,1620,1000 cm*.

NMR (DMSO-D₆), delta: 1,30 (6H, t, J = 8 Hz),

1,3-3,5 (13H, m), 4,30 (4H, q, J = 8 Hz), 6,25 (1H, d, J = 15 Hz), 6,6-7,7 (UH, m), 8,08 (1H, m),

10,73 (1H, s).

Tómegspektrum (m/e): 529 (M*-46), 457, 285 (alap), 213.

14. példa

2,0 g l-[2-{5-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-(2E,4E)2,4-pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indoliI)-piperidin 2,9 ml trielti-amin és 20 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez 0-5 ’C közötti hőmérsékleten 0 5g acetilklorid 1,0 ml diklór-metánnal készített oldatát lassú ütemben hozzáadjuk. 1 óra elteltével a reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük és további 1 órán keresztül keverjük. A kapott csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és szobahőmérsékleten, levegőn szárítjuk. A csapadékot ezután szilikagél oszlopon (60 g) kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, és ily módon 1,35 g l-[2-{5-(4-acetoxi-3,5-dimetoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4-pen tadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidint kapunk, halványsárga kristályok alakjában.

Op.: 169-172 ’C.

Infravörös spektrum (nujol): 3380, 3320, 1755, 1650, 1620, 1595,990, 745 cm’¹.

NMR (CDC1₃), delta: 1,5-3,6 (13H, m), 2,32 (3H, s),

3,82 (6H, s), 6,0 (1H, d, J = 15 Hz), 6,34 (1H, m),

6,7-7,7(1 OH, m), 8,32 (1H, m).

Tómegspektrum (m/e): 517 (M⁺), 213 (alap).

Elemanalízis a C3^35^05 képlet alapján: számított: C: 69,61, H: 6,82, N: 8,12%;

talált: C: 69,35, H: 6,82, N: 8,02%.

15. példa

1,35 g [3,5-dimetoxi-4-{(2-metoxi-etoxi)-metoxi}fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadién-5-karbosav és 1,17 ml trietil-amin elegyében 8 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban keverés közben lassú ütemben 0,97 g difenil-foszfin-kloridot adagolunk, inertgáz atmoszférában, -10 ’ és -15 ’C közötti hőmérsékleten. 1 órás keverés után 8 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldott 0,97 g 1 -(2-amino-etil)-4-(3-indolil)-piperidint adagolunk lassan a reakcióelegybe változatlan hőmérsékleten. Ugyanezen a hőmérsékleten végzett 40 perces keverés után a reakcióelegyet 160 ml jég-víz elegyre öntjük és etil-acetáttal extrakciót végzünk. Az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és ily módon 1,97 g l-[2-[5-[3,5-dimetoxi4- {(2-metoxi-etoxi)-metoxi }-fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino]-etil]-4-(3-indolil)-piperidint kapunk szirup formájában.

Infravörös spektrum (nujol): 3300, 1650, 1610, 1580, 1125, 990,960, 845, 745 cm¹.

Claims (10)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászati célokra alkalmas sóik, ahol

   R¹ jelentése hidroxicsoporttal, védett hidroxicsoporttal, halogénatommal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített arilcsoport,

   A jelentése rövidszénláncú alkiléncsoport, és B jelentése rövidszénláncú alkeniléncsoport.
2. 2. (I) általános képletű vegyület, ahol

   R¹ jelentése rövidszénláncú alkilcsoporttal, hidroxicsoporttal, rövidszénláncú alkoxi(rövidszénláncú)alkoxi(rövidszénláncú)-alkoxi-csoporttal, aciloxicsoporttal vagy halogénatommal és rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport,
3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol

   R¹ jelentése rövidszénláncú alkilcsoporttal, hidroxicsoporttal, rövidszénláncú alkanoiloxicsoporttal, rövidszénláncú-alkoxi-karboniloxi-csoporttal vagy halogénatommal és rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport,
4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol

   R¹ jelentése hidroxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen és rövidszénláncú alkoxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport.
5. 5. A4. igénypont szerinti l-[2-{5-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino}-etil]-4(3-indolil)-piperidin.
6. 6. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol

   R¹ jelentése rövidszénláncú alkanoiloxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen és rövidszénláncú alkoxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen vagy rövidszénláncú alkoxi-karboniloxi-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen és rövidszénláncú alkoxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport.
7. 7. A 6. igénypont szerinti l-[2-{5-(4-acetoxi-3,5-dimetoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino}-etil]-4(3-indolil)-piperidin.
8. 8. A 6. igénypont szerinti l-[2-{5-(4-etoxi-karbonil-oxi-3,5-dimetoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4-pentadienoilamino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidin.
9. 9. Hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag megfelelő, alapjában véve nem toxikus segéd- és hordozóanyagokkal összekeverve tartalmazó gyógyászati készítmény.
10. 10. Eljárás allergiás megbetegedések kezelésére, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületet embereken vagy állatokon alkalmazunk.