FI91863B - Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia indolyylipiperidiiniyhdisteitä - Google Patents

Description

91863

Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia indolyylipipe-ridiiniyhdisteitä - Förfarande för framställning av tera-peutiskt verksamma indolylpiperidinderivat

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistettä, jonka kaava (I) on: a\ N-A-NHCO-B-R1 (I)

H

jossa R1 on fenyyli substituoituna yhdellä tai useammalla ryhmällä seuraavista: alempi alkyyli, hydroksi, alempi alkanoyylioksi, alempi alkoksikarbonyylioksi, halogeeni ja alempi alkoksi, A on alempi alkyleeni, ja B on alempi alkenyleeni, tai sen suolaa.

Tarkemmin sanoen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa indolyylipiperidiiniyhdisteitä, joilla voidaan hoitaa aller-geenisia tauteja ihmisillä ja eläimillä.

Eräitä indolyylipiperidiiniyhdisteitä, joilla on allergeeniaa ehkäisevä aktiivisuus, on jo tunnettu, kuten on kuvattu brittiläisessä patenttihakemuksessa n:o 2093455.

Eräät amidijohdokset, joilla on allergiaa ehkäisevä aktiivisuus, on jo tunnettu, kuten on kuvattu eurooppalaisessa patenttihakemuksessa n:o 157420.

Kohdeyhdiste (I) tai sen suola voidaan valmistaa seuraavissa reaktiokaavioissa havainnollistetuilla menetelmillä.

2 91863

Menetelmä 1 tai sen reaktiivinen C johdos karboksiryhmässa { \-_ι_^(^„Β_κ1 N-A-NPR tai sen suola γ t) rpr- / w ‘--

H

[II] [I] tai sen reaktiivinen johdos tai sen suola aminoryhmässä tai sen suola

Menetelmä 2

Hydroksiryhmän suojaryhmän poistasminen

Qj_y0N-A-NHc°-B-Rl —

H H

[Ia] [Ib] tai sen suola tai sen suola «

Menetelmä 3

Asylointi 0/ 'N-A-NHCO-P-R1 -r~ \ ^li-A-NHCC'-B-R1

Oo^

H H

[lei _ Udi tai sen suola tai sen suola 1! 3 91863 jossa R1a on fenyyli substituoituna suojatulla alempi alkoksi (alempi) alkoksi (alempi) alkoksilla, alempi alkoksi-(alempi)alkoksi(alempi)alkoksilla ja halogeenilla, alempi alkoksi(alempi)alkoksi(alempi)alkoksilla ja alempi alkoksilla tai alempi alkoksi(alempi)alkoksi (alempi) alkoksilla ja alempi alkoksilla, R1^ on fenyyli substituoituna hydroksilla, hydroksilla ja halogeenilla, hydroksilla ja alempi alkyylilla, tai hydroksilla ja alempi alkoksilla, R1C on fenyyli substituoituna hydroksilla, tai hydroksilla ja alempi alkoksilla, R1d on fenyyli substituoituna alempi alkoksikarbonyylil-la, tai asyylioksilla valittuna alempi alkanoyyliok-sista ja alempi alkoksikarbonyylioksista ja alemmalla alkoksilla, ja R1, A ja B tarkoittavat kukin samaa kuin edellä.

Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti esimerkkien avulla tämän keksinnön piiriin kuuluvia määritelmiä, joita tässä julkaisussa on käytetty.

Nimitys "alempi" tarkoittaa 1-6 hiiliatomista ryhmää, ellei toisin ole mainittu.

Sopiva "asyylioksi" voi olla alempi alkanoyylioksi, esim. formyylioksi, asetyylioksi, propionyylioksi, butyryylioksi, isobutyryylioksi, valeryylioksi, isovaleryylioksi, pivaloyy-lioksi, heksanoyylioksi, 3,3-dimetyylibutyryylioksi jne.

Sopiva "halogeeni" on fluori, kloori, bromi ja jodi.

Sopiva "alempi alkoksi" voi olla suora tai haarautunut kuten metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, isobutoksi, tert-butoksi, pentyylioksi, heksyylioksi tai vastaava, joista suositeltu on C1-C4 alkoksi ja kaikkein suositelluin metoksi.

4 91863

Sopiva "alempi alkyleeni" voi olla suora tai haarautunut kuten metyleeni, etyleeni, trimetyleeni, tetrametyleeni, etyyliety-leeni, propyleeni, pentametyleeni, heksametyleeni tai vastaava .

Sopiva "alempi alkenyleeni" voi olla vinyleeni, propenyleeni, butenyleeni, pentenyleeni, butadienyleeni, pentadienyleeni tai vastaava.

Kohdeyhdisteen [I] sopivat farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat tavanomaisia toksittomia suoloja. Niitä ovat metallisuola kuten alkalimetallisuola [esim. natriumsuola, kaliumsuola jne] ja maa-alkalimetallisuola [esim. kalsium-suola, magnesiumsuola jne], happoadditiosuola kuten orgaanisen hapon additiosuola [esim. formaatti, asetaatti, trifluoriase-taatti, fumaraatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, tolueenisulfonaatti jne], epäorgaanisen hapon additiosuola [esim. hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti jne], suola aminohapon kanssa [esim. aspara-giinihapposuola, glutamiinihapposuola jne] ja vastaava.

Yhdisteiden [Ia], [Ib] ja [Ie] suoloista menetelmissä 2 ja 3 on huomattava, että nämä yhdisteet sisältyvät yhdisteen [I] piiriin. Sopivat esimerkit näiden yhdisteiden suoloista voivat siten olla samoja kuin mitä on annettu kohdeyhdisteen [I] yhteydessä.

Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti menetelmiä, joilla esillä keksinnön mukaisia kohdeyhdisteitä [I] valmistetaan .

Menetelmä

Kohdeyhdiste [I] tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste [II] tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmässä tai sen suola reagoimaan yhdisteen [III] tai sen karboksiryhmän reaktiivisen johdoksen tai suolan kanssa.

li 5 91863

Sopiva reaktiivinen johdos yhdisteen [II] aminoryhmässä voi olla Schiff'in emästyyppinen iraino tai sen tautomeerinen enamiinityyppinen isomeeri, joka on muodostettu saattamalla yhdiste [II} reagoimaan karbonyyliyhdisteen, kuten aldehydin, ketonin tai vastaavan kanssa; silyylijohdos, joka on muodostettu saattamalla yhdiste [II] reagoimaan silyyliyhdisteen, kuten bis-(trimetyylisilyyli)asetamidin, mono(trimetyylisilyy-li)asetamidin, bis(trimetyylisilyyli)urean tai vastaavan kanssa; ja johdos, joka on muodostettu saattamalla yhdiste [II] reagoimaan fosforitrikloridin tai fosgeenin kanssa, tai vastaava.

Yhdisteen [II] ja sen reaktiivisen johdoksen sopivien suolojen suhteen voidaan viitata happoadditiosuoloihin, joista on annettu esimerkkejä yhdisteen [I] yhteydessä.

Yhdisteen [III] sopiva reaktiivinen johdos karboksiryhmässä voi olla happohalogenidi, happoanhydridi, aktivoitu amidi, aktivoitu esteri ja vastaava. Reaktiivisista johdoksista voivat olla sopivia esimerkkejä happokloridi; happoatsidi; sekahappoanhydridi sellaisten happojen kanssa kuin substituoi-tu fosforihappo [esim. dialkyylifosforihappo, fenyylifosfori-happo, difenyylifosforihappo, dibentsyylifosforihappo, halo-genoitu fosforihappo jne], dialkyylifosforihapoke, rikkihapo-ke, tiorikkihappo, rikkihappo, sulfonihappo [esim. metaanisul-fonihappo jne], alifaattinen karboksyylihappo [esim. etikka-happo, propionihappo, voihappo, isovoihappo, pivaliinihappo, pentaanihappo, isopentaanihappo, 2-etyylivoihappo, trikloori-etikkahappo jne] tai aromaattinen karboksyylihappo [esim. bentsoehappo jne] symmetrinen happoanhydridi, aktivoitu amidi imidatsolin, 4-substituoidun imidatsolin, dimetyylipyratsolin, *· triatsolin tai tetratsolin kanssa; tai aktivoitu esteri [esim.

syanometyyliesteri, metoksimetyyliesteri, dimetyyli-iminome-tyyli [ (CH3)2N+=CH-]esteri, vinyyliesteri, propargyyliesteri, p-nitrofenyyliesteri, 2,4-dinitrofenyyliesteri, trikloori-fenyyliesteri, pentakloorifenyyliesteri, mesyylifenyyliesteri, fenyyliatsofenyyliesteri, fenyylitioesteri, p-nitrofenyylitio- 6 91863 esteri, p-kresyylitioesteri, karboksimetyylitioesteri, pyra-nyyliesteri, pyridyyliesteri, karboksiraetyyliesteri, 8-kino-lyylitioesteri jne], tai esteri N-hydroksiyhdisteen kanssa [esim. N,N-dimetyylihydroksiamiini, l-hydroksi-2-(1H)-pyrido-ni, N-hydroksi-sukkinimidi, N-hydroksiftalimidi, 1-hydroksi-ΙΗ-bentsotriatsoli jne] ja vastaava. Nämä reaktiiviset johdokset voidaan haluttaessa valita näistä käytettävän yhdisteen [III] laadun perusteella.

Yhdisteen [III] ja sen reaktiivisen johdokset sopiva suola voi olla emässuola kuten alkalimetallisuola [esim. natriumsuola, kaliumsuola jne], maa-alkalimetallisuola [esim. kalsiumsuola, magnesiumsuola jne], ammoniumsuola, orgaanisen emäksen suola [esim. trimetyyliamiinisuola, trietyyliamiinisuola, pyridii-nisuola, pikoliinisuola, disykloheksyyliamiinisuola, N,N'-di-bentsyylietyleenidiamiinisuola jne], tai vastaava.

Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, kuten vedessä, alkoholissa [esimerkiksi metanoli, etanoli jne.], asetonissa, dioksaanissa, asetonitriilissä, kloroformissa, metyleenikloridissa, etyleenikloridissa, tetrahydrofu-raanissa, etyyliasetaatissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, pyri-diinissä tai missä muussa tahansa orgaanisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Näitä tavanomaisia liuottimia voidaan käyttää myös seoksena veden kanssa.

Kun tässä reaktiossa yhdiste [III] käytetään vapaan hapon muodossa tai suolamuodossaan, reaktio suoritetaan mieluummin tavanomaisen kondensointiaineen läsnäollessa. Näitä ovat esimerkiksi N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidi; N-sykloheksyy-li-N'-morfoliinoetyylikarbodi-imidi; N-sykloheksyyli-N'-(4-dietyyliaminosykloheksyyli)karbodi-imidi; N-etyyli-N'-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidi; N,N'-karbonyylibis-(2-metyyli-imidatsoli); pentametyleeniketeeni-N-sykloheksyyli-imiini; difenyyliketeeni-N-sykloheksyyli-imiini; etoksiasety-leeni; 1-alkoksi-l-kloorietyleeni; trialkyylifosfiitti; etyy-lipolyfosfaatti,· isopropyylipolyfosfaatti; fosforioksikloridi h 7 91863 (fosforyylikloridi); fosforitrikloridi; difenyylifosforyyli-atsidi; difenyylifosfiinikloridi; tionyylikloridi; oksalyyli-kloridi; alempi alkyylihalogeeniformaatti [esim. etyylikloori-formaatti, isopropyyliklooriformaatti jne]; trifenyylifosfii-ni; 2-etyyli-7-hydroksibentsisoksatsoliumsuola; 2-etyyli-5-(m-sulfofenyyli)isoksatsoliumhydroksidi-molekyylinsisäinen suola; 1-(p-klooribentseenisulfonyylioksi)-6-kloori-lH-bentsotriatso-li; niin kutsuttu Vilsmeierin reagenssi, joka on valmistettu saattamalla N,N-dimetyyliformamidi reagoimaan tionyyliklori-din, fosgeenin, trikloorimetyyliklooriformaatin, fosforioksi-kloridin jne. kanssa; tai vastaava.

Reaktio voidaan suorittaa myös epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen, kuten alkalimetallibikarbonaatin, tri(alempi alkyy-li)-amiinin, pyridiinin, N-(alempi)alkyylimorfoliinin, N,N-di(alempi)alkyylibentsyyliamiinin tai vastaavan läsnäollessa.

Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - lämmittäen.

Menetelmä 2

Yhdiste [Ib] tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä [Ia] tai sen suolasta hydroksiryhmän suojaryhmä.

Tämä reaktio suoritetaan tavanomaisella menetelmällä, kuten hydrolysoimalla, pelkistämällä tai vastaavasti.

Hydrolyysi suoritetaan emäksen ja hapon, mukaan lukien Lewis'in hapon läsnäollessa.

i Sopiva emäs voi olla epäorgaaninen emäs ja orgaaninen emäs kuten alkalimetalli [esim. natrium, kalium jne.], maa-alkali-metalli [esim. magnesium, kalsium jne.], niiden hydroksidi tai karbonaatti tai bikarbonaatti, trialkyyliamiini [esim. trime-tyyliamiini, trietyyliamiini jne.], pikoliini, 1,5-diatsabi- 8 91863 syklo[4.3.0]non-5-eeni, 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani, 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni tai vastaava.

Sopiva happo voi olla orgaaninen happo [esim. muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, trikloorietikkahappo, trifluori-etikkahappo, metaanisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo jne.] ja epäorgaaninen happo [esim. suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, kloorivety, bromivety, fluorivety jne.].

Eliminointi käyttämällä Lewis'in happoa, kuten trihalogeeni-etikkahappo [esimerkiksi trikloorietikkahappo, trifluorietik-kahappo jne.] tai vastaava suoritetaan mieluummin kationeja sieppaavien aineiden [esimerkiksi anisoli, fenoli jne.] läsnäollessa .

Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten vedessä, alkoholissa [esimerkiksi metanoli, etanoli jne.], metyleenik-loridissa, kloroformissa, tetrafluorimetaanissa, tetrahydrofu-raanissa, näiden seoksessa tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Liottimena voidaan käyttää myös nestemäistä emästä tai happoa. Reaktio-lämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - kuumentaen.

Eliminointireaktiossa käytettävä pelkistysmenetelmä voi olla .. kemiallinen pelkistäminen ja katalyyttinen pelkistäminen.

Sopivia pelkistimiä, joita voidaan käyttää kemiallisessa pelkistämisessä, ovat metallin [esimerkiksi tina, sinkki, rauta jne.] tai metalliyhdisteen [esimerkiksi kromikloridi, kromiasetaatti jne.] ja orgaanisen tai epäorgaanisen hapon [esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, trifluorietikkahappo, p-tolueenisulfonihappo, suolahappo, bromivetyhappo jne.] yhdistelmät.

Katalyyttiseen pelkistämiseen sopivia katalyyttejä ovat tavanomaiset katalyytit kuten platinakatalyytit [esim. plati- l! 91 863 9 nalevy, sienimäinen platina, platinamusta, kolloidaalinen platina, platinaoksidi, platinalanka jne.], palladiumkata-lyytit [esim. sienimäinen palladium, palladiummusta, palla-diumoksidi, palladium/hiili, kolloidaalinen palladium, palla-dium/bariumsulfaatti, palladium/bariumkarbonaatti jne.], nikkelikatalyytit [esim. pelkistetty nikkeli, nikkelioksidi, Raney-nikkeli jne.], kobolttikatalyytit [esim. pelkistetty koboltti, Raney-koboltti jne.], rautakatalyytit [esim. pelkistetty rauta, Raney-rauta jne.], kuparikatalyytit [esim. pelkistetty kupari, Raney-kupari, Ullman-kupari jne.] ja vastaava .

Pelkistäminen suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuotti-messa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten vedessä, metanolissa, etanolissa, propanolissa, N,N-dimetyyliformami-dissa tai niiden seoksessa. Siinä tapauksessa, että edellä mainitut, kemiallisessa pelkistämisessä käytettävät hapot ovat nestemäisiä, niitä voidaan lisäksi käyttää myös liuottimena. Katalyyttiseen pelkistämiseen käytettävä liuotin voi myös olla edellä mainittu liuotin tai muu tavanomainen liuotin, kuten dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani jne. tai näiden seos.

Tämän pelkistämisen reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - kuumentaen.

* ·

Menetelmä 3

Kohdeyhdiste [Ie] tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste [Ib] tai sen suola reagoimaan asylointiaineen kanssa.

Sopivia asylointiaineita ovat vastaavat karboksyylihappo- tai sulfonihappoyhdisteet, jotka voidaan esittää kaavalla R2-OH, jossa R2 on asyyli, ja niiden reaktiiviset johdokset.

Sopiva "asyyli" voi olla sama asyyliryhmä, josta edellä on annettu esimerkkejä "asyylioksin" yhteydessä.

• · 10 91863

Mainitut sopivat reaktiiviset johdokset voivat olla johdokset yhdisteen [III] karboksiryhmissä, joista edellä on annettu esimerkkejä. Tällaisten reaktiivisten johdosten laatu voidaan valita liitettävän asyyliryhmän laadun perusteella.

Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, bentseenissä, tolu-eenissa, pyridiinissä, dietyylieetterissä, dioksaanissa, tet-rahydrofuraanissa, asetonissa, asetonitriilissä, etyyliasetaatissa, N,N-dimetyyliformamidissa tai missä tahansa muussa orgaanisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Siinä tapauksessa, että asylointiaine on neste, sitä voidaan käyttää myös liuottimena. Siinä tapauksessa, että karboksyylihappoyhdisteet käytetään asylointlaineena vapaan hapon tai suolan muodossa, reaktio on suositeltavaa suorittaa tavanomaisen kondensointiaineen, kuten N,N'-disykloheksyyli-karbodi-imidin tai vastaavan läsnäollessa. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio voidaan suorittaa jäähdyttäen, ympäristön lämpötilassa tai kuumentaen.

Tämä reaktio suoritetaan mieluummin epäorgaanisen emäksen esimerkiksi alkalimetallihydroksidin, kuten natriumhydroksidin tai kaiiumhydroksidin tai alkalimetallikarbonaatin tai vety-karbonaatin, kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin, natriumvetykarbonaatin tai kaliumvetykarbonaatin läsnäollessa tai orgaanisen emäksen, esimerkiksi tertiäärisen amiinin, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin, N-metyylimorfoliinin tai N,N'-dimetyylianiliinin läsnäollessa.

Eräät lähtöyhdisteet [II] ja [III] ovat uusia. Ne voidaan valmistaa seuraavissa reaktiokaavioissa havainnollistetuilla : menetelmillä.

li 11 91863

Menetelmä A

R3-A-X [V] .—. tai sen suola / \ ^

Ocr^> -=^-· Gcx°~

H

H

[IV] [VI] tai sen suola tai sen suola

Aminoryhmän suojaryhmän / '

Tl-1—V N-A-NH„ poistaminen I |l | '—' Δ N ^

H

Vaihe 2 [II] -> tai sen suola

Menetelmä B

0 C2H5° \ Il P-CH2-B'-R4 [VIII] C2H5° R1 -CHO (Viittig'in reaktio) -> R1-CH=CH-B'-R4 [VII] Vaihe 1 [IX] tai sen suola tai sen suola I » »

Karboksiryhmän suojaryhmän

poistaminen R1-CH=CH-B'-COOB

Vaihe 2 [Ula] -> tai sen suola » * 1 12 91863 joissa R3 on suojattu amino, R4 on suojattu karboksi, B' on alempi alkyleeni tai alempi alkenyleeni, X on poistuva ryhmä, R1 ja A tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellä.

Sopiva "suojattu amino" voi olla asyyliamino kuten substituoi-tu tai substituoimaton alempi alkanoyyliamino [esim. formyyli-amino, äsetyyliamino, propionyyliamino, trifluoriasetyyliamino jne.], ftaloyyliamino, alempi alkoksikarbonyyliamino [esim. tert-butoksikarbonyyliamino, tert-amyylioksikarbonyyliamino jne.], substituoitu tai substituoimaton aralkyylioksikarbonyy-liamino [esim. bentsyylioksikarbonyyliamino, p-nitrobentsyyli-oksikarbonyyliamino jne.], substituoitu tai substituoimaton areenisulfonyyliamino [esim. bentseenisulfonyyliamino, tosyy-liamino jne.], nitrofenyylisulfonyyliamino tai vastaava, aralkyyliamino [esim. trityyliamino, bentsyyliamino jne.] tai vastaava.

Sopiva "suojattu karboksi" voi olla karboksiryhmä suojattuna tavanomaisella suojaryhmällä kuten alempi alkoksikarbonyyli [esim. metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propoksikarbonyy-li, isopropoksikarbonyyli, butoksikarbonyyli, sek-butoksikar-bonyyli, iso-butoksikarbonyyli, tert-butoksikarbonyyli, pen-tyylioksikarbonyyli, neopentyylioksikarbonyyli, heksyylioksi-·· karbonyyli jne.], valinnaisesti substituoitu ar(alempi)alkoksikarbonyyli , esimerkiksi mono- tai di- tai trifenyyli(alempi) alkoksikarbonyyli , joka voi olla substituoitu nitrolla [esim. bentsyylioksikarbonyyli, 4-nitrobentsyylioksikarbonyy-li, bentshydryylioksikarbonyyli, trityylioksikarbonyyli jne.] tai vastaava.

« ·

Sopiva "poistuva ryhmä" voi olla happotähde kuten halogeeni [esim. kloori, bromi, fluori ja jodi], sulfonyylioksi [esim. mesyylioksi, tosyylioksi, fenyylisulfonyylioksi jne.] tai vastaava. 1 li · 13 91863

Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti lähtöyhdisteiden valmistusmenetelmiä.

Menetelmä A Vaihe 1

Yhdiste [VI] tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste [IV] tai sen suola reagoimaan yhdisteen [V] tai sen suolan kanssa.

Yhdisteiden [IV], [V] ja [VI] sopivat suolat voivat olla happoadditiosuoloja, joista on annettu esimerkkejä yhdisteen [I] yhteydessä.

Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuotti-messa, kuten vedessä, alkoholissa [esimerkiksi metanoli, etanoli, isopropyylialkoholi jne.], dioksaanissa, tetrahydro-furaanissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, metyleenikloridissä, kloroformissa, tetrakloorimetaanissa tai missä tahansa muussa tavanomaisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti tähän reaktioon, tai näiden seoksissa.

Reaktio suoritetaan ympäristön lämpötilassa, lämmittäen tai kuumentaen, vaikkakaan reaktiolämpötila ei ole kriittinen.

:*· Tämä reaktio voidaan myös suorittaa epäorgaanisen emäksen, esimerkiksi alkalimetallihydroksidin, kuten natriumhydroksidin tai kaiiumhydroksidin tai alkalimetallikarbonaatin tai -vety-karbonaatin, kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin, natriumvetykarbonaatin tai kaliumvetykarbonaatin läsnäollessa tai orgaanisen emäksen, esimerkiksi tertiäärisen amiinin, • t ·· kuten trietyyliamiinin, pyridiinin tai N,N-dimetyylianiliinin läsnäollessa.

Tämä reaktio voidaan suorittaa myös alkalimetallihalogenidin kuten natriumjodidin tai kaliumjodidin läsnäollessa.

14 91863

Vaihe 2

Yhdiste [II] tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä [VI] tai sen suolasta aminoryhmän suojaryhmä.

Tämä eliminointireaktio voidaan suorittaa tavalliseen tapaan.

Tämän reaktion reaktiotavan [esim. hydrolyysi, pelkistäminen jne.] ja reaktion olosuhteiden [esim. happo, emäs, katalyytti, liuotin, reaktiolämpötila jne.] suhteen voidaan viitata tietoihin, jotka koskevat aminoryhmän suojaryhmän tavanomaisia eliminointireaktioita.

Menetelmä B Vaihe 1

Yhdiste [IX] tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste [VII] tai sen suola reagoimaan yhdisteen [VIII) kanssa .

Yhdisteiden [VII] ja [IX] sopivat suolat voivat olla samoja kuin mitä on annettu esimerkkejä yhdisteen [III] yhteydessä.

Tämä reaktio on nk. Wittig'in reaktio. Reaktiotavan ja reaktion olosuhteiden suhteen viitataan tavanomaiseen Wittig'in reaktion vastaaviin tietoihin.

• « I

Vaihe 2

Yhdiste [III] tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä [VIII] tai sen suolasta karboksiryhmän suojaryhmä.

• « Tämä eliminointireaktio suoritetaan tavalliseen tapaan. Tämän reaktion reaktiotavan [esim. hydrolyysi, pelkistäminen jne.] ja reaktion olosuhteiden [esim. happo, emäs, katalyytti, liuotin, reaktiolämpötila jne.] suhteen voidaan viitata tietoihin, jotka liittyvät karboksiryhmän suojaryhmän tavanomaiseen eliminointireaktioon.

n 15 91863

Edellä mainituilla menetelmillä 1, 2, 3, A ja B saadut yhdisteet voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisella menetelmällä, kuten pulverisoimalla, kiteyttämällä uudelleen, pylväskromato-graafisesti, saostamalla uudelleen tai vastaavasti.

Huomattakoon, että kukin kohdeyhdiste [I] ja lähtöyhdiste voi sisältää yhden tai useamman stereoisomeerin johtuen asymmetrisestä hiiliatomista (-atomeista) ja/tai hiili-hiili-kaksoissi-doksesta (so. Z-isomeeri ja E-isomeeri). Kaikki tällaiset isomeerit ja niiden seokset sisältyvät tämän keksinnön piiriin.

Uudella indolyylipiperidiiniyhdisteellä [I] ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on allergiaa ehkäisevä aktiivisuus, ja ne ovat hyödyllisiä allergiatautien, kuten allergeenisen astman, allergeenisen riniitin, allergeenisen konjuktiviitin, kroonisen urticarian tai vastaavien hoidossa tai profylaksiassa.

Tämän keksinnön mukaista yhdistettä [I] ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa voidaan käyttää tavanomaisina kiinteinä, puolikiinteinä tai nestemäisinä farmaseuttisina valmisteina seoksena oraaliseen, parenteraaliseen tai ulkoiseen antamiseen sopivien tavanomaisten orgaanisten tai epäorgaanisten kantajien tai apuaineiden kanssa. Aktiiviset ainesosat voidaan sekoittaa tavanomaisten, toksittomien, farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien kanssa muodon ollessa esimerkiksi tabletti, pelletti, kapseli, laastari, lääkepuikko, liuos, emulsio tai suspensio tai mikä tahansa käyttöön sopiva muoto. Käyttökelpoiset kantajat eivät rajoitu mihinkään määrättyyn ryhmään. Siten voidaan käyttää kiinteiden, puolikiinteiden tai nestemäisten valmisteiden valistamiseen sopivia tavanomaisia kanta-jia, kuten vettä, glukoosia, laktoosia, arabikumia, gelatiinia, mannitolia, tärkkelyspastaa, magnesiumtrisilikaattia, talkkia, maissitärkkelystä, keratiinia, kolloidaalista sili-kaa, perunatärkkelystä ja ureaa tai muita kantajia. Myös apuaineita, stabilointiaineita, sakeuttimia ja väriaineita sekä aromiaineita voidaan lisätä.

16 91863 Tämän keksinnön mukaisten kohdeyhdisteiden [I] annos tai terapeuttisesti tehokas määrä voi vaihdella riippuen kunkin yksittäisen hoidettavan potilaan iästä ja oireista. Yleisesti sanoen aktiivisia ainesosia annetaan taudin hoitamista varten päiväannoksena, joka on noin 0,1 - 1100 mg/kg, mieluummin 0,1 - 10 mg/kg.

Seuraavassa on annettu farmakologisten testien tuloksia eräille tyypillisille kaavan [I] mukaisille yhdisteille (yhdisteet A-F) kohdeyhdisteen [I] hyödyllisyyden osoittamiseksi, sekä tunnetuille yhdisteille, yhdiste 1 (EP 58 975) ja yhdiste 2 (EP 157 420).

Testatut yhdisteet

Yhdiste A: 1-{4-[5-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-(2E,4E)- 2.4- pentadienoyyliamino]butyyli}-4-(3-indolyy-li)piperidiini

Yhdiste B: 1-{2-[5-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-(2E,4E)- 2.4- pentadienoyyliamino]etyyli}-4-(3-indolyy-li)piperidiini

Yhdiste C: 1-{2-[5-(4-hydroksi-3,5-dimetoksifenyyli)- (2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]etyyli}-4-(3-indolyyli)piperidiini

Yhdiste D: 1-{2-[5-(4-asetoksi-3-metoksifenyyli)-(2E,4E)- 2.4- pentadienoyyliamino]etyyli}-4-(3-indolyyli) piperidiini • ·

Yhdiste E: 1-{2-[5-(4-asetoksi-3,5-dimetoksifenyyli)- (2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]etyyli}-4-(3-indolyyli)piperidiini •.

il 17 91863

Yhdiste F: 1-{2-[5-(3,5-dikloori-4-hydroksifenyyli)- (2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]etyyli}-4 -(3-indolyyli)piperidiini

Yhdiste 1: 1-{2-[5-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-(2E,4E)- 2,4-pentadienoyyli]aminoetyyli}-4-bentshydrok-sipiperidiini

Yhdiste 2: N-{2-[4-(3-indolyyli)piperidiino]etyyli}bents- imidatsoloni

Testi 1

Antagonistinen vaikutus anafylaktiseen astmaan marsuilla Käytettiin Hartley-kannan urosmarsuja, joiden paino oli 305 - 400 g. Nämä eläimet herkistettiin injisoimalla intra-venöösisti 0,5 ml eläintä kohti kaniinin antiseerumia munanvalkuaisen albumiinia vastaan (PCA-vasta-alne-tiitteri 4.000).

24 tunnin kuluttua eläimet laitettiin yksitellen 5,3 litran muovikammioihin. Kaupallisen suihkutuslaitteen avulla jokaiseen kammioon suihkutettiin 0,16 ml/min. 5-prosenttista munanvalkuaisen albumiinin liuosta aerosolina 2 minuutin ajan.

30 minuuttia ennen munanvalkuaisen albumiinin liuoksen suihkuttamista annettiin testattu yhdiste eri konsentraatioissa.

·· Jokainen annosryhmä sisälsi 5 eläintä. Anafylaksiaan kohdistuva profylaktinen vaikutus ilmoitettiin testatun yhdisteen kullekin annetulle konsentraatiolle ED50-arvona, joka määritettiin niiden marsujen lukumäärän avulla, jotka olivat elossa vähintään 2 tuntia antigeenin suihkuttamisen jälkeen.

• · ·’ Näin saadut arvot on annettu seuraavassa taulukossa.

• I

91663 18

Testin tulokset

Testattu yhdiste Profylaktinen vaikutus ED50 (mg/kg) A 0,5 C 0,5 1 > 100

Testi 2

Anti-SRS-A-aktiivisuus

Peritoneaaliset eksudaattisolut kerättiin glykogeenillä in-jisoiduista SD-rotista ja säädettiin Tyrod'in liuoksella 1 x 107 solua/ml tiheyteen. 1 ml solususpensiota inkuboitiin indometasiinin (10 μτη/ml) ja testattavan yhdisteen kunkin eri konsentraation kanssa 10 minuuttia ja sen jälkeen inkuboitiin vielä 10 minuuttia Ca++-jonoforin (A23187, 1 μτη/ml) kanssa. Supernatantti otettiin talteen sentrifugoimalla ja SRS-A (slow-reacting substance of anaphylaxis)-aktiivisuus määritettiin marsun eristetyn ileumin supistuvuutena mepyramiinin, atropiinin ja metysergidin läsnäollessa.

Tulokset ilmoitettiin SES-A:n synteesiä tai peritoneaalisista eksodaattisoluista vapautumista 50 % ehkäisevänä konsentraa-:·· tiona.

Testattu yhdiste Inhiboida konsentraatio IC50 {μς/τκΐ) B 0,91 C 0,68 !i D 0,6 E 0,23 F 0,65 2 50

Seuraavat valmistusesimerkit ja esimerkit havainnollistavat *. yksityiskohtaisemmin esillä olevaa keksintöä.

Valmistusesimerkki 1 19 91863

Seosta, joka sisälsi 4-(3-indolyyli)piperidiiniä (7,88 g), N-(2-bromietyyli)ftalimidiä (10,0 g) ja natriumvetykarbonaat-tia (3,64 g) kuivassa N,N-dimetyyliformamidissa (93 ml), kuumennettiin 68 - 74°C:ssa 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin jääveteen (1000 ml). Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin metanolilla, jolloin saatiin 1-(2-ftalimidoetyyli)-4-(3-indolyyli)piperidiini (5,53 g).

NMR (DMSO-dg, δ): 1,3 - 3,4 (HH,m), 3,77 (2H, t, J=6,0Hz) , 6.8 - 7,8 (5H,m), 7,89 (4H,m), 10,73 (1H,s) MASSA: 373 (M+), 213 Valmistusesimerkki 2 4-(3-Indolyyli)piperidiinin (7,47 g), N-(3-bromipropyyli)-ftalimidin (10,0 g) ja natriumvetykarbonaatin (3,45 g) seosta kuivassa N,N-dimetyyliformamidissa (88 ml) kuumennettiin 70°C:ssa 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen (880 ml) ja uutettiin kloroformin ja metanoiin (10:1 v/v) seoksella. Orgaaninen kerros pestiini kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös pylväskromatografoitiin ’* silikageelillä (290 g) ja eluoitiin kloroformin ja metanolin seoksella (20:1 v/v). Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös hierrettiin dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin vaaleankeltainen kiteinen 1-(3-ftalimidopropyyli-4-(3-indolyyli)piperidiini (5,83 g).

V 4 •l IR (Nujoli): 3360, 1770, 1704, 1040, 735, 712 cm'1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,0 - 3,1 (13H,m), 3,67 (2H,t,J=6,0Hz), 6.8 - 7,6 (5H, m) , 7,6 - 8,0 (4H,m), 10,63 (1H,s) »

Valmistusesimerkki 3 20 91863 1-(4-ftalimidobutyyli)-4-(3-indolyyli)piperidiini saatiin samalla tavalla kuin valmistusesimerkissä 2.

IR (Nujoli): 3400 - 3300 (leveä), 1770, 1700 (leveä) cm'1

Valmistusesimerkki 4 1-(2-ftalimidoetyyli)-4-(3-indolyyli)piperidiinin (6,3 g) ja hydratsiini-monohydraatin (2,2 g) seosta etanolissa (250 ml) refluksoitiin 70 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos suodatettiin ja suodos väkevöitiin alipaineessa. Jäännös käsiteltiin 5 % natriumhydroksidiliuoksella (300 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (300 ml). Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin saatiin 1-(2-amino-etyyli)-4-(3-indolyyli)piperidiini (3,74 g).

IR (Nujoli): 3350, 1596, 953, 733 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,5 - 3,4 (15H,m), 6,8 - 7,8 (5H,m), 8,5 (1H,br,s) MASSA: 243 (M+) , 213

Valmistusesimerkki 5

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin valmistusesi-*. merkissä 4.

(1) 1-(3-aminopropyyli)-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3360, 3150, 1377, 1225 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,3 - 3,2 (17H,m), 6,7 - 7,7 (5H,m), 10.67 (1H, s) (2) 1-(4-aminobutyyli)-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3390, 3150, 1110, 897, 736 cm"1 NMR (DMS0-d6, δ): 1,0 - 3,2 (19H,m), 6,7 - 7,6 (5H,m), 10.67 1H,s) li

Valmistusesimerkki 6 21 91863 4-hydroksi-3,5-dimetyylibentsaldehydin (5 g), N,N-di-isopro-pyylietyyliamiinin (6,9 ml), (2-metoksietoksi)metyylikloridin (4,26 ml) ja 1,2-dikloorietaanin (65 ml) seosta refluksoitiin 5 tuntia. Reaktioseos pestiin vedellä ja kuivattiin magnesium-sulfaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös pylväskro-matografoitiin silikageelillä ja eluoitiin n-heksaanin ja etyyliasetaatin (8:2 v/v) seoksella. Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 4-[(2-metoksietoksi)metoksi]-3,5-dimetyylibentsaldehy-diä (6,54 g).

IR (puhdas): 2900, 1690, 1600, 1130, 1100, 960, 740 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 2,30 (6H,s), 3,32 (3H,s), 3,75, 4,0 (kukin 2H,m), 5,19 (2H,m), 7,60 (2H,s), 9,93 (1H,s)

Valmistusesimerkki 7

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin valmistusesi-merkissä 6.

(1) 2,5-di-isopropyyli-4-[(2-metoksietoksi)metoksi]bentsalde-hydi IR (Nujoli): 2950, 1690, 1595, 1585, 955 cm-1 • (2) 4-[(2-metoksietoksi)metoksi]-3-metyylibentsaldehydi IR (puhdas). 2950, 1690, 1600, 1590, 980 cm"1 NMR (CDCI3, δ): 2,31 (3H,s), 3,38 (3H,s), 3,6, 3,8 (kukin 2H,m), 5,41 (2H,s), 7,15 - 7,85 (3H,m), 9,90 (1H,s) (3) 3-kloori-4-[(2-metoksietoksi)metoksi]bentsaldehydi IR (puhdas): 1700, 1595, 1570, 950 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 3,30 (3H,m), 3,6, 3,8 (kukin 2H,m), 5,53 (2H,s), 7,2 - 7,9 (3H,m), 9,88 (lH,s) 22 91863 (4) 3,5-dikloori-4-[(2-metoksietoksi)metoksi]bentsaldehydi IR (puhdas): 2900, 1705, 1590, 1560, 920, 810 cm'1 NMR (CDC13, δ): 3,4 (3H,s), 3,6, 4,1 (kukin 2H,m), 5,38 (2H,s), 7,82 (2H,s), 9,85 (lH,s) (5) 3-metoksi-2-[(2-metoksietoksi)metoksi]bentsaldehydi IR (puhdas): 1690, 1585, 950, 850, 785, 750 cm"1 MR (CDCI3, δ): 3,40 (3H,s), 3,6, 3,9 (kukin 2H,m), 3,95 (3H,s), 5,38 (2H,s), 7,2 - 7,6 (3H,m), 10,53 (1H,s) MASSA (m/e) : 240 (M+) , 89, 59 (6) 3,5-di-tert-butyyli-4-[(2-metoksietoksi)metoksi]bentsaldehydi IR (puhdas): 1695, 1595, 945 cm'1 Valmistusesimerkki 8

Sekoitettuun suspensioon, joka sisälsi 60 % nariumhydridiä (1,01 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (60 ml), lisättiin tipoittain 80 % trietyyli-4-fosfonokrotonaattia (6,57 g) alle 10°C:ssa inertin kaasukehän alla. Sekoitettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen tähän lisättiin 4-[(2-metoksietoksi)metoksi)- 3,5-dimetyylibentsaldehydin (5,0 g) liuos kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml) alle 10°C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia, minkä jälkeen se väkevöitiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin sen jälkeen etyyliasetaattiin (100 ml), pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös pylväskromatografoitiin silikageelillä (130 g) ja eluoitiin n-heksaanin ja etyyliasetaatin (7:3 v/v) seoksella. Kohdeyh-distettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin siirappimainen etyyli 5-{4-[(2-metoksietoksi) metoksi]-3,5-dimetyylifenyyli}-(2E,4E)-2,4-pentadi-enoaatti (5,28 g).

IR (puhdas): 2950, 1710, 1620, 1600, 970, 865 cm"1 • »

II

Valmistusesimerkki 9 23 91863

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin valmistusesi-merkissä 8.

(1) Etyyli 5-{3,5-di-isopropyyli-4-[(2-metoksietoksi)metok-si]-fenyyli}-(2F,4E)-2,4-pentadienoaatti IR (Nujoli): 1710, 1625, 1595, 965, 870 cm'1 NMR (CDC13, 6): 1,25 (12H,d,J=8Hz), 1,31 (3H,t,J=8Hz), 3,45 (2H, sekstetti, J=8Hz), 3,43 (3H,s), 3,7 , 4,0 (kukin 2H,m), 4,25 (2H,q,J=8Hz), 5,03 (2H,s), 6,0 (1H,d,J=15Hz), 6,8 - 7,7 (5H,m) MASSA (m/e): 362 (M+), 89, 59 (perus) (2) Etyyli 5-{4-[(2-metoksietoksi)metoksi]-3-metyylifenyyli}-(2E,4E)-2,4-pentadienoaatti NMR (CDCI3, δ): 1,31 (3H,t,J=8Hz), 2,25 (3H,s), 3,35 (3H,s), 3,7, 3,9 (kukin 2H,m), 4,25 (2H,g,J=8Hz), 5,31 (2H,s), 5,95 (1H,d,J=15Hz), 6,7 - 7,7 (6H,m) MASSA (m/e). 320 (M+) , 276, 89, 59 (3) Etyyli 5-{3-kloori-4-[(2-metoksietoksi)metoksi]fenyyli}-(2E,4E)-2,4-pentadienoaatti IR (puhdas): 2900, 1710, 1630, 1600, 1055, 980 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,31 (3H,t,J=8Hz), 3,35 (3H,s), 3,7, 3,9 (kukin 2H,m), 4,28 (2H,q,J=8Hz), 5,33 (2H,s), 5,97 (lH,d,J=15Hz), 6,7 - 7,7 (6H,m) (4) Etyyli 5-{3,5-dikloori-4-[(2-metoksietoksi)metoksi]-fenyyli} -(3E,4E)-2,4-pentadienoaatti

Sp.: 67 - 69°C (kiteytettiin uudelleen tolueenin ja etyyliasetaatin (8:1) seoksesta) IR (Nujoli): 1710, 1630, 1454, 1000, 925, 860, 800 cm-1 24 91863 NMR (CDC13, δ): 1,30 (3H,t,J=8Hz), 3,38 (3H,s), 3,6, 4,1 (kukin 2H,m), 4,23 (2H,q,J=8Hz), 5,29 (2H,s), 6,03 (1H,d,J=15Hz), 6,6 - 7,7 (5H,m) MASSA (m/e): 376 (M+2), 375 (M+l), 374 (M+), 89 (perus) (5) Etyyli 5-{3-metoksi-2-[(2-metoksietoksi)metoksi]fenyyli}-(2E,4E)-2,4-pentadienoaatti

Sp.: 48 - 49°C (kiteytettiin uudelleen n-heksaanin ja di-isopropyylietterin seoksesta) IR (Nujoli): 1720, 1623, 1000, 945, 840 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,35 (3H,t,J=7Hz), 3,4 (3H,s), 3,6, 3,9 (kukin 2H,m), 3,86 (3H,s), 4,27 (2H,q,J=7Hz), 5,25 (2H,s), 6,03 (1H,d,J=15Hz), 6,6 - 7,7 (6H,m) (6) Etyyli 5-{4-metoksi-3-[(2-metoksietoksi)metoksi]fenyyli}-(2E,4E)-2,4-pentadienoaatti IR (puhdas): 1710, 1625, 1600, 1000 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,36 (3H,t,J=7Hz), 3,4 (3H,s), 3,6, 3,9 (kukin 2H,m), 3,90 (3H,s), 4,25 (2H,q,J=7Hz), 5,31 (2H,s),m 5,98 (lH,d,J=15Hz), 6,6 - 7,8 (6H,m) (7) Etyyli 5-(3,5-di-tert-butyyli-3-[(2-metoksietoksi)metok- ·. si] fenyyli} - (2E, 4E) -2,4-pentadienoaatti IR (puhdas): 1710, 1625 cm'1

Valmistusesimerkki 10

Etyyli 5-{4- [ (2-metoksietoksi)metoksi]-3,5-dimetyylifenyyli}-(2E,4E)-2,4-pentadienoaatin (5,28 g) sekoitettuun liuokseen metanolissa (55 ml) lisättiin natriumhydroksidin (6,32 g) liuos vedessä (18 ml) alle 20°C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti, minkä jälkeen se väkevöitiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin veteen (200 ml) ja säädettiin pH-arvoon 4 10-prosenttisella suolahappoliuoksella. Saatu sakka otettiin « « il 25 91863 talteen suodattamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin keltainen jauhemainen 5-{4-[(2-metoksietoksi)metoksi]-3,5-dimetyylifenyyli}-(2E,4E)-2,4-pentadieenihappo (4,13 g).

Sp.: 88 91°C

IR (Nujoli): 2650, 1675, 1615, 1595, 1000, 970, 860 cm'1 NMR (CDC13, δ): 2,30 (6H,s), 3,43 (3H,s), 3,7, 4,0 (kukin 2H,m), 5,05 (2H,s), 5,95 (1H,d,J=15Hz), 6,75 - 7,8 (5H,m), 10,25 (lH,m) MASSA (m/e): 306 (M+), 89 (perus)

Seuraavat esimerkit saatiin samalla tavalla kuin valmistusesi-merkissä 10.

(1) 5-{3,5-di-i sopropyy1i-4-[(2-metoksietoksi)metoksi]fenyy-li}-(2E,4E)-2,4-pentadieenihappo

Sp.: 96 - 113°C

IR (Nujoli): 2600, 1685, 1615, 1595, 1100, 1080, 970 cm"1 NMR (CDC13, δ): 1,25 (12H,d,J=8Hz), 3,45 (2H, sekst.

J=8Hz), 3,43 (3H,s), 3,7, 4,0 (kukin 2H,m), 5,03 (2H,s), 6,0 (1H,d,J=15Hz), 6,8 - 7,8 (5H,m), 10,13 (lH,m) MASSA (m/e): 362 (M+), 89, 59 (perus) (2) 5-{4-[(2-metoksietoksi)metoksi]-3-metyylifenyyli}-(2E,4E)-2,4-pentadieenihappo

Sp.: 117 - 119°C

IR (Nujoli): 2600, 1670, 1600, 1000, 930 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 2,26 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,6, 3,9 (kukin 2H,m), 5,32 (2H,s), 5,98 (1H,d,J=15Hz), 6,7 - 7,8 (6H,m), 8,7 (1H, m) (3) 5-{3-kloori-4-[(2-metoksietoksi)metoksi]fenyyli}-(3E,4E)-2,4-pentadieenihappo

Sp.: 130 - 135°C

IR (Nujoli): 2600, 1680, 1615, 1590, 1050, 995 cm'1 26 91863 NMR (CDCI3, δ): 3,30 (3H,s), 3,6, 3,9 (kukin 2H,m), 5,38 (2H,s), 6,01 (1H,d,J=15Hz), 6,7 - 7,7 (6H,m), 9,7 (lH,m) (4) 5-{3,5-dikloori-4-[(2-metoksietoksi)metoksi]fenyyli}-(2E,4E)-2,4-pentadieenihappo

Sp.: 116 - 120°C

IR (Nujoli): 2600, 1690, 1630, 990, 905, 805 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 3,40 (3H,s), 3,6, 4,1 (kukin 2H,m), 5,29 (2H,s), 6,05 (lH,d,J=15Hz), 6,7 - 7,7 (5H,m), 9,65 (1H, leveä) MASSA (m/e): 348 (M+2), 346 (M+), 89, 59 (perus) (5) 5-{3-metoksi-2-[(2-metoksietoksi)metoksi]fenyyli}-(2E,4E)-2,4-pentadieenihappo

Sp.: 140 - 144°C

IR (Nujoli): 2600, 1690, 1610, 1050, 955 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 3,33 (3H,s), 3,5, 3,8 (kukin 2H,m), 3,80 (3H,s), 5,15 (2H,s), 5,93 (1H,d,J=15Hz), 6.7 - 7,7 (6H,m), 9,5 (1H, leveä) (6) 5-{4-metoksi-3-[(2-metoksietoksi)metoksi]fenyyli}-(2E,4E)-2,4-pentadieenihappo

Sp.: 121 - 125°C

IR (Nujoli): 2600, 1670, 1620, 1590 cm'1 ’· NMR (CDCI3, δ): 3,35 (3H,s), 3,55, 3,90 (kukin 2H,m), 3,86 (3H,s), 5,30 (2H,s), 5,92 (1H,d,J=15Hz), 6.7 - 7,7 (6H,m), 10,2 (1H, leveä) (7) 5-{3,5-di-tert-butyyli-4-[(2-metoksietoksi)metoksi]fenyyli }-(2E,4E)-2,4-pentadieenihappo IR (Nujoli): 2650, 1680, 1620, 970 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,46 (18H,s), 3,42 (3H,s), 3,66 (kukin 2H,m), 5,0 (2H,S), 5,97 (1H,d,J=15Hz), 6,6 - 7,7 (5H,m), 9,2 (1H, leveä) • ·

Esimerkki 1 27 91863

Difenyylifosfiinikloridia (1,47 g) lisättiin hitaasti -10 - -15°C:ssa inertin kaasukehän alla sekoitettuun seokseen, joka sisälsi 3-{3-metoksi-4-[(2-metoksietoksi)metoksi]fenyy-li}-(e)-propeenihappoa (1,75 g) ja trietyyliamiinia (1,81 ml) kuivassa N,N-dimetyyliformamidissa (10 ml). Sekoitettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseokseen lisättiin hitaasti -10°C:ssa 1-(2-aminoetyyli)-4-(3-indolyyli)piperidiinin (1,5 g) liuos kuivassa N,N-dimetyyliformamidissa (10 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen se kaadettiin jääveteen (200 ml) ja uutettiin kloroformilla (100 ml). Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös pylväskromatografoitiin silikagee-lillä (47 g) ja eluoitiin kloroformin ja metanolin (10:1) seoksella. Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin siirappimainen 1- [2-[3-[3-metoksi-4-{(2-metoksietoksi)metoksi}fenyyli]-(E)-prope-noyyliamino]etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini (2,8 g).

NMR (CDC13, δ): 1,6 - 3,3 (HH,m), 3,37 (3H,s), 3,55 (4H,m), 3,85 (2H,m), 3,89 (3H,s), 5,32 (2H,s), 6,35 (1H,d,J=15,0Hz), 6,52 (1H, leveä s), 6,9 - 7,8 (8H,m), 7,57 (1H,d,J=15,0Hz), 8,25 (1H, leveä s)

Esimerkki 2

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1.

(1) 1-[2 -[5-[3-metoksi-4-{(2-metoksietoksi)metoksi}fenyyli]- (2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]etyyli]-4-(3-indolyyli)-piperidiini IR (Nujoli): 3300, 1660, 1260, 1092, 990, 744 cm'1 91663 28 NMR (CDC13, δ): 1,6 - 3,3 (ΙΙΗ,τη), 3,35 (3H,s), 3,54 (4H,m), 3,84 (2H,m), 3,86 (3H,s), 5,30 (2H,s), 6,07 (lH,d,15,0Hz), 6,70 - 7,60 (12H,m), 9,30 (lH,s) MASSA: 533 (M+), 213 (2) 1-[3-[5-[3-metoksi-4-{(2-metoksietoksi)metoksi}fenyyli]-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliaraino]propyyli]-4-(3-indolyy-li)piperidiini NMR (CDCI3, δ): 1,5 - 3,6 (15H,m), 3,36 (3H,s), 3,6 (2H,ra), 3,87 (3H,s), 3,90 (2H,m), 5,35 (2H,s), 6,02 (1H,d,J=14,4Hz), 6,6 - 7,9 (12H,m), 8,55 (1H,s) MASSA: 547 (M+) (3) 1-[4-[5-[3-metoksi-4-{(2-metoksietoksi)metoksi}fenyyli]-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]butyyli]-4-(3-indolyyli)-piperidiini IR (Nujoli) : 3400, 3200 (leveä), 1650, 137.7, 1260 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,3 - 3,4 (17H,m), 3,33 (3H,s), 3,55 (2H,m), 3,80 (5H,br,s), 5,27 (2H,s), 6,11 (lH,d,J=15,0Hz), 6,5 - 6,0 (12H,m), 923 (1H,s) MASSA: 561 (M+) ·1 (4) 1- [2- {5- (3,4-dimetoksifenyyli) - (3E,4E) -2,4-pentadienoyy liamino} etyyli]-4-(3-indolyyli)piperiini Sp.: 196 - 198°C (kiteytettiin uudelleen etanolista) IR (Nujoli): 3280, 1640, 1610, 1590, 1550, 1510 cm'1 NMR (DMSO-d6, 6): 1,4 - 3,5 (13H,m), 3,78 (3H,s), 3,81 (3H,s), 6,15 (lH,d,J=15,0Hz), 6,8 - 7,6 (11H,m), 7,99 (1H,br,t), 10,75 (lH,br,s) MASSA: 459 (M+), 213 Alkuaineanalyysi : C28H33N3°3 Lask. C 73,18, H 7,24, N 9,14

Saatu C 73,84, H 7,42, N 8,72 ll · 29 91863 (5) 1-[2-{5-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadieno-yyliamino}metyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini

Sp.: 86 - 100°C

IR (Nujoli): 3250, 1650, 1610, 1580 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,4 - 3,6 (13H,m), 3,70 (3H,s), 3,83 (6H,s), 6,19 (lH,d,J=15,0Hz), 6,7 - 7,7 (10H,m), 8,02 (1H,br,t), 10,74 (lH,br,s) MASSA: 489 (M+), 289, 213 Alkuaineanalyysi : C29H35N304.3/4H20 Lask. C 69,23, H 7,31, N 8,35

Saatu C 69,38, H 7,08, N 8,40 (6) 1-[2-{3-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-(E)-propenoyyli-aminojetyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini

Sp.: 115 - 135°C

IR (Nujoli): 3300 (leveä), 1655, 1588, 1512 cm"1 (7) 1-[2-{5-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini

Sp.: 115 - 131°C

IR (Nujoli): 3330 (leveä), 1660, 1377 cm'1 (8) 1-[3-{5-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoyyliamino}propyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini

Sp.: 150 - 170° IR (Nujoli): 3400, 3200 (leveä), 1638, 1580 cm-1 (9) 1-[4 -{5-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoyyliamino}butyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini

Sp.: 150 - 170°C

IR (Nujoli): 3200 (leveä), 1640, 1580, 1270, 735 cm"1 (10) 1-[2-[5- [3,4-bis{(2-metoksietoksi)metoksi}fenyyli]-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]etyyli]-4-(3-indolyyli)-piperidiini 30 91863 Tämä yhdiste käytettiin esimerkin 7-(4) lähtöaineena sitä enempää puhdistamatta.

(11) l-[2-[5-[3,5-dimetoksi-4-{(2-metoksietoksi)metoksi} - f e-nyyli]-(2E,4E)-2, 4-pentadienoyyliamino]etyyli]-4-(3-indo-yyli)piperidiini IR (Nujoli): 3300, 1650, 1610, 1580, 1125, 990, 960, 845, 745 cm'1 (12) 1-[3-[5-[3,5-dimetoksi-4-{(2-metoksietoksi)metoksi}-fe-nyyli]-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]propyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (puhdas): 3300, 3000, 2990, 1650, 1615, 1580, 1130, 990, 960, 850 cm'1 (13) 1-[4-[5-[3,5-dimetoksi-4-{(2-metoksietoksi)metoksi}-fe-nyyli]-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]propyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (puhdas): 2900, 1650, 1610, 1580, 1550, 1120, 960, 850, 740 cm'1 (14) 1-[2- [5- [4-{(metoksietoksi)metoksi}-3,5-dimetyylifenyy-li]-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]etyyli]-4-(3-indol-yyli)piperidiini

Sp.: 163 - 164°C (kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista) IR (Nujoli): 3450, 3300, 1645, 1615, 990, 970 cm'1 NMR (DMS0-d6, δ): 1,5 - 2,3 (6H,m), 2,34 (6H,s), 2,5 - 3,1 (7H,m), 3,25 (3H,s), 3,5, 3,8 (kukin 2H,m), 5,05 (2H,s), 6,15 (1H,d,J=15Hz), 6,8 - 7,7 (10H,m), 8,03 (lH,m), 10,7 (1H, m) MASSA (m/e): 531 (M+), 213 (perus) (15) 1-[2-[5-[3,5-di-isopropyyli-4-{(2-metoksietoksi)metoksi}-fenyyli]-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (puhdas): 1660, 1650, 1615, 970 cm'1 il 31 91863 (16) 1-[2-[5-[4 -{(2-metoksietoksi)metoksi}-3-metyylifenyyli]-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]etyyli]-4 -(3-indolyyli)-piperidiini

Sp.: 140 - 144°C

IR (Nujoli): 3470, 3280, 1640, 1610, 1595, 1000, 980 cm"1 NMR (DMSO-d6, 6): 1,6 - 3,2 (13H,m), 2,25 (3H,s), 3,38 (3H,s), 3,6, 3,8 (kukin 2H,m), 5,32 (2H,s), 5,96 (1H,d,J=15Hz), 6,2 - 7,8 (11H,m), 8,25 (lH,m) MASSA (m/e): 517 (M+), 213 (perus) (17) 1-[2-[5-[3-kloori-4-{(2-metoksietoksi)metoksi}fenyyli]-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]etyyli]-4-(3-indolyyli)-piperidiini IR (Nujoli): 3450, 3300, 1645, 1610, 1050, 990 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,5 - 2,5 (6H,m), 2,8 - 3,2 (7H,m), 3,65 (3H,s), 3,6, 3,8 (kukin 2H,m), 5,39 (2H,S), 6,10 (lH,d,J=15Hz), 6,8 - 7,9 (llH,m), 8,05 (lH,m), 10,75 (lH,m) MASSA (m/e): 537, 213 (perus) (18) 1-[2-(5-(3,4-dihydroksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino }etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3400, 3350, 1650, 1585, 1520 cm'1 MASSA (m/e): 431 (M+), 213 (perus) (19) 1-[2-(5-(4-hydroksi-3,5-dimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3420, 1665, 1650, 1620, 1590, 1530, 1515, 1120 cm"1 MASSA (m/e): 475 (M+), 213 (20) 1-[4-(5-(4-hydroksi-3,5-dimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}butyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3250, 1640, 1600, 1540, 1510, 1130, 1110, 810 cm"1 91863 32 (21) 1-[3-{5-(4-hydroksi-3,5-dimetoksifenyyli) -(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}propyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3420, 1658, 1610, 1575, 1550, 1510, 1120 cm"1 MASSA (m/e): 489 (M+), 239, 233, 213 (perus), 197 (22) 1-[2 -{5-(4-asetoksi-3-dimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pen-tadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3440, 3250, 1760, 1655, 1620, 1560, 1505 cm'1 MASSA (m/e): 487 (M+), 213 (perus) (23) 1-[2-{5-(3-metoksi-4-propionyylioksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3430, 3250, 3060, 1750, 1655, 1620, 1560 cm'1 MASSA (m/e): 501 (M+), 213 (perus) (24) 1-[2-{5-(4-etoksikarbonyylioksi-3,5-dimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)-piperidiini IR (Nujoli): 3360, 3300, 1750, 1640, 1590, 1130, 1000, 735 cm"1 MASSA (m/e): 547 (M+), 228, 213 (perus) (25) 1-[4-{5-(4-etoksikarbonyylioksi-3,5-dimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}butyyli]-4-(3-indolyyli)-piperidiini IR (Nujoli): 3380, 3250, 1750, 1655, 1620, 1595, 1555, 1130, 1050, 1000, 735 cm'1 MASSA (m/e): 575 (M+), 531, 503, 285, 233, 213 (perus) (26) 1-[2 -{5-(4-hydroksi-3,5-dimetyylifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3300, 1640, 1590, 1545, 990, 860 cm"1 MASSA (m/e): 443 (M+), 213 (perus) (27) 1-[2 -{5 -(4-hydroksi-3,5-di-isopropyylifenyyli)-(2E,4E)- 2,4-pentadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini « ♦< « li 33 91863 IR (Nujoli): 3400, 3300, 1650, 1630, 1585, 995, 870 cm'1 MASSA (m/e): 449 (M+), 226, 213 (perus) (28) 1-[2-{5-(4-hydroksi-3-metyylifenyyli)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3200, 1640, 1575, 1550, 1000 cm'1 MASSA (m/e): 429 (M+), 213 (perus) (29) 1-[2-{5-(3-kloori-4-hydroksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3420, 1650, 1590, 1000 cm"1 MASSA (m/e): 449 (M+), 213 (perus) (30) l-[2-{5-(4-asetoksi-3,5-dimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3380, 3320, 1755, 1650, 1620, 1595, 990, 745 cm'1 MASSA (m/e): 517 (M+), 213 (perus) (31) 1-[2-[5-[3,5-dikloori-4-{(2-metoksietoksi)metoksi}fenyy-li]-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino] etyyli]-4-(3-indolyyli) piperidiini IR (puhdas): 1655, 1610, 995 cm'1 (32) l-[2-[5-[3-metoksi-2-{(2-metoksietoksi)metoksi}fenyyli]-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]etyyli]-4-(3-indolyyli)- * ' piperidiini IR (puhdas): 1650, 1610, 1000, 960 cm'1 (33) l-[2-[5-[4-metoksi-3-{(2-metoksietoksi)metoksi}fenyyli]-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]etyyli]-4-(3-indolyyli)-piperidiini

Sp.: 135 - 136°C (kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista) IR (Nujoli): 3260, 1640, 1615, 1595, 1550, 1510 cm'1 NMR (DMS0-d6, δ): 3,75 (3H,s), 5,23 (2H,s), 6,11 (lH,d, J=15Hz) , 6,7 - 7,6 (HH,m), 7,96 (1H,t-mäinen), 10,7 (1H, leveä) MASSA (m/e): 533, 445, 333, 213 (perus) * 34 91 863 (34) 1-[2-[5-[3,5-di-tert-butyyli-2-{(2-metoksietoksi)metok-si}fenyyli]-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini

Sp.: 98 - 103°C (kiteytettiin uudelleen etanolista) IR (Nujoli): 3300, 1650, 1600, 970 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,42 (18H,s), 1,6 - 2,3 (6H,m), 2,53 (2H,t,J=7Hz), 2,8 (3H,m), 3,35 (3H,s), 3,5 (2H,m), 3,66, 3,96 (kukin 2H,m), 4,93 (2H,s), 5,95 (lHd,J=15,5Hz), 6,17 (1H,t-mäinen), 6,6 - 7,7 (10H,m), 8,2 (1H, s) (35) 1-[2-{5-(3,5-di-tert-butyyli-4-hydroksifenyyli)-(2E,4E)- 2.4- pentadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3550, 3300, 3230, 1650, 1610, 1590, 1000 cm*1 MASSA (m/e): 527 (M+), 226, 213 (36) 1-[2 -{5-(3,5-dikloori-4-hydroksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini MASSA (m/e): 485 (M+2), 483 (M+), 213 (perus) (37) 1-[2 -{5 -(2-hydroksi-3-metoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino} etyyli] -4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3400, 3240, 1650, 1605, 1600, 1530, 1090, 1005 cm"1 MASSA (m/e): 485 (M+2), 483 (M+), 213 (perus) (38) 1-[2 -{5-(3-hydroksi-4-metoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino} etyyli] -4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3350, 1650, 1615, 1590 cm'1 MASSA (m/e): 445 (M+), 226, 213 (perus) (39) 1-[2-[5-(3,4-bis(etoksikarbonyylioksi)fenyyli}-(2E,4E)- 2.4- pentadienoyyliamino]etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3500, 3350, 1775, 1650, 1620, 1000 cm"1 MASSA (m/e): 529 (M+-46), 457, 285 (perus), 213 . · I % li

Esimerkki 3 35 91863 1-[2-[5-[3,5-di-tert-butyyli-4-{(2-metoksietoksi)metoksi}-fenyyli]-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]etyyli]-4-(3-indol-yyli)piperidiinin (0,5 g) liuokseen metanolissa (5 ml) lisättiin tipoittain metaanisulfonihappoa (0,26 ml) 18 - 25°C:ssa 2 tunnin kuluttua reaktioseos säädettiin pH-arvoon 7,5 2N natriumhydroksidilla ja sen jälkeen kaadettiin natriumbikarbonaatin kyllästettyyn liuokseen (50 ml). Saatu sakka otettiin talteen ja pestiin vedellä. Sakka pylväskromatografoitiin silikageelillä ja eluoitiin kloroformin ja metanolin (20:1, v/v) seoksella. Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös kiteytettiin uudelleen 1,4-dioksaanista, jolloin saatiin valkoinen kiteinen l-[2-{5-(3,5-di-tert-butyyli-4-hydroksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino} etyyli] -4-(3-indolyyli)piperidiini (0,28 g).

Sp.: 108 - 115°C

IR (Nujoli): 3550, 3300, 3230, 1650, 1610, 1590, 1000 cm’1 NMR (CDC13, δ): 1,43 (l8H,s), 1,6 - 2,3 (6H,m), 2,54 (2H,t,J=7Hz), 2,7 - 3,2 (3H,m), 3,45 (2H,m), 5,33 (lH,s), 5,93 (1H,d,J=15,5Hz), 6.15 (1H,t-mäinen), 6,65 - 7,7 (10H,m), 8.16 (1H,s) MASSA (m/e) : 527 (M+) , 226, 213

Esimerkki 4 1-[2-[5-[3,5-dimetoksi-4-{(2-metoksietoksi)metoksi}fenyyli]-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini (10,0 g) sekoitettuun liuokseen metanolissa (100 ml) lisättiin hitaasti metaanisulfonihappoa (2,3 ml) ympäristön lämpötilassa. Sekoitettiin 2 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos säädettiin pH-arvoon 7,2 2N natriumhydroksidin vesiliuoksella ja kaadettiin liuokseen, joka sisälsi 4,5 g natriumbikarbonaattia 500 ml:ssa vettä. Sekoitettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin 100 ml :11a vettä. Jäännös pylväskromatografoitiin silikagee- 36 91863

Iillä ja eluoitiin kloroformin ja metanolin seoksella. Koh-deyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 1-[2-{5-(4-hydroksi-3,5-dimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperi-diini (6,69 g).

Sp.: 199 - 202°C (haj.) IR (Nujoli): 3420, 1665, 1650, 1620, 1590, 1530, 1515, 1120 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,5 - 2,4 (7H,m), 2,7 - 3,5 (6H,m), 3,81 (6H,s), 6,15 (1H,d,J=14Hz), 6,8 - 7,8 (10H,m), 8,0 (1H,t-mäinen), 8,68 (lH,m), 10.75 (1H,s) MASSA (m/e): 475 (M+), 213 Alkuaineanalyysi: C28H33N3°4 Lask.: C 70,71, H 6,99, N 8,83

Saatu: C 70,34, H 6,56, N 8,65

Esimerkki 5 1-[3 -[3,5-Dimetoksi-4-{(metoksietoksi)metoksi}fenyyli]-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]propyyli]-4-(3-indolyyli)-piperidiinin (1,67 g) ja p-tolueenisulfonihappomonohydraatin (0,64 g) seosta metanolissa (33 ml) refluksoitiin 30 minuuttia inertin kaasun alla. Ympäristön lämpötilaan jäähtymisen jälkeen seos lisättiin tipoittain natriumkarbonaatin vesiliuokseen. Saatu jauhe pylväskromatografoitiin silikageelillä ja eluoitiin kloroformin ja metanolin (10:1 v/v) seoksella. Koh-deyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa. Saatu jäännös kiteytettiin uudelleen etanolin ja veden (7:3 v/v) seoksesta, jolloin saatiin l-[3-{5-(4-hydroksi-3,5-dimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino} propyyli]-4-(3-indolyyli) piperidiini (0,51 g).

Sp.: 176 - 179°C (kiteytettiin uudelleen etanoli - vedestä (8:2, v/v)) IR (Nujoli): 3420, 1658, 1610, 1575, 1550, 1510, 1120 cm-1

II

37 91863 NMR (DMSO-dg, δ): 1,4 - 2,5 (9H,m), 2,6 - 3,5 (6H,m), 3,79 (6H,s), 6,10 (1H,d,J=15Hz), 6,7 - 7,7 (10H,m), 8,05 (1H,t-mainen), 8,7 (lH,m), 10,72 (1H,s) MASSA (m/e): 489 (M*), 239, 233, 213 (perus), 197

Alkuaineanalyysi: C29H35H304

Lask.: C 71,14, H 7,20, N 8,58 saatu: C 70,79, H 7,12, N 8,57

Esimerkki 6 1-[2-[3-[3-metoksi-4-{(2-metoksietoksi)metoksi}fenyyli]- (E) -propenoyyliamino]etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiinin (2 g) ja p-tolueenisulfonihappo-monohydraatin 30 minuuttia inertin kaasun alla. Liuotin poistettiin alipaineessa, minkä jälkeen jäännös käsiteltiin vedellä (100 ml), säädettiin natriumkar-bonaattiliuoksella pH-arvoon 10,0 ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös pylväskromatografoitiin silikageelillä (31 g) ja eluoitiin kloroformin ja metanolin (8:1, v/v) seoksella. Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 1-[2-{3-(4-hydroksi-3-metoksi-fenyyli)-(E)-propenoyyliaminojetyyli]-4-(3-indolyyli)piperi-diini (0,89 g).

Sp.: 115 - 135°C

IR (Nujoli): 3300 (leveä), 1655, 1588, 1512 cnT1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,5 - 3,6 (14,m), 3,83 (3H,s), 6,50 (1H,d,J=15,0Hz), 6,7 - 7,7 (9H,m), 7,83 (1H, leveä t), 10,70 (lH,s) MASSA: 419 (M+), 213 Alkuaineanalyysi: C25H29N303.1/2H20 Lask.: C 70,00, H 7,06, N 9,80

Saatu: C 70,18, H 6,92, N 9,85

Esimerkki 7 38 91863

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkkien 3-6 yhdisteet.

(1) 1-[2-{5-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini

Sp.: 115 - 131°C

IR (Nujoli): 3330 (leveä), 1660, 1377 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,5 - 3,6 (13H,m), 3,82 (3H,s), 6,07 (1H,d,J=15,0Hz), 6,6 - 7,6 (8H,m), 7,90 (1H, leveät), 9,20 (lH,s), 10,68 (lH,s) MASSA: 445 (M+), 213

Alkuaineanalyysi: C27H31N3°3·1/2H2°

Lask.: C 71,34, H 7,10, N 9,24

Saatu: C 71,15, H 6,87, N 9,19 (2) 1-[3-{5-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoyyliaminojpropyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini

Sp.: 150 - 170°C

IR (Nujoli): 3400, 3200 (leveä), 1638, 1580 cm'1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,5 - 3,8 (15H,m), 3,86 (3H,s), 4,20 (1H, leveä), 6,15 (1H,d,J=14,0Hz), 6,6 - 7,8 (11H,m), 8,26 (1H, leveä s), 10,82 (1H,s) MASSA: 459 (M+) , 213

Alkuaineanalyysi : C2gH33N303 . 1/2CHC13 . l/2C2H5OC2H5 Lask.: C 65,85, H 6,97, N 7,55

Saatu: C 65,67, H 7,18, N 7,87 (3) 1-[4 -{5-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoyyliamino}propyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini

Sp.: 150 - 170°C

IR (Nujoli): 3200 (leveä), 1640, 1580, 1270, 735 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,2 - 3,7 (17H,m), 3,80 (3H,s), 6,07 (lH,d,J15Hz), 6,6 - 7,8 (llH,m), 8,10 (1H,s), 9,25 (1H,s), 10,82 (lH,s) MASSA: 473 (M+), 213

Alkuaineanalyysi : C29H35N303 . l/2CHCl3 . l/2C2H5OC2H5 l! 39 91863

Lask.: C 66,33, H 7,16, N 7,37

Saatu: C 66,02, H 7,47, N 7,33 (4) 1-[2-(5-(3,4-dihydroksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadieno-yyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini

Sp.: 138 - 158°C (haj.) (kiteytettiin uudelleen etanolivedestä (8:2 v/v) IR (Nujoli): 3400, 3350, 1650, 1585, 1520 cm'1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,5 - 3,6 (13H,m), 6,13 (1H,d,J15Hz), 6,63 - 7,70 (11H,m), 7,93 (lH,m), 10,73 (1H, leveä) MASSA (m/e): 431 (M+), 213 (perus)

Alkuaineanalyysi: C26H29N3°3 ·6//5 etanoli Lask.: C 70,07, H 7,49, N 8,63

Saatu: C 69,77, H 7,39, N 8,67 (5) 1-[4 -{5-(4-hydroksi-3,5-dimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}butyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3250, 1650, 1600, 1540, 1510, 1130, 1110, 810 cm-1 (6) l-[2-{5-(4-hydroksi-3,5-dimetyylifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini

Sp.: 125 - 135°C (kiteytettiin uudelleen etanolivedestä (8:2 v/v) IR (Nujoli): 3300, 1640, 1590, 1545, 990, 860 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,4 - 2,4 (6H,m), 2,19 (6H,s), 2,6 - 3,2 (7H,m), 6,11 (lH,d,J=15Hz), 6,7 - 7,6 (10H,m), 7,95 (lH,m), 10,82 (lH,m) MASSA (m/e): 443 (M+), 213 (perus)

Alkuaineanalyysi : C28H33N3°2-4/3H2°

Lask.: C 71,92, H 7,69, N 8,99

Saatu: C 72,00, H 7,69, N 8,88 (7) 1-[2-{5-(4-hydroksi-3,5-di-isopropyylifenyyli)-(2E,4E)- 2,4-pentadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini 40 91863

Sp.: 110 - 120°C (kiteytettiin uudelleen etanolivedestä (8:2 v/v) IR (Nujoli): 3400, 3300, 1650, 1630, 1585, 995, 870 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,28 (12H,d,J=8Hz), 1,5 - 2,4 (6H,m), 2.7 - 2,4 (6H,m) 2,7 - 3,6 (9H,m), 6,13 (1H,d,J=15Hz), 6,8 - 7,6 (10H,m), 7,95 (1H, m) , 8,4 (1H, m) 10,73 (ΙΗ,τη) MASSA (m/e): 499 (M+), 226, 213 (perus)

Alkuaineanalyysi: C32H4lN3°2-H2°

Lask.: C 74,24, H 8,37, N 8,11

Saatu: C 73,84, H 8,42, N 7,97 (8) 1-[2-{5-(4-hydroksi-3-metyylifenyyli)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini

Sp.: 138 - 141°C (kiteytettiin uudelleen etanolivedestä (8:2 v/v) IR (Nujoli): 3200, 1640, 1575, 1550, 1000 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,5 - 3,6 (13H,m), 2,20 (3H,s) 6,10 (1H, d, J=15Hz) , 6,7 - 7,7 (HH,m) , 7,93 (lH,m), 9,65 (lH,m) 10,73 (lH,m) MASSA (m/e): 429 (M+), 213 (perus)

Alkuaineanalyysi: C27H31N3O2.5/4H2O Lask.: C 71,73, H 7,47, N 9,29

Saatu: C 71,78, H 7,73, N 9,28 (9) 1-[2-{5-(3-kloori-4-hydroksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini

Sp.: 139 - 155°C (kiteytettiin uudelleen etanolivedestä IR (Nujoli): 3420, 1650, 1590, 1000 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,5-3,5 (13H,m), 6,12 (1H,d,J=15Hz), 6.7 - 7,7 (llH,m), 7,98 (lH,m), 10,7 (1H, m) MASSA (m/e): 449 (M+), 213 (perus)

Alkuaineanalyysi: C26H28N3°2·1 *5H2°

Lask.: C 65,47, H 6,55, N 8,81

Saatu: C 65,88, H 6,44, N 8,78 41 91863 (10) 1-[2-(5-(3,5-dikloori-4-hydroksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pen-tadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini

Sp.: 165 - 175°C (kiteytettiin uudelleen N,N-dimetyyliform-amidista) NMR (DMSO-dg, δ): 1,5 - 3,6 (13H,m), 5,3 (lH,m), 6,08 (1H,d,J=15Hz), 6,6 - 7,6 (10H,m), 8,09 (lH,m), 10,75 (1H,s) MASSA (m/e): 485 (M+2), 483 (M+) 213 (perus) (11) 1-[2-{5-(2-hydroksi-3-metoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini

Sp.: 184 - 186°C (kiteytettiin uudelleen etanolista) IR (Nujoli): 3400, 3240, 1650, 1605, 1600, 1530, 1090, 1005 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,4 - 3,6 (13H,m), 3,78 (3H,s), 6,11 (1H, d, J=15Hz) , 6,6 - 7,65 (HH,m) , 7,90 (1H,t-mainen), 8,95 (1H, leveä) 10,75 (1H,s) MASSA (m/e): 445 (M+), 226, 213 (perus) (12) 1-[2-(5-(3-hydroksi-4-metoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini

Sp.: 135 - 140°C (kiteytettiin uudelleen etanolista) IR (Nujoli): 3350, 1650, 1615, 1590 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,4 - 3,5 (13H,m), 3,75 (3H,s), 6,11 (lH,d, J=15Hz) , 6,6 - 7,7 (HH,m), 7,91 (1H,t-mainen), 9,0 (1H, leveä) 10,7 (lH,s) MASSA (m/e): 445 (M+), 213 (perus)

Esimerkki 8 1-[2-{5-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadieno-yyliaminojetyyli] -4- (3-indolyyli) piperidiini (0,89 g), seokseen kuivassa N-metyylimorfoliinissa (1,0 g) ja kuivassa N,N-dimetyyliformamidissa (10 ml) lisättiin hitaasti asetyyli-kloridia (0,26 g) 5 - 10°C:ssa. Sekoitettiin 1 tunti, minkä jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen (50 ml) ja sekoitettiin 42 91863 1 tunti. Saatu sakka otettiin talteen, pestiin vedellä ja sen jälkeen kiteytettiin uudelleen etanolin ja veden (7:3 v/v) seoksesta, jolloin saatiin 1-[2-{5-(4-asetoksi-3-metoksifenyy-li)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)-piperidiini (0,22 g).

Sp. 101 - 105°C (kiteytettiin uudelleen etanolivedestä) (8:2, v/v) IR (Nujoli): 3440, 3250, 1760, 1655, 1620, 1560, 1505 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,5 - 2,4 (6H,m), 2,24 (3H,s), 2,6 - 3,5 (7H,m), 3,81 (3H,s), 6,20 (1H,d,J=15Hz), 6,8 - 7,7 (HH,m) , 8,04 (lH,m) 10,73 (1H,s) MASSA (m/e): 487 (M+), 213 (perus)

Alkuaineanalyysi: C29H33N3°4-H2°

Lask.: C 68,89, H 6,98, N 8,31

Saatu: C 68,91, H 6,95, N 8,32

Esimerkki 9 1-[2-{5-(3-metoksi-4-propionyylioksifenyyli)-(3E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 8.

Sp.: 157 - 158°C (kiteytettiin uudelleen etanolista) IR (Nujoli): 3430, 3250, 3060, 1750, 1655, 1620, 1560 cm'1 NMR (DMS0-d6, δ): 1,15 (3H,t,J=8Hz), 1,5 - 2,4 (6H,m), 2,62 . (2H,q,J=8Hz), 2,4 - 3,2 (5H,m), 3,33 (2H,m), 3,82 (3H,s), 6,22 (lH,d,J=15Hz), 6,8 - 7,7 (llH,m), 8,05 (1H,m), 10,75 (lH,s) MASSA (m/e): 501 (M+), 213 (perus)

Alkuaineanalyysi: C30H35N3O4. H20 Lask.: C 69,34, H 7,18, N 8,09

Saatu: C 69,14, H 7,09, N 8,06

Esimerkki 10 1-[2-{5-(4-hydroksi-3,5-dimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiinin (1 g) ja t! 43 91863 pyridiinin (10 ml) liuokseen lisättiin hitaasti asetyyliklori-dia (0,48 ml) 5 - 10°C:ssa. Tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin jäaveteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös pyiväskromatograafoitiin silikageelillä ja eluoitiin kloroformin ja metanolin (10:1 v/v) seoksella. Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös käsiteltiin fumaarihapon (83 ml) ja metanolin (8 ml) seoksella ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin valkoisia kiteitä. Nämä kiteet kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 1-[2-{5-(4-asetoksi-3,5-dimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino)etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini 1/2-fumaraatti (0,25 g).

Sp.: 202 - 209°C

IR (Nujoli): 3400, 1750, 1680, 1615, 1595, 1565 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,6 - 2,15 (5H,m), 2,32 (3H,s), 2,2 - 3,6 (8H,m), 4,82 (6H,s), 6,22 (1H,d,J=14Hz), 6,64 (1H, s) , 6,7 - 7,7 (ΙΟΗ,τη) , 8,29 (lH,m), 10,75 (1H,S) MASSA (m/e): 517 (M+), 213 (perus)

Alkuaineanalyysi : C30H35N3O5 . l/2fumaraatti . 3/2H20 Lask.: C 63,77, H 6,68, N 6,97

Saatu: C 63,57, H 6,44, N 6,95

Esimerkki 11 1-[2-{5-(3,5-dimetoksi-4-propionyylioksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini-1/2-fumaraatti saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 10.

Sp.: 188 - 192°C (kiteytettiin uudelleen etanolista) IR (Nujoli): 3400, 1745, 1680, 1615, 1595, 1565 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,13 (3H,t,J=7Hz), 1,6 - 2,2 (3H,m), 2,2 - 3,7 (12H,m), 3,81 (6H,s), 6,21 (1H,d,J=15Hz), 6,62 (lH,s), 6,8 - 7,6 (10H,m), 8,3 (lH,m), 10,78 (1H,s) < · 44 91863 MASSA (ra/e): 531 (M+), 213 (perus)

Alkuaineanalyysi : C31H37N305 . l/2fumaraatti . 3/2H20 Lask.: C 64,27, H 6,86, N 6,81

Saatu: C 64,17, H 6,78, N 6,78

Esimerkki 12 1-[2-{5-(4-hydroksi-3,5-dimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiinin (1,19 g), trietyyliamiinin (1,74 ml) ja kuivan N,N-dimetyyliformamidin (12 ml) seokseen lisättiin hitaasti etyyliklooriformiaatin (0,33 g) ja metyleenikloridin (0,5 ml) 0 - 5°C:ssa. Jatkokä-sittelemällä samalla tavoin saatiin 1-[2-{5-(4-etoksikarbonyy-lioksi-3,5-dimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}-etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini (0,74 g).

Sp.: 98 - 98°C (kiteytettiin uudelleen etanolivedestä) (8:2 v/v) IR (Nujoli): 3360, 3300, 1750, 1640, 1590, 1130, 1000, 735 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,28 (3H,t,J=8Hz), 1,5 - 3,6 (13H,m), 3,81 (6H,s), 4,23 (2H,q,J=8Hz), 6,21 (1H,d,J=15Hz), 6,8 - 7,7 (10H,m), 8,05 (lH,m), 10,71 (1H,s) MASSA (m/e): 547 (M+), 228, 213 (perus)

Alkuaineanalyysi : C31H37N3Og . 2,5H20 . Lask.: C 62,82, H 7,14, N 7,09

Saatu: C 62,74, H 6,93, N 7,05

Esimerkki 13

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkissä 12 .

li 1-[4-{5-(4-etoksikarbonyylioksi-3,5-dimetoksifenyyli)- (2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}butyyli]-4-(3-indolyyli) piperidiini 45 91863

Sp.: 90 - 98°C (kiteytettiin uudelleen etanolivedestä (8:2 v/v) IR (Nujoli): 3380, 3250, 1750, 1655, 1620, 1595, 1555, 1130, 1050, 1000, 735 cm'1 NMR (DMS0-d6, δ): 1,27 (3H,t,J=8Hz), 1,4 - 3,7 (17H,m) 3,72 (6H,s), 4,23 (2H,q,J=8Hz), 6,20 (1H,d,J=15Hz), 6,8 - 7,75 (10H,m), 8,10 (lH,m), 10,76 (1H,s) MASSA (m/e): 575 (M+), 531, 503, 285, 233, 213 (perus)

Alkuaineanalyysi : ^33Η41Ν306.3/2etanoli Lask.: C 67,01, H 7,81, N 6,52

Saatu: C 66,39, H 7,74, N 6,52 (2) 1-[4-{5-(3,5-dimetoksi-4-propionyylioksifenyyli)-(2E,4E)- 2.4- pentadienoyyliamino}butyyli]-4-(3-indolyyli)piperi-di ini-hydrokloridi

Sp.: 215 - 220°C (kiteytettiin uudelleen asetonitriilista) IR (Nujoli): 3250, 2650, 2500, 1760, 1650, 1595, 1130, 1010, 850, 750 cm'1 NMR (DMS0-d6, δ): 1,29 (3H, t, J=8Hz) , 2,-65 (2H, q, J=8Hz) , 1,5 - 3,7 (17H,m), 3,80 (6H,s), 6,35 (lH,d,J=15Hz), 6,6 - 7,7 (10H,m), 7,9 (1H,m), 9,05 (1H,m), 11,3 (lH,m) MASSA (m/e): 559 (M+) , 503, 233, 213 (perus) • (3) 1-[2-{5-(3,4-bis(etoksikarbonyylioksi)fenyyli)-(2E,4E)- 2.4- pentadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperi-diini

Sp.: 135 - 137°C (kiteytettiin uudelleen veden ja etanolin seoksesta) IR (Nujoli): 3500, 3350, 1775, 1650, 162, 1000 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,30 (6H,t,J=8Hz), 1,3 - 3,5 (13H,m) 4,30 (4H,q,J=8Hz), 6,25 (1H,d,J=15Hz), 6,6 -7,7 (6H,S), 6,35 (1H,d,J=15Hz), 6,6 - 7,7 (11H,m), 8,08 (lH,m), 10,73 (lH,s) MASSA (m/e) : 529 (M+-46) , 457, 285 (perus), 213 »

Esimerkki 14 46 91863 1-[2-{5-(4-hydroksi-3,5-dimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiinin (2,0 g), trietyyliamiinin (2,9 ml) ja N,N-dimetyyliformamidin (20 ml) lisättiin asetyylikloridin (0,5 g) liuos metyleenikloridissa (1,0 ml) 0 - 5°C:ssa. Tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin veteen (200 ml) ja sekoitettiin 1 tunti. Saatu sakka otettiin talteen, pestiin vedellä ja ilmakuivattiin ympäristön lämpötilassa. Sakka pylväskromatografoitiin silikageelillä (60 g) ja eluoitiin kloroformin ja metanolin (20:1 v/v) seoksella. Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin vaaleankeltainen kiteinen 1-[2-{5-(4-aset-oksi-3,5-dimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino)}-etyyli-4-(3-indolyyli)piperidiini (1,35 g).

Sp.: 169 - 172°C

IR (Nujoli): 3380, 3320, 1755, 1650, 1620, 1595, 990, 745 cm'1 NMR (CDC13, a): 1,5 - 3,6 (13H,m), 2,32 (3H,s), 3,82 (6H,s), 6,0 (1H,d,J=15Hz), 6,34 (lH,m), 6,7 - 7,7 (10H,m), 8,32 (lH,m) MASSA (m/e): 517 (M+), 213 (perus)

Alkuaineanalyysi: C3oH35N3°5

Lask.: C 69,61, H 6,82, N 8,12

Saatu: C 69,35, H 6,82, N 8,02

Esimerkki 15 5-[3,5-dimetoksi-4-{(2-metoksietoksi)metoksi}fenyyli]-(2E,4E)- 2,4-pentadieenihapon (1,35 g) ja trietyyliamiinin (1,17 ml) sekoitettuun seokseen kuivassa N,N-dimetyyliformamidissa (8 ml) lisättiin hitaasti difenyylifosfiinikloridia (0,97 g) -10 - 15°C:ssa inertin kaasun alla. Sekoitettiin 1 tunti, minkä jälkeen reaktioseokseen lisättiin hitaasti samassa lämpötilassa 1-(2-aminoetyyli)-4-(3-indolyyli)piperidiinin (0,97 g) liuos kuivassa N,N-dimetyyliformamidissa (8 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 40 minuuttia samassa lämpötilassa, il 47 91863 minkä jälkeen se kaadettiin jääveteen (160 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin siirappimainen 1-[2-[5-[3,5-dimetok-si-4-{(2-metoksietoksi)metoksi}fenyyli]-(2E,4E)-2,4-penta-dienoyyliamino]etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini (1,97 g).

IR (Nujoli): 3300, 1650, 1610, 1580, 1125, 990, 960, 845, 745 cm-1 «

Claims (4)

91 863

1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistettä, jonka kaava (I) on: ^ / N-A-NHCO-B-R1 Cd4-' H jossa on fenyyli substituoituna yhdellä tai useammalla ryhmällä seuraavista: alempi alkyyli, hydroksi, alempi alkanoyylioksi, alempi alkoksikarbonyylioksi, halogeeni ja alempi alkoksi, A on alempi alkyleeni, ja B on alempi alkenyleeni, tai sen suolaa, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on: a\ n-a-nh2 : h jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmässä tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen, jonka kaava on R1 —B—COOH jossa ja B tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellä, tai sen karboksiryhmän reaktiivisen johdoksen tai sen suolan kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on ti 91863 { N-A-NHCO-B-R1 H jossa R1, Ä ja B tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola, tai b) yhdisteistä, jonka kaava on ^ ( N-A-NHCO-B-R1a H jossa R1a on fenyyli substituoituna suojatulla alempi alkoksi(alempi )alkoksi ( ai empi )alkoksi 1 la , alempi alkoksi(alempi)alkoksi-(ai empi)alkoksi11 a ja halogeenilla, alempi alkoksi(alempi)-alkoksi(almepi)alkoksi11 a ja alempi alkoksilla tai alempi alkoksi(ai empi)alkoksi(ai empi)alkoksi1 la ja alempi alkoksilla, ja A ja B tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellä, tai sen suolasta poistetaan almepi alkoksi(aiempiJalkoksi(aiempi)alkyyli, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on a( Ν-Α-ΝΗΟΟ-Β-Η1^. y- N H 91863 jossa on fenyyli substituoituna hydroksi11 a, hydroksilla ja halogeenilla, hydroksilla ja alempi alkyylilla, tai hydroksilla ja alempi alkoksilla, ja A ja B tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellä, tai sen suola, tai c) asyloidaan yhdiste, jonka kaava on < N-A-NHCO-B-R e j H jossa R^c on fenyyli substituoituna hydroksi 11 a,tai hydroksilla ja alempi alkoksilla, ja A ja B tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, \ tai sen suola, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on a( N-A-NHCO-B-R1d N H jossa R*d on fenyyli substituoituna alempi alkoksikarbonyyli11 a, tai asyylioksilla valittuna alempi alkanoyylioksista ja alempi alkoksikarbonyylioksista ja alemmalla alkoksilla, ja A ja B tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellä, tai sen suola.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valistetaan l-[2-{5-(4-hydroksi-3,5-dimetoksifen-yyli)(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}etyy1i]-4-(3-indo1yyli)-piperidiini. Il 91863

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-[2-{5-(4-asetoksi-3,5-dimetoksifen-yyli)(2E,4E)-2,4-pentadienoyy1iamino}etyyli]-4-(3-indo1yyli)-piperidiini.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-[2-{5-(4-etoksikarbonyylioksi-3,5-dimetoksi fenyy1i)(2E,4E)-2,4-pentadienoyy1iamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)-piperidiini. 91863