HU211235A9

HU211235A9 - Cycloalkylamides of (8 beta)-1-alkyl-6-(substituted) ergolines

Info

Publication number: HU211235A9
Application number: HU95P/P00405P
Authority: HU
Inventors: Mark Mortensen Foreman; William Lee Garbrecht; Gifford Purnell Marzoni; Kathleen Rose Whitten
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1987-06-15
Filing date: 1995-06-22
Publication date: 1995-11-28
Also published as: PH24309A; EG18586A; KR960010454B1; DE3880022T2; PT87716A; HU203344B; CN1030586A; SU1597103A3; EP0296748B1; AU1765288A; ES2054806T3; CN1019451B; DK322588D0; IL86725A; DE3880022D1; DK322588A; IL86725A0; AU613641B2; UA6022A1; PT87716B

Description

A találmány szerotonin antagonista hatással rendelkező új ergolid amidokra, részletesebben megjelölve cikloalkil-amidokra vonatkozik.

Az elmúlt évtizedben komoly kutatás folyt szerotonin antagonista hatású anyagok, különösképpen olyan anyagok kidolgozására, amelyek az 5HT receptort blokkolják. Az ilyen anyagok alkalmazhatók olyan betegségek kezelése során, amelyek fő oka a túlzott szerotonin áramlás a szervezetben. Ilyen betegségek például a magas vérnyomás, az ideges étvágytalanság, a depresszió, a mániás elmezavar, a rákszerű tünetek, a migrén és az érgörcs. Bizonyos ergolin származékokról kiderült, hogy ilyen hatást fejtenek ki. Ezzel kapcsolatos irodalmak például a következők: a 3 133 133. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, CH-A 386 441. számú svájci, a GB-A996 062. számú angol, a GB-A 982 737. számú angol szabadalmi leírások és a Chem. Abstr. 65, no. 3 (1966), 3924 f-h, 3925 a,b, 3926 a,b; 58 no. 1, (1963). 557 a-f; 56 no. 4, (1962), 3532 d-f, irodalmi helyek.

A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg. A találmány kiterjed e vegyü letek savaddíciós sóira is. Az (I) általános képletben R¹ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;

R² jelentése allilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú egyenes szénláneú alkilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú egyenes szénláncú alkilcsoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom. 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, hidroxilcsoport vagy 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport:

m értéke 0, 1. 2 vagy 3 szám. azzal a feltétellel, hogy amennyiben R¹ és R² jelentése metilcsoport, R³ és R⁴ pedig hidrogénatom, akkor m értéke különbözik O-tól.

A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, eljárás ennek előállítására és felhasználására.

Az általános képlet leírásában az „1-4 szénatomszámú alkilcsoport” elnevezés 1—4 szénatomost tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat képvisel. Ilyen jellegzetes 1—4 szénatomszámú alkilcsoportok lehetnek például a metilcsoport, az etilcsoport, a propilcsoport, az izopropilcsoport, a butilcsoport. a szek-butil-csoport és hasonló csoportok.

Az 1—4 szénatomszámú egyenes szénláncú alkilcsoportokon 1-4 szénatomost tartalmazó nem elágazó láncú alkilcsoportokat értünk. Ilyen jellegzetes csoportok például a metilcsoport, az etilcsoport, a propilcsoport és a butilcsoport.

1-4 szénatomszámú alkoxicsoporton egyenes vagy elágazó szénláncú 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokat értünk. Ilyen jellemző csoportok lehetnek például a metoxicsoport, az etoxicsoport, a propoxicsoport. az izopropoxi-esoport. a butoxicsoport és hasonló csoportok.

Amennyiben m jelentése 0, az amidcsoport nitrogénatomjához kapcsolódó gyűrű ciklopentil-csoport; amennyiben m jelentése 1. a kapcsolódó gyűrű ciklohexil-csoport; amennyiben m jelentése 2, a kapcsolódó gyűrű cikloheptil-csoport: és amennyiben m jelentése

3, a kapcsolódó gyűrű ciklooktil-csoport. Amennyiben a cikloalkil-csoport szubsztituenst tartalmaz ez a gyűrű bármely helyzetében lehet.

A találmány szerinti (I) általános képletű valamennyi vegyület alkalmas emlősökben az 5HT₂-receptor blokkolására, néhány vegyület különösen előnyösen alkalmazható erre a célra. Ilyen előnyösen alkalmazható vegyületek, amelyekben R¹ jelentése izopropilcsoport. Ugyancsak előnyős vegyületek, amelyekben R₂ jelentése metilcsoport, R₃ jelentése hidrogénatom és m jelentése 1. Rj jelentése előnyösen hidrogénatom. A találmány szerinti eljárás más előnyös jellemzőit az alábbiakban adjuk meg.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket ergolin-származékként nevezzük el, amelyben a hídfő-hidrogének transz-(-)- vagy 5R,10R-konfigurációjúak. Ez a konfiguráció megegyezik a természetesen előforduló 9,10-dihidro-ergot alkaloidok konfigurációjával. A 3 580 916. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ettől eltérő elnevezést alkalmaznak. A vegyület alap gyürűrendszerét 6aR,10aR-4,6,6a,7,8,9,10,i0a-oktahidro-indolo (4,3—f,9) kinolin-ként nevezzük el. Példaként a másik elnevezés szerint a 9,10-dihidro-lizergsav nevet alkalmaznak és ez 6aR,10aR,7-metil4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahidro-indolo (4,3-f,g) kinolin-9-|i-karbonsav. Ugyancsak egyenértékű elnevezés a dihidro-lizergsavra a (8-P)-6-metil-ergolin-8-karbonsav név. A találmány szerinti eljárás leírásában a triviális ergolin elnevezést alkalmazzuk a fent a találmány szerinti vegyületekre megadott számozással.

Az 5, 8 és 10 aszimetrikus szénatomokon a konfiguráció a fenti képletben 5 β, 8 β és 10 a, és a szubsztituált cikloalkil-amid csoport további két aszimetrikus szénalomos tartalmaz. Például a 3-metoxiciklohexil-amid-csoport két racemát formában létezik, amelyek mindegyike két onantiomert vagy sztereoizomert tartalmaz. Azonban amennyiben a szubsztituált ciklohexilamid-csoport szimmetriasíkkal rendelkezik, a tükörképek egymásra illeszthetők és a vegyület csak két formában létezik. Ezeket a formákat cisz- és transzformának írjuk le, amelyeket kétdimmenziós ábrán az (la) és (Ib) általános képletekkel ábrázolunk.

Amennyiben egy (8 3)-6-met]l-ergohn-8-karbonsav amidját képezzük cisz- vagy iransz-4-szubsztituált cikloalkil-aminnal termékként egyetlen geometriai izomert kapunk Általában ebben a példában a két amidot az egyszerűség kedvéért cisz- és transz-(4-szubsztituált)-cikloalkil-amidként nevezzük el. A találmány tárgykörébe beletartozik valamennyi vegyületforma, amely emlősök 5HT₂ receptorát blokkolja, azaz az egyes sztereoizomerek és geometriai izomerek, valamint a racemátok.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói lehetnek szervetlen savakkal, mint például sósavval, salétromsavval. foszforsavval, kénsavval, hidrogénbromiddal. hidrogénjodiddal, foszforsavval és hasonló savakkal, valamint nem toxikus szerves savakkal, mint például alifás mono- és dikarbonsa vakkal, fenil2

HU 211 235 A9 szubsztituált-alifás karbonsavakkal, alifás dikarbonsavakkal, aromás savakkal, alifás- és aromás-szulfonsavakkal és hasonló savakkal képzett sók. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók például szulfátok, a piroszulfátok, a hidrogénszulfátok, a szulfitok, a hidrogénszulfitok, a nitrátok, a foszfátok, a monohidrogénfoszfátok, a dihidrogénfoszfátok. a metafoszfátok, a pirofoszfátok, a kloridok, a bromidok, a jodidok, a fluoridok, az acetátok, a propionátok, a kaprilátok, az akrilátok, a formiátok, az izobutirátok, a kaprátok, a heptanoátok, a propiolátok, az oxalátok, a malonátok, a szukcinátok, a szuberátok, a szebacátok, a fumarátok, a maleátok, a mandelátok, a butin-1, 4-dioátok, a hexin1,6-dioátok, a benzoátok, a klór-benzoátok, a metoxibenzoátok, a ftalátok, a tercftalátok, a benzolszulfonátok, a toluolszulfonátok, a klór-benzolszulfonátok, a xilol-szulfonátok. a fenil-acetátok, a fenil-propionátok, a fenil-butirátok, a citrátok, a laktátok, a β-hidroxi-butirátok, a glikollátok, a malátok, a tartarátok, a metánszulfonátok, a propánszulfonátok, a naftil-l-szulfonátok. a naftil-2-szulfonátok és hasonló sók.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek körét az alábbi példákkal szemléltetjük. (8P)-N-ciklohexil-l-izopropil-6-butil-ergolin-8-karboxamid.

(8P)-N-(3-metil-ciklopentil)-l-(szck-butil)-6-metil-ergolin-8-karboxamid maleát. (8p)-N-cikloheptil-l,6-dietil-ergolin-8-karboxamid nitrát, (8P)-N-ciklohexil-N-etil-l-izopropil-6-metil-ergolin8-karboxamid.

(8P)-transz-N-(4-metoxi-ciklooktiI)-l-izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid-hidroklorid, (8p)-N-cikloheptil-N-metil-l-izopropil-6-propil-ergolin-8-karboxamid.

(8P)-N-ciklohexil-1 -t-butil-6-propil-ergolin-8-karboxamid, (8P)-N-ciklohexil-1 -(t-butil)-6-metil-ergolin-8-karboxamid szukcinát, (8P)-cisz-N-(4-metil-ciklohexil)-l-etil-6-metiI-ergolin8-karboxamid citrát.

(8P)-N-ciklopentil-l-szek-butil-6-metil-ergolin-8-karboxamid laktál, (8P)-N-ciklohexil-N-propil-l-izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid, (8P)-N-ciklopentil-N-metil-l-butil-6-butil-ergolin-8karboxamid, (8p)-N-ciklohexil-l-izopropil-6-allil-ergolin-8-karboxamid-acetát.

(8P)-N-ciklooktil-l-izopropil-6-melil-ergolin-8-karboxamid, (8p)-N-cikloheptil-l-propil-6-metil-ergolin-8-karboxamid maleát, (8P)-N-ciklohexi I-1,6-dipropil-ergolin-8-karboxamid, (8P)-N-ciklopentil-N-melil-l ,6-dimetil-ergolin-8-karboxamid, (8P)-cisz-N-(4-hidroxi-cikloheptil)-l,6-dietil-ergolin8-karboxamid, (8p)-N-ciklopentil-l-izopropil-6-etil-ergolin-8-karboxamid-hidrobromid.

(8p)-N-(4-hidroxi-ciklohexil)-1 -butil-6-metil-ergolin8-karboxamid-malonát, (8p)-N-ciklohexil-1-butil-6-propil-ergolin-8-karboxamid, (8P)-N-cikl ohepti I-1 -butil-6-metil-ergolin-8-karboxamid, (8P)-N-(4-metil-ciklohexil)-N-metil-1 -propil-6-metilergolin-8-karboxamid malát, (8p)-N-(3-metil-ciklooktil)-N-metil-1 -izopropil-6-allil-ergolin-8-karboxamid, (8P)-N-ciklooktil-l-(szek-butil)-6-metil-ergolin-9-karboxamid-tartarát, (8P)-N-(4-metoxi-ciklohexil)-l-izopropil-6-butil-ergolin-8-karboxamid, (8P)-N-cikloheptil-l-metil-6-metil-ergolin-8-karboxamid-oxalát, (8P)-cisz-N-(4-hidroxi-ciklohexil)-N-propil-l-metil-6propil-ergolin-8-karboxamid, (8P)-N-ciklopentil-1 -t-butil-6-metil-ergolin-8-karboxamid, (8p)-N-ciklohexil-l,6-dietil-ergolin-8-karboxamid, (8P)-N-(3-metil-ciklohexil)-l-izopropil-6-propil-ergolin-8-karboxamid maleát, (8p)-N-(4-metil-ciklooktil)-l-izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid-szuberát, (8P)-N-(3-metoxi-ciklohexil)-l-propil-6-allil-ergolin8-karboxamid, (8P)-N-cikloheptil-N-metil-l-butil-6-metil-ergolin-8karboxamid citrát, (8P)-N-ciklohexil-N-butil-l-izopropil-6-metil-ergolin8-karboxamid, (8p)-N-(4-metil-ciklopentil)-N-etil-l-izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid hidrojodid.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) a (VIII) általános képletű savat vagy valamelyik aktivált származékát a (IX) általános képletű aminnal reagáltatjuk, és

b) kívánt esetben a kapott terméket gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk.

A sav előnyösen alkalmazott aktivált származéka lehet az (X) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben J jelentése a (XI) általános képletű 1-4 szénatomszámú alkoxi-karboniloxi-karbonil-csoport vagy a (ΧΠ) általános képletű azido-karbonil-csoport. Amennyiben szabad sav formát alkalmazunk a reakciót általában kapcsoló reagens jelenlétében kell végrehajtani.

Ennélfogva a találmány szerinti vegyületek számos eljárással előállíthatók, amelyek a szakirodalomban jól ismertek. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R₂ jelentése metilcsoport, a dihidro-lizergsavat alkálifém sóvá, majd ezt követően 1-4 szénatomszámú alkil-formiát-származékká alakítva és ezt a megfelelő cikloalkil-aminnal reagáltatva állíthatjuk elő. A reakciót az I. reakcióvázlaton mutatjuk be.

1. reakcióvázlat ahol az általános képletekben R_b R₂, R₃, R< és m jelentése a fent megadott, R₅ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, mint például metilcsoport, etilcso3

HU 211 235 A9 port vagy előnyösen izobutil-csoport, X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom és M jelentése alkálifém atom. A reakciót a megfelelő dihidro-lizergsav származék és ekvimoláris mennyiségű vagy kis feleslegben alkalmazott kívánt alkálifémet tartalmazó bázis közös oldószerben való elegyítésével végezzük. Közös oldószerként alkalmazhatunk tetrahidrofuránt, dietilétert. diklórmetánt, dioxánt, dimetilszulfoxidot, Ν,Ν-dimetilformamidot, benzolt, toluolt, és hasonló oldószereket. Általában alkalmazható bázisok például a nátriumvagy káliumhidrid, a nátriumkarbonát, és különösen előnyösen a káliumkarbonát, A reakcióelegyet az alkálifém só közbenső tennék kialakítása céljából általában melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és ekvimoláris mennyiségű vagy kis feleslegben használt 1-4 szénatomszámú alkil-formil-halogenidet adunk hozzá. Megfelelő reakcióidő eltelte után, jellemzően általában körülbelül 5 perc-30 perc idő alatt, az 1-4 szénatomszámú alkil-formiát közbenső tennék kialakul és ekkor legalább egy ekvivalens kívánt cikloalkil-amint adunk a reakcióelegyhez. A reakció általában körülbelül 2 óra-200 óra időtartam alatt befejeződik, amennyiben körülbelül -40 ”C - körülbelül 50 °C, előnyösen körülbelül - 20 °C körülbelül 25 ‘C hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció termékét egyszerűen az oldószer eltávolításával. például vákuumban történő elpárol ogtatásával izoláljuk. Jellemző esetben a szabad bázis formát tartalmazó reakcióelegyet vízzel elegyítjük és a terméket szűréssel, vagy vízzel nem elegyedő oldószerrel történő extrakcióval izoláljuk. Az izolált terméket tovább tisztíthatjuk kívánt esetben a szokásosan alkalmazott tisztítási eljárásokkal.

Más eljárás szerint, amennyiben a kívánt (I) általános képletű végtermék nem 9.10-dihidro-lizergsav-amid, azaz nem (8p)-6-metil-ergolin-karboxamid, hanem 6etil-. 6-propil-, 6-butil-származék vagy hasonló származék, a 6-metilcsoport kicserélését a fenti amidálási reakciólépés előtt el kell végezni. Ebben az eljárásban előnyösen a 9-10-dihidro-lizergsav kis szénatomszámú alkil-(előnyösenmetil vagy etil)-észterét alkalmazzuk. A 6metil-csoport cseréjét etilcsoportra, propilcsoportra, butilcsoportra vagy hasonló csoportra Komfeld és Bach, 4 166 182. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt eljárásával végezhetjük, amelynek során az N-melil-csoportot brómciánnal reagáltatjuk és N-ciano-származékot képezünk. Ezután a cianocsoportot cink-füst és sósav alkalmazásával végrehajtott hidrogénezéssel eltávolíthatjuk. Más eljárás szerint bázikus hidrolízist is alkalmazhatunk eltávolítására. Bármelyik eljárással másodrendű aminhoz jutunk a 6-helyzetben, ugyanakkor szabad formájú 8β-karbonsav keletkezik, hiszen a hidrolízis a 8p-kis szénatomszámú alkilészter-csoportot is eltávolítja. Ezt követően a 6-helyzetet alkilezzük vagy allilcsoportot vezetünk be a szokásosan alkalmazott eljárásokkal, végül a kívánt cikloalkil-aminnal amidképzési reakciót hajtunk végre. Az eljárást a II. reakcióvázlaton mutatjuk be.

//. reakcióvázlai ahol az általános képletekben R,. Rí, R₃. R₄ és m jelentése a fent megadott, R₅ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, és X jelentése jó hasadó csoport, mint például halogénatom vagy szulfonát származék.

Részletesebben a fenti reakció során az (I) általános képletű 9,10-dihidro-lizergsavat az indol-nitrogénatomon elsőrendű vagy másodrendű 1-4 szénatomszámú alkilhalogeniddel az aktív anion képzéséhez nátriumamidot alkalmazva, vagy előnyösebben káliumhidroxid jelenlétében dimetilszulfoxidban arilszulfonátot, például p-tozilátot alkalmazva alkilezzük. A (II) általános képletű N-l terméket ezt követően (XIII) általános képletű kis szénatomszámú alkanollal (előnyösen 1-2 szénatomszámú alkanollal) észterré alakítjuk és a (III) általános képletű észtert állítjuk elő. Ezt a közbenső terméket szokásosan alkalmazott eljárással brómciánnal reagáltatjuk és a metilcsoportot kicserélve a (IV) általános képletű 6-ciano-származékot állítjuk elő. A cianocsoport, előnyösen bázikus körülményeket alkalmazó eljárással történő eltávolításával az (V) általános képletű (8P)-6-metil-ergolin-8-karbonsavat állítjuk elő. A gyűrű N⁶ helyzetű nitrogénatomját utána bázis jelenlétében szokásosan alkalmazott reakcióban 1-4 szénatomszámú alkilhalogeniddel vagy allilhalogeniddel újra alkilezzük. Végül a savat a kívánt cikloalkil-amin alkalmazásával a fent leírt eljárás szerint amiddá alakítjuk. Az átalakításban kapcsoló reaktánsként például N.N’-diciklohexiJ-karbodiimidet, vagy karbonil-diimidazolt alkalmazunk és a (VII) általános képletű találmány szerinti vegyületet állítjuk elő.

Feleslegesnek tűnik az N⁶-helyzetben metilcsoporttal történő alkilezés, mivel a csoport a kiindulási 9,10dihidro-lizergsavban is jelen van. Azonban az eljárás lehetővé teszi .jelzett” (^l4C vagy ³H) metilcsoport bevezetését metabolizmus vizsgálatok céljára.

A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk Ialkil-6-(szubsztituált)-ergolin-8-hidrazid kívánt cikloalkil-aminnal történő reagáltatásával is a szakirodalomban ismeri eljárás szerint. A reakciót a Π1. reakcióvázlaton mutatjuk be.

111. reakcióvázlat ahol az általános képletekben R_b R₂, R₃, R4 és m jelentése a fent megadott.

Az eljárás szerint a kiindulási hidrazidot vizes savas oldószerben oldjuk és az oldatot körülbelül 0 ’C körülbelül 20 ”C hőmérsékletre hűtjük. Ebben a reakciólépésben alkalmazható savak általában a hidrogénhalogenidek, mint például a hidrogénbromid, és a hidrogénjodid, különösen előnyösen a hidrogénklorid. A reakcióelegyhez ezt követően vagy nátriumnitritet vagy nátriumperjodátot adagolunk. Ezt a reagenst általában feleslegben alkalmazzuk, majd az elegyet alkalmas bázissal, mint például szervetlen bázissal, például nátriumhidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk. A reakcióban keletkezett közbenső terméket vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel történő extrakcióval izoláljuk, majd ekvimoláris. előnyösen feleslegben alkalmazott kívánt cikloalkil-amint elegyítünk a közbenső termék oldatával. A reakció körülbelül - 1- körülbelül 24 óra alatt befejeződik, amennyiben körülbelül 0 “C-körülbelül

HU 211 235 A9

100 C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Előnyösebben körülbelül 4 - körülbelül 12 órán belül befejeződik, amennyiben körülbelül 5 ”C-körülbelül 20 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A terméket jellemzően a dekantálással, majd az illékony komponensek vákuumban történő elpárologtatásával izoláljuk. Az izolált terméket kívánt esetben a szakirodalomban ismert szokásosan alkalmazott módszerekkel tovább tisztíthatjuk.

A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk a (8P)-l-alkil-6-(szubsztituált)-ergolin-8-karbonsav származék közvetlenül a kívánt cikloalkil-aminnal történő kapcsolási reakciójával, amelyben a megfelelő kapcsoló reagenst alkalmazzuk és a megfelelő (8β)-1alkil-6-(szubsztituált)-ergolin-8-karboxamidot állítjuk elő. A reakciót a IV. reakcióvázlaton szemléltetjük.

IV. reakcióvázlat ahol az általános képletekben R_b R₂, R₃, R4 és m jelentése a fent megadott.

Ebben a reakcióban kapcsoló reagens alkalmazása szükséges, amely peptidek szintézisében általában alkalmazott bármely kapcsoló reagens lehet. Ilyen kapcsoló ágens lehet például karbodiimid, mint például N,N’-diciklohexil-karbodiimid, N,N’-diizopropil-karbodiimid, vagy Ν,Ν'-dietil-karbodiimid; imidazol, mint például karbonil-diimidazol; valamint például 1-hidroxi-benzotirazol mezilát vagy N-(etoxi-karbonil)-2-etoxi-l,2-dihidro-kinolin (EEDQ). A ^)-l-alkil-6-szubsztituált-ergolin-8-karbonsav és valamely cikloalkil-amín közvetlen kapcsolási reakcióját a kiindulási karbonsav oldatához körülbelül egy ekvivalens kiindulási amin adagolásával végezzük egy ekvivalens vagy kis felesleg kapcsoló reagensjelenlétében. A reakciót általában nemn reaktív szerves oldószerben, mint például diklórmetánban. tetrahidrofuránban, vagy N.N'-dimetil-formamidban hajtjuk végre és jellemzően körülbelül 24 órán belül befejeződik, amennyiben körülbelül 0 ”C-körülbelül 30 “C hőmérsékleten végezzük. A terméket ezt követően jellemzően szűréssel izoláljuk. A keletkezett ^)-l-alkil-6-(szubsztituált)-ergolin-8-karboxamid kívánt esetben tovább tisztítható a szakirodalomban ismert szokásosan alkalmazott eljárások alkalmazásával. Erre a célra számos szokásos eljárás alkalmazható, mint például szokásosan alkalmazott oldószerekből történő átkristályosítás, szilárd hordozón, mint például szilikagélen, alumíniumoxidon végrehajtott kromatográfiás elválasztás és hasonló eljárások.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előállításának közbenső termékeként szolgáló ergolin vegyületek előállítása a szakirodalomból ismert. Eszerint az eljárás szerint először a dihidro-lizergsavat alkilhalogenid és valamely bázis alkalmazásával az N-l helyzetben alkilezzük. Előnyösen alkalmazott bázis a nátriumamid és oldószer a folyékony ammónia. Más alkilezési eljárásban alkálifém-hidroxid jelenlétében szulfonát származékokat alkalmaznak például Marzoni 782 339. számú 1985. okt. 1-jén benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésében leírt eljárásnak megfelelően. Az itt leírt eljárás szerint R-O-SO₂-fenil-Y arilszulfonátot, ahol Y jelentése hidrogénatom, 4-metilcsoport, 4brómatom vagy 4-nitrocsopon reagáltatnak ergolin-8karbonsavval alkalmas oldószerben, előnyösen dimetilszulfoxidban, bázis jelenlétében, előnyösen nátriumvagy káliumhidroxid alkalmazásával.

Az olyan vegyületek előállítása, amelyekben a 6helyzetű szubsztituens nem metilcsoport, azaz a vegyületek ebben a helyzetben 6-etilcsoport, 6-propil-csoport, 6-butil-csoport vagy hasonló csoport szubsztituenst tartalmaznak előnyösen úgy történik, hogy a végső amidálási eljárás előtt a 6-metilcsoport cseréjét hajtjuk végre, mint ahogyan ezt a korábbiakban leírtuk.

A találmány szerinti vegy-letek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit jellemzően a találmány szerinti eljárással előállított amin és ekvimoláris mennyiségű vagy feleslegben alkalmazott sav reakciójával állítjuk elő. A reaktánsokat általában közös oldószerben, mint például dietiléterben, vagy benzolban elegyítjük és a só szokásosan a reakcióelegyből csapadékként kiválik körülbelül 1 óra-10 nap időtartamon belül és szűréssel izolálható.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.

7. példa (8$)-N-ciklohexil-I-izopropil-6-metil-ergolin-8karboxamid

250 ml háromnyakú gömblombikba bemérünk 10,0 g (32,01 mmól) ^)-l-izopropil-6-metil-ergolin8-karbonsavat, 4,43 g (32,1 mmól) káliumkarbonátot és 200 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot. A reakcióelegyet visszafolyatás mellett forraljuk és 25 ml desztillátumot gyűjtünk. A maradék oldatot jeges fürdővel, majd ezt követően acetonitril/szárazjég fürdővel lehűtjük és így körülbelül -45 ’C hőmérsékletet állítunk elő. Az elegyhez 4,59 g (33,62 mmól) izobutil-formil-kloridot csepegtetünk. A kapott elegyet körülbelül 5 percig keverjük. majd 3,49 g (35,21 mmól) ciklohexilamint adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 19 óráig keveqük. Ezután az elegyhez 500 ml jeges vizet adunk, amely 25 ml tömény ammóniumhidroxidot tartalmaz. Az elegyet lehűtjük és a kivált csapadékot vákuumszűréssel leszűijük. A csapadékot vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 10,13 g címbeli vegyületet kapunk, amely 92,3% tisztaságú. Termelés 76,8%.

A kapott szilárd anyagot három újabb charge termékével egyesítjük és így összesen 33,6 g terméket kapunk. Ezt az anyagot 1200 ml fonó metanolban oldjuk és a kapott oldatot leszűrjük. A szűrletet hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre és 600 ml vizes csepegtetünk hozzá. Az elegyet fagyasztóban lehűtjük és a kivált kristályos anyagot vákuumban leszűrjük. A kristályos anyagot metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 26,5 g kívánt terméket kapunk, amely HPLC analízis szerint 96,5% tisztaságú. A szárított szilárd anyagot 1100 ml forró metanolban oldjuk és a kapott oldatot leszűrjük, majd hagyjuk lehűlni. Ehhez az elegyhez 600 ml vizet adunk és a kivált csapadékot vákuumban leszűrjük. A szilárd anyagot vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 25,82 g címbeli vegyületet kapunk. Az anyag analízis szerin 98.7%-nál nagyobb tisztaságú.

HU 211 235 A9

Op.: 250 ’C.

Elemanalízis a C25H35N3O képlet alapján: számított: C: 76,29, H: 8,96, N: 10,68;

mért: C: 76,26, H: 8,75, N: 10,50.

m/e = 393 [a]g = -83,6931

Az 1. példa szerinti eljárással a 2. és 3. példa szerinti vegyületeket állítjuk elő.

2. példa (8$í-N-ciklohexil-N-metil-l-izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid maleát Op.: 149-154’C.

Elemanalízis a C^H^N^O, képlet alapján: számított: C: 68,81, H: 7,89, N: 8,02;

mért: C: 68,62, H: 7,61, N: 7,81.

m/e = 407 [a]g = -76,0396

3. példa (8$)-N-ciklohexil-l-izopmpil-6-pmpil-ergo!in-8karboxamid

Op.: 235-237 ’C.

Elemanalízis a C2₇H₁₉|N₃O képlet alapján: számított: C: 76,92, H: 9,32. N: 9.96:

mért: C: 76.85. H: 9,50. N: 9.97.

m/e = 421 [<x]g = -76.7791

4. példa (8$j-cisz-N-f4-meioxi-ciklohexil)-I-izopropil-6metil-ergolin-8-karboxa/nid ml-es háromnyakú gömblombikba 1.71 g (5.49 mmól) (8P)-l-izopropil-6-metil-ergolin-8-karbonsavat. 1.52 g (11,01 mmól) káliumkarbonátot és 25 ml N.N-dimetilformamidot mérünk. A reakcióelegyet visszafolyatás mellett forraljuk és 3 ml desztillátumot gyűjtünk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre. majd ezt követően acetonitril/szárazjég fürdő alkalmazásával körülbelül -38 ’C-ra hűtjük. Az elegyhez 0.79 g (5,76 mmól) izobutil-formil-kloridol adunk egy részletben. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd 1,0 g (6,03 mmól) cisz-4-meloxi-ciklohexil-amin hidrokloridot adunk hozzá. Az elegyel -35 “C-on 3 óráig keverjük, majd 10 ml tömény ammóniumhidroxidot tartalmazó 100 ml vizet adunk hozzá. A kivált csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük, majd vízzel mossuk. A csapadékot vákuumban szárítjuk és 1,9 g címbeli vegyületet kapunk, amelynek tisztasága 99,5%.

Op.: 220-221 'C.

Elemanalízis a 0₂₆Η_?7Ν<02 képlet alapján: számított: C: 73,72,' ’ H: 8,80, N: 9,92;

mért: C: 73,49, H: 8,60, N: 9,70.

m/e = 423 [ötig = -81,8546

5. példa (8$)-transz-N-(4-metoxi-ciklohexil)-l-izopropil-6meiil-ergolin-8-karboxamid

A 4. példa szerinti eljárással 2,32 g címbeli vegyületet állítunk elő 1,71 g (5,49 mmól) (8p)-l-izopropil6-metil-ergolin-8-karbonsav és 1,0 g (6,03 mmól) transz-4-metoxi-ciklohexil-amin alkalmazásával.

Op.: 230 ’C.

Elemanalízis a C₂₆H3₇NjO₂ képlet alapján: számított: C: 73,72, H: 8,80, N: 9,92;

mért: C: 73,97, H: 8,59, N: 9,93.

m/e = 423 [a] § = -79,6284

A 4. példa szerinti eljárással a 6-8. példa szerinti vegyületeket állítjuk elő.

6. példa (8$)-cisz-N-(4-metoxi-ciklohexil)-i,6-dimetil-ergolin-8-karboxamid maleát Op.: 144-146 ’C

Elemanalízis a C2₈H3₇N₃O₆ képlet alapján: számított: C: 65,73, H: 7,29, N: 8,21;

mért: C: 65,46, H: 7,27, N: 8,05.

7. példa (8$)-cisz-N-(4-metoxi-ciklohexil)-I-etil-6-metÍl-ergolin-8-karboxamid maleát Op.: 133-136 ’C

Elemanalízis a C2₉H,₉N3O₆ képlet alapján: számított: C: 66,26,' H: 7,48, N: 7,99;

mért: C: 66,49, H: 7,50, N: 8,16.

8. példa (8β)-Ν- ciklohexil-1,6-dimetil-ergolin-8-karboxamid

Op.: 260-261,5 ’C.

Elemanalízis a C13H31N3O képlet alapján: számított: C: 75,58.' H: 8,55, N: 11,50;

mért: C: 75,72. H: 8,73, N: 11,75.

9. példa (8$)-N-ciklopentil-l-izopropil-6-metil-ergolin-8karboxamid

3,26 g (0.01 mmól) (8p)-I-izopropil-6-metil-ergolin8-hidrazid 25 ml sósavban és 100 ml vízben készült elegyéhez 5 °C-on 55 ml 0,2 n nátriumnitrit oldatot csepegtetünk körülbelül 5 perc alatt. A reakcióelegyet körülbelül 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd annyi telített vizes nátriumkarbonát oldatot csepegtetünk hozzá, hogy az elegy pH értéke bázikussá váljon. A reakcióelegyet 3x200 ml dietiléterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, és vízmentes magnéziumszulfonáton megszárítjuk, majd leszűrjük. A szűrlethez 2,55 g (0,03 mól) ciklopentil-amin 50 ml dimetilformamidban készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet körülbelül 5 ’C hőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Az oldószert dekantáljuk a maradék olajos anyagról. Az olajos anyagot acetonitrilben iszapoljuk, majd az oldószert ismét dekantáljuk. A kapott szilárd anyagot acetonitrilből átkristályosítjuk és 1.23 g címbeli vegyületet kapunk.

m/e = 379

Elemanalízis a C24H33N3O képlet alapján: számított: C: 75,95,' H: 8,76, N: 11,09;

mért: C: 76,21, H: 8,54, N: 10,68.

HU 211 235 A9

A 9. példa szerinti eljárással a 10. példa szerinti vegyületet állítjuk elő.

10. példa (8$)-N-ciklohexi!-l-eti!-6-metil-ergolin-8-karboxamid m/e = 379

Elemanalízis a C24H33N3O képlet alapján: számított: C: 75,55, H: 8,76, N: 11,07;

mért: C: 75,68, H: 8,46, N: 10,98.

11. példa (8^)-transz-N-(4-hidroxi-ciklohexil)-l-izopmpil-6metil-ergolin-8-karboxamid

3,12 g (0,01 mól) (8ű)-l-izopropil-6-metil-ergolin8-karbonsav, 6,0 g (0,04 mól) 4-amino-ciklohexanol hidroklorid, 4,44 g (6,0 ml, 0,04 mól) trietilamin és 3,0 g (0,012 mól) EEDQ 100 ml diklóretánban készült elegyét körülbelül 4 óráig körülbelül 75 °C-ra melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük és vizes 10 pH értékű oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot forró acetonitrilben iszapoljuk és a nem oldódó csapadékot vákuumban leszűrjük. A szilárd anyagot 75 ml metanol és 45 ml víz elegyéből átkristályosítjuk és 1,18 g címbeli vegyületet kapunk.

m/e = 409

Elemanalízís a C₂₅H,₅N,O₂ képlet alapján: számított: C: 73.31. * H: 8,61. N: 10.26;

mért: C: 73.58. H:7,71, N; 10,41.

All. példa szerinti eljárással a 12-14. példa szerinti vegyületeket állítjuk elő.

12. példa (8$)-N-ciklohepri!-/-izopropil-6-mettl-ergolin-8karboxamid m/e = 407

Elemanalízis a képlet alapján:

számított: C: 76,62. H:9,15, N: 10,31;

mért: C: 76,48, H: 8,85. N: 10,23.

13. példa (8$)-N-(4-metil-ciklohexil)-l-izopmpil-6-metil-ergolin-8-karboxamid m/e = 407

Elemanalízis a C₂₆H₃₇N₃O képlet alapján: számított: C: 76,62, H:9,15, N: 10,31;

mért: C: 76.37, H: 8,91, N: 10,16.

14. példa (8$)-N-(2-hidroxi-cikIohexil)-!-izopropil-6-metilergolin-8-karboxamid m/e = 409

Elemanalízis a ^Η₃₅Ν₃Ο₂ képlet alapján: számított: C: 73,31,’ H: 8,61, N: 10,26;

mért: C: 73,09. H: 8,45, N: 10,04.

A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek felhasználására emlősökben 5HT₂receptorok blokkolására. Ezek a hatóanyagok alkalmasak olyan betegségek kezelésére, amelyek túlzott szerotonin szervezetben· áramlás eredményei. Ilyen betegségek például a magas vérnyomás, a trombózis, a migrén, az érgörcs (szívérgörcs és agyi érgörcs), az ishaemia, a depresszió, az idegesség, az alvási rendellenességek és az étvágytalanság.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek viszonylag kevéssé kötődnek az α,, (¾. β, hisztamin, karbakol, és hasonló receptorokhoz és így hatásukban igen szelektívek. Emlősökben a magas vérnyomás valószínűleg az 5HT₂-receptorok közvetítésével alakul ki. így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek csökkentik az emberben a vérnyomást, ugyanúgy, ahogy a ketanserin, ami egy másik 5HT₂-receptor blokkoló anyag, viszont nem fejtenek ki mellékhatásokat, amelyeket például a ketanserin α-adrenerg receptorhoz való kötődés és annak blokkolása révén okoz.

A találmány szerinti eljárásban a találmány szerinti vegyületet a túlzott keringési szerotonint tartalmazó emlősnek az 5HT₂-receptor blokkolására és így a túlzott szerotonin keringésből eredő szimptómák, mint például magas vérnyomás és migrén javítására vagy megszüntetésére orális vagy parenterális úton adagoljuk. A parenterális adagolás céljára a találmány szerinti hatóanyag vízoldható sóját izotóniás sóoldatban oldjuk és intravénásán adagoljuk. Orális adagolás esetében a hatóanyag gyógyszerészetileg elfogadható sóját gyógyszerészetileg elfogadható adalék és/vagy hígítóanyagokkal. mint például keményítővel elegyítjük és kapszulákba töltjük vagy tablettává formáljuk, olyan adagokban, hogy ezek körülbelül 0,1-körülbelül 100 mg aktív hatóanyagot tartalmazzanak. Az alkalmazott dózis, amely az 5HT₂-receptor blokkolásában aktív általában körülbelül 0,01-1000 mg/kg. Az orális dózist naponta 2-4 alkalommal adagoljuk és a napi dózis körülbelül 0,03-körülbelül 10,0 mg/kg/nap.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nagyfokú 5HT₂-receptorhoz való kötődési készségét a disszociációs konstans (K_B), mint az 5HT₂-receptorhoz való kötődés mértéke, mérésével és negatív logaritmusának megadásával határoztuk meg az alábbi eljárás szerint.

Hím Wistar patkányokat (körülbelül 150-300 g súlyú) megölünk és külső nyaki vénáikat, valamint mellkasi aortájukat kötőszövet-mentesítjük, majd kanült vezetünk be ín situ és módosított Krebs-féle hidrogénkaibonát puffer és megfelelő szövetfundő elegyébe helyezzük. Két L-alakú 30 méretű rozsdamentes acél bőralatti tűt helyezünk minden kanülbe és a szétvágott véredényeket enyhén a tűkbe nyomjuk. Egy tűt szállal egy stacionárius üvegrúdhoz kötünk, a másikat pedig egy átalakítóhoz kapcsoljuk. [Az alkalmazott eljárást Hooker, Calkins és Fleisch, Blood Vessek, 14. 1. (1977) közleményében leírta simaizom preparátumok esetében való alkalmazásra.]

Az alkalmazott módosított Krebs-féle hidrogénkarbonát puffer az alábbi összetételű (millimól koncentrációban): NaCl 118,2; KCI, 4,6; CaCl₂.2H₃O, 1,6; KH₂PO₄, 1,2; MgSO₄, 1,2; dextróz, 10,0; NaHCO₃, 24,8; víz 1000 g-ra kiegészítő mennyiség. A szövetfürdőt 37 °C-on inkubáljuk és 95% oxigén-5% széndioxid (tf/tf) eleggyel levegőztetjük. Kezdeti optimális mara7

HU 211 235 A9 dó erőt alkalmazunk (1 g, illetve 4 g külön-külön) a külső nyaki véna és az aorta szövetekre. Az izometrikus összehúzódásokat mértük g-erő értékben Beckman Dynograph segítségével Statham UC-3 átalakítók és mikroskálás kiegészítő berendezés alkalmazásával. A 5 szövetek egyensúlyi helyzetének beállását a hatóanyag alkalmazását megelőzően 1-2 órás kezeléssel biztosítottuk. A külső nyaki véna esetében szerotonin esetében adott kontroll választ mértünk. Az aorta esetében norepinefrín esetében adott kontroll választ mértünk. A 10 véredényeket ezt követően a vizsgált vegyület választott koncentrációjának alkalmazásával 1 óráig inkubáltuk. Ezután a szerotoninra vagy norepinefrinre adott válaszokat mértük a vizsgált vegyületek jelenlétében. A külső nyaki véna összehúzódását mértük és értékeltük a szerotonin hatására, mivel az a szövet jellemző választ ad szerotoninra α-receptorok jelenléte nélkül.

Lásd Cohen és Wiley, J. Pharm. Exp. Ther., 205. 400 (1978) közleményét. Az α-receptor antagonista aktivitást az aorta vizsgálattal határoztuk meg.

A látszólagos antagonista disszociációs állandót a vizsgált vegyület minden egyes alkalmazott koncentrációjára az alábbi egyenlet segítségével határoztuk meg:

K = ^[B] ^B [dózis arány-1] ahol [B] az antagonista koncentrációja és a dózisarány az antagonista anyag EDjq értéke az antagonista jelenlétében osztva a kontrol ED₅₀ értékkel. A kapott eredményeket ezután az K_B érték negatív logaritmusában adjuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jellemző példáinak esetében kapott —10 g 15 K_B értékeket az 1. táblázatban adtuk meg. A táblázatban az 1. oszlopban a vizsgált vegyületek példaszámál adtuk meg; a 2-6. oszlopban a vizsgált vegyület szerkezetének részletes leírását közöltük, és a 7. oszlopban a látszólagos disszociációs állandót adtuk meg az adott 20 vegyületre.

/. táblázat

Látszólagos disszociációs konstans az 5HZ₂-receptorok esetében

Példa	R¹	R-	R³	R⁴	m	5HT, -lOg K_B
1	CHíCH₃)₂	CH,	H	Η 1	9,67
2	CHtCH,),	CH,	CH,	Η 1	9,0
3	CHíCHj);	<CH₂),CH,	H	Η 1	9,1
4	CHiCH,)₂	CH,	H	4-OCH, 1	9,73
5	CH(CH,)₂	CH,	H	transz . 4-OCH,	9,73
6	CH,	CH,	H	cisz 4-OCH,		9,57
7	CHiCH,	CH,	H	cisz 4-OCH,	1	9,64
8	CH,	CH,	H	H	1	9,70
9	CHiCH,)₂	CH,	H	H	1	10,33
10	CH₂CH,	CH,	H	H	1	9,25
11	CH(CH,)₂	CH,	H	transz 4-OH	1	8,19
12	CH(CH₃)₂	CH,	H	H	2	8,98
13	CH(CH,)₂	CH,	H	4-CH,	1	8,19
14	CH(CH,)₂	CH,	H	2-OH		10,56

A találmány szerinti vegyületekkel kapcsolatosan kimutattuk, hogy ugyancsak alkalmasak emlősök szexuális betegségeinek kezelésére. Ennélfogva a találmány tárgya továbbá eljárás a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek alkalmazására olyan emlősök esetében, amelyek ilyen rendellenességben szenvednek azzal jellemezve. hogy a találmány szerinti vegyületek hatásos mennyiségét adagoljuk. Orális adagolás esetében a találmány szerinti eljárással előállított vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóját előnyösen szokásosan alkalmazott gyógyszerészeti hordozóanyagokkal, mint például keményítővel, elegyítjük és kapszulákba töltjük, amelyek körülbelül 0,1-15 mg aktív hatóanyagot tartalmaznak. A körülbelül 0,01 -10 000 mikrogramm/kg dózisérték bizonyult hatásosnak a szexuális funkció javításában, különösen a hím potenciál erősítésében. Az orális dózis formált alakot napi 3-4 alkalommal adagoljuk, és így körülbelül 0.3 mikrogramm/kg-körülbelül 400 mikrogramm/kg napi dózist alkalmazunk.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek

HU 211 235 A9 hím szexuális potenciál javításában kifejtett hatását emlősök esetében az alábbi vizsgálattal mutattuk ki.

Felnőtt hím Sprague-Dawley törzsből való patkányokat alkalmaztunk a kísérletben. A szexuális viselkedést 2 hetes időközönként vizsgáltuk 6 hónapos körtől 12 hónapos korig bezáróan. A kezdeti vizsgálati eljárás során különféle szexuális szinten lévő patkányokat választottunk a vizsgálatokban. Ezek a szexuális szintek az alábbiak voltak: hím patkányok, amelyek nem mutattak merevedési jelet (nem-érett); hímek, amelyek merevedést mutattak, de kilövellést nem mutattak a vizsgálati időn belül (nem kilövellő állatok); és olyan hím állatok, amelyek ondókilövellésre képesek a vizsgált időtartamon belül. Mielőtt a vizsgált vegyületet alkalmaztuk, minden hím patkány állat legalább két alkalommal hordozóanyag alkalmazásával mért hasonló szexuális viselkedési vizsgálatnak volt alávetve. Minden egyes vizsgált vegyülettel végzett vizsgálat után a hordozóanyagra vonatkozó vizsgálatot is végeztünk. Hogy a vizsgált vegyületből adódó spontán megszokást viselkedést kiküszöböljük, minden esetben a vizsgálatot követő viselkedési válasz kísérletet végeztünk a hordozóanyag alkalmazásával. így értékelhető viselkedési választ kaptunk a hatóanyag alkalmazására előzetes és utólagosan alkalmazott kontroll vizsgálatokkal.

A párosodási vizsgálatokat sötét fázisban végeztük a megvilágítási ciklusok között, aminek folyamán piros fény megvilágítást alkalmaztunk. Minden vizsgálatot egy fogadó nőstény patkány reakciótérbe való bevezetésével kezdtünk és a reakciót vagy 30 perccel a bevezetés után, vagy az első merevedés után mértük. A közösülésre való hajlam értékelését a kilövellésre képes patkányok esetében a merevedési késlekedés (a nőstény patkányok behelyezése után az első merevedésig eltelt idő); a bevezetési késlekedés (nőstény patkányok behelyezése után az első bevezetés idejéig eltelt idő); a kilövellési gyakoriság (időtartam a bevezetés és a kilövellés között); a merevedési gyakoriság (a merevedések összes száma bevezetéssel vagy anélkül a kilövellés előtt); a bevezetési gyakoriság (merevedések száma bevezetéssel kilövellés előtt); a bevezetési hatékonyság (bevezetési gyakoriság osztva a merevedés gyakoriságával); a közösülési arány (a merevedések száma percenként); a közösülési gyakoriság (merevedés gyakorisága kilövellés előtt); és a közösiilési hatékonyság (a merevedések száma bevezetéssel osztva a merevedések teljes számával) alapján végeztük.

Minden hím patkánynak vagy csak hordozóanyagot vagy az 1. példa szerinti (8p)-N-ciklohexil-l-izopropil6-metil-ergolin-8-karboxamid ugyanezen hordozóban készült elegyét adagoljuk. A hordozóanyag 1 mmól (millimól) ecetsav és 1 mmól aszkorbinsav oldatból készült.

A vizsgálatok eredményeit a II—VII. táblázatokban adjuk meg. A táblázatokban „N” az adatok előállításához alkalmazott állatok száma, amelyek alapján átlagot képeztünk. A tesztvizsgálatok részletes leírása a táblázatok fejrészében található.

1/. táblázat

Az I. példa szerinti anyag hatása hím patkányok közösiilési képességére - szubkután adagolás esetében

Dózis (ng/kg)	Nem érett	Nem kilövellő
	válasz százalék
1	6,3 (1/16)	H,1 (1/9)
10	28,6 (4/14)	45,0(9/20)
100	57,1 (8/14)	54,5(6/11)
1000	58,3 (7/12)	56,3 (9/16)
10000	54,5 (6/11)	61,1 (11/18)

A zárójelben megadott értékek a választ adó patkányok arányát adják meg.

III. táblázat

Az 1. példa szerinti vegyület hatása hím patkányok közösiilési teljesítményére - szubkután adagolás

	Kilövellési késés	Poszt-kilövellési késés
Kontroll	602,6+47,4	366,9+15,6
0,01 mcg/kg N = 14	530.4+64,6	366,8+19,8
Kontroll	747.9+61,8	367,1+18,7 355,9+13,2
0,10 mcg/kg	532,9+58,0
N = 15
Kontroll	749,5+59,1	371,2+19,8
1,0 mcg/kg	584,8+89,4	357,3+9,5
N = 11
Kontroll	850,4+99,2	368,3+23,0
10,0 mcg/kg	454,1+78,4	333,9+10,9
N = 11
Kontrol]	731,8+44,5	373,3+22,8
100,0 mcg/kg	463,6+46,6	325,6+16,0
N = 16

A csillag azt jelenti, hogy statisztikusan jelentős változás állt be.

A kontroll értékeket ugyanazon patkányok esetében nyertük két héttel korábban csak hordozóanyagot adagolva.

Minden injekciót a vizsgálat előtt 30 perccel adagoltunk.

A kilövellési késés és a poszt-kilövellési késés adatok másodpercben adjuk meg.

IV. táblázat

Az 1. példa szerinti anyag hím patkányok közösülési teljesítőképességére kifejtett hatása - szubkután adagolás

	Merevedési gyakoriság	Közösülési gyakoriság	Közösülési arány
Kontroll 0,01 mcg/kg, N = 14	20,1+2,4 21,4+2,0	0,59+0,05 0,56+0,03	2,1+0,2 2,4+0,3
Kontroll 0,10 mcg/kg, N = 15	25,0+2,3 22,9+2,6	0,38+0,03 0,54+0,04 *	2,0+0,2 2,7+0,3 *

HU 211 235 A9

	Merevedési gyakoriság	Közösülési gyakoriság	Közösülési arány
Kontroll 1,00 mcg/kg N = 11	23,1+2.4 21,4+1,7	0,53+0,04 0,67+0,03 *	1,9+0,2 2,4+0,2 *
Kontroll 10,0 mcg/kg N = 11	23,2+2,1 18,5+2,4	0,49+0,05 0,57+0,04 *	1,7+0,2 2,6+0,4 *
Kontroll 100,0 tncg/kg	24,8+2,3 21,3+1,4	0,49+0,03 0,59+0,04	2,1+0,2 2,9+0,3 *

	Merevedési gyakoriság	Közösülési hatékonyság	Közösülési arány
Kontroll 1,0 mcg/kg, N = 8	21,1+3,9 16,8+1,8 *	0,59+0,06 0,58+0,04	2,0+0,4 2,7+0,4
Kontroll 10,0 mcg/kg, N = 12	25,9+1,6 22,9+1,2	0,43+0,03 0,49+0,04	2,2+0,2 3,3+0,3 *
Kontroll 100,0 mcg/kg, N = 8	19,4+1,7 14,4+1,3 *	0,51+0,06 0,69+0,04 «	1,4+0,1 2,6+0,4 *

A csillag statisztikusan jelentős változási jelöl. A kontroll értékeket ugyanazon állatok alkalmazásával 2 héttel korábban csak a hordozóanyag adagolásával nyertük. Minden injekciót a tesztvizsgálat megkezdése előtt 30 perccel adagoltunk.

V. táblázat

Az 1. példa szerinti vegyület hatása a hím patkányok közösülést hatékonyságára - orális adagolás

	Kilövellési	-! Poszt-kilövel-
	késés	lési késés
Kontroll 0.01 mcg/kg, N = 17	713,6+58.1 689,2+91.2 *	358,5+23.1 370,2+23.7
Kontroll 0,1 mcg/kg. \ - 14	735.4+51.9	381,9+13,4
486,5+70.8 *	313,4±12,0 *
Kontroll 1,0 mcg/kg. N = 8 _	646.3+51.0 415.9+62.3	384.1+23.5 322.1 + 15.3 *
Kontroll 10.0 mcg/kg, N = 12	731.0+87,0	345.1+20.3
434,2+37,9	299,7+15,1 *
Kontroll	804.6+73.5 366,1+52,2 *	417.9+28.4
100,0 mcg/kg. N = 8	350.6+29.5

* Statisztikusan jelentés eltérést jelöl. Minden oldatot kényszertáplálással, 90 perccel a tesztvizsgálat előtt adagoltunk. A kontroll értékeket ugyanazon patkányok alkalmazásával 2 héttel a tesztvizsgálat előtt csak hordozóanyagot alkalmazva kaptuk (kényszer orális adagolás).

VI. táblázat

Az I. példa szerinti anyag hím patkány közösülési hatékonyságára kifejtett hatása - orális adagolás

	Merevedési gyakoriság	Közösülési hatékonyság	Közösülési arány
Kontroll 0.01 mcg/kg. N = 17	29,7+2,9 27.5+4,4 *	0,43+0,04 0.46+0,05	2,5+0,2 2,3+0,2
Kontroll 0.1 mcg/kg. N = 14	19.4+2.4 18.7+2,1	0.60+0,05 0.60+0,05	1,7+0,2 2,5+0,4 *

* Statisztikusan jelentés eltérést jelöl. Az oldatokat 90 perccel a tesztvizsgálat előtt erőszakos táplálással adagoltuk. A kontroll értékeket ugyanazon patkányok esetében 2 héttel korábban a hordozóanyag P.O. adagolásával nyertük.

VII. táblázat

Az I. példa szerinti vegyület hatása hím patkányok közösülési készségére szubkután adagolás után amennyiben az I. példa szerinti vegyületet 10 mcg/kg dózisban adagolják különböző időintervallumokban

	Kilövellési gyakoriság	Poszt-kilövellési intervallum	Közösülési arány
Kontroll 0,5 óra N = 11	850,4+99,2 454,1+78,4 *	368,3+23,0 333,9+10,9	1,7+0,2 2,6+0,4 *
Kontroll	653,1+61,7	349,5+16,8	2,6+0,2
8,0 óra	402,3+59,7	320,1+17,0	3,9+0,5
N= 11	*	*	*
Kontroll	815,5+64,6	422,4+25,5 391,7+18,7	2,0+0,3
24,0 óra N = 15	604,1 ±68,4 *	2,8+0,4 *
Kontroll	591,0+33,8 531,8+60,6	364,8+27,8	2,4+0,2
48,0 óra N= 11	365,4+20.2 *	2,5±0,2 *

* Jelentős statisztikus eltérést jelöl. Mérési egységek: EL = másodperc; PEI = másodperc; CR = merevedd s/perc.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek adagolás előtt előnyösen formált alakká alakítottak. Á találmány tárgya ennélfogva eljárás gyógyszerészeti formált alak előállítására, amely a találmány szerinü vegyületei vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóit, valamint gyógyszerészetileg elfogadható hígítóés/vagy adalékanyagokat tartalmaz.

A találmány szerinti eljárásban a formált alakot úgy hozzák létre, hogy az aktív hatóanyagot hordozóanyaggal keverik vagy hígítják, és kapszula, zacskó, papír, más tartót alkalmazó formált alakot hoznak létre. Amennyiben a hordozóanyag hígítóanyagként is szolgál ez lehet szilárd, félszilárd, vagy folyékony anyag, amely az aktív hatóanyag hordozóanyagaként, vagy hígítóanyagaként szolgál. A formált alak lehet tabletta, pirula, por, pasztilla, zacskó, ostya, elixír, szuszpenzió.

HU 211 235 A9 emulzió, szirup, aeroszol (szilárd vagy folyékony közeg), kenőcs, amely például 10% sűly% aktív hatóanyagot tartalmazhat, kemény vagy lágy zselatin kapszula, kúp, steril injektálható oldat és steril csomagolt por alakú. Néhány a formált alakban alkalmazható hígítóanyag, hordozóanyag például a laktóz, dextróz, szukróz, szorbitol, manitol, keményítők, gumi akácia, kalciumfoszfát, alginátok, tragakant, zselatin, kalciumszilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinil-pirrolidon, cellulóz, vizes szirup, metil-cellulóz, metil- és propilhidroxi-benzoátok, talkum, magnézium-sztearát, és ásványi olaj. A formált alak ezen túlmenően kenőanyagokat. nedvesítő anyagokat, emulzifikáló szereket és szuszpendáló szereket, tartósítószereket, édesítőszereket vagy ízesítőszereket is tartalmazhat. A találmány szerinti eljárással előállított formált alakok lehetnek gyors, fenntartott vagy késleltetett aktív hatóanyag kibocsátású fonnák, amelyek a szakirodalomban szokásosan alkalmazott eljárásokkal állíthatók elő.

A formált alakokat előnyösen egységdózis formában állítjuk elő, ahol minden egységdózis forma körülbelül 5—körülbelül 500 mg, általánosabban körülbelül 25—körülbelül 300 mg aktív hatóanyagot tartalmaz. Az „egységdózis forma” elnevezés alatt elkülönülő egységeket értünk, amelyek alkalmasak emberek és más emlősök számára történő egyenkénti adagolásra és amelyek egyenként előre meghatározott mennyiségű aktív hatóanyagot tartalmaznak, amely mennyiség a megfelelő terápiás hatás kifejtéséhez elegendő, valamint gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat tartalmaznak.

Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a találmány szerinti formálási eljárást.

/. Formálás

Kemény zselatin kapszula formált alakot állítunk elő az alábbi alkotórészek alkalmazásával:

	Mennyiség (mg/kapszula)
(8p)-N-ciklohexil-1 -izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid	250
szántott keményítő	200
magnézium-sztearát	10
Összesen	460 mg

A fenti alkotóelemeket elkeverjük és 460 mg mennyiségben a keveréket kemény zselatin kapszulákba töltjük.

2. Formálás

Tabletta formált alakot állítunk elő az alábbi alkotórészek felhasználásával:

	Mennyiség (mg/tabletta)
(Rp)-cis7-N-(4-metoxi-cikl ohexil)-!-izopropil6-meii,-ergolin-8-karboxamid	250

	Mennyiség (mg/tabletta)
mikrokristályos cellulóz	400
szilíciumdioxid füst	10
sztearinsav	5
Összesen	665 mg

Az alkotórészeket elkeverjük, majd 665 mg súlyú tablettává préseljük.

3. Formálás

Aeroszol formált oldatot állítunk elő az alábbi alkotóelemekből:

	súly%
(8P)-transz-N-(4-metoxi-ciklohexil)- l-izopropil-6-metil-ergolin-8-karbox- amid	0,25
etanol	29,75
Propellant 22 (klór-difluor-metán)	70,00
Összesen	100

Az aktív hatóanyagot metanollal elegyítjük, majd a propellant 22 egy részét az elegyhez adjuk. A keveréket -30 °C-ra hűtjük és töltőegységbe visszük. A kívánt mennyiségei rozsdamentes acél tartályba töltjük és a maradék propellant 22 mennyiséggel hígítjuk. A szelepegységet a tartályra szereljük.

4. Formálás mg aktív hatóanyagot tartalmazó tabletta formált alakot állítunk elő.

(8p)-N-metil-N-cikiohexil-l-izopropil-6- metil-ergoIin-8-karboxamid	60 mg
keményítő	45 mg
mikrokristályos cellulóz	35 mg
polivinil-pirrolidon (10%-os vizes oldat)	4 mg
nálrium-karboximetil-keményítő	4,5 mg
magnézium-sztearát	0,5 mg
talkum	1 mg
Összesen	150 mg

Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt No. 45 mesh U.S. szitán szitáljuk, majd elkeverjük. A polivinil-pirrolidon oldatot a porhoz keveijük, majd az elegyet No. 14 mesh U.S. szitán szitáljuk. A kapott granulátumot 50 'C-on szárítjuk, majd No. 18 mesh U.S. szitán szitáljuk. A nátrium-karboximetil-cellulózt, a magnézium-sztearátot és a talkumot előzetesen No. 60 mesh U.S. szitán szitáljuk, majd a granulátumhoz keverjük. Ezután a keveréket 60 mg súlyú tablettákká préseljük.

ll

HU 211 235 A9

5. Formálás mg aktív hatóanyagot tartalmazó kapszula formált alakot állítunk eló.

(8β)-Ν -ciklohexil-1 -izopropil-6-propil-ergolin-8karboxamid maleát	80 mg
keményítő	59 mg
mikrokristályos cellulóz	59 mg
magnézium-sztearát	2 mg
Összesen	200 mg

Az aktív hatóanyagot, a cellulózt, a keményítőt és a magnézium-sztearátot elkeverjük, majd a keveréket No. 45 mesh U.S. szitán szitáljuk és 200 mg súlyú adagokban kemény zselatin kapszulákba töltjük.

6. Formálás

225 mg aktív hatóanyagot tartalmazó kúp formált alakot állítunk eló.

(8p)-N-(4-hidroxi-ciklnhe- \| ! xil)-1-izopropil-6-metil-er- I \| goíin-8-karboxamid \|	225 mg
ί telített zsírsav-gliceridek !	2000 mg
Összesen í 1 ;	2225 mg

Az aktív hatóanyagot No. 60 mesh U.S. szitán szitáljuk. majd minimális mennyiségű hó alkalmazásával megolvasztott zsírsv-gliceridben szuszpendáljuk. Az elegyet ezután 2 g névleges kapacitású kúp öntőformákba öntjük és hagyjuk lehűlni.

7. Formálás mg aktív hatóanyagot tartalmazó 5 ml dózisú szuszpenzió formált alakot állítunk elő.

(8P)-N-cikloheptil-l -izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid	50 mg
nátrium-karboximetil-cellulóz	50 mg
szirup	1.25 ml
benzoesav oldat	0,10 ml
ízesítőanyag	q.v.
színezőanyag	q.v.
tisztított víz	5 ml teljes térfogatra kiegészített mennyiség.

Az aktív hatóanyagot No. 45 mesh U.S. szitán szitáljuk, majd a nátrium-karboximetil-cellulózzal és a sziruppal elegyítjük és sima pasztát képezünk A benzoesav oldatot. az ízesítőanyagot és színezőanyagot vízzel hígítjuk és keverés közben a pasztához adjuk. Ezután a végtérfogathoz szükséges vizet elegyítjük az anyaggal.

8. Formálás

Intravénás adagolásra alkalmas formált alakot állítunk elő.

(8p)-N-(4-metil-ciklohexil)-l-izopro- pil-6-metil-ergolin-8-karboxamid hidroklorid	100 mg
izotóniás sóoldat	1000 ml

Az alkotóelemek oldatát intravénásán adagoljuk 1 ml/perc sebességgel olyan betegnek, amely szexuális funkció kezelését igényli.

Claims

1. (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik, ahol az általános képletben

R¹ jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport;

R² jelentése allilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú egyenes szénláncú alkilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomszámú egyenes szénláncú alkilcsoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport;

m értéke 0, 1. 2 vagy 3 szám, azzal a feltétellel, hogy amennyiben R¹ és R² jelentése metilcsoport, R³ és R⁴ pedig hidrogénatom, akkor m értéke különbözik O-tól.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R¹jelentése izopropil-csoport.

3. Az 1 vagy 2. igénypont szerinti vegyület. amelyben R² jelentése metilcsoport.

4. Az ].. 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyület, amelyben R³ jelentése hidrogénatom.

5. A (8P)-N-ciklohexil-l-izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sója.

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletű vegyületek vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói alkalmazása 5HT₂-receptorok blokkolására olyan emlősöknél, amelyek szerotonint feleslegben tartalmaznak.

7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói alkalmazása magas vérnyomás, migrén, érgörcsök, trombózis, szexuális zavarok, helyi vértelenség, depresszió, szorongás, alvási zavarok kezelésére vagy az étvágy gátlására emlősöknél

8. Gyógyszerkészítmény, amely az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti fi) általános képletnek megfelelő vegyületeket tartalmaz vagy ennek valamely gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját foglalja magában, egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal, hígítószerrel vagy segédanyaggal együtt.

9. Eljárás valamely 1-5. igénypontok bármelyike ]

HU 211 235 A9 szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (VIII) általános képletű savat vagy aktivált formáját egy (IX) általános képletű aminnal 5 reagáltatunk, és

b) adott esetben a keletkező terméket gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk.

10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott sav aktivált formája a (X) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben J jelentése (XI) általános képletű 1-4 szénatomszámú alkoxi-karbonil-oxi-karbonil-csoport, vagy (XII) általános képletű azido-karbonil-csoport, vagy ahol a szabad savat kapcsoló reagens alkalmazásával reagáltatjuk.