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CN1019451B - 以8β-1-烷基-6-取代麦角灵环烷基酰胺类化合物为活性成分的组合物的制备方法 - Google Patents

以8β-1-烷基-6-取代麦角灵环烷基酰胺类化合物为活性成分的组合物的制备方法

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CN1019451B
CN1019451B CN88103627A CN88103627A CN1019451B CN 1019451 B CN1019451 B CN 1019451B CN 88103627 A CN88103627 A CN 88103627A CN 88103627 A CN88103627 A CN 88103627A CN 1019451 B CN1019451 B CN 1019451B
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Eli Lilly and Co
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Abstract

本发明提供(8β)-N-环烷基-1-烷基-6-(取代的)麦角灵-8-甲酰胺类化合物和以这类化合物作为活性成份的组合物，以及它们的制备法。这类化合物和含有这类化合物的组合物可以用于阻断哺乳动物5HT受体。这些哺乳动物的中枢或外周有过量的5-羟色胶。本发明还提供用本发明化合物治疗性机能障码、高血压、偏头痛、血管痉挛、血栓形成、局部缺血、抑郁、焦虑、睡眠障碍、食欲障碍的方法。

Description

本发明涉及可用作5-羟色胺拮抗剂的新的麦角灵酰胺类化合物，特别是麦角灵环烷基酰胺类化合物。
过去十年，相当大的兴趣集中于开发5-羟色胺拮抗剂，特别是阻断5HT2受体的化合物。该类药物用于治疗主要由于循环的5-羟色胺过量而引起的疾病。这些疾病包括高血压、神经性食欲缺乏症、抑郁症、躁狂、类癌瘤综合症、偏头痛和血管痉挛。已经发现某些麦角灵衍生物具有上述作用（例如，见美国专利3，133，133）。
本发明提供式（Ⅰ）化合物或其药学上适用的酸加成盐，
（Ⅰ）
其中
R1为C1-C4烷基;
R2为烯丙基或C1-C4直链烷基;
R3为氢或C1-C4直链烷基;
R4为氢、C1-C4烷基、羟基或C1-C4烷氧基;
m为0、1、2或3;但是当R1和R2各是甲基而R3和R4各是氢时，M可以不是0;
本发明还提供包含本发明化合物的药用配方、制备方法和使用方法。
在上式中，术语“C1-C4烷基”表示有1～4个碳原子的直链或带支链的烷基。典型的C1-C4烷基有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基等。
C1-C4直链烷基表示有1～4个碳原子的直链而不带支链的烷基，C1-C4直链烷基有甲基、乙基、正丙基和正丁基。
C1-C4烷氧基表示有1～4个碳原子的直链或带支链的烷氧基。典型的C1-C4烷氧基有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等。
当m为零时，连接在酰胺氮原子上的环为环戊基;当m为1时，该环为环己基;当m为2时，该环为环庚基;当m为3时，该环为环辛基。如果环烷基环被取代，那么取代基可以在环的任何适合的位置上。
虽然本发明的所有化合物均可用于阻断哺乳动物5HT2受体，但是优选某些化合物。最好R1为异丙基，而且，最好R2是甲基，R3是氢，m为1。R4最好是氢。本发明其他优选的方面将在下面叙述。
本发明化合物称为麦角灵类衍生物，其中规定桥头氢为反式（一）或5R，10R构型。这与天然存在的9，10-二氢麦角生物碱的构型相同。在美国专利3，580，916中，应用了不同的命名系统。基本的环系统被命名为6aR，10aR-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢吲哚并〔4，3-f，g〕-喹啉。需要说明的是，用另外的命名系统，9，10-二氢麦角酸就称为6aR，10aR-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢吲哚并〔4，3-f，g〕-喹啉-9β-羧酸。另一个同样适用于二氢麦角酸的名称是（8β）-6-甲基麦角灵-8-羧酸。这里对于本发明化合物采用俗名“麦角灵”，并带有上面规定的编号系统。
一般来说，当上式中不对称碳原子5，8，10上的构型为5β、8β和10α时，取代的环烷基酰胺基含有二个另外的不对称碳原子。例如3-甲氧基环己酰胺有二个外消旋体，每个外消旋体含有二个对映体或立体异构体。但是，如果取代的环烷基酰胺具有对称面，则镜像便可以重合，则该化合物实际上仅以二个形式存在。这二个形式定义为顺式和反式，为方便起见将其画成二维的Ⅰa和Ⅰb。
顺式    反式
Ⅰa    Ⅰb
当（8β）-6-甲基麦角灵-8-羧酸的酰胺是用顺式或反式4-取代环烷基胺生成时，产物将是单一的几何异构体。一般来讲，为了简化，在这种情况下还将这二个酰胺称作顺式和反式（4-取代的）环烷基酰胺。本发明涉及用于阻断哺乳动物5HT2受体的上述所有的形式，即涉及各个非对映异构体、几何异构体和外消旋体。
本发明化合物的药学上适用的酸加成盐包括由无机酸（例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等）生成的盐，以及由无毒的有机酸（例如一元和二元脂肪族羧酸、苯基取代的链烷酸、链烷二酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸等）生成的盐。因此，这些药学上适用的盐有硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、丁炔-1，4-二羧酸盐、己炔-1，6-二羧酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯代苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐等。
下述实例进一步叙述本发明的具体化合物：
（8β）-N-环己基-1-异丙基-6-正丁基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-（3-甲基环戊基）-1-仲丁基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺马来酸盐
（8β）-N-环庚基-1，6-二乙基麦角灵-8-甲酰胺硝酸盐
（8β）-N-环己基-N-乙基-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-反式-N-（4-甲氧基环辛基）-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺盐酸盐
（8β）-N-环庚基-N-甲基-1-异丙基-6-正丙基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-环己基-1-叔丁基-6-正丙基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-环己基-1-叔丁基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺琥珀酸盐
（8β）-顺式-N-（4-甲基环己基）-1-乙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺柠檬酸盐
（8β）-N-环戊基-1-仲丁基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺乳酸盐
（8β）-N-环己基-N-正丙基-1-异 丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-环戊基-N-甲基-1-正丁基-6-正丁基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-环己基-1-异丙基-6-正烯丙基麦角灵-8-甲酰胺乙酸盐
（8β）-N-环辛基-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-环庚基-1-正丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺马来酸盐
（8β）-N-环己基-1，6-二（正丙基）麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-环戊基-N-甲基-1，6-二甲基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-顺式-N-（4-羟基环庚基）-1，6-二乙基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-环戊基-1-异丙基-6-乙基麦角灵-8-甲酰胺氢溴酸盐
（8β）-N-（4-羟基环己基）-1-正丁基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺丙二酸盐
（8β）-N-环己基-1-正丁基-6-正丙基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-环庚基-1-正丁基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-（4-甲基环己基）-N-甲基-1-正丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺苹果酸盐
（8β）-N-（3-甲基环辛基）-N-甲基-1-异丙基-6-烯丙基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-环辛基-1-仲丁基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺酒石酸盐
（8β）-N-（4-甲氧基环己基）-1-异丙基-6-正丁基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-环庚基-1-甲基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺草酸盐
（8β）-顺式-N-（4-羟基环己基）-N-正丙基-1-甲基-6-正丙基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-环戊基-1-叔丁基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-环己基-1，6-二乙基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-（3-甲基环己基）-1-异丙基-6-正丙基麦角灵-8-甲酰胺马来酸盐
（8β）-N-（4-甲基环辛基）-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺辛二酸盐
（8β）-N-（3-甲氧基环己基）-1-正丙基-6-烯丙基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-环庚基-N-甲基-1-正丁基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺柠檬酸盐
（8β）-N-环己基-N-正丁基-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺
（8β）-N-（4-甲基环戊基）-N-乙基-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺氢碘酸盐
作为本发明的第二方面，本发明提供了制备上述式Ⅰ化合物的方法，该方法包括
a）将下式的酸或其活化形式
与下式的胺反应，
b）任意地将生成的产物转变成药学上适用的盐。
上述酸的活化形式最好为具有下式的化合物
其中J为
Figure 88103627_IMG11
（C1-C4烷基）或CON3。如果应用游离酸，则反应通常在偶合剂存在下进行。
因此，本发明化合物可以用本专业普通技术人员熟知的各种方法制备。对于其中R2为甲基的化合物，最好将二氢麦角酸转变为碱金属盐，然后再转变为（C1-C4烷基）甲酸酯衍生物。最后将该化合物与合适的环烷基胺反应，得到本发明化合物。该反应可以用下述反应式表示：
Figure 88103627_IMG12
其中R1、R2、R3、R4和m的定义同上，R5为C1-C4烷基，例如甲基、乙基或最好为异丁基，X为卤素，特别是氯，m为碱金属。
该反应可以按下法进行：使二氢麦角酸衍生物与约等摩尔量至略过量的含有碱金属的碱在互溶剂中进行化合，互溶剂的例子有四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、二噁烷、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、苯、甲苯等。通常应用的碱有氢化钠或氢化钾、碳酸钠，特别是碳酸钾。一般将混合物加热，以生成中间体碱金属盐。接着将混合物冷却，向反应混合物中加入等摩尔至略过量的卤代甲酸C1-C4烷基酯。在足够的时间（一般约5～30分钟）生成中间体甲酸（C1-C4烷基）酯之后，将至少1当量所需的环烷基胺加到反应混合物中。当反应在约-40℃～50℃进行时，通常在约2～200小时之后反应基本完全，反应温度最好为约-20～25℃。可以通过简单地除去反应溶剂（例如用减压蒸发）分离反应产物。更典型的方法，可以将含有游离碱形式所需化合物的反应混合物与水混合，过滤收集产物，或者用与水不混溶的溶剂萃取产物。如果需要，可以应用一些熟知的技术使这样分离出的产物进一步纯化。
或者，如果最终所需的产物不是9，10-二氢麦角酰胺，即不是（8β）-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺，而是6-乙基、6-正丙基、6-正丁基或类似的衍生物，则必须在进行上述酰胺化步骤之前先取代6-甲基。在该方法中，最好应用9，10-二氢麦角酸的低级烷基（例如甲基或乙基）酯。可以按照Kornfeld和Bach的方法（美国专利4，166，182），用乙基、正丙基、正丁基等取代6-甲基，从而使N-甲基与溴化氰反应，生成N-氰基衍生物。可以应用锌粉与盐酸，通过氢化脱去氰基。或者，亦可以应用碱水解。二者中任何一个方法均在6位得到仲胺，但是由于水解作用也使8β-低级烷基酯基皂化，所以得到的是游离的8β-羧酸。然后在一般条件下将6位烷基化或烯丙基化，接着用所需的环烷基胺进行酰胺化。该方法可以用下述反应式图解表示。
Figure 88103627_IMG13
其中R1、R2、R3、R4和m的定义同上，R5为C1-C4烷基，X为一个好的离去基团，如卤素或磺酸酯衍生物。
更具体地说，在上述反应式中，可用氨基钠生成活性的阴离子，并与伯或仲C1-C4烷基卤化物使9，10-二氢麦角酸（Ⅰ）吲哚环上的氮烷基化;或最好应用芳基磺酸酯（例如对甲苯磺酸酯），在氢氧化钾存在下于DMSO中进行。然后用低级链烷醇R5OH（最好是C1-C2链烷醇）使N-R′产物（H）酯化，得到酯（Ⅲ）。接着将该中间体与BrCN按一般方法进行反应以便取代甲基，生成6-氰基衍生物（Ⅳ）。最好在碱性条件下脱去氰基，得到（8β）-6-甲基麦角灵-8-羧酸（Ⅴ）。然后于碱存在下并按照一般的条件，用C1-C4烷基卤化物使N6的环氮原子重新烷基化，最好按照文中所述方法，例如用偶合试剂（如N，N′-二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑），应用所需要的环烷基胺将酸（Ⅵ）转变为酰胺，得到本发明化合物（Ⅶ）。
可以看出，用甲基使N6重新烷基化是重复的，因为在原料9，10-二氢麦角酸中有该甲基。但是，该方法能够将“标记的”（C14或H3）甲基插入化合物中以进行代谢研究。
在本专业普通技术人员熟知的条件下，使1-烷基-6-（取代的）麦角灵-8-酰肼与所需要的环烷基胺反应，也可以制得本发明化合物。该反应可以用下述反应式表示：
其中R1、R2、R3、R4和m的定义同上。
按照该方法，将原料酰肼溶于酸性水溶液中，使得到的混合物冷却至约0°～20℃。适用于该步骤的典型的酸有氢卤酸，例如氢溴酸和氢碘酸，特别是盐酸。向该混合物中加入亚硝酸钠或高碘酸钠（通常是过量的），接着用合适的碱（例如无机碱，特别是碳酸氢钠）使该混合物碱化，该反应形成的中间体用与水不混溶的有机溶剂萃取而分离，然后使等摩尔量（最好为过量）的所需环烷基胺与含有上述中间体的溶液合并。当反应在约0°-100℃进行时，反应在约1-24小时内基本完全，最好使反应在约5°-20℃进行，则反应在4-12小时内完成。一般用倾析法或在真空下使挥发性成分蒸发的方法分离产物。如果需要，可以用一般的方法使分离的产物进一步纯化。
本发明化合物还可以通过直接偶合的方法制得，即在偶合试剂存在下使（8β）-1-烷基-6-（取代的）麦角灵-8-羧酸衍生物与合适的环烷基胺直接偶合，得到相应的（8β）-1-烷基-6-（取代的）麦角灵-8-甲酰胺。该反应可以用下述反应式表示：
Figure 88103627_IMG15
其中R1、R2、R3、R4和m的定义同上。
该步反应须用偶合试剂，例如通常用于肽合成的任一类型的偶合试剂。这类偶合试剂的实例有碳二亚胺类，如N，N′-二环己基碳二亚胺、N，N′-二异丙基碳二亚胺或N，N′-二乙基碳二亚胺;咪唑类，如羰基二咪唑;以及1-羟基苯并三唑甲磺酸酯或N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉（EEDQ）。在等摩尔量至略过量的偶合试剂存在下，将约等摩尔量的原料胺加到羧酸溶液中，使（8β）-1-烷基-6-（取代的）-麦角灵-8-羧酸与环烷基胺进行直接偶合。该反应通常在无反应活性的有机溶剂〔例如二氯甲烷、四氢呋喃（THF）或N，N-二甲基甲酰胺（DMF）〕中进行，并且当在约0°-30℃进行时，反应一般在约24小时内完成。然后一般用过滤法分离产物。如果需要，可以用几种常规方法中的任一种（从普通溶剂中结晶;在固体载体，例如硅胶或氧化铝上进行层析;以及有关的纯化技术）使生成的（8β）-1-烷基-6-（取代的）麦角灵-8-甲酰胺进一步纯化。
本发明化合物的中间体麦角灵类化合物的制备方法是本领域一般技术人员所熟知的。按照该方法，在碱存在下，用烷基卤将二氢麦角灵的N′氮原子首先烷基化。液态氨是方便的溶剂，氨基钠为优选的碱。另一个烷基化的方法是在碱金属氢氧化物存在下应用磺酸酯衍生物进行，这在Marzoni的美国未决申请782，339（1985年10月1日提交）中有较详细的叙述。按照该方法，使结构为R-O-SO2-苯基-Y的芳基磺酸酯（其中Y为H、4-CH3、4-Br或4-NO2）与麦角灵-8-羧酸在一合适的溶剂（通常为DMSO）中，在碱（最好为氢氧化钠或氢氧化钾）存在下进行反应。
为了合成其中6位不是甲基的化合物，即该化合物具有6-乙基、6-正丙基、6-正丁基取代基，或类似的衍生物，在最后进行上述酰胺化之前取代6-甲基。
本发明的药学上适用的酸加成盐一般由本发明的胺与等摩尔量或过量的酸反应生成。通常将反应物在互溶剂（例如乙醚或苯）中合并，盐一般在约1小时-10天内从溶液中析出，并可以过滤分离。
下述实例进一步叙述本发明化合物及其合成方法。这些实例无意在任何方面限制本发明的范围，请不要误解。
实例1
（8β）-N-环己基-1-异丙基-6-甲基-麦角灵-8-甲酰胺
于250毫升三颈圆底烧瓶中加入10.0克（32.01毫摩尔）（8β）-1-异丙基-6-甲基麦角灵- 8-羧酸、4.43克（32.1毫摩尔）碳酸钾和200毫升N，N-二甲基甲酰胺。使混合物回流，收集25毫升蒸馏液。残留溶液在冰浴而后在乙腈/二氧化碳浴中冷却，使反应混合物的温度降至约-45℃。向该混合物中滴加4.59克（33.62毫摩尔）氯甲酸异丁基酯。将得到的混合物搅拌约5分钟，并加入3.49克（35.21毫摩尔）环己胺。将反应混合物温热至室温，再搅拌约19小时。向混合物中加入500毫升含25毫升浓氢氧化铵的冰水。混合物经冷却，通过真空过滤收集析出的固体。所得的固体用水洗涤并真空干燥，得10.1克纯度为92.3%的标题化合物，产率76.8%。
得到的固体与另外三批以前合成的所需化合物合并，得到的总量为33.6克。将该物质溶于1200毫升热的甲醇中，过滤所得溶液。将滤液冷却至室温并滴加600毫升水。混合物置于冰箱内冷却，用真空过滤收集析出的结晶。结晶用甲醇洗涤并于真空干燥，得到26.95克纯度为96.5%（经HPLC测定）的所需化合物。将干燥的固体溶于1100毫升热的甲醇中，趁热过滤所得溶液并使其冷却。向该混合物中加入600毫升水，再次用真空过滤收集析出的固体。固体用水洗涤并于真空干燥，得25.82克标题化合物。试样经分析纯度为98.7%，mp＞250℃
元素分析 C25H35N3O
理论值：C，76.29;H，8.96;N，10.68;
实测值：C，76.26;H，8.75;N，10.50。
m/e＝393〔α〕25 D＝-83.6931
按实例1所述的一般方法合成实例2和实例3化合物。
实例2
（8β）-N-环己基-N-甲基-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺马来酸盐，mp＝149°-154℃
元素分析，C30H41N3O5
理论值：C，68.81;H，7.89;N，8.02;
实测值：C，68.62;H，7.61;N，7.81。
m/e＝407〔α〕25 D＝-76.0396
实例3
（8β）-N-环己基-1-异丙基-6-正丙基-麦角灵-8-甲酰胺，mp＝235°-237℃
元素分析，C27H39N3O
理论值：C，76.92;H，9.32;N，9.96;
实测值：C，76.85;H，9.50;N，9.97
m/e＝421〔α〕25 D＝-76.7791
实例4
（8β）-顺式-N-（4-甲氧基环己基）-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺
将1.71克（5.49毫摩尔）（8β）-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-羧酸、1.52克（11.01毫摩尔）碳酸钾和25毫升N，N-二甲基甲酰胺加入50毫升三颈圆底烧瓶中。使混合物回流，并收集3毫升蒸馏液。混合物先冷却至室温，然后用乙腈/二氧化碳外部冷却浴冷至约-38℃。向混合物中一次加入0.79克（5.76毫摩尔）氯甲酸异丁基酯。混合物搅拌约10分钟，再将1.0克（6.03毫摩尔）顺式-4-甲氧基环己基胺盐酸盐加到反应混合物中。混合物于-35℃搅拌3小时，再加入100毫升含10毫升氢氧化铵的水。通过真空过滤收集析出的固体，并用水洗涤。溶剂经真空干燥，得1.9克纯度为99.5%的所需产物，mp＝220°-221℃
元素分析，C26H37N3O2
理论值：C，73.72;H，8.80;N，9.92;
实测值：C，73.49;H，8.60;N，9.70。
m/e＝423〔α〕25 D＝-81.8546
实例5
（8β）-反式-N-（4-甲氧基环己基）-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺
按实例4所述的一般方法，用1.71克（5.49毫摩尔）（8β）-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-羧酸和1.0克（6.03毫摩尔）反式-4-甲氧基环己胺为原料，制得2.32克标题化合物，mp＞230℃
元素分析，C26H37N3O2
理论值：C，73.72;H，8.80;N，9.92;
实测值：C，73.97;H，8.59;N，9.93。
m/e＝423〔α〕25 D＝-79.6284
按实例4所述的一般方法制备实例6～8化合物。
实例6
（8β）-顺式-N-（4-甲氧基环己基）-1，6-二甲基麦角灵-8-甲酰胺马来酸盐，mp＝144°-146℃
元素分析，C28H37N3O6
理论值：C，65.73;H，7.29;N，8.21;
实测值：C，65.46;H，7.27;N，8.05。
实例7
（8β）-顺式-N-（4-甲氧基环己基）-1-乙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺马来酸盐，mp＝133°-136℃
元素分析，C29H39N3O6
理论值：C，66.26;H，7.48;N，7.99;
实测值：C，66.49;H，7.50;N，8.16。
实例8
（8β）-N-环己基-1，6-二甲基麦角灵-8-甲酰胺，mp＝260°-261.5℃
元素分析，C23H31N3O
理论值：C，75.58;H，8.55;N，11.50;
实测值：C，75.72;H，8.73;N，11.75。
实例9
（8β）-N-环戊基-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺
于大约5℃并在约5分钟内，向3.26克（0.01摩尔）（8β）-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-酰肼溶于25毫升盐酸和100毫升水的溶液中滴加55毫升0.2N亚硝酸钠溶液。所得混合物于室温搅拌大约5分钟，并滴加足够饱和的碳酸氢钠溶液，直至混合物的pH为碱性。混合物用乙醚萃取3次，每次200毫升。合并有机萃取液，经无水硫酸镁干燥后过滤。向所得滤液中加入2.55克（0.03摩尔）环戊胺溶于50毫升DMF的溶液。所得混合物于约5℃放置过夜。从得到的油状物中倾出溶剂，油状物在乙腈中调成浆状物，再次倾出溶剂，得到的固体用乙腈重结晶，得1.23克所需的化合物，m/e＝379
元素分析，C24H33N3O
理论值：C，75.95;H，8.76;N，11.09;
实测值：C，76.21;H，8.54;N，10.68。
按实例9的一般方法合成实例10化合物。
实例10
（8β）-N-环己基-1-乙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺，m/e＝379
元素分析，C24H33N3O
理论值：C，75.55;H，8.76;N，11.07;
实测值：C，75.68;H，8.46;N，10.98。
实例11
（8β）-反式-N-（4-羟基环己基）-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺
将3.12克（0.01摩尔）（8β）-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-羧酸、6.0克（0.04摩尔）4-氨基环己醇盐酸盐、4.44克（6.0毫升，0.04摩尔）三乙胺和3.0克（0.012摩尔）EEDQ在100毫升二氯乙烷中的混合物于大约75℃加热约4小时。将混合物冷却并加入pH为10的水溶液。分离有机相，减压浓缩。所得残余物在热的乙腈中调成浆状物，通过真空过滤收集不溶的固体。收集的固体用75毫升甲醇和45毫升水的混合溶剂重结晶，得1.18克标题化合物，m/e＝409
元素分析，C25H35N3O2
理论值：C，73.31;H，8.61;N，10.26;
实测值：C，73.58;H，8.71;N，10.41。
按实例11的一般方法合成实例12～14化合物。
实例12
（8β）-N-环庚基-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺，m/e＝407
元素分析，C26H37N3O
理论值：C，76.62;H，9.15;N，10.31;
实测值：C，76.48;H，8.85;N，10.23。
实例13
（8β）-N-（4-甲基环己基）-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺，m/e＝407
元素分析，C26H37N3O
理论值：C，76.62;H，9.15;N，10.31;
实测值：C，76.37;H，8.91;N，10.16。
实例14
（8β）-N-（2-羟基环己基）-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺，m/e＝409
元素分析，C25H35N3O2
理论值：C，73.31;H，8.61;N，10.26;
实测值：C，73.09;H，8.45;N，10.04。
本发明的另一方面还提供了式Ⅰ化合物用于阻断哺乳动物5HT2受体。这类化合物可用于治疗主要因循环的5-羟色胺过量而产生的疾病。这些疾病包括高血压、血栓形成、偏头痛、血管痉挛（冠状动脉痉挛和大脑动脉痉挛）、局部缺血、抑郁症、焦虑、睡眠障碍和食欲障碍。
本发明化合物对于其他受体，例如α1、α2、β、组胺、碳酰胆碱和类似的受体显示出比较弱的亲和性，因此本发明化合物的作用具有高选择性。哺乳动物的高血压可能是通过5-HT2受体介导。因此，本发明化合物可降低人的血压，这与另一5HT2阻断剂ketanserin的作用相同。但是没有ketanserin由于 阻断α-肾上腺素能受体所产生的副作用。
在实施本发明方法时，将本发明化合物通过口服或者非肠道途径，给予因循环的5-羟色胺过量而希望阻断5HT2受体的哺乳动物，以便缓解由于5-羟色胺水平过高所引起的高血压和偏头痛等症状。非肠道给药时，将药物的水可溶性盐溶解在等渗盐溶液中，由静脉途径给药。口服给药时，将药物的药学上适用的盐与一般的药用赋形剂（例如淀粉）混合，装入胶囊或制成片剂，每粒胶囊或每片约含0.1～100毫克有效药物成分。约0.01～1000毫克/千克的剂量水平便可有效地阻断5HT2受体。因此，口服时应每天服2-4次，日剂量范围约为0.003～10.0毫克/千克/天。
为了证明本发明化合物对于5HT2受体具有极好的亲和性，用下述方法测定了量度5HT2受体亲和性的表观解离常数（KB），KB用负对数表示。
将雄性wistar大白鼠（体重约150-300克）处死，剖出颈外静脉和胸主动脉，分离结缔组织，原位插入套管，并在一合适的组织浴中放入改良的Krebs碳酸氢盐缓冲液。将二个L形的30号不锈钢皮下针头插入各个套管，并将剖出的血管轻轻套在不锈钢针上。一根针管用线连接在固定的玻璃棒上，另一根针与换能器相连〔所用的方法由Hooker，Calkins和Fleisch描述：Blood    Vessels，14，1，（1977），用于环状平滑肌标本〕。
改良的Krebs碳酸氢盐缓冲液由下述成分组成（浓度以毫摩尔表示）：氯化钠，118.2;氯化钾，4.6;氯化钙二水合物，1.6;磷酸二氢钾，1.2;硫酸镁，1.2;葡萄糖，10.0;碳酸氢钠，24.8，水适量，加到1000克。组织浴保持37℃，并通入由95%氧：5%二氧化碳（V∶V）组成的气体。将1克和4克初始最佳的安静力，分别施用于颈静脉和主动脉。用带有Statham    UC-3换能器及微型附件的Beckman    Dynograph记录仪记录等长收缩力（以克表示）的变化。在加药之前，先让组织平衡1-2小时。记录颈静脉对5-羟色胺和主动脉对去甲肾上腺素的对照反应。然后使血管与合适浓度的受试化合物一起温育1小时。然后在受试化合物存在下，重复测定对5-羟色胺和去甲肾上腺素的反应。因在没有α受体的情况下，颈静脉对5-羟色胺可产生明显的反应，所以可用来评价颈静脉由5-羟色胺所引起的收缩反应。参见Cohem    and    Wiley，J.Pharm.Exp.Ther.，205，400（1978）。用主动脉评价α受体的拮抗活性。
按照下述公式，计算各种浓度受试化合物的表观拮抗解离常数：
KB＝ (〔B〕)/(〔剂量比-1〕)
其中〔B〕为拮抗剂的浓度，剂量比为在拮抗剂存在下，激动剂的ED50除以对照的ED50。这些结果用KB的负对数表示。所得到的具有代表性的本发明化合物的-logKB值列于下面表1。在表中，第1栏为筛选中所评价的化合物实例号;第2～6栏为筛选中所评价的化合物的结构;第7栏为受试化合物的表观解离常数。（见表1）
还发现本发明化合物具有治疗哺乳动物性机能障碍的作用。因此，本发明的又一实施方案是应用式Ⅰ化合物治疗哺乳动物的性机能障碍，包括给患有性机能障碍的哺乳动物服用本发明化合物。口服时，最好将本药物的可供药用的盐与一般的药用赋形剂（例如淀粉）混合，装入胶囊，每粒约含0.1～15毫克有效药物。在改善性机能，尤其是提高雄性性机能方面，发现0.01～1000微克/千克的剂量水平都是有效的，口服剂型应每天服用3-4次，日剂量范围为约0.3-400微克/千克/天。
本发明化合物影响雄性哺乳动物性行为的能力，通过下述实验证明。
实验用成年雄性Sprague-Dawley品系大鼠进行。性行为的评定试验间隔2周进行一次，始于鼠令6个月，结束于鼠令12月。开始筛选时，选择不同性行为水平的雄性大鼠进行化合物的试验。上述性行为水平包括无爬跨行为的雄性大鼠（不能交配者）;在实验期间能够爬跨但不能射精的雄性大鼠（不射精者）;以及在试验期间能够射精的雄性大鼠。用药物溶液治疗之前，每只雄性大鼠至少需要连续进行2次赋形剂试验并具有同样性行为。各个化合物试验之后，再进行赋形剂试验。为消除化合物治疗中可能由于交配行为的自发性改变所致的行为反应，用第二次赋形剂处理后行为反应的可逆性作为评价标准。因此，药物治疗的有效行为反应即可以任意地，或者用与先前的对照反应无变化的反应来判定，或者用继后的赋形剂试验中回复到原有反应的反应来判定。
用红光照射的照明周期中的暗相期进行交配试验。开始试验时，将具有接受能力的雌性大鼠放入 养殖笼并在30分钟之后结束试验，或者在第一次爬跨射精之后立即结束试验。评价能射精大鼠交配行为的指标，包括爬跨潜伏期（从引入雌性大鼠到第一次爬跨的时间间隔）;插入潜伏期（从引入雌性大鼠到第一次插入的时间间隔）;射精潜伏期（从插入到射精的时间间隔）;射精后间隔（从射精到下一次爬跨的时间）;乘骑次数（射精之前有或没有插入的总的爬跨次数）;插入次数（在射精之前爬跨插入的次数）;插入效率（插入次数除以爬跨次数）;交媾率（每分钟爬跨的次数）;交媾次数（射精之前爬跨的次数）;交媾效率（爬跨插入的次数除以总的次数）。
每只雄性大鼠或者给予仅含有赋形剂的水溶液，或者给予含有相同赋形剂的实例1化合物的水溶液，实例1化合物为（8β）-N-环己基-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺。赋形剂是由1mM（毫摩尔）乙酸和1mM抗坏血酸组成。
这些实验的结果列于下面表Ⅱ-Ⅶ。在表中，“N”为试验中取得数据的动物数，用平均数表示。试验的具体说明见表头。（表2-表7）见文后
本发明化合物最好在服用之前配制。因此，本发明的最后内容提供了含有本发明化合物和适于药用的载体、稀释剂或赋形剂的药用配方。
应用已知的和容易得到的成分，通过已知的方法配制本发明的药用配方。在配制本发明的组合物时，通常将有效成分与载体混合，或者用载体稀释，或者封装在载体内，载体可以是胶囊、香囊、纸或其他内容物等形式。当载体用作稀释剂时，该载体可以是固体、半固体或液体物质，它们的作用是作为有效成分的媒介物、赋形剂或介质。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊剂、扁囊剂、驰剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂（作为固体或在液体介质中）、油膏剂〔有效化合物含量可以高到例如10%（重量）〕、软明胶胶囊剂和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射溶液剂和无菌包装的粉剂。
合适载体、赋形剂和稀释剂的实例有乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、甲基和丙基羟基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。这些配方中还可以另外含有润滑剂、湿润剂、乳化剂和混悬剂、防腐剂、甜味剂或调味剂。应用本技术领域已知的方法，可以将本发明的组合物配制成在病人服用之后有效成分能够迅速释放、持续释放或延缓释放的剂型。
最好将组合物按单位剂型配制，每一剂量含有约5～500毫克，更通常为约25～300毫克的有效成分。术语“单位剂型”是指适用于人或其他哺乳动物单次剂量的实际独立单位，每一单位含有预先确定的经计算可以产生所希望治疗效果的有效成分量，同时还含有合适的药用载体。
下述配方实例仅是说明性的，无意在任何方面限制本发明的范围。
配方1
用以下成分制备硬明胶胶囊    量
（毫克/胶囊）
（8β）-N-环己基-1-异丙基-6-
甲基麦角灵-8-甲酰胺    250
干燥淀粉    200
硬脂酸镁    10
总量    460毫克
将上述成分混合，并取460毫克量装入硬明胶胶囊。
配方2
用以下成分制备片剂    量
（毫克/片）
（8β）-顺式-N-（4-甲氧基环己基）
-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺    250
微晶纤维素    400
经烘制的二氧化硅    10
硬脂酸    5
总量    665毫克
将上述成分混合并压制成片剂，每片重665毫克。
配方3
用以下成分制备气雾剂溶液
重量%
（8β）-反式-N-（4-甲氧基环己基）
-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺    0.25
乙醇    29.75
推进剂22（氯代二氟甲烷）    70.00
总量    100.00
将有效成分和乙醇混合，将该混合物加到一部 分推进剂22中并冷却至-30℃，接着将其转移到灌装设备中。然后向不锈钢容器中加入所需量的上述混合物，并用剩余的推进剂稀释。然后在容器上安装上阀门。
配方4
按以下方法制备每片含60毫克有效成分的片剂
（8β）-N-甲基-N-环己基-1-
异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺    60毫克
淀粉    45毫克
微晶纤维素    35毫克
聚乙烯吡咯烷酮（为10%水溶液）    4毫克
羧甲淀粉钠    4.5毫克
硬脂酸镁    0.5毫克
滑石    1毫克
总量    150毫克
将有效成分、淀粉和纤维素通过45号筛目美国筛并充分混合。使聚乙烯吡咯烷酮溶液和上述粉末混合，然后通过14号筛目美国筛。所制成的颗粒于50℃干燥并通过18号筛目美国筛。将羧甲淀粉钠、硬脂酸镁和滑石预先通过60号筛目美国筛，然后再将其加到上述颗粒中，混匀后在压片机上压片，得到每片重150毫克的片剂。
配方5
按如下方法制备每粒含80毫克药物的胶囊
（8β）-N-环己基-1-异丙基-6-
正丙基-麦角灵-8-甲酰胺马来酸盐    80毫克
淀粉    59毫克
微晶纤维素    59毫克
硬脂酸镁    2毫克
总量    200毫克
将有效成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合并通过45号筛目美国筛，取200毫克量装填到硬明胶胶囊中。
配方6
按如下方法制备每粒含225毫克有效成分的栓剂
（8β）-N-（4-羟基环己基）-1-异丙基
-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺    225毫克
饱和脂肪酸甘油酯    2000毫克
总量    2225毫克
将有效成分通过60号筛目美国筛，并将其悬浮在用所需最低热度预先熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物注入标定为2克容量的栓剂模中，并使其冷却。
配方7
按如下方法制备每5毫升剂量含50毫克药物的混悬剂：
（8β）-N-环庚基-1-异丙基-6-
甲基麦角灵-8-甲酰胺    50毫克
羧甲基纤维素钠    50毫克
糖浆    1.25毫升
苯甲酸溶液    0.10毫升
调味剂    适量
着色剂    适量
纯化水加至总量为    5毫升
将药物通过45号筛目美国筛，并和羧甲基纤维素钠、糖浆混合，制成调匀的糊剂。用部分水将苯甲酸溶液、调味剂和着色剂稀释并在搅拌下加入上述糊剂，然后加入足量水达到所需体积。
配方8
可以按如下方法配制用于静脉内注射的制剂
（8β）-N-（4-甲基环己基）-1-异丙基
-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺盐酸盐    100毫克
等渗盐水    1000毫升
将含上述成分的溶液以每分钟1毫升的速度静脉给予需要治疗的性机能障碍患者。
表1
对5HT2受体表观解离常数
5HT2
实例号 R1R2R3R4m -Log KB
1 CH（CH3）2CH3H H 1 9.67
2 CH（CH3）2CH3CH3H 1 9.0
3 CH（CH3）2（CH2）2CH3H H 1 9.1
4 CH（CH3）2CH3H 4-OCH31 9.73
反式
5 CH（CH3）2CH3H 4-OCH31 9.73
顺式
6 CH3CH3H 4-OCH31 9.57
顺式
7 CH2CH3CH3H 4-OCH31 9.64
8 CH3CH3H H 1 9.70
9 CH（CH3）2CH3H H 0 10.33
10 CH2CH3CH3H H 1 9.25
反式
11 CH（CH3）2CH3H 4-OH 1 8.19
12 CH（CH3）2CH3H H 2 8.98
13 CH（CH3）2CH3H 4-CH31 8.19
14 CH（CH3）2CH3H 2-OH 1 10.56
Figure 88103627_IMG16
Figure 88103627_IMG17
Figure 88103627_IMG18
Figure 88103627_IMG20
Figure 88103627_IMG21

Claims (4)

1、制备一种药物组合物的方法，该方法包括将作为活性成分的式(Ⅰ)化合物或其可作药物的酸加成盐
Figure 88103627_IMG1
其中R1为C1-C4烷基；
R2为烯丙基或C1-C4直链烷基；
R3为氢或C1-C4直链烷基；
R4为氢、C1-C4烷基、羟基或C1-C4烷氧基；
m为0、1、2、或3；但是当R1和R2各是甲基而R3和R4各是氢时，m可以不是0；
以治疗有效量与一种或多种可在药物中应用的载体、稀剂，或赋形剂混合。
2、根据权利要求1的方法，其中制备该药物组合物的活性成分-式（Ⅰ）化合物及其可作药用的酸加成盐的方法包括：
（a）将下式的酸或其活化形式
Figure 88103627_IMG2
与下式的胺反应，
Figure 88103627_IMG3
其中R1、R2、R3、R4和m的定义同上，
（b）任意选择地将生成的产物转变为药学上适用的盐。
3、根据权利要求2所述的方法，其中应用如下式的酸的活化形式，
Figure 88103627_IMG4
式中J是
Figure 88103627_IMG5
（C1-C4烷基）或CON3，或者在偶合剂存在下应用游离酸。
4、根据权利要求2所述的方法，其中应用（8β）-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-羧酸或其活化形式作为起始化合物以制备（8β）-N-环己基-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺或其可作药用的酸加成盐。
CN88103627A 1987-06-15 1988-06-14 以8β-1-烷基-6-取代麦角灵环烷基酰胺类化合物为活性成分的组合物的制备方法 Expired CN1019451B (zh)

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