HU208947B - Diagnostical compositions and process for producing aminopolycarboxylic acids, their derivatives and metal-kelates - Google Patents
Diagnostical compositions and process for producing aminopolycarboxylic acids, their derivatives and metal-kelates Download PDFInfo
- Publication number
- HU208947B HU208947B HU884196A HU419688A HU208947B HU 208947 B HU208947 B HU 208947B HU 884196 A HU884196 A HU 884196A HU 419688 A HU419688 A HU 419688A HU 208947 B HU208947 B HU 208947B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- priority
- preparation
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 150
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 77
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 77
- -1 2-hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims abstract description 63
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims abstract description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 36
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000003545 alkoxy group Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 35
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 6
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 5
- XWYROESMJHQGJA-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-[carboxymethyl-[2-[carboxymethyl(3-hydroxypropyl)amino]-3-hydroxypropyl]amino]-3-hydroxypropan-2-yl]-(3-hydroxypropyl)amino]acetic acid Chemical compound OCCCN(CC(O)=O)C(CO)CN(CC(O)=O)CC(CO)N(CC(O)=O)CCCO XWYROESMJHQGJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 3
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 claims 3
- VXKMQYFTKMTFKG-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-4-(2,3-dihydroxypropoxy)butyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound OCC(O)COCCC(N(CC(O)=O)CC(O)=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O VXKMQYFTKMTFKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 abstract description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 7
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 abstract description 5
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- 101000935117 Homo sapiens Voltage-dependent P/Q-type calcium channel subunit alpha-1A Proteins 0.000 description 8
- 208000036758 Postinfectious cerebellitis Diseases 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 102100025330 Voltage-dependent P/Q-type calcium channel subunit alpha-1A Human genes 0.000 description 8
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 7
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 5
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- AXHAFMRSUQZXFD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-[2-[bis(carboxymethyl)amino]-4-hydroxybutyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(CCO)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O AXHAFMRSUQZXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WBNUFFLDTRGZKG-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-(tritylamino)-n-[2-(tritylamino)ethyl]butanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)NCCNC(=O)C(CCO)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WBNUFFLDTRGZKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 4
- DMBKPDOAQVGTST-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)COCC1=CC=CC=C1 DMBKPDOAQVGTST-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- DJQBTYQUUYPCFM-UHFFFAOYSA-N 1-n-(2-amino-3-phenylmethoxypropyl)-3-phenylmethoxypropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC(N)CNCC(N)COCC1=CC=CC=C1 DJQBTYQUUYPCFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BEMQPBBHOUTOIO-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethanol Chemical compound OCCC1OCCO1 BEMQPBBHOUTOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTLJXJBNAWKXJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylmethoxyethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCCC1OCCO1 CTLJXJBNAWKXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JDLXCGRNSFYWJW-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[carboxymethyl(ethyl)amino]-4-hydroxybutyl]-ethylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC)CC(CCO)N(CC)CC(O)=O JDLXCGRNSFYWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NONAPDJJAFAIKB-UHFFFAOYSA-N 3-(tritylamino)oxolan-2-one Chemical compound O=C1OCCC1NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NONAPDJJAFAIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3] RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- NBXORVXJSRWYMZ-ZDUSSCGKSA-N methyl (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxypropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)OC)COCC1=CC=CC=C1 NBXORVXJSRWYMZ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- XWRDUGZJHLTUHF-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-phenylmethoxypropanamide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)COCC1=CC=CC=C1 XWRDUGZJHLTUHF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- BQPGTZDMUJNXJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxy-3-phenylmethoxypropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC(O)COCC1=CC=CC=C1 BQPGTZDMUJNXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLZOQRGPRBBQJM-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-[carboxymethyl-[2-[carboxymethyl(ethyl)amino]-3-hydroxypropyl]amino]-3-hydroxypropan-2-yl]-ethylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC)C(CO)CN(CC(O)=O)CC(CO)N(CC)CC(O)=O LLZOQRGPRBBQJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSNQGNQPIOCDHB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetic acid;lithium Chemical compound [Li].OC(=O)CBr ZSNQGNQPIOCDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAIZDCFBPSBSQJ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-amino-4-(2-aminoethylamino)butoxy]propane-1,2-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCNCC(N)CCOCC(O)CO YAIZDCFBPSBSQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOGZJWTZCABHKW-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxy-1-n-[3-phenylmethoxy-2-(3-phenylmethoxypropylamino)propyl]-2-n-(3-phenylmethoxypropyl)propane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCCCNC(COCC=1C=CC=CC=1)CNCC(NCCCOCC=1C=CC=CC=1)COCC1=CC=CC=C1 SOGZJWTZCABHKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANSYAMHYCYOWAW-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxypropanal Chemical compound O=CCCOCC1=CC=CC=C1 ANSYAMHYCYOWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABRCJHWSJHJBLB-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxypropane-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCC(N)COCC1=CC=CC=C1 ABRCJHWSJHJBLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLMSMXUUPFODCT-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)CN(CC(=O)O)C(CN(CC(N(CC(=O)O)CC(=O)O)CO)CC(=O)O)CO Chemical compound C(=O)(O)CN(CC(=O)O)C(CN(CC(N(CC(=O)O)CC(=O)O)CO)CC(=O)O)CO WLMSMXUUPFODCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- LBUXZGRCMMOGPS-INIZCTEOSA-N OC[C@@H](C(NOC(OCC1=CC=CC=C1)=O)=O)NCC1=CC=CC=C1 Chemical compound OC[C@@H](C(NOC(OCC1=CC=CC=C1)=O)=O)NCC1=CC=CC=C1 LBUXZGRCMMOGPS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 231100000570 acute poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- JHXKRIRFYBPWGE-UHFFFAOYSA-K bismuth chloride Chemical compound Cl[Bi](Cl)Cl JHXKRIRFYBPWGE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940049676 bismuth hydroxide Drugs 0.000 description 2
- TZSXPYWRDWEXHG-UHFFFAOYSA-K bismuth;trihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Bi+3] TZSXPYWRDWEXHG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N chromium(3+) Chemical compound [Cr+3] BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000739 chronic poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000012607 strong cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWBHHRRTOZQPDM-UHFFFAOYSA-N undecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCC(O)=O LWBHHRRTOZQPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPKJPVNAKKOVSF-UHFFFAOYSA-N (1-azaniumyl-4-hydroxybutan-2-yl)azanium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NCC(N)CCO MPKJPVNAKKOVSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,1-diol Chemical compound CCC(N)(O)O ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSBYPSCLZQLJB-UHFFFAOYSA-N 2-(1-amino-3-phenylmethoxypropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(N)CCOCC1=CC=CC=C1 SWSBYPSCLZQLJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYAUYKHQWYPSD-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)ethanamine Chemical compound CC1(C)OCC(CCN)O1 YBYAUYKHQWYPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEDTZWGBYMVSHF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-phenylmethoxypropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC(N)COCC1=CC=CC=C1 WEDTZWGBYMVSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFVJMTYVOBYDV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-azido-3-phenylmethoxypropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC(N=[N+]=[N-])COCC1=CC=CC=C1 RYFVJMTYVOBYDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCCC1OCCO1 GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJEZYZLITKUTFH-UHFFFAOYSA-N 2-(hydrazinecarbonyl)benzoic acid Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O VJEZYZLITKUTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNYBOILAKBSWFG-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxymethyl)oxirane Chemical compound C1OC1COCC1=CC=CC=C1 QNYBOILAKBSWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOOANQMASTFRF-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[2-[carboxymethyl-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]amino]-3-hydroxypropyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)CN(CC(O)=O)C(CO)CN(CC(O)=O)CC(CO)N(CC(O)=O)CC(=O)NC WOOOANQMASTFRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIYMETYMVDXKRR-UHFFFAOYSA-N 3,4-diaminobutan-1-ol Chemical compound NCC(N)CCO WIYMETYMVDXKRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKLNTBLOABOJFZ-UHFFFAOYSA-N 3-aminooxolan-2-one;hydron;bromide Chemical compound Br.NC1CCOC1=O MKLNTBLOABOJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCINDQADIBQHKD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound CC1(C)OCC(CCBr)O1 SCINDQADIBQHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKUDZSGHJILIFQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-(ethylamino)-4-hydroxybutan-2-yl]amino]butanoic acid Chemical compound C(=O)(O)CCCNC(CNCC)CCO UKUDZSGHJILIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDBIRYSGUXPKGX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(2-aminobutylamino)butan-1-ol;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CCC(N)CNC(CN)CCO NDBIRYSGUXPKGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OURFHMKBEVHMJL-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)COCC(CN(CC(COCC2=CC=CC=C2)N(CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O)N(CC(=O)O)CC(=O)O Chemical compound C1=CC=C(C=C1)COCC(CN(CC(COCC2=CC=CC=C2)N(CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O)N(CC(=O)O)CC(=O)O OURFHMKBEVHMJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000295146 Gallionellaceae Species 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 1
- 108010057081 Merozoite Surface Protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JYXGIOKAKDAARW-UHFFFAOYSA-N N-(2-hydroxyethyl)iminodiacetic acid Chemical compound OCCN(CC(O)=O)CC(O)=O JYXGIOKAKDAARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGQXGPQOGUGIX-VIFPVBQESA-N O-BENZYL-l-SERINE Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COCC1=CC=CC=C1 IDGQXGPQOGUGIX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RCNSJGIBRBLKFH-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.CC(O)=O.CC(O)=O Chemical compound O.O.O.O.CC(O)=O.CC(O)=O RCNSJGIBRBLKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052778 Plutonium Inorganic materials 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L Zinc carbonate Chemical compound [Zn+2].[O-]C([O-])=O FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DGUBPXVBOHLLBL-UHFFFAOYSA-N [Gd].[Na].[Na] Chemical compound [Gd].[Na].[Na] DGUBPXVBOHLLBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- HSANJBZMPJBTRT-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,4,7,10-tetrazacyclododecane Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.C1CNCCNCCNCCN1 HSANJBZMPJBTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- LJAOOBNHPFKCDR-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] LJAOOBNHPFKCDR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K gadolinium trichloride Chemical compound Cl[Gd](Cl)Cl MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QJPWUUJVYOJNMH-UHFFFAOYSA-N homoserine lactone Chemical compound NC1CCOC1=O QJPWUUJVYOJNMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Chemical class 0.000 description 1
- 231100000783 metal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- ODYLNTAUBXARMJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-4-hydroxy-2-(tritylamino)butanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(NC(CCO)C(=O)NCCN)C1=CC=CC=C1 ODYLNTAUBXARMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYEHPCDNVJXUIW-UHFFFAOYSA-N plutonium atom Chemical compound [Pu] OYEHPCDNVJXUIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RPTKMZRQBREOMV-UHFFFAOYSA-N propoxymethylbenzene Chemical compound CCCOCC1=CC=CC=C1 RPTKMZRQBREOMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SESSOVUNEZQNBV-UHFFFAOYSA-M sodium;2-bromoacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CBr SESSOVUNEZQNBV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/547—Chelates, e.g. Gd-DOTA or Zinc-amino acid chelates; Chelate-forming compounds, e.g. DOTA or ethylenediamine being covalently linked or complexed to the pharmacologically- or therapeutically-active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/24—Nuclear magnetic resonance, electron spin resonance or other spin effects or mass spectrometry
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
A találmány tárgya diagnosztikai készítmények és eljárás aminopolikarbonsavak, származékaik és fémkelátjaik előállítására.
A kelátképző szerek orvosi felhasználása jól ismert. Használják például ezeket gyógyászati készítményekben stabilizátorként, nehézfémek mérgező hatása miatt antidótumként, fémek (ionok vagy atomok) adagolására diagnosztikai szerként különféle diagnosztikai eljárásokban, így a röntgenvizsgálatnál, a mágneses rezonancia leképzésnél (MRI), az ultrahangos vizsgálatnál, és a szcintigráfiás vizsgálatoknál.
Bizonyos aminopolikarbonsavak vagy származékaik (a továbbiakban ezeket APCA-nak jelöljük) mint kelátképző szerek, és ezek fémkelátjai jól ismertek például a 24 07 645 vagy 23 87 735 számú USA-beli, a 71 564, a 130 934, a 165 728 számú európai vagy a 29 18 842 számú és 34 01 052 számú NSZK-beli szabadalmi leírásokból.
A 71 564 számú európai szabadalmi leírásban például paramágneses fémkelátokat ismertetnek, melyekben a kelátképzőszer nitrilo-triecetsav (NTA), Ν,Ν,Ν',Ν'-etilén-diamin-tetraecetsav (EDTA), N-hiroxi-etil-N,N' ,N' -etilén-diamin-triecetsav (HEDTA), Ν,Ν,Ν' ,Ν'',Ν''-dietilén-triamin-pentaecetsav (DPTA) és az N-hidroxi-etil-imino-diecetsav. Ezek a vegyületek alkalmasak kontrasztanyagként az MRI eljárásnál, ahol a kontrasztot a paramágneses fém [például Gd(III)] mágneses mezőjének hatása okozza, a kelátképzőszer pedig csökkenti a toxicitást, és lehetővé teszi a paramágneses fém adagolását.
A 71 564 számú európai szabadalmi leírás többek között ismertette a Gd DTPA fémkelátot, amelynek alkalmazása mint MRI kontrasztanyag a közelmúltban magára irányította a figyelmet. Ugyancsak a közelmúltban szentelnek sok figyelmet az 1,4,7,10-tetraazaciklododekán-tetraecetsav (DOTA) Gd(III) kelátjának, amelyet a 34 01 052 számú NSZK-beli és a 46 39 365 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetnek.
A 71 564 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett APCA kelátképzőszerek stabilitásának, vízoldhatóságának és szelektivitásának javítására a Schering cég a 130 934 számú európai szabadalmi leírásban a nitrogénhez kapcsolódó karboxietilcsoportok részleges szubsztitúcióját javasolta, alkil-, alkoxi-alkil-, alkoxi-karbonil-alkil- vagy alkil-amino-karbonil-alkilcsoportokkal, ahol az amidnitrogének maguk is helyettesítve lehetnek polihidroxialkil-csoportokkal.
Mindazonáltal valamennyi eddig ismert APCA kelátképzőszer, és fémkelátja toxicitás, stabilitás és szelektivitás szempontjából még kívánni hagy hátra, ezért általános és folyamatos az igény olyan APCA kelátképzőszerek előállítására, amelyek fémkelátjának kisebb a toxicitása vagy jobb a stabilitása az ismert vegyületekénél.
A találmányunk célja ezért olyan APCA származékok előállítása, amelyeknek alacsonyabb a toxicitása. Ezt a célt olyan APCA származékok előállításával érjük el, amelyek az amincsoport nitrogénatomjain, vagy az amincsoport nitrogénatomjaihoz kapcsolódó alkilénláncokon hidrofil csoportokat tartalmaznak.
A találmány tárgya tehát eljárás olyan APCA kelátképző anyagok előállítására, amelyekben legalább egy, az amin nitrogénatomjait összekötő csoport hidrofil csoportot tartalmaz, előnyösen hidroxi-alkil-csoportot vagy egy adott esetben hidroxilezett alkoxicsoportot. A találmány szerint előállítjuk ezeknek a vegyületeknek a fémkelátjait és sóit is.
A találmány tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű vegyületek valamint sóik és fémkelátjaik előállítására, ahol
Z jelentése -CH2X általános képletű csoport,
X jelentése karboxilcsoport, mono- vagy di-(l—7 szénatomos)alkil-karbamoil- vagy hidroxi-(l-7 szénatomos)alkilcsoport,
Rj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxi-(l-7 szénatomos)alkil-csoport, vagy egy adott esetben hidroxilezett (1-7 szénatomos)alkoxi- vagy (1-7 szénatomos)alkoxi-(l-7 szénatomos)alkilcsoport, és x értéke 0 vagy 1, azzal a feltétellel, hogy legalább két nitrogénatom egy olyan -CH2X-csoporttal van helyettesítve, ahol X jelentése karboxilcsoport vagy annak fenti származéka, és hogy legalább egy Rj csoport jelentése hidrogénatomtól eltérő.
A találmány szerinti vegyületekben az aminocsoport nitrogénatomjait összekötő kétértékű -CHRj-csoportok közül egy vagy több ilyen csoport, valamely hidrofil Rj csoportot tartalmaz. Az ismert APCA származékokban, például a DTPA-ban vagy a DOTA-ban olyan hidrofób részek vannak, amelyek miatt az ilyen kelátképző anyagokból előállított fémkelátok viszonylagos lipofil és hidrofób területekkel rendelkeznek.
Az (I) általános képletű vegyületekben a hidrofil Rj csoportok, amelyek lehetnek egyenes szénláncúak vagy elágazó szénláncúak 1-7 szénatomosak, előnyösen 1-6 szénatomosak. Az Rj csoport jelenthet 1-7 szénatomos alkoxi-, polihidroxi-(l-7 szénatomos)alkoxi- vagy hidroxi-(l-7 szénatomos)alkoxi-(l-7 szénatomos)alkilcsoportot, előnyösen hidroxi-(l-7 szénatomos)alkil- vagy polihidroxi-(l-7 szénatomos)alkilcsoportot. A hidrofil Rj csoportoknak az a szerepe, hogy a találmány szerint előállított kelátképző anyagokból készített fémkelátok hidrofilitását növeljék és lipofilitását csökkentsék. Előnyös, ha a (I) általános képletű vegyületek 2-8 hidrofil R] csoportot tartalmaznak, olymódon, hogy a hidrofil Rj csoportok összesen legalább 6 hidroxilcsoporthoz vagy éterhez tartozó oxigénatomot tartalmazzanak.
A hidrofil Rj csoportok közül, amelyeket a találmány szerint előállított vegyületek tartalmazhatnak, példaként megemlítjük a következőket: hidroxi-metil-,
2-hidroxi-etil-, 1,2-dihidroxi-etil-, 3-hidroxi-propil-,
2,3-dihidroxi-propil-, 2,3,4-trihidroxi-butil-, l-(hidroxi-metil)-2-hidroxi-etil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, 2hidroxi-etoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, (2-hidroxietoxi)-etil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületben az X jelentésében foglalt karboxil-származékok közül példaként megemlítjük az amidcsoportokat és a karboxilátsó cso2
HU 208 947 Β portokat, így például a -CONR2R3- általános képletű csoportot, ahol
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, például 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, és a -C00M általános képletű csoportot, ahol
M+jelentése egy egyértékű kation vagy egy többértékű kation része, például ammónium- vagy szubsztituált ammóniumion, vagy fémion, például alkálifémvagy alkáliföldfémion.
Különösen előnyösen M+ egy szerves bázisból, például megluminból származó kation.
Különösen előnyös a találmány szerinti eljárás szempontjából, ha az (I) általános képletű vegyületben az X ionképző csoportok száma megegyezik annak a fémnek a vegyértékszámával, amellyel az (I) általános képletű vegyületet keláttá kívánjuk alakítani. így például, ha a kelátképző fém a Gd(III), akkor az (I) általános képletű kelátképzőszer előnyösen három ionná alakítható X csoportot, pédául -COOH vagy -COOM csoportot tartalmaz. Ilymódon a fémkelát semleges lesz, ami előnyös, mivel az ilyen vegyületek tömény oldatának ozmotikus nyomása kicsi, és mivel ezek toxicitása az ionos analógjaikhoz képest lényegesen kisebb.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben valamennyi X helyén lévő karboxilcsoport vagy karboxil származék -COOH vagy -COOM csoport, mivel az ilyen fémkelátokat tartalmazó készítmények könnyen sterilizálhatok például autoklávban.
Az (I) általános képletű vegyületek közül a legelőnyösebb vegyületeket az (Ib), (Ic), és (If) általános képlettel ábrázolhatjuk. A képletekben az X csoportok közül legalább kettő, előnyösen három vagy négy olyan csoport, amelyből ion képződik, például -COOH vagy -COOM csoport, és legalább egy, de előnyösen legalább két Rj csoport hidrofil csoport, különösen előnyösen minden -(CHRj)2 általános képletű csoportban legalább az egyik Rj csoport egy hidrofil csoport.
Különösen előnyösek azok az (Ib)—(If) általános képletű vegyületek, ahol mindegyik -CH2X csoport helyén egy -CH2X -csoport van, ahol
X karboxilcsoport vagy annak fenti származéka.
A találmány szerinti eljárást (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik és fémkelátjaik előállítására úgy végezzük, hogy egy megfelelő amint reagáltatunk, amelybe ilymódon bevisszük az amin nitrogénatomjára a -CH2X csoportot, és kívánt esetben (i) egy X helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a fenti karboxil-származékává alakítunk, vagy egy X helyén karboxilcsoportszármazékot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet X helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, és/vagy (ii) egy (I) általános képletű vegyületet sójává vagy fém-kelátjává alakítunk, vagy egy (I) általános képletű vegyület sóját vagy kelátját (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy egy olyan vegyületet, amely abban tér el egy (I) általános képletű vegyülettől, hogy egy-CH2X csoport helyett hidrogénatomot tartalmaz, és adott esetben X és/vagy Rj helyén ilyen csoportokká alakítható csoportokat tartalmaz (például olyan csoportokat, amelyek a védöcsoport eltávolítása révén alakíthatók át), egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol
R2 jelentése kilépőcsoport, például nukleofil reakcióban lehasítható csoport, így például halogénatom, előnyösen brómatom, és
X' jelentése megegyezik X jelentésével vagy olyan csoportot jelent, amely X-szé alakítható, például a védőcsoport eltávolításával, azzal a feltétellel, hogy X' jelentése egyidejűleg hidrogénatomtól eltérő.
Védőcsoportként hagyományos védőcsoportokat alkalmazhatunk, például olyanokat, amelyek a T. W. Green: „Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, (1981) irodalmi helyről ismeretesek,
A hidroxilcsoportok védelmére külön megemlítjük a benzil védőcsoportokat, amelyek tág pH tartományban stabilak, és mégis könnyen eltávolíthatók hidrogenolízissel, amint azt T. W. Green leírja. Apolihidroxialkil-csoportokat ezenkívül gyűrűs poliéter csoportok formájában is védhetjük, például mint 2,2-dimetil-l,3dioxa-ciklopent-4-il-csoport, mivel az ilyen gyűrűs poliétercsoportokat savas hidrolízissel könnyű felnyitni, és így megkapjuk a nem védett polihidroxialkil-csoportot.
Egy -CH2X általános képletű csoportot például bevihetünk úgy a molekulába, hogy egy (II) általános képletű amint, ahol
R3 jelentése hidrogénatom vagy egy -CH2X' általános képletű csoport,
X' és Rj' jelentése megegyezik Rj és X jelentésével, vagy védett, illetve karboxilcsoport esetén aktivált származéka,
Z' jelentése -CH2X' csoport vagy hidrogénatom, azzal a feltétellel, hogy legalább egy R'j csoport hidrogénatomtól eltérő, hogy az R3 csoportok közül legalább az egyik hidrogénatomot j elent, hogy az amin nitrogénatomok közül legalább kettőhöz hidrogénatom vagy egy olyan -CH2X' csoport kapcsolódik, ahol X' karboxilcsoporttá vagy annak fenti származékává alakítható csoport egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R2, és X' jelentése a fenti, és adott esetben X'-t X-szé és Rj'-et Rj-gyé alakítjuk.
A reakciót különösen előnyösen úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol a hidroxilcsoportok védve vannak, bróm-ecetsawal vagy annak származékával, például nátriumsójával vagy észterével reagáltatunk, majd a hidroxilcsoportokról a védőcsoportot eltávolítjuk.
HU 208 947 Β
Kiindulási anyagként előnyösen alkalmazhatjuk a (IIa)-(no) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése védett hidroxi-alkil-csoport, például egy
-CH2-0-CH2-fenil-csoport vagy egy 2,2-dimetií1,3-dioxa-ciklopent-4-il-csoport,
R^ jelentése egy -CH2X' általános képletű csoport vagy ezzé alakítható csoport.
A (IIa)—(IIo) általános képletű kiindulási vegyületekben az amincsoport nitrogénatomjait összekötő alkilénláncokhoz kapcsolódó védett hidroxi-alkil-csoportok, előnyösen benzilcsoporttal védett csoportok, és a nitrogénhez kapcsolódó védett hidroxi-alkil-csoportok a -CHR/X' általános képletű csoportban, előnyösen gyűrűs poliéter formában védettek.
A (Ha)-(IIo) általános képletű vegyület előállítását a következőkben mutatjuk be.
A (IIa) általános képletű vegyület előállítását az 1. reakcióvázlaton ábrázoljuk. Az (1) általános képletű kiindulási vegyület ismert az A. Bongini és munkatársai: J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1,935 (1985) irodalmi helyről. Ezt a vegyületet az alkoholcsoport benzilcsoporttal történő védésével és ammonolízissel (2) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelybe az (1) és (2) általános képletű vegyületeket kondenzáltatjuk, végül savas hidrolízisnek vetjük alá, és így az (4) általános képletű vegyülethez jutunk, amely megegyezik a (IIa) általános képletű vegyülettel.
A (Ilb) általános képletű vegyületeket a (IIa) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő reduktív aminálással például a R. F. Borch: J. Org. Chem. 34, 627 (1969) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint, védett aldehidet alkalmazva, amelyet például a C. Hubschwerlen: Synthesis 962 (1986) irodalmi helyen ismertetett eljárással állítunk elő. A reakciót a 2. reakcióvázlaton mutatjuk be.
A (Hm) és (Un) általános képletű vegyületeket a (IIa) és (Ilb) általános képletű vegyületekkel analóg eljárással állíthatjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy elhagyjuk az 1. reakcióvázlaton bemutatott (b) kondenzációs lépést.
A (IIc) általános képletű vegyületeket a (Ha) általános képletű vegyületekhez analóg módon állíthatjuk elő (1) és (2) általános képletű vegyületek kondenzációja útján, amelyet savas hidrolízis követ, például a 3. reakcióvázlat szerint.
A (Ild) általános képletű vegyületeket a (Ilb) általános képletű vegyületekkel analóg módon állíthatjuk elő (IIc) általános képletű vegyületek reduktív aminálásával, például a 4. reakcióvázlat szerint.
A (Ile) általános képletű vegyületeket az 5. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
A (Uf) általános képletű vegyületeket a (Ile) általános képletű vegyületekkel analóg eljárással állíthatjuk elő, kiindulási vegyületként egy triamidot alkalmazva. A reakciót a 6. reakcióvázlaton mutatjuk be. Az a-formilezést a J. Med. Chem., 8, 220 (1965) irodalmi helyen ismertetett eljárással végezhetjük.
A (He) és (Hí) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az (e) formilezési lépést egy klórmetil-benzil-alkoholos reakcióval helyettesíthetjük (amelyet a Fluka cégtől szerezhetünk be), így a (15) és (16) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyet kiindulási anyagként használhatunk az (f) redukciós lépéshez. A reakciót a 7. reakcióvázlaton szemléltetjük.
A benzilcsoporttal védett hidroxi-metil-csoportok közvetlen bevitelét az Org. Syn. 52,16 (1972) irodalmi helyen ismertetett eljárással végezhetjük.
A (Ilg) általános képletű vegyületeket a 8. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
A (17) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy aminopropándiolt az egyik hidroxilcsoportján védünk, majd mono- vagy dialkilezzük glicidoléterrel, A mono- és dialkilezett terméket desztillációval választhatjuk szét. A (18) általános képletű monoalkilezett terméket a (Hg) általános képletű vegyületek előállításához használjuk fel, a (22) általános képletű dialkilezett terméket pedig (Ilh) általános képletű vegyületekhez használhatjuk. Ez utóbbi reakciót a
9. reakcióvázlaton szemléltetjük.
A (18) általános képletű monoalkilezett terméket oxidációval, majd azt követő reduktív aminezéssel vagy halogénezéssel és aminezéssel (20) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, amely megegyezik a (Ilg) általános képlettel.
A (Ilh) általános képletű vegyületeket a (Ilg) általános képletű vegyületekhez hasonlóan állíthatjuk elő, például a 9. reakcióvázlat szerint.
A (IIo) általános képletű vegyületeket a (Ilg) általános képletű vegyületekkel analóg módon állíthatjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy elhagyjuk a kezdeti (h) mono- vagy dialkilező lépést.
A (Ilk) általános képletű vegyületek előállítását a
12. reakcióvázlaton szemléltetjük.
A (31) általános képletű kiindulási vegyület a X. Ohfune és munkatársai: Tetr. Lett. 1071 (1984) irodalmi helyről ismert. Ha az alkohol csoportot benzil-éterként védjük, akkor a (32) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyet úgy is előállíthatunk, hogy egy (33) általános képletű kereskedelmi forgalomban kapható szerin-észtert redukálunk például a Chem. Pharm. Bull. 23, 3081 (1975) irodalmi helyen ismertetett módon. A (32) általános képletű vegyület reduktív aminálásával (34) általános képletű vegyületet állíthatunk elő, amelyből a Boc-(t-butil-oxi-karbonil)-csoportokat savas hidrolízissel eltávolítjuk, és így a (35) általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyek megegyeznek a (Ilk) vegyületekkel. A (Hg) általános képletű vegyületeket a (Ilk) általános képletű vegyületek alkilezésével állíthatjuk elő, amelyet például 2-(2,2-dimetil-l,3-dioxa-ciklopent-4-il)-etilaminnal végezhetjük. Ezt a reakciót általában úgy végezzük, mint egy reduktív aminálást.
A (Hl) általános képletű aszimmetrikus vegyületeket védett aminosavak peptid kondenzálásával, és azt követően az amidkarbonilcsoportok redukálásával állíthatjuk elő, például a 13. reakcióvázlat szerint.
O-benzií-szerin gliceraldehid-acetállal végzett reduktív aminálásával a (37) általános képletű vegyületet állítjuk elő, majd a (37) általános képletű vegyületet az O-benzil-csoporttal védett szerin etil-észterével össze4
HU 208 947 Β kapcsolva jutunk a (38) általános képletű dipeptidhez (lásd J. Martinez és munkatársai: Int. J. Peptide Protein Rés. 12,2771, [1978]).
A (38) általános képletű vegyületből védett aminoalkohollal amidot állítunk elő, és így a (39) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyet lítium-alumíniumhidriddel redukálunk, és így kapjuk a (40) általános képletű vegyületet. Ezt az eljárást például J. E. Nordlander és munkatársai: J. Org. Chem. 49, 133 (1984) irodalmi helyen ismertették. A (40) általános képletű vegyület megegyezik a (III) általános képletű vegyülettel. Ha a (w) amidképző lépést elhagyjuk, és a (38) általános képletű vegyületet redukáljuk, akkor további (II) általános képletű aszimmetrikus vegyületekhez jutunk.
Ha a (Ha)—(IIo) általános képletű kiindulási vegyületeket nátrium-bróm-acetáttal reagáltatjuk, majd a védőcsoportot savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel eltávolítjuk, akkor a megfelelő (IA)-(IO) általános képletű vegyülethez jutunk.
A találmány szerint előállított kelátképzőszerek különösen jól alkalmazhatók méregtelenítésnél vagy fémkelátok előállításánál. Az ilyen fémkelátokat például kontrasztanyagként lehet felhasználni in vivő vagy in vitro mágneses rezonanciás vizsgálatnál (MR), röntgenvizsgálatoknál vagy ultrahangos diagnosztikai eljárásoknál (MR leképezés és MR spektroszkópia) vagy szcintigráfiás vizsgálatoknál, vagy terápiás szerként radioterápiában. Az ilyen fémkelátok előállítási eljárása szintén találmányunk tárgyát képezi.
Az MR-diagnosztikában kontrasztanyagként a kelát kialakításához fémként különösen alkalmasak a paramágneses fémek, előnyösen az átmeneti fémek és a lantanidák, amelyeknek atomszáma 21-29,42,44 vagy 57-71. Előnyösek az olyan fémkelátok, amelyekben a fém Eu, Gd, Dy, Ho, Cr, Mn vagy Fe, különösen előnyösen Gd3+ vagy Mn2+. Az ilyen felhasználáshoz a paramágneses fém előnyösen nem radioaktív, mivel a radioaktivitás olyan tulajdonság, amely az MR diagnosztika kontrasztanyagainál nem kívánatos és nem kívánt tulajdonság.
Röntgenvizsgálatokhoz vagy ultrahangos vizsgálatokhoz kontrasztanyagként a fémkelátban a fém előnyösen egy nehézfém, például egy radioaktív olyan fém, amelynek atomszáma nagyobb, mint 37.
A szcintigráfiás vagy radioterápiás eljárásoknál a kelát fémtagjának természetesen radioaktívnak kell lennie, ezért bármely komplexbe vihető radioaktív fémizotóp, például a mTc vagy a inIn megfelel.
A röntgenvizsgálathoz a kelátképzőszer például 67Cu-vel alkothat kelátot.
Amikor a fémkelát töltéssel rendelkezik, mint például az ismert Gd DTPA, azt előnyösen egy fiziológiailag alkalmas ellenionnal alkotott sója formájában használják. Ilyen ellenion például az ammónium, a helyettesített ammónium, az alkálifém- vagy alkálifóldfémkation, vagy egy szervetlen vagy szerves savból származó anion. Ebből a szempontból különösen előnyösek a meglumin sók.
A találmány körébe tartozik egy diagnosztikai készítmény is, amely 10 picomol-2- mol/1 fémkelátot ahol a kelátképző rész egy, a találmány szerint előállított vegyületből származik - és egy vagy több gyógyszerészeti vagy állatgyógyászati hordozó- vagy vivőanyagot tartalmaz, vagy alkalmas arra, hogy diagnosztikai vagy gyógyászati szerekkel együtt kiszereljék, vagy humán vagy állatgyógyászati készítményekhez adagolják.
A találmány szerinti diagnosztikai készítmény tartalmazhat egyéb hagyományos gyógyszerészeti vagy állatgyógyászati segédanyagokat, például stabilizátorokat, antioxidánsokat, ozmolalitást beállító szereket, puffereket, pH beállító szereket is. A készítmény kiszerelhető parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas formában, adagolható injekció vagy infúzió formájában vagy közvetlenül egy olyan testüregbe, amelynek külső kivezető nyílása van, mint például amilyen a gasztrointesztinális traktus, a hólyag vagy a méh. A találmány szerinti készítmény tehát kiszerelhető hagyományos gyógyászati adagolási formában, például tabletta, kapszula, por, oldat, szuszpenzió, diszperzió, szirup, kúp formában, azonban előnyös az oldat, szuszpenzió és diszperzió forma fiziológiailag alkalmas hordozóközegben, például injekció esetén vízben.
Parenterális adagolás esetén a kelátot vagy a kelátsót tartalmazó közeg előnyösen izotóniás vagy enyhén hipertóniás.
MR-diagnosztikai vizsgálatokhoz a találmány szerinti diagnosztikai készítmény, amennyiben oldat, szuszpenzió vagy diszperzió formájában van, a fémkelátot 1 μιηόΙ-1,5 mól/1, előnyösen 0,1-700 μ mól/1 koncentrációban tartalmazza. A diagnosztikai készítményt azonban koncentráltabb formában is kiszerelhetjük, ilyenkor adagolás előtt kell hígítani. A találmány szerinti diagnosztikai készítmény adagolási dózisa 10-41 mmól fém/testtömeg kg.
Röntgenvizsgálathoz a kontrasztanyag dózis általában magasabb, előnyösen 0,1-2 mól/1, a szcintigráfiás vizsgálathoz pedig általában alacsonyabb, előnyösen 10 picomol-10 mmol/1, mint az MR vizsgálat esetén. Radioterápiához és a detoxikáláshoz hagyományos dózis alkalmazható. A találmány szerinti készítménnyel humán és állati testekből képet lehet leképezni olymódon, hogy a találmány szerinti diagnosztikai készítményt az illető testbe adagoljuk, majd annak legalább egy részéről röntgen-, MR-, ultrahang- vagy szcintigráfiás képet gerjesztünk.
A találmány szerint előállított vegyületekből, különösen a fémmkelátokból diagnosztikai vagy terápiái készítményeket lehet előállítani, amelyek humán- vagy állatgyógyászatban képek leképezésére, detoxikálásra és radioterápiára használhatók.
A találmány szerint a fémkelátokat úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet vagy sóját (például nátriumsóját) vagy kelátját és az adott fém egy rosszul oldódó sóját, például kloridját, oxidját vagy karbonátját egy oldószerben összekeverjük.
A találmány körébe tartozik egy eljárás a találmány szerinti diagnosztikai készítmények előállítására is, amely abból áll, hogy egy, a találmány szerint előállí5
HU 208 947 Β tott fémkelátot vagy annak fiziológiailag alkalmas sóját egy vagy több gyógyszerészeti vagy állatgyógyászati vivő- vagy hordozóanyaggal összekeveqük.
A találmányt a következőkben példákkal illusztráljuk, de nem kívánjuk azokra korlátozni.
1. példa
3,6-Bisz(karboxi-metil)-4-hidroxi-etil-3,6-diaza-oktán-disav
a) N-trifenil-metil-a-amino-butirolakton g (54,9 mmól) a-amino-butirolakton-hidrobromidot, 11,2 g (110,0 mmól) N-metil-morfolint és
15,4 g (55,2 mmól) trifenil-metil-kloridot 200 ml N,Ndimetil-formamidban (DMF) oldunk (amelyet kalcium-hidridről desztilláltunk), és a reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keveqük. Az elegyet ezután leszűqük, és a dimetil-formamidos oldathoz 200 ml vizet adunk. A kapott szuszpenziót 2 órán keresztül keveqük, a csapadékot leszűrjük, és 50 ml dimetil-formamid/víz 1:1 térfogatarányú keverékével mossuk. A szilárd anyagot 100 ml vízben újra szuszpendáljuk, majd leszűqük, és 50 °C-on vákuumban szárítjuk. 17,55 g N-trifenil-metil-a-aminobutirolaktont kapunk, ami fehér szilárd anyag. Kitermelés 93,2%. Op.: 164,5-165,5 °C (korrigálatlan).
b) 1 -Karboxamido-3-hidroxi-1 -(N-trifenil-metil-amino)-propán
4,0 g (11,66 mmól) N-trifenil-metil-a-amino-butirolaktont 20 ml tetrahidrofuránban oldunk egy 100 mles nyomásálló csőreaktorban. 20 ml ammóniával telített metanolt adunk az oldathoz, és a lezárt csövet 70 ’C-on 48 órán keresztül keverés közben melegítjük. A szobahőmérsékletre való lehűtés után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 75 ml dietil-éterben feloldjuk, hozzáadunk 7,5 ml n-hexánt, és az oldatot 4 ’C-on tartjuk 24 órán keresztül. 3,0 g l-karboxamido-3-hidroxi-l-(N-trifenil-metil-amino)-propánt kapunk, amely sárga kristály. Kitermelés: 71%. A szerkezetet a 13CNMR és az 'HNMR vizsgálat igazolja.
c) 1,2-Diamino-4-hidroxi-bután-dihidroklorid
2,5 g (6,94 mmól) l-karboxamido-3-hidroxi-l-(Ntrifenil-metil-amino)-propánt 25 ml tetrahidrofuránban oldunk, amelyet lítium-alumínium-hidridről desztilláltunk.
1,9 g (50 mmól) litium-alumínium-hidridet adunk az elegyhez, és azt egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyhez 0 ’C-on cseppenként egymás után hozzáadunk 50 ml 4 tömeg% vizet tartalmazó tetrahidrofuránt, 2 ml 2n nátrium-hidroxidot, majd újra 50 ml 4 tömeg% vizet tartalmazó tetrahidrofuránt. Az elegyet ezután további 1 órán keresztül keveqük, majd a szilárd anyagot leszűrjük, és a tetrahidrofurános oldatot szárazra pároljuk. A kapott olajat 2 ml metanolban szuszpendáljuk, és szilikagél oszlopra visszük, ahol eluálószerként 180 ml metanolt, majd 180 ml metanol/telített vizes amrnónium-hidroxid 90:10 térfogatarányú keverékét használjuk. Az utolsó frakciót ledesztilláljuk, és így 1,0 g olajat kapunk, amelyet 25 ml 2 ml 12n sósavat tartalmazó metanolban feloldunk. 12 óra elteltével az oldószert ledesztilláljuk, és így 0,49 g l,2-diamino-4-hidroxi-bután-dihidrokloridot kapunk fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 42%. FAB MS: 105 (M+l). A szerkezetet az 'NMR és a 13CNMR igazolja.
d) 3,6-Bisz(karboxi-metil)-4-hidroxi-etil-3,6-diazaoktán-disav
0,35 g (3,36 mmól) 1,2-diamino-4-hidroxi-butánt 10 ml vízben feloldunk, és az oldat pH-ját lítium-hidroxiddal 9,5-re állítjuk be. Az oldathoz ezután 1,38 g bróm-ecetsav-lítiumsót adunk, és az elegyet 50 ’C-ra melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten 24 órán keresztül keveqük. Ez alatt az idő alatt a pH-t 1 mólos lítiumhidroxid hozzáadásával állandó értéken 9-10 között tartjuk. A reakcióelegyet végül szobahőmérsékletűre hűtjük, és azt 80 ml Biorad AG 50W-X4 oszlopra visszük, ahol vízzel, majd telített vizes amrnóniumhidroxid oldattal eluáljuk. A cím szerinti vegyületet sárga színű szilárd anyag formájában izoláljuk. 0,45 g terméket kapunk, amelynek op.-ja nagyobb, mint 350 ’C. Kitermelés: 61%. FAB MS: 337 (M+l). A szerkezetet az 'HNMR és a 13CNMR spektrum igazolja.
2. példa
N3,N(ílib)-Trisz-karboxi-metil-4,8-bisz-hidroxi-metil-3,6,9-triaza-undekán-disav
a) N-Boc-O-benzil-szerin-metil-észter
16,0 g (40,8 mmól) N-Boc-O-benzil-szerin-hidroxi-szukcinimidet 300 ml metanolban feloldunk, és 50 ’C-on 24 órán keresztül keveqük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 120 ml etil-acetáttal felvesszük, kétszer 50 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. 9,9 g N-Boc-O-benzil-szerin-metil-észtert kapunk, amely színtelen olaj. Kitermelés: 83%. Az 'HNMR és a 13CNMR spektrum igazolja a szerkezetet.
b) N-Boc-O-benzil-szerinál
9,5 g (32 mmól) N-Boc-O-benzil-szerin-metil-észtert 100 ml vízmentes toluolban oldunk, amelyet nátriumról desztillálunk le. Az oldatot -70 ’C-ra hűtjük, és cseppenként 45 perc alatt erőteljes keverés közben, nitrogénáramban hozzáadjuk 53 ml (64 mmól) diizobutilalumínium-hidrid 1,2 mólos toluolos oldatát. A reakcióelegyet további 20 percig keveqük, majd -50 ’C-ra hagyjuk felmelegedni. Ekkor 150 ml 2 mólos sósav oldatot adunk hozzá, és a reakcióelegy hőmérsékletét -10 °C-ig engedjük melegedni. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk 40 ’C alatti hőmérsékleten. 8,6 g N-Boc-O-benzil-szerinált kapunk, amely színtelen olaj. Kitermelés: 96%. Az 'HNMR és a 13CNMR spektrum megfelel a várt szerkezetnek.
c) N,N-di-Boc-1,5-diamino-1,5-dibenzil-oxi-metil3-aza-pentán
4,0 g (14,3 mmól) N-Boc-O-benzil-szerinál, 11,4 g (144 mmól) ammónium-acetát és 0,65 g (9,3 mmól) nátrium-ciano-bórhidrid elegyét 40 ml vízmentes me6
HU 208 947 Β tanolban 16 órán keresztül 25 ‘C-on keveijük. Ekkor hozzáadunk 40 ml vizet, és az elegyet kétszer 100 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 3,0 g N,N-di-Boc-l,5-diamino-l,5-dibenzil-oxi-metil-3-aza-pentánt kapunk, amely színtelen olaj. Kitermelés: 77%. FAB MS: 544 (M+l). Az ’HNMR és a ’3CNMR spektrum megfelel a várt szerkezetnek.
d) 1,5-Diamino-l ,5-dibenzil-oxi-metil-3-aza-pentán
3,0 g (5,5 mmól) N,N-di-Boc-l,5-diamino-l,5-dibenzil-oxi-metil-3-aza-pentánt 8,8 ml diklórmetánban feloldunk, és hozzáadunk 4,4 ml trifluor-ecetsavat. A reakcióelegyet 16 órán keresztül 25 °C-on keveijük, majd az oldószert és a trifluor-ecetsavat vákuumban ledesztilláljuk. 2,9 g l,5-diamino-l,5-dibenzil-oxi-metil-3-aza-pentánt kapunk, amely színtelen olaj. Kitermelés: 99%. Az ’HNMR és a 13CNMR spektrum megfelel a várt szerkezetnek.
e) N3,N6,N9 * * *-Trisz-karboxi-metil-4,8-bisz-hidroxi-metil-3,6,9-triaza-undekán-disav
5,0 g (14,6 mmól) l,5-diamino-l,5-dibenzil-oximetil-3-aza-pentán 20 ml metanollal készített oldatát keverés közben hozzáadjuk 12,1 g (87,3 mmól) brómecetsav és 3,7 g (87,3 mmól) lítium-hidroxid 20 ml vízzel készített oldatához. A reakcióelegy hőmérsékletét fokozatosan 1 óra alatt 85 °C-ig növeljük, és az elegyet ezen a hőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. Az alkilezés alatt a reakcióelegy pH-ját a lúgos tartományban tartjuk. Az elegyet ezután tömény hidrogén-bromiddal semlegesítjük, és erősen kationos ioncserélő gyantára visszük (AG 50W-X4), majd 6 mólos vizes ammónium-hidroxiddal, amely 25 mmól/1 ammónium-formátot is tartalmaz, eluáljuk. A nyersterméket 50 ml metanolban oldjuk, és 3 g 10 tömeg%-os csontszénre vitt palládiumot adunk hozzá. Az elegyet 50 °C-on tartjuk egy éjszakán keresztül, majd leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely fehér por. Kitermelés 34%. Op.: 350 °C. FAB MS: 454 (M+l). Az ’HNMR és a 13CNMR megfelel a várt szerkezetnek.
3. példa
Ν^,Ν1,Nw-Trisz-karboxi-metil-l,13-bisz-hidroxi5,9-bisz-hidroxi-metil-4,7,10-triaza-tridekán
a) 2-(2-Hidroxi-etil)-l,3-dioxolán g Dowex MSA-1 (karbonát forma) és 18,1 g (100 mmól) 2-(2-bróm-etil)-l,3-dioxolán 250 ml benzollal készített elegyét 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A gyantát ezután leszűrjük, 200 ml diklórmetánnal, majd 500 ml metanollal mossuk. A szerves oldószereket ledesztilláljuk, ezután a
2-(2-hidroxi-etil)-l,3-dioxolán desztillálható színtelen olaj formájában. 7,5 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 64%. Fp.: 150 ’C/IO 666 Pa. Az ’HNMR és a ’3CNMR spektrum igazolja a várt szerkezetet.
b) 2-(2-Benzil-oxi-etil)-1,3-dioxolán
7,0 g (58,3 mmól) 2-(2-hidroxi-etil)-l,3-dioxolán 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához (amelyet nátriumról desztillálunk) 2,0 g (66,7 mmól) 80 tömeg%-os nátrium-hidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük a gázképződés befejeződéséig. Ekkor 0,22 g (0,6 mmól) tetrabutil-ammónium-jodidot és 9,7 g (56,8 mmól) benzil-bromidot adunk a reakcióelegyhez, és ezt 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. Ezután 100 ml dietil-étert adunk az elegyhez, majd háromszor 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és így 9,3 g 2-(2-benzil-oxi-etil)-l,3dioxolán desztillálható lesz színtelen olaj formájában. Kitermelés: 75%. Fp.: 75-78 °C/2,666 Pa. Az ’HNMR és a 13CNMR spektrum megfelel a várt szerkezetnek.
c) 3-Benzil-oxi-propanál
2,0 g (9,6 mmól) 2-(2-benzil-oxi-etil)-l,3-dioxolán,
100 ml 35 tömeg%-os vizes formaldehid, 20 ml tetrahidrofurán, és 0,25 g kénsav elegyét 50 °C-on 16 órán keresztül keveijük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletűre hűtjük, 200 ml dietil-étert adunk hozzá, és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist kétszer 30 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. 1,2 g 3-benzil-oxi-propanál desztillálható lesz színtelen olaj formájában. Fp.: 150 ‘C/5333 Pa. Az ’HNMR és a ’3CNMR spektrum megfelel a várt szerkezetnek.
d) 1,13-Bisz-benzil-oxi-5,9-bisz-benzil-oxi-metil4,7,10-triaza-tridekán
0,50 g (1,5 mmól) l,5-diamino-l,5-dibenzil-oximetil-3-aza-pentánt 20 ml metanolban feloldunk, majd hozzáadunk 0,50 g (3 mmól) 3-benzil-oxi-propanált, 0,11 g (3 mmól) nátrium-ciano-bórhidridet és 10 g 3x10~8 méteres molekulaszitát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, majd leszűqük, hozzáadunk 20 ml vizet, és sósavval savanyítjuk 3 pH eléréséig. Az elegyet ezután kétszer 25 ml dietil-éterrel extraháljuk, az éteres oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. 0,40 g l,13-bisz-benzil-oxi-5,9-bisz-benzil-oxi-metil4,7,10-triaza-tridekánt kapunk, amely fehér szilárd anyag. Kitermelés: 42%. FAB MS: 640 (M+l). Az ’HNMR és a ’3CNMR spektrum megfelel a várt szerkezetnek.
e) N4 *,N7,N’°-Trisz-karboxi-metil-1,13-bisz-benziloxi-5,9-bisz-benzil-oxi-metil-4,7,10-triaza-tridekán 0,37 g (0,6 mmól) l,13-bisz-benzil-oxi-5,9-biszbenzil-oxi-metil-4,7,10-triaza-tridekánt 5 ml 2-propanolban feloldunk, majd hozzáadunk 0,33 g (2,4 mmól) bróm-ecetsavat, 0,10 g (2,4 mmól) lítium-hidroxidot 20 ml vízben feloldva. A hőmérsékletet fokozatosan növeljük forrásig 5 óra alatt, majd további 4 órán keresztül az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az alkilezés alatt a reakcióelegy pH-ját a lúgos tartományban tartjuk. A reakcióelegyet ezután tömény hidrogénbromiddal semlegesítjük, és szilikagélen kromatografáljuk. 0,30 g N4,N7,N’°-trisz-karboxi-metil-l,13-biszbenzil-oxi-5,9-bisz-benzil-oxi-metil-4,7,10-triaza-tridekánt kapunk, amely fehér szilárd anyag. Kitermelés: 70%. Op.: 150 ’C. Az ’HNMR és a ’3CNMR spektrum igazolja a várt szerkezetet.
HU 208 947 Β
f) N4,N7,N10-Trisz-karboxi-metil-1,13-bisz-hidroxi5.9- bisz-hidroxi-metil-4,7,10-triaza-tridekán
0,30 g (0,4 mmól) N4,N7,N’°-trisz-karboxi-metil1,13-bisz-benzil-oxi-5,9-bisz-benzil-oxi-metil-4,7,10triaza-tridekánt 15 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 0,3 g 10 tömeg%-os csontszénre vitt palládiumot és 0,1 g ammónium-formátot, majd a reakcióelegyet 16 órán keresztül 50 °C-on tartjuk. A katalizátort ezután leszűrjük, és 5 ml metanollal mossuk. A szűrletből az oldószert ledesztilláljuk, és így 0,14 g cím szerinti vegyületet izolálunk, amely fehér por. Kitermelés: 95%. Op.: 173-177 ’C. Az ’HNMR és a ’3CNMR spektrum igazolja a várt szerkezetet.
4. példa h^-Karboxi-metil-N3,N9-bisz(metil-karbamil-metil)-4,8-bisz-hidroxi-metil-3,6,9-triaza-undekán-disav
a) N6-Karboxi-metil-N3,N9-bisz(metil-karbamil-metil)-4,8-bisz-benzil-oxi-metil-3,6,9-triaza-undekándisav
0,5 g (0,79 mmól) 3,6,9-trisz-karboxi-metil-4,8bisz-hidroxi-metil-3,6,9-triaza-undekán-disavat (2. példa szerint előállított) 5 ml piridin és 2 ml ecetsavanhidrid keverékében feloldunk, és az elegyet 65 ’Con nitrogén atmoszférában 16 órán keresztül keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 50 ml vízmentes metilamin 1,5 mólos kloroformos oldatában feloldjuk. Az elegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen tisztítjuk. 0,30 g N6-karboxi-metil-N3,N9-bisz(metil-karbamilmetil)-4,8-bisz-benzil-oxi-metil-3,6,9-triaza-undekán-disavat kapunk, amely színtelen olaj. Kitermelés: 57%. Az ’HNMR és a 13CNMR spektrum megfelel a várt szerkezetnek.
b) N6-Karboxi-metil-N3,N9-bisz(metil-karbamil-metil)-4,8-bisz-hidroxi-metil-3,6,9-triaza-undekán-disav 0,30 g (0,46 mmól) N6-karboxi-metil-N3,N9bisz(metil-karbamil-metil)-4,8-bisz-benzil-oxi-metil3,6,9-triaza-undekán-disav 15 ml metanollal készített oldatát 0,13 g ammónium-formát és 0,20 g 10 tömeg%-os csontszénre vitt palládium keverékéhez adjuk. Az elegyet 16 órán keresztül 50 ’C-on tartjuk, majd a katalizátort leszűijük, és 5 ml metanollal mossuk. A szűrletet bepároljuk, és így 209 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában. Kitermelés: 95%. Op.: 130 ’C. Az ’HNMR és a 13CNMR spektrum igazolja a várt szerkezetet.
5. példa
3.6.9- Trisz-karboxi-metil-4-(2-hidroxi-etil)3.6.9- triaza-undekán-disav (Az eljárást a 14. reakcióvázlaton mutatjuk be.)
a) 6-Amino-2-(2-hidroxi-etil)-3-oxo-l-(trisz-trifenil-metil)-l ,4-diaza-hexán g (29,1 mmól) N-trifenil-metil-a-amino-butirolaktont 60 g (1,0 mmól) etilén-diaminban feloldunk, és az oldatot 50 ’C-on 16 órán keresztül keveijük. A feleslegben lévő etilén-diamint ledesztilláljuk, és az olajos maradékot 100 ml kloroformban feloldjuk, majd ötször 5 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és egy éjszakán át 4 ’C-on pihentetjük. A csapadékot 10 ml hideg tetrahidrofuránnal mossuk, és szárítjuk. 8,8 g
6-amino-2-(2-hidroxi-etil)-3-oxo-l-(trisz-trifenilmetil)-l,4-diaza-hexánt kapunk fehér kristályok formájában.
Kitermelés: 75%. Op.: 160-161 ’C. az ’HNMR és a ’3CNMR spektrum megfelel a várt szerkezetnek.
b) 1,5-Diamino-l -(2-hidroxi-etil)-3-aza-pentán-trihidro-klorid
8.8 g (21,8 mmól) 6-amino-2-(2-hidroxi-etil)-3oxo-l-(trisz-trifenil-metil)-l,4-diaza-hexánt 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk (amelyet lítiumalumínium-hidridről desztilláltunk). Az oldatot inért atmoszférában keveijük, és 0 ’C-ra lehűtjük. Ezután 2 óra alatt fokozatosan hozzáadunk 9,93 g (261,9 mmól) litium-alummium-hidridet, és az elegyet melegítjük, majd 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ekkor 0 ’C-ra lehűtjük, és cseppenként hozzáadunk 100 ml vizes tetrahidrofuránt (amely 10 ml vizet tartalmaz). A lehűtött reakcióelegyhez ezután 10 ml 2n nátrium-hidroxidot és 10 ml vizet csepegtetünk. Az elegyet 2 órán keresztül keverjük, majd leszűijük, és a szilárd anyagot gondosan mossuk 50 ml tetrahidrofuránnal. A szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluálószerként kloroform/metanol/ammónia/víz keverékét használjuk. 4,5 g színtelen olajat kapunk.
A kapott olajat 100 ml metanolban feloldjuk, és hozzáadunk 10 ml tömény sósav oldatot, majd szobahőmérsékleten keveijük 16 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután leszűijük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 50 ml víz és 50 ml kloroform elegyével extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, és bepároljuk. 2,8 g l,5-diamino-2-(2-hidroxi-etil)-3-aza-heptántrihidrokloridot kapunk fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 50%. FAB MS: 148 (M+l). Az ’HNMR és a ’3CNMR spektrum igazolja a várt szerkezetet.
c) 3,6,9-Trisz-karboxi-metil-4-(2-hidroxi-etil)-3,6,9triaza-undekán-disav
2.8 g (11,0 mmól) l,5-diamino-2-(2-hidroxi-etil)3-aza-heptán-trihidroklorid 10 ml vízzel készített oldatának pH-ját 4 mólos lítium-hidroxiddal 10-re állítjuk be, majd hozzáadjuk 9,14 g (66 mmól) brómecetsav és 2,8 g (66 mmól) lítium-hidroxid 20 ml vízzel készített oldatát. Az adagolást keverés közben szobahőmérsékleten végezzük. Az adagolás befejezése után a hőmérsékletet fokozatosan 4 óra alatt 85 ’C-ig emeljük, miközben az elegy pH-ját vizes lítium-hidroxiddal 8-10 között tartjuk. A reakcióelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletűre lehűlni, tömény hidrogén-bromiddal semlegesítjük, és erős kationcserélő gyantára visszük (AG 5W-X4), eluálószerként 6 mólos vizes ammónium-hidroxidot használunk, amely 25 mmól/1 ammónium-formátot
HU 208 947 Β tartalmaz. Az oldószert ledesztilláljuk, a nyersterméket vízben oldjuk, és liofilizáljuk. 3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely fehér szilárd anyag. Kitermelés: 75%. Op.: 350 ’C. FAB MS: 440 (M+l). Az 'HNMR és a 13CNMR spektrum megfelel a várt szerkezetnek.
6. példa
3,9-Bisz(metil-karbamoil-metil)-6-karboxi-metil-4(2-hidroxi-etil)-3,6,9-triaza-undekán-disav
0,5 g (1,13 mmól) 3,6,9-trisz-karboxi-metil-4-(2hidroxi-etil)-3,6,9-triaza-undekán-disav 5 ml piridin és 5 ml ecetsav-anhidrid keverékében készült oldatát nitrogénáramban 16 órán keresztül 65 °C-on keveqük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 150 ml
1,5 mól/l-es kloroformos metilamin oldatban feloldjuk. Az elegyet 60 ’C-on 24 órán keresztül keverjük egy nyomásálló csőreaktorban. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagéloszlopon tisztítjuk. 0,25 g cím szerinti vegyületet izolálunk, amely fehér por. Kitermelés: 47%. FAB MS: 462 (M+l). Az 'HNMR és a ’3CNMR spektrum megfelel a várt szerkezetnek.
7. példa
3,6-Bisz(karboxi-metil)-4-hidroxi-etil-3,6-diaza-oktán-disav kalcium-kelát dinátriumsóját tartalmazó oldat előállítása
1,011 g (3 mmól) 3,6-bisz(karboxi-metil)-4-hidroxi-etil-3,6-diaza-oktán-disav (1. példa szerint előállított) és 300 ml (3 mmól) kalcium-karbonát keverékét 8 órán keresztül 15 ml vízben visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletűre hűtjük, pH-t In nátrium-hidroxid oldat óvatos hozzáadásával 7-re állítjuk be, majd az elegy térfogatát vízzel 20 ml-re egészítjük ki, végül leszűqük és 20 ml-es ampullába töltjük. Az ampullát autoklávban sterilizáljuk.
Az oldat ml-enként 0,15 mmól 3,6-bisz(karboximetil)-4-hidroxi-etil-3,6-diaza-oktán-disav-kalciumkelátot tartalmaz dinátriumsó formájában.
Ezt az oldatot nehézfémek, például ólom okozta akut vagy krónikus mérgezés kezelésére lehet használni.
8. példa
N3,N6,lfr-Trisz-karboxi-metil-4,8-bisz-hidroxi-metil-3,6,9-triaza-undekán-disavat tartalmazó ampulla mg 2. példa szerint előállított N3,N6,N9-trisz-karboxi-metil-4,8-bisz-hidroxi-metil-3,6,9-triaza-undekán-disavat és 0,22 mg ón(II)-kloridot száraz por formájában ampullába töltünk.
Használat előtt mTC-t adunk az elegyhez pertechnetát formában 0,9 tömeg%-os steril nátrium-klorid oldatban. A N3,N6,N9-trisz-karboxi-metil-4,8-bisz-hidroxi-metil-3,6,9-triaza-undekán-disav technécium-kelátját intravénás adagolásra lehet felhasználni, valamint kontrasztanyagként bizonyos szervek, például az agy vagy a vese szcintigráfiás vizsgálatához. A kelát alkalmazható a veseműködés tanulmányozásánál is.
9. példa
3.6.9- Trisz-karboxi-metil-4- (2-hidroxi-etil)-3,6,9triaza-undekán-disav - cink-kelát dinátriumsóját tartalmazó oldat előállítása
3.6.9- Trisz-karboxi-metil-4-(2-hidroxi-etil)-3,6,9-tri aza-undekán-disav és 251 mg (2 mmól) cink(II)-karbonát elegyét 15 ml vízben 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletűre hűtjük, a pH-t In nátrium-hidroxid oldat óvatos hozzáadásával 6-ra állítjuk be, az elegy térfogatát vízzel 20 ml-re egészítjük ki, az oldatot leszűrjük, és 20 ml-es ampullába töltjük. Az ampullát autoklávban sterilizáljuk. Az oldat ml-enként 0,1 mmól cink-kelátot tartalmaz dinátriumsó formájában.
Az oldatot nehézfémek, például ólom és radioaktív fémek, például plutónium okozta akut vagy krónikus mérgezés kezelésére lehet használni..
10. példa
3.6- Bisz(karboxi-metil)-4-hidroxi-etil-3,6-diaza-oktán-disav-króm(III)-kelátot tartalmazó oldat előállítása mg (0,3 mmól) 1. példa szerint előállított 3,6bisz(karboxi-metil)-4-hidroxi-etil-3,6-diaza-oktán-disavat 10 ml vízben feloldunk. Ezután 80 mg (0,3 mmól) króm(III)-klorid-hexahidrát 2 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá, és a reakcióelegyet 65 ’Con 1 órán keresztül keveqük. Az első 30 perc alatt fokozatosan hozzáadunk 234 mg (1,2 mmól) N-metilglukamint, és így a pH-t közelítőleg 6 értéken tartjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletűre hűtjük, és térfogatát vízzel 20 ml-re egészítjük ki. Az oldatot leszűqük, 20 ml-es ampullába töltjük, és autoklávban sterilizáljuk.
A 3,6-bisz(karboxi-metil)-4-hidroxi-etil-3,6-diazaoktán-disav-króm(III)-kelát koncentrációja 15 mmól/ml.
11. példa
3.6- Bisz(karboxi-metil)-4-hidroxi-metil-3,6-diazaoktán-disav
a) 2-Benzil-oxi-metil-2-hidroxi-l-ftálimido-etán g (0,365 mmól) frissen desztillált benzil-glicidil-éter, 49,2 g (0,304 mmól) ftálimid és 3,34 g (24 mmól) kálium-karbonát keverékét 500 ml etanolban keverés közben 27 órán keresztül melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján ez alatt az idő alatt a kiindulási vegyület teljesen átalakul. Ekkor az etanolt vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó olajos anyagot 2 literes választótölcsérbe helyezzük, és 800 ml etilacetát és 500 ml víz között megosztjuk. A vizes fázist 200 ml etil acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 300 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 115 g olajos anyagot azonos mennyiségű (tömeg/térfogat), vagyis 115 ml dietil-éterrel hígítjuk, és néhány napig állni hagyjuk. A kiváló kristályokat zsugorított üvegszűrőn leszívatjuk, és 1 órán keresztül folytatjuk a szívatást, ezután vákuumban szárítjuk állandó tömeg eléréséig. 81,5 g kívánt ter9
HU 208 947 Β méket kapunk. Kitermelés: 72%. Az anyalúgot dietiléterrel hígítjuk, és beoltjuk az előzetesen kivált kristályokkal. Összes kitermelés 80%. A vékonyrétegkromatográfiás analízis egy foltot mutat. Az NMR és az IR spektrum igazolja a várt szerkezetet.
b) 2-Benzil-oxi-metil-2-(trifluor-metil-szulfonil-oxi)
-1-ftálimido-etán g (64 mmól) 2-benzil-oxi-metil-2-hidroxi-l-ftálimido-etánt 180 ml diklór-metánban feloldunk, és hozzáadunk 12,2 g (154 mmól) diklór-metánt. A reakcióelegyet -13-tól -15 °C-ra hűtjük 15 percig, majd hozzáadunk 22 g (76 mmól) trifluor-metil-szulfoniloxi-anhidridet. További hűtés nélkül a reakciót még 3 órán keresztül folytatjuk. A vékonyrétegkromatográfíás elemzés alapján a kiindulási vegyület teljesen átalakul.
A reakcióelegyet 1 literes választótölcséibe helyezzük, amely 60 ml diklór-metánt és 100 ml 2 mólos sósavat tartalmaz, majd rázzuk. A vizes fázist 45 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml 2 mólos sósavval, majd 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. 28,1 g halvány narancssárga színű szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 99%. A vékonyrétegkromatográfiás elemzés egy foltot ad, a szerkezetet az NMR és az IR spektrum igazolja.
c) 2-Benzil-oxi-metil-2-azido-1-ftálimido-etán
8,5 g (19,1 mmól) 2-benzil-oxi-metil-2-(trifluormetil-szulfonil-oxi)-1-ftálimido-etán és 2,5 g (38,2 mmól) nátrium-azid keverékét 80 ml dimetil-formamidban 6 órán keresztül nitrogénáramban 60 °C-on keverjük. Különböző rendszerekben vékonyrétegkromatográfiás elemzést végzünk, ez azonban nem jár eredménnyel, mivel a termék Rf értéke azonos a kiindulási vegyület Rf értékével. Egy kis mintát feldolgozunk, és IR spektrumát felvesszük. Ennek alapján megállapítható, hogy teljesen megtörténik az aziddá való átalakulás. A reakcióelegyet ezután 1 literes extraháló tölcsérbe helyezzük, amely 350 ml etil-acetátot és 130 ml vizet tartalmaz. A vizes fázist 80 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat kétszer 120 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. Világosbarna színű olajat kapunk, amely 7 ml dietil-éter hozzáadására kristályosodni kezd. A kristályokat zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, hideg dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk 28 órán keresztül. 4,5 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 70%. Az anyalúgot bepároljuk, dietil-éterrel hígítjuk, és beoltjuk az előzőleg kapott kristályokkal. így újabb 1 g termékhez jutunk. Összesen tehát 5,5 g terméket állítunk elő. Kitermelés: 85%. Az NMR és az IR spektrum igazolja a szerkezetet.
d) 2-Amino-2-benzil-oxi-metil-1 -ftálimido-etán
500 mg (1,5 mmól) 2-benzil-oxi-metil-2-azido-lftálimido-etán 25 ml 4:1 térfogatarányú piridin/víz oldószerkeverékkel készített oldatába hidrogén-szulfidot buborékoltatunk, és a reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás analízissel követjük. 4 óra elteltével a gázbevezetést leállítjuk, és a reakciós edényt lezárjuk. Az intenzív zöld színű reakcióelegyet további 17 órán keresztül keveijük. A vékonyrétegkromatográfíás elemzés szerint a kiindulási anyag teljesen átalakul. Ekkor pH 7 eléréséig jégecetet adunk a reakcióelegyhez, majd azt vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz háromszor 25 ml etanolt adunk, és azt ledesztilláljuk. A kapott barna színű szilárd anyagot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Kitermelés 20%. A szerkezetet az NMR és az IR spektrum igazolja.
e) 1,2-Diamino-l -benzil-oxi-metil-etán-dihidroklorid
3,0 g (9,7 mmól) l-amino-2-benzil-oxi-metil-lftálimido-etánt 50 ml vízmentes metanolban feloldunk, és hozzáadunk 968 mg (19,3 mmól) hidrazin-hidrátot. A reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, végül 50 ml 2n sósav oldatot adunk hozzá. A ftálhidrazidot leszűrjük, és az 1,2-diamino-lbenzil-oxi-metil-etán-dihidrokloridot vízmentes etanolból végzett átkristályosítással tisztítjuk.
f) 4-Benzil-oxi-metil-3,6-bisz-karboxi-metil-3,6-diaza-oktán-disav
1,2 g (4,74 mmól) 1,2-diamino-2-benzil-oxi-metiletán-dihidrokloridot 10 ml vízben feloldunk, és az oldat pH-ját lítium-hidroxiddal 9,5-re állítjuk be. Ezután hozzáadunk 3,49 g (23,7 mmól) bróm-ecetsav-lítiumsót, és a reakcióelegyet 50 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten keveijük 24 órán keresztül. Ez alatt az idő alatt a reakcióelegy pH-ját állandóan 9-10 között tartjuk, 1 mólos lítium-hidroxid hozzáadásával. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletűre hűtjük, és Biorad AG 50W-X4 oszlopra (80 ml) visszük, és kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluálószerként vizet és telített vizes ammónium-hidroxidot alkalmazunk. A 4benzií-oxi-metil-3,6-karboxi-metil-diaza-oktán-disavat sárga színű szilárd anyagként izoláljuk.
g) 3,6-Bisz(karboxi-metil)-4-hidroxi-metil-3,6-diazaoktán-disav
1,0 g (2,4 mmól) 4-benzil-oxi-metil-3,6-bisz-karboxi-metil-diaza-oktán-disavat 20 ml metanolban feloldunk, és hozzáadunk 5 g 10 tömeg%-os csontszénre vitt palládiumot. A reakcióelegyet 50 °C-on egy éjszakán át pihentetjük, majd leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket Ag 50W-X4 oszlopon kromatografáljuk, metanol/víz 1:1 térfogatarányú keverékével mossuk, és 6 mól/l-es vizes ammónium-hidroxid oldattal eluáljuk. A cím szerinti vegyületet fehér porként izoláljuk.
12. példa
N3 ,Ν6 .kfi-Trisz-karboxi-metil-fS-bisz-hidroxi-metil-3,6,9-triaza-undekán-disav - bizmut (III) kelátja Semleges bizmut-hidroxid szuszpenziót készítünk olymódon, hogy 69,4 mg (0,22 mmól) bizmut-klorid 3 ml vízzel készített savanyú oldatát nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük, majd a csapadékot centrifugáljuk, és 2 ml vízzel újra szuszpenzióba visszük. Ezt a szuszpenziót hozzáadjuk 100 mg (0,22 mmól) 2. példa szerint előállított N3,N6,N9-trisz-karboxi-metil-4,8bisz-hidroxi-metil-3,6,9-triaza-undekán-disav 10 ml vízzel készített oldatához. Az oldat pH-ját nátrium-hid10
HU 208 947 Β roxid oldattal 5,0-ra állítjuk be, és azt 12 órán keresztül 95 °C-on keveijük, majd 7 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A vizet ezután ledesztilláljuk, és így 139 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 95%.
73. példa
N\ift,'t'P-Trisz-karboxi-metil-4,8-bisz-hidroxi-metil-3,6,9-triaza-undekán-disav - gadolínium (III) kelátja mg (0,22 mmól) gadolínium-acetát-tetrahidrát 4 ml vízzel készített oldatát keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadjuk 100 mg (0,22 mmól) 2. példa szerint előállított N3,N6,N9-trisz-karboxi-metil-4,8bisz-hidroxi-metil-3,6,9-triaza-undekán-disav 20 ml vízzel készített oldatához.
14. példa
N\N\XP-Trisz-karboxi-metil-4,8-bisz-hidroxi-metil-3,6,9-triaza-undekán-disav - gadolínium (III) kelőt kalciumsóját tartalmazó oldat előállítása 607 mg (1 mmól) 13. példa szerint előállított
N3,N6,N9-trisz-karboxi-metil-4,8-bisz-hidroxi-metil3,6,9-triaza-undekán-disav gadolínium (III) kelátot és 74 mg (1 mmól) kalcium-hidroxidot 8 ml vízben szuszpendálunk. Az elegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük, a pH-ját 7,0-ra állítjuk be, és hozzáadunk 10 ml vizet. Az oldatot leszűrjük és egy 10 ml-es ampullába töltjük, amelyet autoklávban sterilizálunk. Az oldat ml-enként 0,1 mmól gadoliniumot tartalmaz.
75. példa
Ni,N6,N9-Trisz-karboxi-metil-4,8-bisz-hidroxi-metil-3,6,9-triaza-undekán-disav -gadolínium (III) kelát dilizinsóját tartalmazó oldat előállítása 3,04 g (5 mmól) 13. példa szerint előállított
N3,N6,N9-trisz-karboxi-metil-4,8-bisz-hidroxi-metil3,6,9-triaza-undekán-disav gadolínium (III) kelátot és 2,92 g (10 mmól) lizint 8 ml vízben szuszpendálunk. Az elegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük, a pH-ját 7,0-ra állítjuk be, és hozzáadunk 10 ml vizet. Az oldatot leszűrjük, és 10 ml-es ampullába töltjük. Az ampullát autoklávban sterilizáljuk. Az oldat 0,5 mmól gadoliniumot tartalmaz ml-enként.
76. példa
3,6,9-Trisz-karboxi-metil-4-(5,6-dihidroxi-3-oxahexil)-3,6,9-triaza-undekán-disav
a) 2-(2-Hidroxi-etil)-3-oxo-l,7-bisz(trifenil-metil)1,4,7-triaza-heptán
15,0 g (37,2 mmól) 5. példa a) lépése szerint előállított 6-amino-2-(2-hidroxi-etil)-3-oxo-1 -(trifenilmetil)-l,4-diaza-hexánt 150 ml dimetil-formamidban feloldunk, majd hozzáadunk 10,35 g (37,2 mmól) trifenil-metil-kloridot és 3,75 g (37,2 mmól) metil-morfolint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük, majd leszűrjük és 200 ml jeges vízre öntjük. Egy órán keresztül még keverjük az elegyet, majd leszűrjük és a csapadékot gondosan mossuk vízzel, majd vákuumban 50 °C-on megszárítjuk. 22 g nyers terméket kapunk, amelyet kloroform/toluol/metanol 80:16:14 térfogatarányú keverékében feloldunk és kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk.
6,6 g 2-(2-hidroxi-etil)-3-oxo-l,7-bisz(trifenil-metil)1,4,7-triaza-heptánt kapunk fehér kristályok formájában. Kitermelés: 27%. Op.: 71-72 ’C. FAB MS: 646 (M+l). A13CNMR spektrum igazolja a vegyület szerkezetét.
b) 2-(4-(2,2-Dimetil-l,3-dioxolán-4-il]-3-oxa-butil)3 -oxo-1,7 -bisz-trifenil-metil-1,4,7 -triaza-heptán
7. változat mmól a) lépésben előállított 2-(2-hidroxi-etil)-3oxo-l,7-bisz(trifenil-metil)-l,4,7-triaza-heptánt 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, és hozzáadunk 10 mmól nátrium-hidridet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk, a gázfejlődés befejeződésekor az elegyhez 1 mmól tetrabutil-ammónium-jodidot és 10 mmól 4-bróm-etil-2,2-dimetil-l,3-dioxolánt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keveijük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterben oldjuk, az éteres fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott tennéket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk.
2. változat
Ennél az eljárásnál J. M. Lacomba és munkatársai: Can. J. Chem. 59, 473 (1981) eljárását alkalmazzuk:
mmól a) lépésben előállított 2-(2-hidroxi-etil)-3oxo-l,7-bisz(trifenil-metil)-l,4,7-triaza-heptánt 50 ml acetonitrilben (vagy tetrahidrofuránban vagy dimetilformamidban) oldunk, és az oldatot -20 °C-ra lehűtjük. Ezután 15 mmól trifluor-metil-szulfonsav-anhidridet adunk a reakcióelegyhez, majd cseppenként hozzáadjuk 20 mmól 2,2-dimetil-4-hidroxi-metil-l,3-dioxolán ugyanazzal az oldószenei készített oldatát. A reakcióelegyet -20 °C-on tartjuk 2 órán keresztül, majd hagyjuk szobahőmérsékletűre felmelegedni, és egy éjszakán keresztül keveijük. Az oldószert ezután ledesztilláljuk, és a kapott terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk.
c) 1,5-Diamino-l -(5,6-dihidroxi-3-oxa-hexil)-3-azapentán-hidroklorid
A fenti b) lépésben előállított termékből a védőcsoport eltávolításával l,5-diamino-l-(5,6-dihidroxi-3oxa-hexil)-3-aza-pentán-hidrokloridot állítunk elő.
c) 3,6,9-Trisz-karboxi-metil-4-(5,6-dihidroxi-3-oxahexil)-3,6-9-triaza-undekán-disav
Az 5. példa c) lépésében leírtak szerint járunk el, és a c) lépésben előállított vegyületböl kiindulva jutunk a cím szerinti vegyülethez.
7. példa
N^XÉjXP-Trisz-karboxi-metilM.S-biszfhidroxij-metil-3,6,9-triaza-undekán-disav-nátriumsó - gadolinium (III) kelátja
a) N3,N6,N9-Trisz-karboxi-metil-4,8-bisz(benzil-oxi)
-metil-3,6,9-triaza-undekán-disav-dinátriumsó gadolínium (III) kelátja
HU 208 947 Β
0,50 g (0,80 mmól) 2. példa szerint előállított N3,N6,N9-trisz-karboxi-metil-4,8-bisz(benzil-oxi)metil-3,6,9-triaza-undekán-disav 10 ml vízzel készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 0,28 g (0,80 mmól) gadolínium-klorid 3 ml vízzel készített oldatához 30 perc alatt 70 ’C-on. Az elegy pH-ját 2 mólos nátrium-hidroxiddal folyamatosan beállítva 5 és 7 között tartjuk. A reakcióelegy hőmérsékletét
2,5 órán keresztül 85 ’C-on tartjuk. Az átlátszó oldatot bepároljuk, és így izoláljuk a N3,N6,N9-trisz-karboxi-metil-4,8-bisz-benzil-oxi-metil-3,6,9-triaza-undekán-disav-dinátriumsót. 0,81 g átlátszó olajat kapunk, amely 0,14 g (2,4 mmól) nátrium-kloridot tartalmaz. Kitermelés: 99%.
b) N3,N6,N9-Trisz-karboxi-metil-4,8-bisz-hidroxi-metil-3,6,9-triaza-undekán-disav-dinátriumsó - gadolínium (III) kelátja
0,81 g (79 mmól) N3,N6,N9-trisz-karboxi-metil-4,8bisz-benzil-oxi-metil-3,6,9-triaza-undekán-disav-dinátri umsó (amely 0,14 g nátrium-kloridot tartalmaz) 25 ml metanollal készített oldatához 0,30 g ammónium-formiátot és 0,40 g 10 tömeg%-os csontszénre vitt palládiumot adunk, és a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 50 ’Con 17 órán keresztül keveijük. Ezután az oldatot leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyületet fehér por formájában izoláljuk. 0,56 g terméket kapunk, amely 0,14 g nátrium-kloridot tartalmaz. Kitermelés: 83%. Op.: >50 ’C.
18. példa
3,6-Bisz(karboxi-metil)-4-hidroxi-etil-3,6-diaza-oktán-disav-mononátriumsó - bizmut (III) kelátja Semleges bizmut-hidroxid szuszpenziót készítünk olymódon, hogy 120 mg (0,37 mmól, 4 ml) bizmutklorid savas oldatát nátrium-hidroxiddal emlegesítjük, a kapott csapadékot centrifugáljuk, és 4 ml vízben újra szuszpendáljuk.
Ezt az oldatot hozzáadjuk 120 mg (0,37 mmól) 1. példa szerint előállított 3,6-bisz(karboxi-metil)-4-hidroxi-etil-3,6-diazaoktán-disav 4 ml vízzel készített semleges oldatához, és a reakcióelegyet 80 ’C-on 16 órán keresztül keverjük, majd 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az átlátszó oldatot bepároljuk, és így 200 mg cím szerinti vegyületet izolálunk fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 99%. Op.: 250 ’C.
19. példa
N\NP,lfftrisz-karboxi-metil-4,7-bisz-hidroxi-metil3,6,9-triaza-undekán-disav (A vegyületet a 15. reakcióvázlaton mutatjuk be.)
a) lépés
N-Benziloxi-karbonil-O-benzil-szerin-amid g (23,5 mmól) N-benziloxi-karbonil-O-benzilszerin-hidroxi-szukcinimidhez 150 ml ammóniával telített metanolt adunk és az elegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. Az oldószert ezután ledesztilláljuk, a maradékot 150 ml kloroformmal felvesszük és 3x50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűqük és vákuumban bepároljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
b) lépés
O-Benzil-szerin-amid mmól N-Benziloxi-karbonil-O-benzil-szerinamid és 2 g ammónium-formiátot 600 ml metanolban feloldunk és hozzáadunk 1 g 10 tömeg%-os csontszénre vitt palládiumot. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd a katalizátort leszűrjük és metanollal mossuk. A szűrletet bepároljuk és a cím szerinti vegyületet izoláljuk.
c) lépés
2.5- Dibenzil-oxi-metil-3,6-dioxo-l-benzil-oxi-karbonil-1,4,7-triazaheptán mmól N-benzil-oxi-karbonil-O-benzil-szerinhidroxi-szukcinimidet és 20 mmól O-benzil-szerinamidot 100 ml diklór-metánban feloldunk és az elegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. Az oldószert ezután ledesztilláljuk, a maradékot 250 ml etilacetáttal felvisszük, majd 0,1 mólos sósavval, 0,1 mólos nátrium-hidrogén-karbonáttal és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A 2,5-dibenzil-oximetil-3,6dioxo-1 -benzil-oxi-karbonil-1,4,7-triazaheptánt kromatográfiás eljárással izoláljuk.
d) lépés
2.5- Dibenzil-oxi-metil-3,6-dioxo-l,4,7-triazaheptán mmól 2,5-dibenzil-oxi-metil-3,6-dioxo-l-benzil-oxi-karbonil-1,4,7-triazaheptánt és 1 g ammóniumformiátot 300 ml metanolban feloldunk és hozzáadunk 0,5 g 10 tömeg%-os csontszénre vitt palládiumot. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd a katalizátort leszuijük és metanollal mossuk. A szűrletet bepároljuk és a kapott 2,5-dibenzil-oxi-metil-3,6-dioxo-l,4,7-triazaheptánt izoláljuk.
e) lépés
2.5- Dibenzil-oxi-metil-1,4,7-triazaheptán
100 mmól lítium-alumínium-hidridet 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, majd 0 ’C-on hozzáadunk 10 mmól 2,5-dibenzil-oxi-metil-3,6-dioxo-1,4,7-triazaheptánt adunk hozá. A reakcióelegyet éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd 0 ’C-ra lehűtjük és hozzáadunk 4 g vizet, 4 g 15 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxidos oldatot, majd ismét 4 g vizet. Az elegyet leszuijük és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott 2,5-dibenzil-oxi-metil1,4,7-triazaheptánt kromatográfiás eljárással izoláljuk.
f) lépés
N3,N6,N9-Trisz-karboxi-metil-4,7-bisz-hidroxi-metil-3,6,9-triaza-undekán-disav
14,6 mmól 2,5-dibenzil-oxi-metil-l,4,7-triazaheptán 30 ml metanollal készített oldatát szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadjuk 87,3 mmól brómecetsav és 87,3 mmól lítium-hidroxid 30 ml vízzel készített elegyéhez. A reakcióelegy hőmérsékletét 4 óra alatt fokozatosan 85 ’C-ra növeljük, miközben a pH-t 8 és 10 között vizes lítium-hidroxiddal lúgosán tartjuk. Az oldatot ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, tömény hidrogén-bromiddal semlegesítjük, majd erős kationcserélő gyantára (AG 50W-X4) visszük és
HU 208 947 Β mmól ammónium-formiátot tartalmazó 6 mólos vizes ammónium-hidroxid oldattal eluáljuk. A nyers terméket 50 ml metanolban feloldjuk és hozzáadunk 3 g 10 tömeg%-os csontszénre vitt palládiumot. Az elegyet éjszakán át 50 °C-on tartjuk, majd leszűijük és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet izoláljuk.
Claims (33)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, ahol z jelentése -CH2X általános képletű csoport,X jelentése karboxilcsoport, mono- vagy di-(l—7 szénatomos)alkil-karbamoilvagy hidroxi-(l-7 szénatomos)alkil-csoport,Rj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxi-(l-7 szénatomos)alkil-csoport, vagy egy adott esetben hidroxilezett (1-7 szénatomos)alkoxi- vagy (1-7 szénatomos)alkoxi-(l-7 szénatomos)alkilcsoport, és x értéke 0 vagy 1, azzal a feltétellel, hogy legalább két nitrogénatom egy olyan -CH2X csoporttal van helyettesítve, ahol X jelentése karboxilcsoport vagy annak fent definiált származéka, és hogy legalább egy Rj csoport jelentése hidrogénatomtól eltérő,- valamint paramágneses fémekkel, előnyösen átmeneti fémekkel és lantanidákkal, amelyek atomszáma21-29, 42, 44 vagy 57-71, különösen előnyösen gadolíniummal, mangánnal, vassal és diszpróziummal alkotott, valamint 37-nél nagyobb atomszámú fémekkel, valamint mTc-mal és 1HIn-mal alkotott kelátjaik és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű amin, aholR3 jelentése hidrogénatom vagy egy -CH2X' általános képletű csoport,X' és Rf jelentése megegyezik Rj és X jelentésével, vagy ezek védett, illetve karboxilcsoport esetén aktivált származéka,Z' jelentése -CH2X' csoport vagy hidrogénatom, azzal a feltétellel, hogy legalább egy R'j csoport hidrogénatomtól eltérő, hogy az R3 csoportok közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent, hogy az amin nitrogénatomok közül legalább kettőhöz hidrogénatom vagy egy olyan -CH2X' csoport kapcsolódik, ahol X' karboxilcsoporttá vagy annak fenti származékává alakítható csoport egyik amin nitrogénatomjára egy -CH2X általános képletű csoportot viszünk be, aholX jelentése a tárgyi körben megadott, és adott esetben X'-t X-szé és Rj'-t Rj-gyé alakítjuk, és kívánt esetben (i) egy X helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a tárgyi kör szerinti karboxil-származékává alakítunk, vagy X helyén karboxilcsoport-származékot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet X helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, és/vagy (ii) egy (I) általános képletű vegyületet sójává vagy fémkelátjává alakítunk, vagy egy (I) általános képletű vegyület sóját vagy kelátját (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988. 07. 15.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol legalább egy Rj szubsztituens jelentése hidroxi-(l-7 szénatomos)alkil- vagy adott esetben hidroxilezett 1-7 szénatomos alkoxi- vagy (1-7 szénatomos)alkoxi-(l-7 szénatomos)alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.(Elsőbbsége: 1988. 07. 15.)
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, sóik vagy fémkelátjaik előállítására, ahol legalább egy X szubsztituens jelentése az 1. igénypont szerinti amid vagy karboxilátsó csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1988. 07. 15.)
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, sóik vagy fémkelátjaik előállítására, ahol legalább egy X szubsztituens jelentése az 1. igénypont szerinti amidcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1988. 07. 15.)
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (Ib) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X és Rj jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1988. 07. 15.)
- 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (Ic) általános képletű vegyületek, sóik vagy fémkelátjaik előállítására, ahol X és Rj jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1988. 07. 15.)
- 7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (le) általános képletű vegyületek, sóik vagy fémkelátjaik előállítására, ahol X és Rj jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.(ELsőbbsége: 1988. 07. 15.)
- 8. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (If) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X és Rj jelentése az 1. igénypontban megadott azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1988. 07. 15.)
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,6,9-trisz-karboxi-metil-4-(5,6-dihidroxi-3-oxa-hexil)-3,6,9-triaza-undekán-disav vagy sója vagy fémkelátja előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1988. 07. 15.)HU 208 947 Β
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek paramágneses fémmel alkotott kelátja előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.07.15.)
- 11. Diagnosztikai készítmény, azzal jellemezve, hogy 10 picolom-2 mól/1 fémkelátot és egy vagy több gyógyászati vagy állatgyógyászati vivő- vagy hordozóanyagot tartalmaz, ahol a kelátképző rész egy (I) általános képletű vegyületből képzett csoport, aholZ jelentése -CH2X általános képletű csoport,X jelentése karboxilcsoport, mono- vagy di-(l—7 szénatomos)alkil-karbamoil- vagy hidroxi-(l-7 szénatomos)alkilcsoport,Rj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxi-(l-7 szénatomos)alkil-csoport, vagy egy adott esetben hidroxilezett (1-7 szénatomos)alkoxi- vagy (1-7 szénatomos)-alkoxi-(l-7 szénatomos)alkilcsoport, és x értéke 0 vagy 1, azzal a feltétellel, hogy legalább két nitrogénatom egy -CH2X csoporttal helyettesítve van, ahol X jelentése karboxilcsoport vagy annak fent definiált származéka, és hogy legalább egy Rj csoport jelentése hidrogénatomtól eltérő, és a kelátképző fém paramágneses fém, előnyösen átmeneti fém vagy lantanida, amelynek atomszáma 21-29,42,44 vagy 57-71, különösen előnyösen gadolínium, mangán, vas vagy diszprózium, valamint 37-nél nagyobb atomszámú fém vagy 99mTc vagy 11!In. (Elsőbbsége: 1988. 07. 15.)
- 12. A 11. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy kelátképző szerként egy az 1-10. igénypontok szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazzák.(Elsőbbsége: 1988. 07. 15.)
- 13. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, ahol Z jelentése -CH2X általános képletű csoport,X jelentése karboxilcsoport, mono- vagy di-(l—7 szénatomos)alkil-karbamoil-vagy hidroxi-(l-7 szénatomos)alkilcsoport,Rj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxi-(l-7 szénatomos)alkil-csoport, vagy egy adott esetben hidroxilezett (1-7 szénatomos)alkoxi-csoport, és x értéke 0 vagy 1, azzal a feltétellel, hogy legalább két nitrogénatom egy -CH2X csoporttal helyettesítve van, ahol X jelentése karboxilcsoport vagy annak fent definiált származéka, és hogy legalább egy R! csoport jelentése hidrogénatomtól eltérő,- paramágneses fémekkel, előnyösen átmeneti fémekkel és lantanidákkal, amelyek atomszáma 21-29, 42, 44 vagy 57-71, különösen előnyösen gadolíniummal, mangánnal, vassal és diszpróziummal alkotott, valamint 37-nél nagyobb atomszámú fémekkel, valamint mTc-mal és n,In-mal alkotott kelátjaik és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű amin, aholR3 jelentése hidrogénatom vagy egy -CH2X' általános képletű csoport,X' és Rf jelentése megegyezik Rj és X jelentésével, vagy ilyen csoportokká alakítható csoportokat jelent,Z' jelentése -CH2X' csoport vagy R3 csoport, azzal a feltétellel, hogy legalább egy R\ csoportból hidrogénatomtól eltérő Rj csoport képződik, hogy az R3 csoportok közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent, hogy az amin nitrogénatomok közül legalább kettőhöz hidrogénatom vagy egy -CH2X' csoport kapcsolódik, ahol X' karboxilcsoporttá vagy annak fenti származékává alakítható csoport, egyik amin nitrogénatomjára egy -CH2X általános képletű csoportot viszünk be, aholX jelentése a tárgyi körben megadott, és adott esetben X'-t X-szé alakítjuk, és kívánt esetben (i) egy X helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a tárgyi kör szerinti karboxil-származékává alakítunk, vagy egy X helyén karboxilcsoport-származékot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet X helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, és/vagy (ii) egy (I) általános képletű vegyületet sójává vagy fémkelátjává alakítunk, vagy egy (I) általános képletű vegyület sóját vagy kelátját (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.(Elsőbbsége: 1987. 07. 17.)
- 14. A 13. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol legalább egy Rj szubsztituens jelentése hidroxi-(l-7 szénatomos)alkil- vagy adott esetben hidroxilezett 1-7 szénatomos alkoxicsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.(Elsőbbsége: 1987. 07. 17.)
- 15. A 13. vagy 14. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, sóik vagy fémkelátjaik előállítására, ahol legalább egy X szubsztituens jelentése a 13. igénypont szerinti amid vagy karboxilátsó csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1987. 07. 17.)
- 16. A 13-15. igénypontok báimelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, sóik vagy fémkelátjaik előállítására, ahol legalább egy X szubsztituens jelentése a 13. igénypont szerinti amidcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületek alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1987. 07. 17.)
- 17. A 13-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás a (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (lb) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X és R] jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1987. 07. 17.)
- 18. A 13-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás a (I) általános képletű vegyületek szűkebb körétHU 208 947 Β alkotó (Ic) általános képletű vegyületek, sóik vagy fémkelátjaik előállítására, aholXésRj jelentése a 14. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1987. 07. 17.)
- 19. A 13-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (le) általános képletű vegyületek, sóik vagy fémkelátjaik előállítására, aholXésRj jelentése a 14. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1988. 07. 17.)
- 20. A 13-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (If) általános képletű vegyületek előállítására, ahol XésR] jelentése a 14. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1987. 07. 17.)
- 21. A 13-20. igénypontok bármelyike szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek paramágneses fémmel alkotott kelátja előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1987. 07. 17.)
- 22. Diagnosztikai készítmény, azzal jellemezve, hogy 10 picomol-2 mól/1 fémkelátot és egy vagy több gyógyászati vagy állatgyógyászati vivő- vagy hordozóanyagot tartalmaz, ahol a kelátképző rész egy (I) általános képletű vegyületből képzett csoport, aholZ jelentése -CH2X általános képletű csoport,X jelentése karboxilcsoport, mono- vagy di(l—7 szénatomos)alkil-karbamoil- vagy hidroxi-(l-7 szénatomos)alkilcsoport,Rj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxi-(l-7 szénatomos)alkil-csoport, vagy egy adott esetben hidroxilezett (1-7 szénatomos)-alkoxi-csoportés x értéke 0 vagy 1, azzal a feltétellel, hogy legalább két nitrogénatom egy -CH2X csoporttal helyettesítve van, ahol X jelentése karboxilcsoport vagy annak származéka, és hogy legalább egy Rí csoport jelentése hidrogénatomtól eltérő, és a kelátképző fém paramágneses fém, előnyösen átmeneti fém vagy lantanida, amelynek atomszáma 21-29, 42, 44 vagy 57-71, különösen előnyösen gadolínium, mangán, vagy vagy diszprózium, valamint 37-nél nagyobb atomszámú fém vagy mTc vagy U1ln.(Elsőbbsége: 1987. 07. 17.)
- 23. A 22. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy kelátképző szerként egy a 13-20. igénypontok szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazzák.(Elsőbbsége: 1987. 07. 17.)
- 24. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, ahol Z jelentése -CH2X általános képletű csoport,X jelentése karboxilcsoport, mono- vagy di-(l—7 szénatomos)alkil-karbamoil- vagy hidroxi-(l-7 szénatomos)alkilcsoport,Rj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxi-(l-7 szénatomos)alkil-csoport, vagy egy adott esetben hidroxilezett (1-7 szénatomos)alkoxicsoport, és x értéke 1, azzal a feltétellel, hogy legalább két nitrogénatom egy -CH2X csoporttal helyettesítve van, ahol X jelentése karboxilcsoport vagy annak fent definiált származéka, és hogy legalább egy Rj csoport jelentése hidrogénatomtól eltérő,-paramágneses fémekkel, előnyösen átmeneti fémekkel és lantanidákkal, amelyek atomszáma 21-29, 42, 44 vagy 57-71, különösen előnyösen gadolíniummal, mangánnal, vassal vagy diszpróziummal alkotott, valamint 37-nél nagyobb atomszámú fémekkel valamint 99mTc-mal és niIn-mal alkotott kelátjaik és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű amin, aholR3 jelentése hidrogénatom vagy egy -CH2X' általános képletű csoport,X' és Rfjelentése megegyezik Rj és X jelentésével, vagy ilyen csoportokká alakítható csoportokat jelent,Z' jelentése -CH2X' csoport vagy R3 csoport, azzal a feltétellel, hogy legalább egy R' j csoportból hidrogénatomtól eltérő Rj csoport képződik, hogy az R3 csoportok közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent, hogy az amin nitrogénatomok közül legalább kettőhöz hidrogénatom vagy egy -CH2X' csoport kapcsolódik, ahol X' kaiboxilcsoporttá vagy annak fenti származékává alakítható egyik amin nitrogénatomjára egy -CH2X általános képletű csoportot viszünk be, aholX jelentése a tárgyi körben megadott, és adott esetben X'-t X-szé alakítjuk, és kívánt esetben (i) egy X helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a tárgyi kör szerinti karboxil-származékává alakítunk, vagy egy X helyén karboxilcsoport-származékot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet X helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, és/vagy (ii) egy (I) általános képletű vegyületet sójává vagy fémkelátjává alakítunk, vagy egy (I) általános képletű vegyület sóját vagy kelátját (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.(Elsőbbsége: 1987. 07. 16.)
- 25. A 24. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol legalább egyR] szubsztituens jelentése hidroxi-(l-7 szénatomos)alkil- vagy adott esetben hidroxilezett 1-7 szénatomos alkoxi-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.(Elsőbbsége: 1987. 07. 16.)
- 26. A 24. vagy 25. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, sóik vagy fémkelátjaik előállítására, ahol legalább egy X szubsztituens je15HU 208 947 Β lentése a 24. igénypont szerinti amidcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987. 07. 16.)
- 27. A 24-26. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, sóik vagy fémkelátjaik előállítására, ahol legalább egy X szubsztituens jelentése a 24. igénypont szerinti amidcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1987. 07. 16.)
- 28. A 24-27. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (Ic) általános képletű vegyületek, sóik vagy fémkelátjaik előállítására, aholXésRj jelentése a 26. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1987. 07. 16.)
- 29. A 24-27. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (If) általános képletű vegyületek előállítására, aholX és Rj jelentése a 26. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1987. 07. 16.)
- 30. A 24. igénypont szerinti eljárás 3,6-bisz(karboxi-metil)-4-hidroxi-etil-3,6-diaza-oktán-disav,N3,N6,N9-trisz-karboxi-metil-4,8-bisz-hiroxi-metil3.6.9- triaza-undekán-disav, N4,N7,N10-trisz-karboxi-metil-1,13-biszhidroxi5.9- bisz-hidroxi-metil-4,7,10-triaza-tridekán, N6-karboxi-metil-N3,N9-bisz(metil-karbamil-metil)4,8-bisz-hidroxi-metil-3,6,9-triaza-undekán-disav,3.6.9- trisz-karboxi-metil-4-(2-hidroxi-etil)-3,6,9triaza-undekán-disav,3.9- bisz(metil-karbamoil-metil)-6-karboxi-metil4-(2-hidroxi-etil)-3,6,9-triaza-undekán-disav,5.9- bisz(hidroxi-metil)-1 -oxa-4,7 -10-triazaciklododekán-4,7,10-triecetsav, sója vagy fémkelátja előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1987. 07. 16.)
- 31. A 24-30. igénypontok bármelyike szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek paramágneses fémmel alkotott kelátja előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1987. 17. 16.)
- 32. Diagnosztikai készítmény, azzal jellemezve, hogy 10 picomol-2 mól/1 fémkelátot és egy vagy több gyógyászati vagy állatgyógyászati vivő- vagy hordozóanyagot tartalmaz, ahol a kelátképző rész egy (I) általános képletű vegyületből képzett csoport, aholZ jelentése -CH2X általános képletű csoport,X jelentése karboxilcsoport, mono- vagy di-(l—7 szénatomos)alkil-karbamoil- vagy hidroxi-(l-7 szénatomos) alkilcsoport,Rj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxi-(l-7 szénatomos)alkil-csoport, vagy egy adott esetben hidroxilezett (1-7 szénatomos)-alkoxi-csoport, ésX értéke 1, azzal a feltétellel, hogy legalább két nitrogénatom egy -CH2X csoporttal helyettesítve van, aholX jelentése karboxilcsoport vagy annak fent definiált származéka, és hogy legalább egy Rj csoport jelentése hidrogénatomtól eltérő, és a kelátképző fém paramágneses fém, előnyösen átmeneti fém vagy lantanida, amelynek atomszáma 21-29, 42, 44 vagy 57-71, különösen előnyösen gadolínium, mangán, vagy vagy diszprózium, valamint 37-nél nagyobb atomszámú fém vagy mTc vagy n,In.(Elsőbbsége: 1987. 07. 16.)
- 33. A 32. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy kelátképző szerként egy a 24-30. igénypontok szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazzák.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU270293A HUT64950A (en) | 1987-07-16 | 1988-07-15 | Diagnostic preparations and process for producing aminopolycarboxylic acides and their metalchelates as well as pharmaceutical preparations having such active ingredients |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878716778A GB8716778D0 (en) | 1987-07-16 | 1987-07-16 | Chemical compounds |
| GB878716914A GB8716914D0 (en) | 1987-07-17 | 1987-07-17 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT54621A HUT54621A (en) | 1991-03-28 |
| HU208947B true HU208947B (en) | 1994-02-28 |
Family
ID=26292498
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU884196A HU208947B (en) | 1987-07-16 | 1988-07-15 | Diagnostical compositions and process for producing aminopolycarboxylic acids, their derivatives and metal-kelates |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5198208A (hu) |
| EP (2) | EP0466200B1 (hu) |
| JP (1) | JP2833766B2 (hu) |
| AT (1) | ATE137228T1 (hu) |
| DE (2) | DE3869251D1 (hu) |
| DK (1) | DK7490D0 (hu) |
| ES (2) | ES2086445T3 (hu) |
| FI (1) | FI900218A0 (hu) |
| GR (1) | GR3004713T3 (hu) |
| HK (1) | HK1003572A1 (hu) |
| HU (1) | HU208947B (hu) |
| IE (1) | IE61746B1 (hu) |
| NO (1) | NO179973C (hu) |
| NZ (1) | NZ225456A (hu) |
| RU (1) | RU2073005C1 (hu) |
| WO (1) | WO1989000557A1 (hu) |
Families Citing this family (116)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5049667A (en) * | 1987-04-14 | 1991-09-17 | Guerbet S.A. | Nitrogen-containing cyclic ligands |
| GB9007965D0 (en) * | 1990-04-09 | 1990-06-06 | Nycomed As | Compounds |
| US5531978A (en) * | 1987-07-16 | 1996-07-02 | Nycomed Imaging As | Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof |
| GB8719042D0 (en) | 1987-08-12 | 1987-09-16 | Parker D | Conjugate compounds |
| US5399340A (en) * | 1987-09-24 | 1995-03-21 | Schering Aktiengesellschaft | Use of amide complex compounds |
| GB8801646D0 (en) * | 1988-01-26 | 1988-02-24 | Nycomed As | Chemical compounds |
| DE4001655A1 (de) | 1990-01-18 | 1991-07-25 | Schering Ag | 6-ring enthaltende makrocyclische tetraaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| US5314681A (en) * | 1988-12-23 | 1994-05-24 | Nycomed Innovation Ab | Composition of positive and negative contrast agents for electron spin resonance enhanced magnetic resonance imaging |
| GB8900719D0 (en) * | 1989-01-13 | 1989-03-08 | Nycomed As | Compounds |
| GB8900732D0 (en) * | 1989-01-13 | 1989-03-08 | Nycomed As | Agents |
| US6039931A (en) * | 1989-06-30 | 2000-03-21 | Schering Aktiengesellschaft | Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production |
| DE3922005A1 (de) * | 1989-06-30 | 1991-01-10 | Schering Ag | Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung |
| US5695739A (en) * | 1989-06-30 | 1997-12-09 | Schering Aktiengesellschaft | Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production |
| GB8916781D0 (en) * | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Nycomed As | Compositions |
| AU647424B2 (en) * | 1989-10-23 | 1994-03-24 | Nycomed Salutar, Inc. | Multi-site metal chelating agents |
| GB8923843D0 (en) * | 1989-10-23 | 1989-12-13 | Salutar Inc | Compounds |
| US5446145A (en) * | 1990-01-19 | 1995-08-29 | Nycomed Salutar, Inc. | Polychelant compounds |
| DE3938992A1 (de) * | 1989-11-21 | 1991-05-23 | Schering Ag | Kaskadenpolymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| US5547682A (en) * | 1989-12-22 | 1996-08-20 | Bioquest, Incorporated | Preparation and use of novel injectable RES avoiding inorganic particles for medical application |
| AU6709390A (en) * | 1989-12-22 | 1991-06-27 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | 10-(2'-hydroxy-3'-polyoxaalkyl)-1,4,7-tris-carboxymethyl -1,4,7,10-tetraazacyclododecane |
| AU625529B2 (en) * | 1989-12-22 | 1992-07-16 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | 10-(2'-hydroxy-3'-alkoxy-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10- tetraazacyclododecanes |
| WO1991010669A1 (en) * | 1990-01-19 | 1991-07-25 | Cockbain, Julian, Roderick, Michaelson | Chelating compounds |
| US5494655A (en) * | 1990-03-09 | 1996-02-27 | The Regents Of The University Of California | Methods for detecting blood perfusion variations by magnetic resonance imaging |
| US5190744A (en) * | 1990-03-09 | 1993-03-02 | Salutar | Methods for detecting blood perfusion variations by magnetic resonance imaging |
| GB9006977D0 (en) | 1990-03-28 | 1990-05-23 | Nycomed As | Compositions |
| WO1992017215A1 (en) | 1990-03-28 | 1992-10-15 | Nycomed Salutar, Inc. | Contrast media |
| US5843399A (en) * | 1990-04-06 | 1998-12-01 | Schering Aktiengesellschaft | DTPA monoamides for MRI |
| DE4011684A1 (de) | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Schering Ag | Dtpa-monoamide, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung |
| GB9007967D0 (en) * | 1990-04-09 | 1990-06-06 | Nycomed As | Compounds |
| FR2663544B1 (fr) * | 1990-06-26 | 1994-05-06 | Medgenix Group Sa | Agent de contraste pour l'imagerie par rmn et agents chelateurs comportant des structures peptidiques. |
| DE4035760A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Schering Ag | Mono-n-substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| FR2670113A1 (fr) * | 1990-12-06 | 1992-06-12 | Medgenix Group Sa | Agent de contraste constitue par un complexe neutre d'un cation paramagnetique et ligand pour former un complexe. |
| FR2672051B1 (fr) * | 1991-01-24 | 1993-05-21 | Guerbet Sa | Nouveaux ligands macrocycliques azotes, procede de preparation, complexes polymetalliques, composition de diagnostic et therapeutique. |
| ATE187340T1 (de) * | 1991-03-27 | 1999-12-15 | Nycomed Salutar Inc | Kontrastmittel |
| DE4115789A1 (de) * | 1991-05-10 | 1992-11-12 | Schering Ag | Makrocyclische polymer-komplexbildner, deren komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| GB9115375D0 (en) * | 1991-07-17 | 1991-09-04 | Salutar Inc | Compounds |
| US5562894A (en) * | 1991-08-09 | 1996-10-08 | Regents Of The University Of California | Amino-acyl-type and catecholamine-type contrast agents for MRI |
| DE4237943C2 (de) * | 1992-11-06 | 1997-10-23 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Metallkomplexen der N-beta-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-beta-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivate |
| US5674468A (en) * | 1992-03-06 | 1997-10-07 | Nycomed Imaging As | Contrast agents comprising gas-containing or gas-generating polymer microparticles or microballoons |
| US5439913A (en) | 1992-05-12 | 1995-08-08 | Schering Aktiengesellschaft | Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein |
| GB9209641D0 (en) * | 1992-05-02 | 1992-06-17 | Johnson Matthey Plc | Improvements in radiolabelling |
| AU5355094A (en) * | 1992-10-14 | 1994-05-09 | Sterling Winthrop Inc. | Therapeutic and diagnostic imaging compositions and methods |
| JPH08502528A (ja) * | 1992-10-14 | 1996-03-19 | スターリング ウィンスロップ アイエヌシー． | キレート化ポリマー |
| US5817292A (en) * | 1992-10-14 | 1998-10-06 | Nycomed Imaging As | MR imaging compositions and methods |
| DE4302287A1 (de) * | 1993-01-25 | 1994-07-28 | Schering Ag | Derivatisierte DTPA-Komplexe, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE4302289A1 (de) * | 1993-01-25 | 1994-07-28 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung C-substituierter Diethylentriamine |
| DE4311023C2 (de) * | 1993-03-31 | 1996-05-02 | Diagnostikforschung Inst | Bifunktionelle chalkogenatom-unterbrochene Chelatbildner von Typ XN¶1¶S¶1¶O¶1¶ für radioaktive Isotope, deren Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| DE4310999C2 (de) * | 1993-03-31 | 1996-07-18 | Diagnostikforschung Inst | Bifunktionelle chalkogenatom-unterbrochene Chelatbildner vom Typ XN¶1¶S¶1¶X' für radioaktive Isotope und deren Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| DE4311022C2 (de) * | 1993-03-31 | 1996-07-11 | Diagnostikforschung Inst | Bifunktionelle chalkogenatom-unterbrochene Chelatbildner vom Typ S¶3¶N¶2¶ für radioaktive Isotope und deren Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| DE4311021A1 (de) * | 1993-03-31 | 1994-10-27 | Diagnostikforschung Inst | Bifunktionelle Chelatbildner, deren Technetium- und Rhenium-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende radiopharmazeutische Mittel |
| DE4317588C2 (de) * | 1993-05-24 | 1998-04-16 | Schering Ag | Fluorhaltige makrocyclische Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung |
| DE4318369C1 (de) * | 1993-05-28 | 1995-02-09 | Schering Ag | Verwendung von makrocyclischen Metallkomplexen als Temperatursonden |
| US5405601A (en) * | 1993-07-02 | 1995-04-11 | Mallinckrodt Medical Inc. | Functionalized tripodal ligands for imaging applications |
| WO1995027705A1 (en) * | 1994-04-08 | 1995-10-19 | Bracco International B.V. | Aromatic amide compounds and metal chelates thereof |
| US5476644A (en) * | 1994-04-13 | 1995-12-19 | Sterling Winthrop Inc. | Cyclic triamine chelating agents |
| US6693190B1 (en) | 1994-05-11 | 2004-02-17 | Bracco International B.V. | Enhanced relaxivity monomeric and multimeric compounds |
| WO1995033439A1 (en) * | 1994-06-09 | 1995-12-14 | The Procter & Gamble Company | Depilatory compositions comprising sulfhydryl compounds |
| US5958372A (en) * | 1994-06-28 | 1999-09-28 | Nycomed Imaging As | Low viscosity chelating polymers for diagnostic imaging |
| US5672335A (en) * | 1994-11-30 | 1997-09-30 | Schering Aktiengesellschaft | Use of metal complexes as liver and gallbladder X-ray diagnostic agents |
| DE69620582T2 (de) * | 1995-01-26 | 2002-11-07 | Nycomed Imaging As, Oslo | Verwendung von WISMUTVERBINDUNGEN zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Magenverstimmungen, die durch Helicobacter pylori verursacht werden |
| GB9501560D0 (en) | 1995-01-26 | 1995-03-15 | Nycomed Imaging As | Contrast agents |
| DE19507822B4 (de) * | 1995-02-21 | 2006-07-20 | Schering Ag | Substituierte DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| DE19507820A1 (de) * | 1995-02-21 | 1996-08-22 | Schering Ag | Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| US5980862A (en) * | 1995-06-02 | 1999-11-09 | Research Corporation Technologies | Magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological agents |
| US6770261B2 (en) * | 1995-06-02 | 2004-08-03 | Research Corporation Technologies | Magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological agents |
| US5707605A (en) * | 1995-06-02 | 1998-01-13 | Research Corporation Technologies | Magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological agents |
| US6713045B1 (en) | 1995-06-02 | 2004-03-30 | Research Corporation Technologies, Inc. | Targeted magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological processes |
| US5801228A (en) * | 1995-06-07 | 1998-09-01 | Nycomed Imaging As | Polymeric contrast agents for medical imaging |
| US5804164A (en) * | 1996-03-13 | 1998-09-08 | Research Corporation Technologies, Inc. | Water-soluble lipophilic contrast agents |
| US6136311A (en) * | 1996-05-06 | 2000-10-24 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treatment and diagnosis of cancer |
| US6107090A (en) | 1996-05-06 | 2000-08-22 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treatment and diagnosis of prostate cancer with antibodies to extracellur PSMA domains |
| US5900228A (en) | 1996-07-31 | 1999-05-04 | California Institute Of Technology | Bifunctional detection agents having a polymer covalently linked to an MRI agent and an optical dye |
| US6713046B1 (en) | 1997-10-27 | 2004-03-30 | Research Corporation Technologies | Magnetic resonance imaging agents for the delivery of therapeutic agents |
| JP4163381B2 (ja) | 1997-11-17 | 2008-10-08 | カリフォルニア・インスティテュート・オブ・テクノロジー | 生理学的薬剤の検出のための磁気共鳴造影剤 |
| GB9727224D0 (en) * | 1997-12-23 | 1998-02-25 | Nycomed Imaging As | Method |
| JP2001527072A (ja) * | 1997-12-23 | 2001-12-25 | ニユコメド・イメージング・アクシエセルカペト | 一酸化窒素を放出するキレート化剤およびその治療上の使用 |
| IT1297035B1 (it) * | 1997-12-30 | 1999-08-03 | Bracco Spa | Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico |
| EP1272507B1 (en) | 2000-04-12 | 2005-06-29 | Amersham Health AS | Integrin binding peptide derivatives |
| US6673333B1 (en) | 2000-05-04 | 2004-01-06 | Research Corporation Technologies, Inc. | Functional MRI agents for cancer imaging |
| AU2001276956A1 (en) | 2000-07-17 | 2002-01-30 | California Institute Of Technology | Macrocyclic mri contrast agents |
| NO20004795D0 (no) | 2000-09-26 | 2000-09-26 | Nycomed Imaging As | Peptidbaserte forbindelser |
| WO2002028441A2 (en) | 2000-10-04 | 2002-04-11 | California Institute Of Technology | Magnetic resonance imaging agents for in vivo labeling and detection of amyloid deposits |
| US20030004236A1 (en) * | 2001-04-20 | 2003-01-02 | Meade Thomas J. | Magnetic resonance imaging agents for detection and delivery of therapeutic agents and detection of physiological substances |
| US20030135108A1 (en) * | 2001-05-02 | 2003-07-17 | Silva Robin M. | High throughput screening methods using magnetic resonance imaging agents |
| US20020197648A1 (en) * | 2001-05-02 | 2002-12-26 | Silva Robin M. | High throughput screening methods using magnetic resonance imaging agents |
| EP1390069A1 (en) * | 2001-05-30 | 2004-02-25 | Cornell Research Foundation, Inc. | Endopeptidase/anti-psma antibody fusion proteins for treatment of cancer |
| IL158969A0 (en) | 2001-06-01 | 2004-05-12 | Cornell Res Foundation Inc | Modified antibodies to prostate-specific membrane antigen and uses thereof |
| US7514078B2 (en) * | 2001-06-01 | 2009-04-07 | Cornell Research Foundation, Inc. | Methods of treating prostate cancer with anti-prostate specific membrane antigen antibodies |
| US7666414B2 (en) * | 2001-06-01 | 2010-02-23 | Cornell Research Foundation, Inc. | Methods for treating prostate cancer using modified antibodies to prostate-specific membrane antigen |
| KR100932827B1 (ko) | 2001-07-10 | 2009-12-21 | 지이 헬스케어 에이에스 | 펩티드계 화합물 |
| IL159422A0 (en) | 2001-09-20 | 2004-06-01 | Cornell Res Foundation Inc | Methods and compositions for treating or preventing skin disorders using binding agents specific for prostate-specific membrane antigen |
| FR2830253B1 (fr) * | 2001-09-28 | 2005-02-04 | Air Liquide | Nouveau procede de preparation de macrocycles azotes c-fonctionnalises et nouveaux intermediaires obtenus |
| WO2003041499A2 (fr) * | 2001-11-12 | 2003-05-22 | Veckis Industries Ltd. | Composes bactericides bases sur des complexes chelateurs - metaux et composition desinfectante |
| CA2471363C (en) | 2001-12-21 | 2014-02-11 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| US20040136998A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-07-15 | Bander Neil H. | Methods and compositions for treating or preventing insulin-related disorders using binding agents specific for prostate specific membrane antigen |
| WO2004063701A2 (en) | 2003-01-10 | 2004-07-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of diagnosing and treating cancer |
| CN100418957C (zh) * | 2003-07-08 | 2008-09-17 | 香港大学 | 三-n-烷基化的1,4,7,10-四氮杂环十二烷的合成 |
| US20050202020A1 (en) * | 2004-01-09 | 2005-09-15 | Jeffrey Ross | Diagnosing and treating cancer |
| WO2005094882A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-10-13 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Modified antibodies to prostate-specific membrane antigen and uses thereof |
| ATE429933T1 (de) * | 2004-07-02 | 2009-05-15 | Bracco Imaging Spa | 1,4-bis(carboxymethyl)-6- |
| WO2006124726A2 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-23 | The General Hospital Corporation | Novel biotinylated compositions |
| EP1762563A1 (en) * | 2005-09-13 | 2007-03-14 | BRACCO IMAGING S.p.A. | Process for the preparation of contrast agents |
| FI20065030L (fi) * | 2006-01-17 | 2007-07-18 | Wallac Oy | Neutraaliset leimausreagenssit ja niistä johdetut konjugaatit |
| US20070179094A1 (en) | 2006-01-31 | 2007-08-02 | Bayer Schering Pharma Ag | Modulation of MDL-1 activity for treatment of inflammatory disease |
| JP2008303173A (ja) * | 2007-06-07 | 2008-12-18 | Daicel Chem Ind Ltd | チオジグリコール酸ジメチルの製造方法 |
| EP2005970A1 (de) | 2007-06-22 | 2008-12-24 | Berlin Science Partners GmbH i.V. | Bildgebende Diagnostik durch Kombination von Kontrastmitteln |
| NZ586544A (en) | 2007-12-26 | 2012-07-27 | Vaccinex Inc | Anti-c35 antibody in combination with an ani-her2 antibody in cancer therapies and methods |
| US20100129290A1 (en) * | 2008-11-26 | 2010-05-27 | I.S.T. Corporation | Smart contrast agent and detection method for detecting transition metal ions |
| WO2013048832A1 (en) | 2011-09-29 | 2013-04-04 | Ge Healthcare Limited | 18 f - labelled 6 - ( 2 - fluoroethoxy) - 2 - naphthaldehyde for detecting cancer stem cells |
| EP2890788A1 (en) | 2012-08-31 | 2015-07-08 | The General Hospital Corporation | Biotin complexes for treatment and diagnosis of alzheimer's disease |
| CA2902209A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Regents Of The University Of California | Peptides having reduced toxicity that stimulate cholesterol efflux |
| CN106179110B (zh) * | 2016-07-01 | 2018-07-10 | 惠州学院 | 含烃氧基的二胺类螯合性表面活性剂 |
| CN113527167B (zh) * | 2020-04-14 | 2024-01-19 | 威智医药股份有限公司 | 一种维格列汀的生产方法 |
| CN114573521B (zh) * | 2020-12-01 | 2023-10-27 | 威智医药股份有限公司 | 一种钆布醇及其中间体的制备方法 |
| US12180328B2 (en) | 2021-05-04 | 2024-12-31 | Sachem, Inc. | Strong binding metal-chelating resins |
| CN117417767B (zh) * | 2023-12-18 | 2024-02-20 | 山东科兴化工有限责任公司 | 一种原油脱氯剂及其制备方法 |
Family Cites Families (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2387735A (en) * | 1941-07-03 | 1945-10-30 | Martin Dennis Company | Method of forming carboxylic amino acids |
| US2407645A (en) * | 1943-06-21 | 1946-09-17 | Martin Dennis Company | Aliphatic polycarboxylic amino acids and process of making them |
| GB727483A (en) * | 1952-03-13 | 1955-04-06 | Dow Chemical Co | Hydroxy derivatives of carboxylated alkylene polyamines |
| GB750481A (en) * | 1952-06-03 | 1956-06-13 | Dow Chemical Co | Polyalkylene polyamino acid compounds |
| US2673214A (en) * | 1952-06-11 | 1954-03-23 | Bersworth | Polyhydroxyamino acid compounds |
| US2906772A (en) * | 1952-11-22 | 1959-09-29 | Merck & Co Inc | Resolution of di-2, 2-diphenyl-3-methyl-4-dimethylaminobutyronitrile |
| FR1144583A (fr) * | 1953-12-11 | 1957-10-15 | Refined Products Corp | Agent de chélation |
| US2848469A (en) * | 1954-08-13 | 1958-08-19 | Geigy Chem Corp | Polyhydroxyethyl polycarboxymethyl polyamines and chelates |
| US2906762A (en) * | 1954-08-13 | 1959-09-29 | Geigy Chem Corp | Polyhydroxyethyl polyamine compound |
| US2831885A (en) * | 1954-08-13 | 1958-04-22 | Geigy Chem Corp | Hydroxyethyl polycarboxymethyl polyamines |
| FR1144585A (fr) | 1954-08-25 | 1957-10-15 | Protection des yeux contre l'éblouissement | |
| US2806060A (en) * | 1954-09-03 | 1957-09-10 | Dow Chemical Co | Polyvalent metal ion chelating agent |
| US2894023A (en) * | 1956-07-12 | 1959-07-07 | Rubin Martin | Salts of the tri-ethyl ester of n-hydroxyethyl ethylene diamine triacetic acid |
| US3364165A (en) | 1964-10-16 | 1968-01-16 | Internat Latex & Chemical Corp | Synthetic latex containing dry compounding solids and process for preparing same |
| US3780100A (en) * | 1971-06-14 | 1973-12-18 | Grace W R & Co | Process for preparing chelating agents |
| GB1598610A (en) * | 1978-05-31 | 1981-09-23 | Rexolin Chem Ab | Aliphatic polyamino polycarboxylic acid and its salts and their use as chelating agents |
| DE3129906C3 (de) * | 1981-07-24 | 1996-12-19 | Schering Ag | Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik |
| US4647447A (en) * | 1981-07-24 | 1987-03-03 | Schering Aktiengesellschaft | Diagnostic media |
| US4472509A (en) * | 1982-06-07 | 1984-09-18 | Gansow Otto A | Metal chelate conjugated monoclonal antibodies |
| NL194579C (nl) * | 1983-01-21 | 2002-08-05 | Schering Ag | Diagnostisch middel. |
| DE3324235A1 (de) * | 1983-07-01 | 1985-01-10 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze |
| GB8413772D0 (en) * | 1984-05-30 | 1984-07-04 | Nyegaard & Co As | Chemical compounds |
| US4639365A (en) * | 1984-10-18 | 1987-01-27 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Gadolinium chelates as NMR contrast agents |
| US4880008A (en) * | 1985-05-08 | 1989-11-14 | The General Hospital Corporation | Vivo enhancement of NMR relaxivity |
| US4885363A (en) * | 1987-04-24 | 1989-12-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs |
| DE3772785D1 (de) * | 1986-01-23 | 1991-10-17 | Squibb & Sons Inc | 1-substituiertes-4,7,10-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan und analoga. |
| IT1213029B (it) * | 1986-01-30 | 1989-12-07 | Bracco Ind Chimica Spa | Chelati di ioni metallici paramagnetici. |
| GB8603537D0 (en) * | 1986-02-13 | 1986-03-19 | Parker D | Conjugate compound |
| FR2596992B1 (fr) * | 1986-04-11 | 1988-12-16 | Guerbet Sa | Sel de lysine du complexe gadolinium-dota et ses applications au diagnostic |
| DE3625417C2 (de) * | 1986-07-28 | 1998-10-08 | Schering Ag | Tetraazacyclododecan-Derivate |
| IT1224416B (it) * | 1987-12-24 | 1990-10-04 | Bracco Ind Chimica Spa | Chelanti macrociclici e loro chelati |
| DE3710730A1 (de) * | 1987-03-31 | 1988-10-20 | Schering Ag | Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| US5049667A (en) * | 1987-04-14 | 1991-09-17 | Guerbet S.A. | Nitrogen-containing cyclic ligands |
| FR2614020B1 (fr) * | 1987-04-14 | 1989-07-28 | Guerbet Sa | Nouveaux ligands cycliques azotes, complexes metalliques formes par ces ligands, compositions de diagnostic contenant ces complexes et procede de preparation des ligands. |
| DE3713842A1 (de) * | 1987-04-22 | 1988-11-17 | Schering Ag | Substituierte cyclische komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| US4935518A (en) * | 1987-05-08 | 1990-06-19 | Salutar, Inc. | Manganese(II), chelate contrast agents derived from N,N'-bis-(pyridoxal ethylene diamine-N,N')-diacetic acid and derivatives thereof |
| US4923985A (en) * | 1988-05-25 | 1990-05-08 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Process for synthesizing macrocyclic chelates |
| US5053503A (en) * | 1989-02-17 | 1991-10-01 | Centocor | Chelating agents |
-
1988
- 1988-07-15 EP EP91113755A patent/EP0466200B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-15 US US07/457,717 patent/US5198208A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-15 EP EP88306520A patent/EP0299795B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-15 IE IE216388A patent/IE61746B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 AT AT91113755T patent/ATE137228T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 HU HU884196A patent/HU208947B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 DE DE8888306520T patent/DE3869251D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-15 JP JP63505904A patent/JP2833766B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-15 DE DE3855239T patent/DE3855239T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-15 ES ES91113755T patent/ES2086445T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-15 RU SU884743079A patent/RU2073005C1/ru active
- 1988-07-15 ES ES198888306520T patent/ES2033433T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-15 WO PCT/GB1988/000572 patent/WO1989000557A1/en active Application Filing
- 1988-07-18 NZ NZ225456A patent/NZ225456A/xx unknown
-
1990
- 1990-01-11 DK DK007490A patent/DK7490D0/da not_active Application Discontinuation
- 1990-01-15 NO NO900192A patent/NO179973C/no unknown
- 1990-01-15 FI FI900218A patent/FI900218A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-05-26 GR GR920401054T patent/GR3004713T3/el unknown
-
1993
- 1993-01-19 US US08/005,628 patent/US5419893A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-30 HK HK98102688A patent/HK1003572A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3004713T3 (hu) | 1993-04-28 |
| US5419893A (en) | 1995-05-30 |
| NO179973C (no) | 1997-01-22 |
| HUT54621A (en) | 1991-03-28 |
| ES2086445T3 (es) | 1996-07-01 |
| ES2033433T3 (es) | 1993-03-16 |
| JPH02504269A (ja) | 1990-12-06 |
| NO900192D0 (no) | 1990-01-15 |
| WO1989000557A1 (en) | 1989-01-26 |
| DE3855239T2 (de) | 1996-10-31 |
| EP0299795A2 (en) | 1989-01-18 |
| NO900192L (no) | 1990-03-08 |
| ATE137228T1 (de) | 1996-05-15 |
| EP0299795A3 (en) | 1989-08-02 |
| EP0299795B1 (en) | 1992-03-18 |
| DE3855239D1 (de) | 1996-05-30 |
| NO179973B (no) | 1996-10-14 |
| JP2833766B2 (ja) | 1998-12-09 |
| DE3869251D1 (de) | 1992-04-23 |
| US5198208A (en) | 1993-03-30 |
| DK7490A (da) | 1990-01-11 |
| NZ225456A (en) | 1991-07-26 |
| RU2073005C1 (ru) | 1997-02-10 |
| IE882163L (en) | 1989-01-16 |
| EP0466200B1 (en) | 1996-04-24 |
| DK7490D0 (da) | 1990-01-11 |
| HK1003572A1 (en) | 1998-10-30 |
| EP0466200A1 (en) | 1992-01-15 |
| IE61746B1 (en) | 1994-11-30 |
| FI900218A0 (fi) | 1990-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU208947B (en) | Diagnostical compositions and process for producing aminopolycarboxylic acids, their derivatives and metal-kelates | |
| US11401262B2 (en) | Dimeric contrast agents | |
| US11021451B2 (en) | Contrast agents | |
| JP4689775B2 (ja) | 低毒性の常磁性金属のキレート錯体 | |
| JP6909234B2 (ja) | 造影剤 | |
| AU2017375728B2 (en) | Dimeric contrast agents | |
| EP3386953B1 (en) | Contrast agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |