HU206308B

HU206308B - Process for producing cys-dihydronopol and esters thereof

Info

Publication number: HU206308B
Application number: HU904052A
Authority: HU
Inventors: Walter Heitmann; Uwe Maetzel
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1989-07-07
Filing date: 1990-07-02
Publication date: 1992-10-28
Also published as: EP0406742A1; JPH0344343A; PT94318B; ES2054160T3; FI92689C; ATE88456T1; PT94318A; EP0406742B1; DE3922386A1; DE59001237D1; DK0406742T3; HUT54340A; CA2020168A1; JP2807060B2; GR3008294T3; CA2020168C; DD297956A5; FI92689B; FI903439A0; HU904052D0

Description

Találmányunk tárgya eljárás cisz-dihodronopol /azaz 2-[/lS,2S,5S/-6,6-dimetil-bicikIo[3.1.1]hept-2-il]-etanol/ és e vegyület kis szénatomszámú karbonsav- és benzoesav-észterei e Iőál 1 í tá sára.

A dihidronopol az (A) képletnek megfelelő 2-/6,6dimetil-biciklo[3.1.1]hept-2-il/-etanol. Az (A) képletű vegyület a gyűrű 1-, 2- és 5-helyzetében királis központokat tartalmaz, amelyek mindenkor R- vagy Skonfigurációjúak lehetnek, és ily módon a vegyületek több sztereoizomer formában lehetnek jelen.

A dihidronopol a (-)-β-ρίηέη természetes terpénből származtatható le. Utóbbi vegyület a (B) képletű /lS,5S/-6,6-dimetil-2-metilén-biciklo[3.1.1]heptán, amelyben az 1- és 5-helyzetű királis központok S-konfigurációjúak. Ennek megfelelően a dihidronopol az 1és 5-helyzetben S-konfigurációjú, míg a 2-helyzetben S- vagy R-konfiguráció lehet. így a cisz-dihidronopol 2-helyzetében lévő helyettesítő a dimetil-metilén-hídhoz viszonyítva cisz-á 1 lású és a transz-dihidronopolban ehhez képest transz-állású.

A dihidronopolt a 2097 031 sz. francia szabadalmi leírásban farmakológiailag hatásos vegyületek előállításánál felhasználható közbenső termékként ismertették. így pl. a dihidronopol a kereskedelmi forgalomban lévő pinaverium-bromid szabadnevű spazmolitikum előállításánál felhasználható közbenső tennék. A pinaverium-bromidot [N-{2-/2-bróm-4,5-dimetoxi-benzil/5-{2-[2-[/lS,5S/-6,6-dimetil-biciklo[3.1.1 ]hept-2-il)etoxi]-etil}-morfolinium-bromid; Dicetel^R] oly módon állítják elő, hogy a dihidronopolt a 2 097 031 sz. francia szabadalmi leírásban foglaltak szerint előbb morfolinoetil-kloriddal reagáltatják, majd a kapott reakcióterméket a 2097032 sz. francia szabadalmi leírásban, illetve a 2137 988 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban foglaltak szerint 2-bróm-4,5-dimetoxibenzil-bromiddal hozzák reakcióba.

A 2079031 sz. francia szabadalmi leírás szerint a dihidronopol (-)^-pinénból előállítható és pl. a J. Am. Chem. Soc. 68, 638 (1946) irodalmi helyen leírt, a (III) képletnek megfelelő szerkezetű és 2-[/lR,5S/-6,6-dimetil-biciklo[3.1.1]hept-2-én-2-il]-etanolból [ez a (-)nopol nevű terpénalkohol] a kettőskötés hidrogénezésével állítják elő. A hidrogénezést 80-100 °C-os hőmérsékleten platina-oxid katalizátor (Adams-katalizátor) vagy Raney-nikkel vagy Urushibara-nikkel katalizátorjelenlétében végzik el. A reakciónál kívánt esetben oldószer (pl. alkohol) is alkalmazható.

A (-)-nopolnak dihidronopollá történő, az idézett francia szabadalmi leírásban ismertetett módon történő hidrogénezése során sztereoizomer-keverék keletkezik, amely a főkomponensként jelenlevő cisz-vegyület mellett jelentős mennyiségű transz-vegyületet is tartalmaz.

Az irodalomból ismertek a dihidronopol-észterek és az ezek előállítására vonatkozó eljárások. Ezen vegyületeket a J. Am. Chem. Soc. 68 (1946) 640. oldal által ismertetett eljárás szerint a dihidronopol megfelelő sav anhidridjével történő reagáltatásával állították elő. Hasonló eljárást ismertet a 2 427 345 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás is.

A dihidronopol gyógyászatilag aktív vegyületekké történő átalakításánál a gyűrű-rendszer konfigurációja megmarad és ezért a gyógyászatilag hatásos végtermékeket sztereoizomer-keverék alakjában nyerik. Tiszta sztereoizomerek előállítása esetén a kapott keverékek költséges és jelentős veszteségekkel járó szétválasztására van szükség, amelynek során a sztereoizomerek keverékét a kívánt izomerben előbb feldúsítják, majd az izomert izolálják.

Gyógyszerek készítésénél rendszerint a lehető legnagyobb tisztaságú és térbelileg is egységes kiindulási anyagok felhasználása a cél.

Találmányunk célkitűzése javított eljárás kidolgozása cisz-dihidronopol és észterei diasztereoszelektív előállítására.

A találmányunk szerinti eljárás segítségével a ciszdihidronopolt jó kitermeléssel és magas diasztereoszelektivitással állítjuk elő.

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű ' 2-[/lS,2S,5S/-6,6-dimetil-biciklo[3.1.1]hept-2-il]-etanol-származékok előállítására (mely képletben a 2-helyzetű helyettesítő a dimetil-metilén-hídhoz viszonyítva cisz-állású és

R jelentése hidrogénatom vagy valamely -COR¹ általános képletű acilcsoport, ahol R¹ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben egy-három 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy hidroxicsoporttal helyettesített fenilcsoport) oly módon, hogy valamely (II) általános képletű észtert (mely képletben R¹ jelentése a fent megadott) szilárd platina- vagy platinaoxid-katalizátor vagy ruténium/szén katalizátor jelenlétében (la) általános képletű vegyületté hidrogénezünk (ahol R¹ jelentése a fent megadott) és a kapott (la) általános képletű vegyületből kívánt esetben a-COR* csoportot lehasítjuk.

Amennyiben az (I) általános képletű vegyületekben lévő R-helyettesítő 1-7 szénatomszámú alkiicsoportot tartalmaz, ez egyenes- vagy elágazóláncú és előnyösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó - csoport lehet. A találmányunk tárgyát képező eljárásnál kiindulási anyagként különösen előnyösen alkalmazhatunk (II) általános képletű kis szénatomszámú karbonsavésztereket (pl. acetátot vagy propionátot, előnyösen acetátot).

A találmányunk tárgyát képező eljárás során szilárd platina- vagy platinaoxid-katalizátor vagy ruténium/szén katalizátor jelenlétében heterogén hidrogénezést hajtunk végre. Katalizátorként pl. kereskedelmi forgalomban lévő, 79-85% platinatartalmú, pl. „Adams-katalizátor” néven ismert platinaoxidot alkalmazhatunk. A platinát hordozóra felvive is alkalmazhatjuk. Hordozóként szerves vagy szervetlen hordozóanyagok jöhetnek tekintetbe. Platina katalizátorként továbbá platinafekete is felhasználható. Hordozóként az ismert katalizátorok készítésénél használatos hordozóanyagok jöhetnek tekintetbe, így pl. aktíyszén vagy kerámia anyagok, pl. alumínium-oxid, szilícium-oxid, és alumínium-szilikátok. A hordozó katalizátorok plati2

HU 206 308 Β na-tartalma 1-10 tömeg%, előnyösen 4-6 tömeg%, a katalizátor össztömegére vonatkoztatva. Előnyösnek bizonyultak a 3-7 tömeg% platinatartalmú platina/szén katalizátorok. Eljárásunkhoz továbbá előnyösen alkalmazhatunk szénhordozóra felvitt ruténium-katalizátorokat, különösen előnyösen 1-10 tömeg% - célszerűen 3-7 tömeg% - rutén ium-tartalmú ruténium/szén katalizátort. A katalizátor mennyisége a felhasznált katalizátor típusától és az alkalmazott hidrogénnyomástól, valamint reakcióidőtől függ. Amennyiben a reakciót kb. 80 bar hidrogén-nyomás mellett végezzük el, általában jó kitermelés érhető el oly módon, hogy a hidrogénezést 3-4 órán át folytatjuk, katalizátorként platinaoxidot alkalmazunk, éspedig 1 mól hidrogénezendő (II) általános képletű kiindulási anyagra vonatkoztatva 115 g platinaoxid mennyiségben, vagy katalizátorként szénre felvitt platinát használunk, 1 mól (II) általános képletű kiindulási anyagra vonatkoztatva 0,1-1 g fémplatina mennyiségben. Ruténium/szén katalizátor alkalmazása esetén pl. 95 bar hidrogén-nyomáson dolgozva 4-5 órás reakcióidő mellett érhető el jó kitermelés; a katalizátor mennyisége célszerűen 1 mól kiindulási anyagra vonatkoztatva 0,2-1 g.

A hidrogénezést oldószer nélkül vagy szerves oldószer jelenlétében hajthatjuk végre. Szerves oldószerként alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogének (pl. n-hexán, ciklohexán vagy toluol), nyíltláncú vagy gyűrűs éterek (pl. tetrahídrofurán), kis szénatomszámú karbonsavak kis szénatomszámú alkil-észterei, (pl. etil-acetát), kis szénatomszámú ketonok (pl. aceton) vagy kis szénatomszámú egyenes- vagy elágazóláncú alkanolok (pl. 1-4 szénatomos, előnyösen 13 szénatomos alkoholok, különösen etanol vagy izopropanol) alkalmazhatók.

A hidrogénezést 1-100 bar hidrogénnyomás-tartományban végezhetjük el. Célszerűen nagyobb nyomás alatt, pl. 3-95 - előnyösen 60-95 - bar hidrogén-nyomáson dolgozhatunk. Platina- vagy platinaoxid-katalizátorok felhasználása esetén általában alacsonyabb hidrogén-nyomáson dolgozhatunk mint ruténium-katalizátorok felhasználásakor.

A hidrogénezést szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben végezhetjük el. Általában 10-60 °Con, előnyösen 15-50 °C-on, különösen előnyösen 1825 °C-on dolgozhatunk. A reakcióidő a felhasznált hidrogén-nyomástól, hőmérséklettől, katalizátor típustól és a katalizátor mennyiségétől függ és általában ΙΙΟ óra. Általában 3-7 órás reagáltatás után a kiindulási anyag teljes mértékben átalakul.

A (la) általános képletű észtereknek a megfelelő alkohollá történő hasítását ismert módon szolvolízissel hajthatjuk végre. A (la) általános képletű észtert az észter-hasításnál szokásos körülmények között bonthatjuk, pl. bázikus hidrolízis vagy alkoholízis segítségével. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy az észtert szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében vízzel vagy kis szénatomszámú alkohollal vagy ezek elegyével szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten kezeljük. Szervetlen bázisként pl. alkálifém-hidroxidokat vagy -karbonátokat vagy alkáliföldfém-hidroxidokat vagy -karbonátokat alkalmazhatunk, különösen előnyösen kálium- vagy nátrium-hidroxidot. Az észter-hasítást közvetlenül a hidrogénezés és a katalizátor és az oldószer eltávolítása után kapott nyerstermékből, előzetes tisztítás vagy izolálás nélkül hajthatjuk végre.

A katalizátor és oldószer eltávolítása után nyert hidrogénezett terméket vagy az észter-hasítás után kapott nyers (I) általános képletű vegyületet szükség esetén ismert módon tisztíthatjuk pl. desztilláció vagy kromatográfia útján.

A találmányunk tárgyát képező eljárás előnye a dihidronopol ismert előállítási eljárásaival szemben, hogy a kiindulási anyag már szobahőmérséklet körüli hőfoktartományban gyorsan és teljes mértékben átalakul és az (I) általános képletű cisz-vegyületeket jó kitermeléssel nagyfokú sztereoszelektivitással kapjuk. Az (I) általános képletű vegyületek összkitermelése 90%-nál nagyobb, általában 95-100%.

A találmányunk szerinti eljárással előállított cisz-dihidronopol általában 0,4%-nál kevesebb, sőt gyakran 0,2% alatti mennyiségben tartalmaz transz-dihidronopol szennyezést.

A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű észtereket ismert módon a (III) képletű alkohol acilezésével állíthatjuk elő. A (III) képletű alkoholt pl. az észterképzés szokásos körülményei között valamely (IV) általános képletű reakcióképes savszármazékkal acilezhetjük (mely képletben R¹ jelentése a fent megadott és X jelentése halogénatom vagy -OCO¹ csoport és R¹ a fenti jelentésű).

Az (I) általános képletű acetátot továbbá ismert módon közvetlenül a (B) képletű (-)-β-ρίηέηόόΙ is előállíthatjuk formaldehiddel és jégecettel történő reagáltatás útján.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

/. példa

Cisz-dihidronopol előállítása

A) 100 g (0,6 mól) (-)-nopol és 130 ml (0,93 mól) trietil-amin 600 ml diklór-metánnal képezett oldatához jéghűtés közben 5-10 °C-on lassan 50 g (0,64 mól) acetil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 20 percen át 5-10 °C-on keverjük, majd hűtés nélkül addig keverjük, amíg a hőmérséklet szobahőfokra emelkedik. A reakcióelegyet feldolgozás céljából keverés közben 800 ml jegesvízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes réteget 100 ml diklór-metánnal utánmossuk, az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és a diklór-metánt ledesztilláljuk. A kapott nyerstermékből (130 g) a (-)-nopil-acetátot frakcionált desztillációval izoláljuk. 98 g (-)-nopil-acetátot kapunk, fp. 117— 119 °C/l,32xlO³ Pa, törésmutató n²^ - 1,4722.

B) 20 g (-)-nopil-acetátot szobahőmérsékleten 150 ml etil-acetátban oldunk. Az oldathoz 1 literes autok3

HU 206 308 Β lávban 1 g poralakú platinaoxid-katalizátort (Adams-katalizátor; platinatartalom 82%) adunk. A reakcióelegyet autoklávban nitrogénnel többször átöblítjük, majd szobahőmérsékleten 80 bar hidrogénnyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel kb. 3 óra alatt végetér. A hidrogént leeresztjük és az autoklávot nitrogénnel többször átöblítjük. A reakcióoldatból a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet forgóbepárlón bepároljuk. 20,3 g nyers cisz-dihidronopil-acetátot kapunk, forráspont 126— 128 °C/l,32xl0³ Pa, törésmutató n²Q= 3,4685.

A kapott nyers cisz-dihidronopil-acetátot a tisztasági fok és izomer-arány meghatározása céljából gázkromatográfiás analízisnek vetjük alá.

A gázkromatográfiás meghatározáshoz a Siemens cég 30 m hosszú és 0,32 mm belső átmérőjű kvarc kapilláris oszloppal (=„Fused-Silica”-oszlop, WCOT 123-1334 típus, gyártó cég .1. u. W Scientific) ellátott lángionizációs detektoros Sichromat típusú gázkromatográfiáját alkalmazzuk; az oszlop stacioner fázisként rögzített szilikonanyagot (Durabond DB 624, gyártó cég: J. u. W Scientific) tartalmaz. Hordozógázként héliumot alkalmazunk; előnyösen 0,6 bar, átáramlási sebesség 30 cm/mp. A meghatározás során 200 °C-os befecskendezési hőmérséklettel dolgozunk, az oszlopot 4 °C/perc sebességgel 180 °C-ról 230 °C-ra fűtjük fel; a detekciós hőmérséklet 250 °C. Az elemzéshez a termék 1%-os metanolos oldatából 0,5 mikrolitert a gázkromatográfba fecskendezünk, amelyet 1:25 arány mellett üzemeltetünk. Az elemzés során az alábbi eredményeket kaptuk:

Dihidronopil-acetát összmennyisége 98,1%

Cisz/transz arány 99,8:0,2

Nemhidrogénezett kiindulási anyag mennyisége 0,3%

C) 20 g, a B) bekezdés szerint kapott nyers cisz-dihidronopil-acetátot 6,5 g kálium-hidroxid 30 ml metanollal képezett oldatához csepegtetjük és a reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 150 ml dietilétert adunk, és a kapott elegyet 3x75 ml vízzel mossuk. Az egyesített mosóvizeket 75 ml dietiléterrel extraháljuk, és az egyesített éteres fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az éter ledesztillálása után színtelen olaj alakjában 15,1 g cisz-dihidronopolt kapunk, forráspont 123— 125 °C/13,2xl0³ Pa, törésmutató n²D°= 1,4882. .

2. példa

Cisz-dihidronopil-acetát előállítása

2,5 kg, az IA) példában ismertetett eljárással analóg módon előállított (-)-nopil-acetátot 15 liter etil-acetátban oldunk és az oldatot 30 literes autoklávba mérjük be. Ezután 90 g poralakú platinaoxid-katalizátor (Adams-katalizátor) 3 liter etil-acetáttal képezett szuszpenzióját adjuk hozzá. Az autoklávot nitrogénnel többször átöblítjük, majd 95 bar hidrogénnyomás alá helyezzük és ezen a nyomáson 13-23 °C-on 135 percen át hidrogénezzük. Ezután a hidrogént leengedjük és az autoklávot nitrogénnel többször átöblítjük. A reakcióelegyet az autoklávból leengedjük és a katalizátort kiszűrjük. Az autoklávot 3 liter etil-acetáttal utánöblítjük és a katalizátort a fenti mosófolyadékkal utánmossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk. 2,456 kg nyers cisz-dihidronopil-acetátot kapunk, fp. 126-128 °C/l,32xl0³ Pa törésmutató: n²D°= 1,4688.

A fenti nyerstermék az IB) példában ismertetett gázkromatográfiás meghatározás szerint az alábbi összetételű:

Komponens Mennyiség, %

Cisz-dihidronopil-acetát 98,7

Transz-dihidronopil-acetát 0,2

Reagálatlan (-)-nopil-acetát 0,1

Cisz-dihidronopol 0,2

Egyéb illékony komponensek 0,8

A dihidronopil-acetát összkitermelése 2,429 kg (kb.

96,2%); a cisz/transz arány 99,8:0,2.

A terméket az IC) példában leírt módon cisz-dihidronopollá alakítjuk, fp.: 123-125 °C/l,32xl0³ Pa.

3. példa

Cisz-dihidronopil-acetát előállítása

150 g (-)-nopil-acetátot autoklávban oldószer nélkül g Adams-katalizátorral elegyítünk és az 1. példában leírt módon hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel kb.

óra után végetér. A hidrogénezett terméket nitrogénnel való átöblítés után 0,5 liter etil-acetáttal hígítjuk, a katalizátort leszűrjük és 50 ml etil-acetáttal utánmossuk. A szűrletet a mosófolyadékokkal egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. 151 g nyers cisz-dihidronopil-acetátot kapunk, n²D°= 1,4689.

Gázkromatográfiás elemzés:

Dihidronopil-acetát összmennyisége 98,6%

Cisz/transz arány: cisz-vegyület kvantitatív*

Nemhidrogénezett kiindulási anyag mennyisége 0,2% *kvantitatív = a korábbiakban leírt gázkromatográfiás elemzési módszer szerint transzizomer nem mutatható ki.

4. példa

Cisz-dihidronopil-acetát előállítása g (-)-nopíl-acetátot 150 ml etanolban szobahőmérsékleten oldunk. Az oldathoz 1 literes autoklávban 1 g poralakú ruténium/szén katalizátort (ruténiumtartalom 5%) adunk. A reakcióelegyet az autoklávban nitrogénnel többször átöblítjük, majd szobahőmérsékleten 95 bar hidrogénnyomáson 7 órán át hidrogénezzük. A hidrogént leeresztjük és az autoklávot nitrogénnel többször átöblítjük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet forgóbepárlón bepároljuk. 20,3 g nyers cisz-dihidronopil-acetátot kapunk, forráspont 126— 128°C/l,32xlO³Pa.

n²D°= 1,4682.

Gázkromatográfiás elemzés:

Dihidronopil-acetát összmennyisége 98,9%

Cisz/transz arány 99,6:0,4

Nemhidrogénezett kiindulási anyag mennyisége 0,2%.

HU 206 308 Β

5. példa

Cisz-dihironopil-acetát előállítása (-)-nopiI-acetátot az 1-4. példában ismertetett eljárással analóg módon az I. táblázatban megadott reakciókörülmények között szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A 5 hidrogénezést 3 óra után megszakítjuk, a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a kapott hidrogénezett termék összetételét az IB) példában leírt gázkromatográfiás módszerrel meghatározzuk. Az I. táblázatban a reakciókörülményeken kívül a 3 órás reakcióidő után elért átalakulási fokot, valamint a cisz/transz izomerek aranyát a végtermékben is feltüntetjük.

/. táblázat

Példa sorszáma	Katalizátor g/20 g nopolészter	Oldószer	Hidrogénnyomás bar	Átalakulás % - átalakult kiindulási anyag %-a	Végtermékben cisz/transz arány
5a**	lgPtO₂	etil-acetát	95-100	99,9	99,83:0,17
5b	lgPtO₂	etil-acetát	70	99,7	99,80:0,20
5c	lgPtO₂	etil-acetát	50	99,9	99,82:0,18
5d	lgPtO₂	etil-acetát	30	85,1	99,78:0,22
5e	lgPtO₂	n-hexán	80	86,2	99,88:0,12
Sf	lgPtO₂	toluol	80	90,1	99,77:0,23
5g	igPto₂	tetrahidrofurán	80	97,1	kvantitatív* cisz
5h	0,67g PtO₂	-	80	89,7	kvantitatív* cisz
5i	lgPtO₂	aceton	80	92,2	kvantitatív* cisz
5j	igpto₂	C₂H₅OH	80	98,7	kvantitatív* cisz
5k	lgPtO₂	CH₃OH	80	97,4	kvantiattív* cisz
51	lgPtO₂	(CH₃)₂CHOH	80	99,8	kvantitatív* cisz
5m	lgPt(C)5%	C₂H₅OH	80	86,4	99,66:0,34
5n*^xx	lgPtO₂	etil-acetát	95	99,7	99,85:0,15
5pXXXX	lgRu(C)5%	C₂H₅OH	95	95,3	99,59:0,41

x - kvantitatív cisz; transz termék nem mutatható ki; xx -a reakcióidő csak 2,5 óra;

xxx -a reakcióidő csak 1 óra;

xxxx -a reakcióidő 4 óra; a reakcióhőmérséklet 50 °C.

6. példa

Cisz-dihidronopolll-propionát előállítása

A) 75 g (-)-nopolt és 97 ml trietil-amint az 1A példában ismertetett eljárással analóg módon 500 ml diklór-metánban oldunk és az oldatot 40,9 g propionsavkloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet az IA) példában leírt módon dolgozzuk fel. Kétszeres frakcionált kristályosítás után 54,6 g nopil-propionátot kapunk, fp.; 136-138 °C/l,32xl0³ Pa.

B) 20 g nopil-propionátot az IB) példában ismertetett eljárással analóg módon szobahőmérsékleten Adams-katalizátor jelenlétében etanolban hidrogénezünk. A hidrogénezést 3 óra után abbahagyjuk és a reakcióelegyet az IB példa szerint feldolgozzuk.

20,5 g nyers cisz-dihidronopil-propionátot kapunk. n²Q— 1,4668.

A kapott nyers cisz-dihidronopil-propionátot az IB) példában ismertetett eljárással analóg módon, azonban az alábbi eltérésekkel gázkromatográfiás analízisnek vetjük alá: stationer fázisként a Chrompack cég által gyártott CP-Sil 43CB típusú poliszilikonanyagot (0,2 mikron, szerves maradékok 50% metil-, 25% ciano-propil-, 25% fenilcsoport) tartalmazó, 25 m hosszú és 0,32 mm belső átmérőjű elválasztó oszlopot alkalmazunk (oszloptípus: ömlesztett szilíciumoxid WCOT 7745 oszlop; gyártó cég Chrompack); injektor hőmérséklet 200 °C; az oszlopot a program szerint 3 °C/perc sebességgel fűtjük fel 160 °C-ról 220 °C-ra.

Az analízis eredményei az alábbiak:

Dihidronopil-propionát összmennyisége 94,1%

Cisz/transz arány 99,9:0,1

Nemhidrogénezett kiindulási anyag mennyisége 1,3%

A kapott nyers cisz-dihidronopil-propionátot az IC) példában leírt módon alakíthatjuk cisz-dihidronopollá.

7. példa

Cisz-dihidronopil-benzoát előállítása

A) 49,9 g (-)-nopolt és 65 ml trietil-amint az IA) példában ismertetett eljárással analóg módon 350 ml diklór-metánban oldunk és a reakcióelegyet 433 g benzoilkloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet az IA) példában ismertetett eljárással analóg módon dolgozzuk fel. Frakcionált desztilláció után 51,1 g nopil-benzoátot kapunk, fp.: 179-182 °C/l,32xl0³ Pa.

B) 26 g nopil-benzoátot az IB) példában ismertetett eljárással analóg módon 150 ml etanolban oldunk és 1 g Adams-katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és 80 bar hidrogén-nyomáson hidrogénezünk. A hidrogénezést 8 óra elteltével megszakítjuk és a reakcióelegyet az IB) példában ismertetett eljárással analóg módon feldolgozzuk. 25,4 g nyers cisz-dihidronopil-benzoátot kapunk, n²D°= 1,5295.

HU 206 308 Β

A nyersterméket a 6B) példában leírt gázkromatográfiás meghatározásnak vetjük alá.

Analízis eredménye:

Dihidronopil-benzoát összmennyisége 92,4%

Cisz/transz arány 99,8:0,2

Nemhidrogénezett kiindulási anyag mennyisége 3,3%

A kapott nyers cisz-dihidronopil-benzoátot az IC) példában leírt módon cisz-dihidronopollá alakíthatjuk.

A 7. példában ismertetett eljárás változatlan eredménnyel megvalósítható azon esetekben is, amikor benzoilklorid helyett 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy hidroxicsoporttal 1-3-szor helyettesített benzoilkloridot alkalmazunk.

Összehasonlító kiviteli példák

A találmány szerinti eljárást (az 5. példa alapján) hasonlítottuk össze a 2097031 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett eljárással. A kiindulási anyagot, a reakció hőmérsékletét, valamint az elért konverziót és a tennék optikai tisztaságát az alábbi táblázatban foglaltuk össze.

Az a) és b) példa a fenti számú francia szabadalmi leírás alapján, míg a c), d) és e) példák a jelen találmány szerinti eljárás alapján lettek megvalósítva.

Példa	Kiindulási anyag	Reakcióhő- mérséklet	Konverzió %	Cisz/transz arány a végtermékben
a)	N	80 °C	99.3	98,7: 1.3
b)	N	100 °c	73.4	98.3: 1,3
c)	N-ac	80 °C	82.9	99,8:0,2
d)	N-ac	100 °c	98,3	kvantitatív cisz^xx
e)	N-ac	20 °C	98,7	kvantitatív cisz^xx

N - (-)-nopol, N-ac - (-)-nopol - acetát ^xx = kvantitatív cisz - transz-termek nem detektálható, azaz.

transz « 0.1%

A technika állásából ismert eljárással előállított ciszdihidronopol optikai tisztasága szükségessé teszi a gyógyszerkészítményekben történő felhasználás előtt a termék kromatográfiás tisztítását, míg a találmány szerinti eljárással előállított termék gyakorlatilag optikailag teljesen tiszta, így tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű 2-[/lS,2S,5S/-6,6-dimetil-biciklo[3.1.1 ]hept-2-il]-etanol-származékok előállítására (mely képletben

R jelentése hidrogénatom vagy -COR¹ általános képletű acilcsoport, ahol

R¹ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoportot vagy adott esetben egy-három 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szén kis szénatomos alkoxicsoporttal vagy hidroxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű észtert (mely képletben R¹ jelentése a fent megadott) hidrogénnel szilárd platina- vagy platinaoxid-katalizátor vagy ruténium/szén katalizátor jelenlétében egy (la) általános képletű vegyületté hidrogénezünk (mely képletben R¹ jelentése a fent megadott) és a kapott (la) általános képletű vegyületből a -COR' csoportot kívánt esetben lehasítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a -COR¹ csoport helyén acetilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést 15 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten - előnyösen 18-25 °C-on - végezzük el.