HU203236B - Process for producing purinyl and pyrimidinyl cyclobutanes - Google Patents
Process for producing purinyl and pyrimidinyl cyclobutanes Download PDFInfo
- Publication number
- HU203236B HU203236B HU886619A HU661988A HU203236B HU 203236 B HU203236 B HU 203236B HU 886619 A HU886619 A HU 886619A HU 661988 A HU661988 A HU 661988A HU 203236 B HU203236 B HU 203236B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- methyl
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására.
Az (I) általános képletben és a leírásban a szimbólumok jelentése a következő:
Rj (b), (c) vagy (d) képletű csoport, illetve (a) vagy (e) általános képletű csoport, és utóbbiakban Xj halogénatom, metil-vagy aminocsoport;
X2 hidrogén- vagy halogénatom, metil- vagy etilcsoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R( egy (b) vagy (c) képletű csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik vírusölő hatású szerek, amelyek vírusos fertőzések kezelésére használhatók emlős fajokban, így háziállatokban, például kutyákban, macskákban, lovakban és más háziállatokban, továbbá emberekben és madárfajokban, például csirkékben és pulykákban.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rj egy (b) vagy egy (c) általános képletű csoport, hatásosak a herpes simplex vírus 1 és 2, a varicella-zoster vírus, a cytomegalo-vírus és a vaccinia vírus ellen. Ezek a vegyületek hatásosak lehetnek még számos retrovírus és más DNS vírusok ellen. A fent említetteken kívül más DNS vírusok, például más herpes vírusok (például Epstein-Barr vírus, pseudo-rabies vírus és hasonlók), más poxvírusok (például majompox és myxoma), papovavírusok (például papillomavírusok), hepatitis B vírus és adenovírusok. A retrovírusok például az emberre ható vírusok, így a humán immunelégtelenség vírusa (HÍV) és a humán T-sejt limfotrop I és Π vírusok (HTLV-I és Π) és azok a vírusok, amelyek más állatokat megtámadnak, így a macskafélék leukémia vírusa, patkány- és egérfélék leukémia vírusa és a lovakat fertőző anémia vírus.
Valamennyi (I) általános képletű vegyűlet, kivéve azokat, amelyek képletében R t egy (e) általános képletű csoport, amelyben X2 metilcsoport, egy (e) általános képletű csoport, amelyben X2 hidrogénatom, egy (a) általános képletű csoport, amelyben Xj brómatom, egy (d) általános képletű csoport, egy (a) általános képletű csoport, amelyben X j metilcsoport, egy (a) általános képletű csoport, amelyben Xj aminocsoport vagy egy (4) általános képletű csoport, amelyben X2 jódatom, hatásosak a herpes simplex 1 és 2 vírus, a varicella-zoster vírus, a cytomegalo-vírus és a vaccinia vírus ellen. Ezek a vegyületek hatásosak a fent említett retrovírusok és más DNS vírusok ellen is.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rj egy (e) általános képletű csoport, amelyben X2 metilcsoport, egy (e) általános képletű csoport, amelyben X2 hidrogénatom, egy (a) általános képletű csoport, amelyben X j brómatom, egy (d) képletű csoport, egy (a) általános képletű csoport, amelyben Xj metilcsoport, egy (a) általános képletű csoport amelyben Xj aminocsoport vagy egy (c) általános képletű csoport, amelyben X2 jódatom, valószínűleg hatásosak a fentemlített különböző NDS vírusok és retrovírusok ellen, kivéve a herpes simplex 1 és 2 vírust, a varicella-zoster vírust, a cytomegalovírust és a vaccinia vírust.
Belső fertőzéseknél a vegyületek beadhatók orálisan vagy parenterálisan, a fertőzés kezeléséhez hatásos mennyiségben. A dózis természetesen függ a fertőzés súlyosságától, de általában körülbelül 1,0— 30 mg/kg testtömeg tartományú.
A szem vagy más külső szövetek, például a száj és bőr fertőzéseinél a készítmények a páciens testének fertőzött részén kenőcs, krém, aeroszol, zselé, por, borogatóvíz, szuszpenzió vagy oldat (például szemcsepp) alakjában használhatók. A vegyűlet koncentrációja az oldószerben vivőanyagban) természetesen függ a fertőzés súlyosságától, de általában körülbelül 0,1-7 tömeg% tartományú.
Az új vegyületeket a találmány szerint előállíthatjuk az ismert kémiai vegyületből, az l-klór-3(hidroxi-metil)-ciklobutánból, amely a cisz és transz diasztereomerek racém keveréke. Először megvédjük a vegyiilet hidroxi-metilcsoportját, például szócsoportot tartalmazó védőcsoportot, így egy gátolt triszubsztituált szócsoportot (például terc-butil-difenil-szó-, di-terc-butÜ-metil-szilil- vagy triizopropilszócsoportot) vagy tritil-, szubsztituált tritil- (például 4-monometoxi-tritil- vagy 4,4’-dimetoxi-tritilcsoportot) vagy benzil-védőcsoportot használva. A vegyüld megvédése egy (Π) általános képletű vegyületet eredményez, amelynek képletében a P védőcsoport megvédi a hidroxicsoportot attól, hogy az elkövetkező reakciókban részt vegyen. Ez a védett ciklobután a cisz- és transz-izomerek keveréke.
A benzilcsoporttal való megvédést végezhetjük úgy, hogy az l-klór-3-(hidroxi-metü)-ciklobutánt benzilbromid jelenlétében, poláris aprotikus oldószerben, így dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy tetrahidrofuránban nátrium-hidriddel kezeljük.
A hidroxicsoport megvédését terc-butil-difenil-szililcsoporttal végezhetjük úgy, hogy az l-klór-3-(hidroxi-metil)-ciklobután dimetil-formamidos oldatát imidazol jelenlétében terc-butil-difenil-szilil-kloriddal kezeljük.
A hidroxicsoport megvédését tritil- vagy szubsztituált tritücsoporttal végezhetjük úgy, hogy i) az 1klór-3-(hidroxi-metil)-ciklobután piridines oldatát tritil-kloriddal vagy szubsztituált tritil-kloriddal kezeljük, ii) az l-klór-3-(hidroxi-metil)-ciklobután dimetil-formamidos oldatát 4-N,N-dimetil-amino-piridin jelenlétében tritil-kloriddal vagy szubsztituált tritil-kloriddal kezeljük vagy iii) az l-klór-3-(hidroximetil)-ciklobután diklór-metános oldatát trietil-amin jelenlétében tritil-kloriddal vagy szubsztituált tritilkloriddal kezeljük.
A (Π) általános képletű vegyületből a hidrogén-klorid lúgos eltávolításához bázist, így kálium-terc-butoxidot használunk poláris aprotikus oldószerben, így dimetil-szulfoxidban vagy tetrahidrofuránban, igy a megfelelő (ΙΠ) általános képletű vegyületet kapjuk mint racém keveréket. A hidrogén-klorid eltávolításához más bázist, így lítium-diizopropil-amidot is használhatunk oldószerben, így tetrahidrofuránban.
HU 203 236 Β
Ha egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet epoxiddá alakítunk, persavat, így m-klór-peroxi-benzoesavat használva, akkor a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet kapjuk, mint a cisz- és transz diasztereomerek racém keverékét. A diasztereomerek szétválasztását a szokásos módszerekkel végezve, kapjuk az előállítani kívánt (V) általános képletű transz-sztereoizomert mint racém keveréket. A transz-epoxid előnyös képzését úgy is végezhetjük, hogy egy (ΙΠ) általános képletű vegyűlet metanolos oldatát puffer, például kálium-hidrogén-karbonát vagy egybázisú kálium-foszfát/nátrium-hidroxid jelenlétében benzonitril/30%-os hidrogén-peroxid keverékével kezeljük.
Egy (V) általános képletű epoxid nukleofil szubsztitúciója, a reakcióhoz a (VIH) képletű vegyületet használva bázis, így kálium-karbonát, nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid jelenlétében, aprotikus poláris oldószerben, így dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy szulfolánban (tetrametilén-szulfon), egy megfelelő (IX) általános képletű vegyületet eredményez.
Adott esetben a reakciót végezhetjük egy fémkelátképző katalizátor, így 18-korona-6 (1,4,7,10,13,16hexaoxaciklo-oktadekán) vagy 15-korona5(1,4,7,10,13-pentaoxaciklo-pentadekán) jelenlétében.
Egy (IX) általános képletű vegyületből a védőcsoportokat eltávolítva olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R} egy (b) általános képletű csoport.
Ha egy (IX) általános képletű vegyületben a P védőcsoport benzilcsoport, akkor a P csoportnak és a purin O-benzilcsoportjának az egyidejű eltávolítását elvégezhetjük nátriumot használva folyékony ammóniában vagy hidrogenolízissel (például palládium-hidroxid/szén, ciklohexén és etanol jelenlétében) vagy diklór-metánban bór-trikloridot használva. Úgy is eljárhatunk, hogy először eltávolítjuk a purin-O-benzilcsoportját, vizes-alkoholos ásványi savat használva, majd eltávolítjuk a P csoportot, például nátriumot használva folyékony ammóniában vagy hidrogenolízissel. Ha a P védőcsoport szilil-védőcsoport, akkor a P csoportot eltávolíthatjuk fluoridiont (például tetrabutil-ammónium-fluoridot tetrahidrofuránban) használva. A purin O-benzilcsoportját eltávolíthatjuk vizes-alkoholos ásványi savval hidrogenolízissel vagy nátriummal folyékony ammóniában. Úgy is eljárhatunk, hogy először hidrogenolízissel eltávolítjuk a purin O-benzil-csoportját, majd fluoridiont használva eltávolítjuk a P szililcsoportot. Ha a P védőcsoport tritil- vagy szubsztituált tritilcsoport, akkor a P csoportnak és a purin O-benzilcsoportjának az eltávolítását egyidejűleg végezhetjük, vizes-alkoholos ásványi savat használva.
Egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben Rj (c) képletű csoport, úgy állíthatunk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet a (XX) képletű vegyölettel reagáltatunk a (VH) általános képletű vegyületek előállítására ismertetett eljárásokkal, és ezután a P védőcsoportot eltávolítjuk.
Ha a P védőcsoport benzilcsoport, akkor ezt a csoportot hidrogenolízissel (például palládium-hidroxid/szén, ciklohexén, etanol jelenlétében) vagy nátriummal folyékony ammóniában távolítjuk el.
Azokat a (ΧΧΧΠΙ) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X2 metilcsoport-, klór-, bróm-, jódatom, vagy aminocsoport, előállíthatjuk a (XXXIV) képletű vegyületből kiindulva a szakterületen ismert eljárásokkal [például: M. J. Robins és munkatársai: J. Med. Chem., 27,1486 (1984)].
így például a (XXXIV) képletű vegyületet vas(Hszulfát jelenlétében, vizes kénsavban terc-butil-hidrogén-peroxiddal kezelve, olyan (ΧΧΧΙΠ) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Xj metilcsoport. A (XXXIV) képletű vegyületet dimetil-formamidban száraz hidrogén-kloriddal és m-klór-peroxi-benzoesawal kezelve, olyan (ΧΧΧΠΙ) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Xj klóratom. A (XXXIV) képletű vegyületet vizes metanolban jód-monokloriddal kezelve, olyan (ΧΧΧΠΙ) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Xj jódatom. A (XXXIV) képletű vegyületet bró-. mos vízzel kezelve, olyan (XXXIV) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Xt brómatom. Egy olyan (ΧΧΧΠΙ) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Xj brómatom, vizes hidra-4 zinnal visszaffolyatással melegítve olyan (ΧΧΧΠΙ) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képleté-. ben Xj aminocsoport. Azokat a (ΧΧΧΠΙ) általános képletű vegyületeket, . amelyek képletében Xj fluoratom, előállíthatjuk olyan (ΧΧΧΠΙ) általános képletű vegyületekből, amelyek képletében Xt bróm- vagy jódatom és amelyekben az amino- és/vagy hidroxilcsoportok adott esetben . acil-, például acetil- vagy benzoilcsoporttal védettek A vegyületet fluoridionnal (például nátrium- vagy kálium-fluoriddal oldószerben, így dimetil-formamidban vagy tetrabutil-ammónium-fluoriddal tetrahidrofuránban) kezeljük majd az adott esetben jelen lévő acil-védőcsoportot eltávolítjuk például katalitikus nátrium-metoxiddal metanolban vagy metanolos ammóniát használva, így olyan (ΧΧΧΠΙ) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében X2 fluoratom.
A (XXXVI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X2 hidrogénatom, fluoratom'metil-, etilcsoport, előállíthatjuk úgy, hogy egy megfelelő (XXXVII) általános képletű vegyületet bázis, így kálium-karbonát, nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid jelenlétében, aprotikus poláris oldószerben (például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy szulfolánban), adott esetben 18-korona-6 vagy 15-korona-5 jelenlétében egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, így egy (XXXVIU) általános képletű köztiterméket kapunk A P védőcsoportot eltávolítva olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R j egy (e) általános képletű csoport.
így például ha P benzilcsoport, akkor ezt a csoportot eltávolíthatjuk hidrogenolízissel (például palládi3
'.-ί
HU 203 236 Β um-hidroxid/szén és ciklohexán etanolban) vagy bórtrikloriddal kezelve. Ha P szililcsoport, akkor ezt a védőcsoportot fluoridionnal távolíthatjuk el. Ha P tritilvagy szubsztituált tritilcsoport, akkor a védőcsoport eltávolítását vizes savval végezhetjük.
Azokat a (XXXVI) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében X6 fluoratom, előállíthatjuk az olyan megfelelő (XXXVI) általános képletű vegyületekből is, amelyek képletében X6 hidrogénatom és a hidroxilcsoportok adott esetben acil-, például acetüvagy benzoilcsoporttal védettek, trifluor-metil-hipofluoríttal ismert módon végzett fluorozással [például:
M. J. Robins és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc. 93, 5277 (1971) és Chem. Commun., 18 (1972); T. S. Lin és munkatársai: J.Med. Chem. 26, 1691(1983)].
A (XLI) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (XLH) általános képletű vegyületből- a képletben Pj védőcsoport, így acil-, például acetilvagy benzoilcsoport- a szakterületen ismert eljárásokkal [például I. Wempner és munkatársai: Synthetic Procedures in Nucleic Acid chemistry, Vol. 1, W. W. Zorbach és R. S. Tipson, Eds: Interscience Publishers,
N. Y. 299 (1968); T. S. Lin és munkatársai: J. Med. Chem, 26,1691 (1983); P.Herdewijn és munkatársai: J. Med. Chem. 28, 550 (1985)]. A védőcsoportokat metanolos ammóniával vagy nátrium-metoxiddal metanolban eltávolítva, egy (XLI) általános képletű vegyületet kapunk.
A (XLH) általános képletű vegyületek a megfelelő (XXXVI) általános képletű vegyületekből ismert eljárásokkal előállíthatok.
A (XLI) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy megfelelő (XLIH) általános képletű vegyületet bázis, így kálium-karbonát, nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid jelenlétében, aprotikus oldószerben, például dimetü-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy szulfonlánban, adott esetben 18-korona-6éter vagy 15-korona-5-éter jelenlétében egy (V) általános képletű vegyűlettel reagáltatunk, majd a P védőcsoportot eltávolítjuk. A (XLIH) általános képletű vegyületben az aminocsoport adott esetben például acil-, így acetil- vagy benzoilcsoporttal védve lehet. A védőcsoport eltávolítását végezhetjük nátrium-metoxiddal metanolban vagy metanolos ammóniával.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rj egy (a), (b), (c), vagy (d) képletű, illetve általános képletű csoport, szervetlen vagy szerves savakkal sawadíciós sókat képezhetnek. Ilyen sók például a hidrogén-halogenidek (például hidrogén-kloridok és hidrogén-bromidok), alkil-szulfonátok, szulfátok, foszfátok és karboxilátok.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R j egy általános képletű csoport, szervetlen és szerves bázisokkal bázisos sókat képezhetnek. Ilyenek például az alkálifémsók (például nátrium- és káliumsók), az alkáli-földfémsók (például kalcium- és magnéziumsók), ammónium- és szubsztituált ammóniumsók.
A találmány szerint előállított vegyületek jelzett sztereokémiája relatív, nem abszolút. Ezt úgy szemlél4 tétjük, hogy a találmány szerinti vegyületekben a bázis (Rj) cisz a -CH2OR2 csoporthoz és transz az -OR3 szubsztituenshez viszonyítva.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik.
1. példa (la,2$3a)-9-[2-Hidroxi-3-(hidroxi-metil)-ciklobutilj-guamn
A) {[(3-Klór-ciklobutil)-metoxi]-metü}-benzol
17,3 g (0,143 mól) 3-klór-ciklobután-metanol és
26,96 g (0,158 mól) benzil-bromid keverékét 123 ml száraz dimetil-formamidban szobahőmérsékleten argonatmoszférában keverjük és hozzáadjuk 6,31 g (0,158 mól) nátrium-hidrid 60%-os szuszpenzióját. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 22,5 órán át keverjük, majd 600 ml vízbe öntjük és a vizes keveréket 4x500 ml etil-acetáttal extraháljuk Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az etil-acetátot vákuumban lepároljuk Nyerstermékként sárga olajat kapunk ezt az anyagot 2 literes Merck-kovasavgél-oszlopon tisztítjuk, előbb 3 liter hexánnal, majd 5% etil-acetát/hexánnal eluálva. Az előállítani kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az illő anyagokat vákuumban lepároljuk, így 28,6 g cím szerinti vegyületet kapunk mint halványsárga olajat.
B) [(2-CikIobutén-l -il-metoxi)-metil]-benzol
390 ml száraz dimetil-szulfoxidban oldott 82 g (0,39 mól) {[(3-klór-ciklobutil)-metoxi]-metil}-benzolt vízfürdőn 18 °C-on száraz argonatmoszférában hozzáadunk 390 ml száraz dimetil-szulfoxidban oldott 132g(l,17 mól) kálium-terc-butoxidhoz. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük majd 1600 ml vízbe öntjük és 3 x 1000 ml éterrel extraháljuk Az egyesített éteres extraktumokat 4 x 2000 ml vízzel extraháljuk, az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az illó anyagokat vákuumban eltávolítjuk. A nyers terméket két egyenlő részre osztjuk és mindegyik részt külön 3,5 literes Merck kovasavgél-oszlopon tisztítjuk, 3% etilacetát/hexánnal eluálva. A szükséges frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 60,0 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen folyadék alakjában.
C) (1 a,2a,4a)-2-(Fenil-metoxi)-metil]-5-oxa-biciklof2. l.OJpentán
80%-os m-klór-peroxi-benzoesav-oldatot (19,0 g, 0,088 mól) 600 ml diklór-metánban 0 °C-ra lehűtünk, 14,0 g (0,080 mól) [(2-ciklobutén-l-il-metoxi)-metilbenzol 50 ml diklór-metánnal készített oldatához adjuk, és az így kapott elegyet 5 °C-on argonatmoszférában éjszakán át keverjük. A kivált m-klór-benzoesavat kiszűrjük és a diklór-metános oldatot egyszer 500 ml 5%-os nátrium-tioszulfát-oldattal, 3 x 500 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 2x500 ml vízzel mossuk. Ezután a diklór-metános oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldatot szür-41
HU 203 236 Β jük és a diklór-metánt vákuumban eltávolítjuk. így a ász-és transz-termékek 1:1 arányú keverékét kapjuk, a kitermelés 11,6 g.
A cisz- és transz-izomerek 1:1 arányú keverékét nagynyomású folyadék-kromatográfiával („Water’s Prep 500”) 500 ml kovasavgél-oszlopon szétválasztjuk, az eluálást 2,5% etil-acetát/hexánnal végezve, 2 g keverék/100 ml/perc terheléssel, majd az oszlopot 200 ml/perc áramlási sebességgel eluálva (összesen 10 g keveréket használunk fel). Az úgynevezett, JPeak shaving” technikát használva az egyik izomert a másik rovására feldúsítjuk, úgy, hogy a keveréket az oszlopon háromszor visszacirkuláltatjuk így 2,1 g transzepoxidot és 2,48 g cisz-epoxidot kapunk
A cisz- és transz-izomerek alternatív szétválasztása
A cisz- és transz-epoxidok 1:1 arányú nyers keverékének 58 g mennyiségét izoláljuk két Üilön m-klór-peroxi-benzoesavas oxidációból, amit két 27,05 g mennyiségű [(2-ciklobuten-1 -ü-metoxi)-metil]-benzolból végzünk, a fent leírt eljárást alkalmazva. Két egyforma 29 g mennyiségű részt két külön 3,5 literes kovasavgél-oszlopon tisztítunk 5% etil-acetát/pentánnal eluálva. A lényegileg tiszta (lot,2a,4a)-2-[(fenil-metoxi)-metil]-5-oxa-biciklo[2.1 .Ojpentánt tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk így 4,02 g előállítani kívánt vegyületet kapunk Azokat a frakciókat, amelyek l:l-nél nagyobb arányban tartalmazzák a transzepoxidot, egyesítjük. és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk így
20,5 g transz-epoxidban dúsított keveréket kapunk
A transz-epoxidban dúsított keveréket tovább tisztítjuk preparatív nagynyomású folyadék-kromatográfiával („Water’s Prep 500”), két egymás után elhelyezett 500 ml-es kovasavgél-oszlopon, az eluálást 5% etil-acetát/pentánnal végezve, a terhelés 4 g keverék egyszerre (250 ml/perc áramlási sebességgel). Ily módon összesen 20,5 g anyagot vittünk fel. Az ún. Peak shaving technikát alkalmazva az egyik izomert a másik rovására feldúsítjuk, s keveréket az oszlopon egyszer visszacirkulálva. Dy módon 6,91 g lényegileg tiszta (la, 2a, 4a)-2-[(fenil-metoxi)-metil]-5-oxa-biciklo[2.1.0 [pentánt izolálunk Az összes kitermelés 10,92 g.
Alternatív epoxidálási reakció
0,80 ml (7,8 mmól) benzonitril és 170 mg (1,7 mmól) kálium-hidrid-karbonát keverékéhez 12 ml metanolban 523 mg (3,0 mmól) [(2-ciklobuten-1-ilmetoxi)-metil]-benzolt adunk 12 ml kloroformban, majd 1 ml 30%-os hidrogén-peroxidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten argonatmoszférában 92 órán át gyorsan keverjük Ezután a reakciókeveréket 75 ml 5%-os nátrium-tioszulfát-oldatba öntjük és 200 ml éterrel extraháljuk Az éteres extraktumot 200 ml vízzel, 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk Az éteres extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk szűrjük és az étert vákuumban eltávolítjuk így 1,1 g nyers keveréket kapunk ezt a nyers anyagot 100 ml Merck-kovasavgélen tisztítjuk először 500 ml hexánnal, majd 1000 ml 2,5% etil-acetát/hexánnal eluálva. A cisz- és transz-epoxidot tartalmazó valamennyi frakciót egyesítjük Az illó anyagokat vákuumban eltávolítjuk, így 478 mg terméket kapunk, amely a cisz-, illetve transz-izomerek 1:2,5 arányú keveréke.
D) (la,2$,4$)-2-[2-Amino-6-(fenil-metoxi)-9Hpurin-9-il]-4-[(férül-metoxi)-metilJ-ciklobutanol
1,21 g (5,0 mmól) frissen szárított (65 C, 0,1 mbar nyomáson, éjszakán át) 2-amino-6-benzil-oxi-purint és 571 mg (3,0 mmól) (la,2a,4a)-2-[(fenil-metoxi)metil]-5-oxa-biciklo[2.1.0]-pentánt argonatmoszférában feloldunk 13 ml száraz dimetil-formamidban. A reakciókeverékhez szobahőmérsékleten 60%-os nátrium-hidridet (60 mg, 1,5 mmól) adunk és a reakciókeveréket 3 napig 110 ’C-on tartjuk Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük és a dimetilformamidot vákuumban 40 ’C-on lepároljuk, így kapjuk a nyers terméket, mint barna, szilárd anyagot. Ezt a maradékot 8 ml diklór-metánban részben feloldjuk és 500 ml Whatman LPS1 kovasavgél-oszlopon tisztít- * juk először 1500ml diklór-metánnal, majd 300 ml 2% metanol/diklór-metánnal eluálva, 20 ml-es frakciókat szedve. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az illó anyagokat vákuumban eltávolítjuk, így 336 mg cím szerinti vegyületet kapunk, mint színtelen -* szilárd anyagot.
Alternatív reakció
57,1 mg (0,30 mmól) (1 a,2a,4a)-2-[(fenil-metoxi)metil]-5-oxa-biciklo[2.1.0]pentán, 121,0 mg (0,50 mmól 24 órán át 80 °C-on 1 mbar nyomáson, foszforpentoxid felett szárítva) 2-amino-ó-benzil-oxi-purin és61,0mg(0,23 mmól) 18-korona-6(l,3 ml, 3 A molekulaszitán szárított) szulfolánnal készített szuszpenziójához keverés közben szobahőmérsékleten argonatmoszférában 60%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót (7,0 mg, 0,175 mmól) adunk A keveréket 110 ’C-ra felmelegítjük, ekkor homogén oldatot kapunk Az oldatot 21 órán át 110 ’C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre lehűt jük és a reakciót 0,025ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk Az oldószer legnagyobb részét 0,4 mbar nyomáson ledesztilláljuk, így narancsszínű olajos maradékot kapunk Ezt a maradékot kovasavgélen (Merck 230-400 mesh) kromatografálva tisztítjuk, metilén-diklorid, 1%, 2%, majd 3% metanol/metiléndikloriddal eluálva, így 54,8 mg tiszta kapcsolt terméket kapunk
E) (le^2$,3a)-9-[2-Hidroxi-3-(hidroxi-metil)cikío-butil]-guanin
336 mg (0,78 mmól) (1 a,2p,4p)-2-[2-amino-6-(fenil-metoxi)-9H-purin-9-il)-4-[(fenil-metoxi)-metil] -ciklobutanolt 3 ml száraz desztillált tetrahidrofuránban -78 ’C-on argonatmoszférában 30 ml folyékony ammóniához adunk Az elegyhez keverés köz5
HU 203236 Β ben 165 mg (72 mmól) finomra vágott nátriumot adunk, amikor a keverék sötétkék színű lesz, a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a keveréket még 10 percig keverjük. Ezután a reakciót kis részletekben hozzáadott ammónium-kloriddal leállítjuk, az adagolást addig végezve, amig az elegy színtelen lesz. Az illő anyagokat eltávolítjuk úgy, hogy lassú nitrogénáramot vezetünk a reakciókeveréken át, így kapjuk a nyers terméket, mint színtelen szilárd anyagot. Ezt a nyers, szilárd anyagot 20 ml vízben feloldjuk és a pH-értékét 12,6-ról 1 n sósav-oldat hozzáadásával 7,0-ra állítjuk be. Amikor a pH-érték eléri a 10-et, a termék elkezd kiválni az oldatból. A kivált terméket centrifugálással izoláljuk és 2 x 4 ml hideg vízzel mossuk. Az így kapott színtelen szilárd terméket vákuumban éjszakán át szobahőmérsékleten szárítjuk. 134 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja bomlás közben 246 °C.
Elemi összetételaCjoH^NjOj. 125 H2O képletre: számított: C 43,74 H5.72 N 25,51% talált: C 43,43 H5.53 N 25,83%.
2. példa (1α,2β,3α)-3-( 6-Amino-9H-purin-9-il)-2hidroxi-ciklobután-metanol
A) (la,2p,4p)-2-(6-Amino-9H-purin-9-il)-4-[(fenilmetoxi)-metil]-ciklobutanol
557 mg (4,125 mmól) szárított adenin és 523 mg (2,75 mmól, lásd 1/C példa) (la,2a,4a)-2-[(fenil-metoxi)-metil]-5-oxabiciklo[2.1.0]pentán keverékét argonatmoszférában részlegesen feloldjuk 5,5 ml száraz dimetil-formamidban. Ehhez az elegyhez 95 mg (0,69 mmól) kálium-karbonátot, majd 330 mg (1,25 mmól) 18-korona-ó-étert adunk és a keveréket 50 órán át 110 °C-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, és az illő anyagokat vákuumban 40 °C-on eltávolítjuk. így kapjuk a nyers terméket, mint barna, szilárd anyagot, ezt a maradékot 10 ml diklór-metánban részlegesen feloldjuk és 250 ml Whatman LPS1 kovasavgél-oszlopon tisztítjuk, először 750 ml diklór-metánnal, majd 2000 ml 2,5% metanol/diklór-metánnal eluálva. A tiszta, előállítani kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az illó anyagokat vákuumban eltávolítjuk. 212 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd tennék alakjában.
B) (l a, 2β, 3a)-3-(6-Amino-9H-purin-9-il)-2hidroxi-ciklobután-metanol
200 mg (0,615 mmól) (la,2p,4p)-2-(6-amino-9Hpurin-il)-4-[(fenil-metoxi)-metil]-ciklobutanolt 40 ml vízmentes etanol és 20 ml ciklohexán keverékében feloldunk. Az oldathoz 140 mg 20%-os palládium-hidroxidot adunk és a keveréket 24 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután még 70 mg 20%-os palládiumhidroxi-katalizátort adunk a reakcióelegyhez és 8 és 10 óra múlva még 70 mg katalizátor részleteket. Az elegyet összesen 66 órán át melegítjük visszafolyatással, majd millipore szűrőn megszűrve a katalizátort eltávolítjuk és a katalizátort körülbelül 10 ml etanollal mossuk. Az illó anyagokat vákuumban eltávolítva színtelen szilárd anyag alakjában kapjuk a nyers terméket. Ezt az anyagot 5 ml vízben feloldjuk és 50 ml HP-20 oszlopon tisztítjuk, 600 ml 50% acetonitrilvíz/-víz gradienssel eluálva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk és a vizes részt liofilizáljuk. így 59 mg terméket kapunk színtelen szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja bomlás közben 240 °C.
3. példa (la,2$,3a)-2-Ainino-l,9-dihidro-9-[2-hidroxi3-(fúdroxi-metiI)-ciklobutil]-8-metil-6H-purin6-on mg (0,3 mmól) (1 a, 2β, 3a)-9-[2-hidroxi-3-(hÍdroxi-metil)-ciklobutil]-guanin és 278 mg (1 mmól) vas(II)-szulfát 7 H2O 16 ml 1 M kénsawal készített oldatán az oxigén nyomok eltávolítása céljából nitrogént buborékoltatunk át. 30 perc múlva a reakcióelegy fölé argont rétegzünk és 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 500 mg (4 mmól, 70%-os vizes oldat) terc-butühidrogénperoxid 3 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd 1 n nátrium-hidroxiddal semlegesítjük és az így kapott sötétbarna szuszpenziót centrifugálva viszkózus barna üledéket távolítunk el. A tiszta, színtelen felülúszót HP-20 oszlopra (2,5 x 15 cm) visszük, amit előbb 1 liter vízzel, majd víz-25% acetonitril/víz lineáris gradiensével eluálunk. A tiszta anyagot tartalmazó frakciókat koncentráljuk és liofilizáljuk, így 37 mg cím szerinti terméket kapunk, mint fehér szilárd anyagot, olvadáspontja bomlás közben 228-232 °C.
4. példa (la,2b,3a)-2-Amino-8-bróm-l,9-dihidro-9-[2hidroxi-3-(hidroxi-mÉtil)-ciklobutil]-6H-purin6-on
225 mg (0,9 mmól) (1 a,2p,3a)-9-[2-hidroxi-metil)-ciklobutil]-guanint 35 ml vízben szobahőmérsékleten szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 5 perc alatt brómos vizet csepegtetünk (amit úgy készítünk, hogy 2 ml brómot 75 ml vízben keverünk és 10 perc múlva a felülúszót dekantáljuk).
Ez alatt az adagolás alatt a szuszpenzió 5 percre oldattá alakul, majd újra csapadék jelenik meg. A szuszpenzió egy alikvot részét dimetü-formamidban feloldjuk és vékonyrétegen kromatografáljuk (kovasavgél, kloroform/metanol/tömény ammónia 6:3:1) ez azt mutatja, hogy a reakció csak részleges. Ezután még 2 ml brómos vizet adunk az elegyhez, ekkor a vékonyrétegkromatogram azt mutatja, hogy nyomokban kiindulási anyag maradt vissza. Ekkor még 0,5 ml brómos vizet adunk hozzá. Összesen körülbelül 1 óra reakcióidő után a reakciókeveréket 0 °C-ra lehűtjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, hideg vízzel mossuk és szárítjuk, így 292 mg nyers, cím szerinti terméket kapunk. Ennek 120 mg részletét forró vízből átkristályosítva 112 mg cím szerinti terméket kapunk, mint csaknem fehér szilár anyagot, amelynek olvadáspontja 240 °C felett van.
HU 203236 Β
5. példa (la,2$3a)-2,8-Diarmno-l,9-dihidro-9-[2-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-ciklobutil]-6H-purin6-on
155 mg (0,47 mmól) (la,2p,3a)-2-amino-8-bróml,9-dihidro-9-[2-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-ciklobutil]-6H-purm-6-ont 7 ml víz és 0,36 ml hidrazin-hidrát keverékében 7 napig visszafolyatással melegítünk. Minden egyes 24 órás periódus után 02 ml hidrazinhidrátot és 0,5 ml vizet adunk visszafolyatás közben a szuszpenzióhoz. Ezután az oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a fehér, szilárd maradékot vízzel eldörzsölve a szervetlen anyagokat eltávolítjuk. A maradékot HP-20 oszlopra (2,5 x 45 cm) visszük, amit víz és 1:1 arányú víz/dimetil-formamid folyamatos gradiensével eluálunk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat koncentráljuk, így fehér port kapunk. Ezt a port vízben szuszpendáljuk és megszűrjük, a maradék dimetil-formamidot eltávolítjuk A terméket vákuumban kalcium-szulfát felett 18 órán át szárítva 50 mg cím szerinti terméket kapunk mint fehér port, amelynek olvadáspontja bomlás közben 225 °C.
6. példa (la, 2$, 3 a)-1-[2-Hidroxi-3-(hidroxi-metil)ciklobutil]-5-metil)-2,4( IH, 3H)-pirimidin-dion
A) (la,2$,3a)-l-[2-Hidroxi-3-[(feml-maoxi)metil]-ciklobutil]-5-metil )-2,4(lH,3H)pirimidin-dion
380 mg (3,0 mmól) szárított timin és 380 mg (2,0 mmól) 1 a,2a,4a[(fenil-metoxi)-metil]-5-oxabiciklo[2.1.0]pentán keverékét argonatmoszférában 4 ml dimetil-formamidban feloldjuk Ehhez az oldathoz 35 mg (0,25 mmól) kálium-karbonátot, majd 120 mg (0,45 mmól) 18-korona-6-étert adunk és a keveréket 68 órán át 110 °C-on melegítjük A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatogrammal ellenőrizzük A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, néhány csepp ecetsavat adunk hozzá és 20 percig keverjük. Az illó anyagokat 40 °C-on golyós hűtővel felszerelt készülékben eltávolítjuk, így kapjuk a nyers terméket, mint barna, szilárd anyagot. Ezt a maradékot 8 ml metilén-dikloridban részben feloldjuk és 400 ml Whatman LPS-1 kovasavgél-oszlopon tisztítjuk, először 800 ml metilén-dikloriddal, majd 1200 ml 2% metanol/metilén-dikloriddal eluálva, 12 ml-es frakciókat szedve. Az előállítani kivánt tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az illó anyagokat vákuumban eltávob'tjuk. így 70 mg cím szerinti terméket kapunk, mint színtelen szilárd anyagot.
B) (la,2^,3a)-l-[2-Hidroxi-3-(hidroxi-metil)ciklobutil]-S-metil-2,4(lH,3H)-pirimidin-dion mg (0,22 mmól) (la,2p,3a)-l-{2-hidroxi-3-[(fenil-metoxi)-metil]-cildobutil}-5-metil-2,4(lH,3H)-p irimidm-diont 6 ml 95%-os etanol és 2 ml ciklohexén keverékében feloldunk. Az oldathoz 70 mg 20%-os palládium-hidroxidot adunk, és az elegyet 26 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A vékonyréteg-kromatogram azt mutatja, hogy kiindulási anyag nem maradt vissza. A katalizátort millipore-szűrőn kiszűrjük és 10 ml etanollal mossuk. Az illó anyagokat vákuumban eltávolítva kapjuk a nyers terméket, mint színtelen szilárd anyagot. Ezt az anyagot néhány csepp acetonitrilt tartalmazó 4 ml vízben feloldjuk és 20 ml HP20 gyanta oszlopon tisztítjuk, az oszlopot 200 ml 50% acetonitril-víz/víz gradienssel eluálva, 6 ml-es frakciókat szedve. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk és a vizes részt liofilizáljuk így 42 mg cím szerinti terméket kapunk, mint színtelen szilárd anyagot, olvadáspontja bomlás közben 186 °C.
7. példa (1 α,2β,3α)-4-Αιηίηο-1 -[2-hidroxi-3-(hidroxi-me til)-ciklobu til]-2( 1 H)-pirimidinon
A) (1 ot,2p,3a)-4-Amino-1 -[2-hidroxi-3-(feml-metoxi)-metil)-ciklobutil]-2( 1 H)-pirimidinon 380 mg (2 mmól) (la, 2a, 4a)-2-[(fenil-metoxi)metil]-5-oxabiciklo[2.1.0]pentán, 456 mg (4,1 mmól) citozin, 400 mg (1,5 mmól) 18-korona-6-éter és 140 mg (1 mmól) kálium-karbonát keverékét 8 ml szulfolánban 120 ’C-on 24 órán át keverjük. Az oldószert golyós hűtővel desztillálva nagyvákuumban 85 ’C-on eltávolítjuk. A maradékot 2,5 x 40 cm-es kovasavgél-oszlopra visszük. Az oszlopot metilén-diklo- ; rid-16% metanol/metilén-diklorid lépcsőzetes gradi- » ensével eluáljuk Az előállítani kívánt vegyületet tartalmazó tiszta frakciókat koncentráljuk így 280 mg ' cím szerinti vegyületet kapunk, amely 18-korona-6éterrel van szennyezve. A terméket dietil-éterrel el- * dörzsöljük és szárítjuk, így240 mg cím szerinti vegyü- e letet kapunk (ez az anyag a 270 MHz MMR-spektrum szerint 89% tisztaságú, a szennyeződés a 18-korona6-éter 11% és 29 mg, a korrigált kitermelés 211 mg).
B) (la,2p,3a)-4-Amino-l-[2-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-ciklobutil]-2( 1 H)-pirimidinon
175 mg (0,58 mmól) (la,l p,3a)-4-amino-l-[2-hidroxi-3-[fenil-metoxi]-metil)--ciklobutil)-2-(lH)-piri midinon, 175 mg 20%-os palládium-hidroxid/szén és
4,3 ml ciklohexén keverékét 20 ml 95%-os etanolban 6 órán át visszafolyatással melegítjük A reakciókeveréket celit-rétegen megszűrjük és a szűrőlepényt 95%os etanollal alaposan átmossuk A szűrletet szárazra pároljuk és 2 x 20 ml vízzel bepárolva a maradék etanolt eltávolítjuk A visszamaradó anyagot HP-20 oszlopra (2,5x20 cm) visszük és víz-30% acetonitril/víz folyamatos gradiensével eluáljuk A tiszta frakciókat koncentráljuk és liofilizáljuk így 87 mg cím szerinti vegyületet kapunk, mint pelyhes, fehér anyagot, olvadáspontja (bomlás közben) 205-210 ’C.
8. példa (la,2$,3a)-l-[ 2-Hidroxi-3-(hidroxi-metil)-ciklobutil]-2,4( 1H,3H)-pirimidin-dion
A) (la,2$,3$)T-[2-Hidroxi-3-[(fenil-metoxi)Tnetil)]-ciklobutil]-2,4(lH,3H)-pirimidin-dion 0,552 g (2,9 mmól) (la,2a,4a)-2-[(fenil-metoxi)metil]-5-oxabiciklo[2.1.0]pentán, 1,3 g 11,6 mmól) uracil, 65 mg (1,62 mmól, 60%-os szuszpenzió) nátrium-hidrid és 0,61 g (2,3 mmól) 18-korona-6-éter7
HU 203 236 Β keverékét 13 ml szulfolánban 110 órán át 115 °C-on melegítjük. A reakciót 0,1 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk és az oldószert golyós hűtővel desztillálva eltávolítjuk (80 ’C, 0,33 mbar). Az így kapott narancsszínű olajos, szilárd maradékot kovasavgélre (Baker, 60-230 mesh) adszorbeáljuk és flash-kromatográfiával kovasavgélen (230-400 mesh, 5 x 33 cm) tisztítjuk, az eluálást először metüén-dikloriddal, majd metanolmetilén-diklorid (1-5%) lépcsőzetes gradiensével végezve. így 0,37 g cím szerinti vegyületet kapunk, mint színtelen port.
B)(la,2$,3a)-l-[2-Hidroxi-3-(hidroxi-metil)ciklobuál]-2,4(lH,3H)-pirimidin-dion 0,37 g (1,22 mmól) (la,2fi,3a)-l-{2-hidroxi-3-[(feml-metoxi)-metü]-ciklobutfl}-2,4( 1 H,3H)-pirimidin -dión, 7,5 ml ciklohexén és 0,38 g 20%-os palládiumhidroxid/szén keverékét 30 ml 95%-os vizes etanolban 3 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a keveréket lehűtjük, celit rétegen szűrjük és a celitet etanollal mossuk. A maradékot HP-20 oszlopon (3 x 26 cm) tisztítjuk, először vízzel, majd víz/acetonitrü-víz (1:1) gradiensével eluálva. A tiszta vegyületet tartalmazó frakciókat koncentráljuk és a maradékot liofilizáljuk. így 0,168 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd termék alakjában.
Proton-MMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dó) ppm-ben:
11,19 (széles szingulett, 1H), 7,65 (dublett, J=8Hz,
1H), 5,61 (dublett, J=8Hz, 1H), 5,44 (dublett, J=6Hz, 1H), 4,52 (triplett, J=5Hz, 1H), 4,39 (multiplett, 1H),
3,97 (multiplett, 1H), 3,50 (multiplett, 2H), 2,05 (dublettek dublettje, J =9,20Hz, 1H), 1,91 (multiplett, 1H),
1,35 (dublettek dublettje, J=10,20 Hz, 1H).
9. példa (la,2^,3a)-l-[2-Hidroxi-3-(hidroxi-metil)-ciklobutil]-5-jód-2,4( lH,3H)-pirimidin dión
58,1 mg (0,275 mmól) (la,2p,3a)-l-[2-hidroxi-3(hidroxi-metil)-ciklobutil]-2,4(lH,3H)-pirimidindion, 140 mg (0,55 mmól) jód és 0,36 ml 0,8 n vizes salétromsav keverékét 6 ml (bázisos alumínium-oxidon átfolyatott) dioxánban 10 órán át visszafolyatással melegítjük Ezután a keveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, a jód feleslegét minimális mennyiségű szilárd nátrium-tioszulfáttal redukáljuk Az így kapott keveréket HP-20 oszlopon (3 x 25 cm) tisztítjuk először vízzel, majd víz/acetonitril-víz (1:1) gradiensével pináivá A tiszta vegyületet tartalmazó frakciókat koncentráljuk így kissé sárga, szilárd anyagot kapunk a kitermelés 93 mg. Ezt a szilárd terméket forró vízből átkristályosítjuk, így 66 mg cím szerinti vegyületet kapunk mint színtelen, szüárd terméket, olvadáspontja 99-101 ’C.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetüeg elfogadható sóik előáüítására - a képletbenRj (b), (c) vagy (d) képletű csoport, ületve (a) vagy (e) általános képletű csoport, és utóbbiakban X j halogénatom, metü- vagy aminocsoport;X2 hidrogén-vagy halogénatom, metü-vagy etücsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (VA) általános képletű vegyületet - a képletben P védőcsoport - egy adott esetben védett RjH általános képletű vegyűlettel - a képletben Rj a tárgyi kör szerinti jelentésű - reagáltatunk, majd a jelen lévő védőcsoportokat eltávolítjuk kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj (b) képletű csoport, 8helyzetben metüezünk vagy halogénezűnk vagy a 8brómvegyületet vizes hídrazinnal reagáltatva animáljuk kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sójává átalakítjuk (Elsőbbsége: 1988.12.27.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 8-helyzetű metüezést vizes kénsavban, vas(H)-szulfát jelenlétében terc-butü-hidrogén-peroxiddal reagáltatva végezzük (Elsőbbsége: 1988. 12.27. )
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 8-helyzetű jódozást jód-monokloriddal, a 8helyzetű brómozást brómos vízzel végezzük (Elsőbbsége: 1988.12.27.)
- 4. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletbenRj (b) vagy (c) képletű csoportés sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VA) általános képletű vegyületet - a képletben P védőcsoport - egy adott esetben védett RjH általános képletű vegyűlettel - Rj (b) vagy (c) képletű csoport reagáltatunk a jelen lévő védőcsoportokat eltávolítjuk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sójává átalakítjuk (Elsőbbsége: 1987. 12.28. )
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/138,737 US4855466A (en) | 1987-12-28 | 1987-12-28 | Purinyl cyclobutanes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT48886A HUT48886A (en) | 1989-07-28 |
| HU203236B true HU203236B (en) | 1991-06-28 |
Family
ID=22483400
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU886619A HU203236B (en) | 1987-12-28 | 1988-12-27 | Process for producing purinyl and pyrimidinyl cyclobutanes |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4855466A (hu) |
| EP (1) | EP0322854B1 (hu) |
| JP (1) | JP2634215B2 (hu) |
| KR (1) | KR970007920B1 (hu) |
| CN (1) | CN1032205C (hu) |
| AT (1) | ATE108452T1 (hu) |
| AU (2) | AU614105B2 (hu) |
| CA (1) | CA1331607C (hu) |
| DD (1) | DD276687A5 (hu) |
| DE (1) | DE3850645T2 (hu) |
| DK (1) | DK170340B1 (hu) |
| EG (1) | EG18639A (hu) |
| ES (1) | ES2056096T3 (hu) |
| FI (1) | FI90422C (hu) |
| HU (1) | HU203236B (hu) |
| IE (1) | IE64591B1 (hu) |
| IL (1) | IL88755A (hu) |
| MX (1) | MX14358A (hu) |
| NO (1) | NO168036C (hu) |
| NZ (1) | NZ227431A (hu) |
| PH (1) | PH25191A (hu) |
| PL (1) | PL159302B1 (hu) |
| PT (1) | PT89349B (hu) |
| YU (1) | YU236288A (hu) |
| ZA (1) | ZA889499B (hu) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5214048A (en) * | 1987-05-19 | 1993-05-25 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Oxetanocins |
| US5597824A (en) * | 1987-11-03 | 1997-01-28 | Abbott Laboratories | Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines |
| US5723609A (en) * | 1988-03-30 | 1998-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl purines |
| US5130462A (en) * | 1988-03-30 | 1992-07-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Cyclobutane derivatives |
| US5185459A (en) * | 1988-03-30 | 1993-02-09 | E. R. Squibb & Sons Inc. | Bis protected (hydroxymethyl)cyclobutanols |
| US5126345A (en) * | 1988-03-30 | 1992-06-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl triazolopyrimidines |
| US5369098A (en) * | 1988-07-18 | 1994-11-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl cyclobutyl purines |
| AU622926B2 (en) * | 1988-09-09 | 1992-04-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Pyrimidine or purine cyclobutane derivatives |
| US5153352A (en) * | 1988-10-25 | 1992-10-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparation of intermediates of carbocyclic nucleoside analogs |
| IL92096A0 (en) | 1988-10-25 | 1990-07-12 | Abbott Lab | Carboxylic nucleoside analogs |
| US5246931A (en) * | 1988-10-25 | 1993-09-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbocyclic nucleoside analogs |
| US5179084A (en) * | 1989-04-10 | 1993-01-12 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Antiviral phosphoric acid esters of oxetanocins |
| US5059690A (en) * | 1990-03-01 | 1991-10-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Purinyl tetrahydrofurans |
| NZ232993A (en) * | 1989-04-24 | 1992-10-28 | Squibb & Sons Inc | Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans |
| US5164520A (en) * | 1989-04-24 | 1992-11-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Intermediates for purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans |
| US5145960A (en) * | 1989-04-24 | 1992-09-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrimidinyl tetrahydrofurans |
| US4988703A (en) * | 1989-05-22 | 1991-01-29 | Abbott Laboratories | Carbocyclic nucleoside analogs with antiviral activity |
| US5202459A (en) * | 1989-11-07 | 1993-04-13 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for producing cyclobutane derivative |
| US5198583A (en) * | 1989-12-18 | 1993-03-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Optically active cyclobutane nucleoside and intermediates, therefor |
| US5256806A (en) * | 1989-12-18 | 1993-10-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Intermediates for the preparation of optically active cyclobutane nucleoside |
| US5064961A (en) * | 1989-12-18 | 1991-11-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing an optically active cyclobutane nucleoside |
| US6001840A (en) * | 1990-03-06 | 1999-12-14 | Southern Research Institute | Methods of treatment of viral infections using carbocyclic deoxyguanosine analogs |
| US5235052A (en) * | 1990-04-16 | 1993-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing substituted cyclobutane purines |
| US5324730A (en) * | 1990-05-24 | 1994-06-28 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Phenoxyphosphoryloxymethyl cyclobutyl purines |
| US5344962A (en) * | 1990-05-24 | 1994-09-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Intermediates in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside |
| CA2042931A1 (en) * | 1990-05-24 | 1991-11-25 | Robert Zahler | Fluorinated bis (hydroxymethyl) cyclobutyl purines and pyrimidines |
| US5233076A (en) * | 1990-05-24 | 1993-08-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing an optically active cyclobutanone, an intermediate in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside |
| EP0554025A3 (en) * | 1992-01-27 | 1993-11-18 | Squibb & Sons Inc | Fluorinated cyclobutyl purines and pyrimidines |
| IL117574A0 (en) * | 1995-04-03 | 1996-07-23 | Bristol Myers Squibb Co | Processes for the preparation of cyclobutanone derivatives |
| KR20030025153A (ko) * | 2001-09-19 | 2003-03-28 | 이보섭 | 지방족 또는 방향족 관능기를 갖는 6-치환 아미노퓨린유도체 및 이를 함유한 화장료 조성물 |
| MX2007006961A (es) * | 2004-12-10 | 2007-10-04 | Univ Emory | Analogos nucleosidos de ciclobutilo 2' y 3'-sustituidos para el tratamiento de infeccciones virales y proliferacion celular anormal. |
| FR3092114B1 (fr) * | 2019-01-28 | 2021-04-30 | Univ Grenoble Alpes | Nouveaux derives de purine et medicaments les comprenant |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1160226A (en) * | 1980-07-15 | 1984-01-10 | Gordon H. Phillipps | Substituted pyrimidin-2-ones, the salts thereof, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and a method therefor |
| US4617304A (en) * | 1984-04-10 | 1986-10-14 | Merck & Co., Inc. | Purine derivatives |
| GB8411291D0 (en) * | 1984-05-02 | 1984-06-06 | Nyegaard & Co As | Chemical compounds |
| US4543255A (en) * | 1984-05-10 | 1985-09-24 | Southern Research Institute | Carbocyclic analogs of purine 2'-deoxyribofuranosides |
| EP0184473A1 (en) * | 1984-10-26 | 1986-06-11 | Merck & Co. Inc. | Regioselective synthesis of 9-substituted purine acyclonucleoside derivatives |
| US4743689A (en) * | 1984-11-20 | 1988-05-10 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Antibiotic derivative of adenine |
| US4605659A (en) * | 1985-04-30 | 1986-08-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Purinyl or pyrimidinyl substituted hydroxycyclopentane compounds useful as antivirals |
| GR862141B (en) * | 1985-08-16 | 1986-12-23 | Glaxo Group Ltd | Guanine derivatives |
| EP0219838A3 (en) * | 1985-10-22 | 1988-04-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Carbocyclic purine nucleosides, their production and use |
| JPH0228161A (ja) * | 1987-05-25 | 1990-01-30 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規なシクロブタン誘導体 |
| AU4378589A (en) * | 1988-10-25 | 1990-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbocyclic nucleoside analogs |
-
1987
- 1987-12-28 US US07/138,737 patent/US4855466A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-12-20 CA CA000586436A patent/CA1331607C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-20 ZA ZA889499A patent/ZA889499B/xx unknown
- 1988-12-21 IE IE382788A patent/IE64591B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 NZ NZ227431A patent/NZ227431A/en unknown
- 1988-12-21 PH PH37962A patent/PH25191A/en unknown
- 1988-12-21 IL IL88755A patent/IL88755A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-12-23 FI FI885980A patent/FI90422C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-23 AU AU27470/88A patent/AU614105B2/en not_active Ceased
- 1988-12-27 ES ES88121712T patent/ES2056096T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-27 HU HU886619A patent/HU203236B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-27 AT AT88121712T patent/ATE108452T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-27 KR KR1019880017570A patent/KR970007920B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-12-27 EP EP88121712A patent/EP0322854B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-27 MX MX1435888A patent/MX14358A/es unknown
- 1988-12-27 DE DE3850645T patent/DE3850645T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-27 NO NO885768A patent/NO168036C/no unknown
- 1988-12-27 DK DK724088A patent/DK170340B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-12-27 YU YU02362/88A patent/YU236288A/xx unknown
- 1988-12-28 PT PT89349A patent/PT89349B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-28 PL PL1988276787A patent/PL159302B1/pl unknown
- 1988-12-28 CN CN89101104A patent/CN1032205C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-28 DD DD88324295A patent/DD276687A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-28 EG EG660/88A patent/EG18639A/xx active
- 1988-12-28 JP JP63332693A patent/JP2634215B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-05-31 AU AU78107/91A patent/AU633437B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU203236B (en) | Process for producing purinyl and pyrimidinyl cyclobutanes | |
| EP0481754B1 (en) | Hydroxymethyl(methylenecyclopentyl)Purines and Pyrimidines | |
| HU195657B (en) | Process for production of carbocyclic pirin nucleorids and medical compounds containing them | |
| US4918075A (en) | Purinyl and pyrimidinyl cyclobutanes and their use as antiviral agents | |
| HU203734B (en) | Process for producing bis(hydroxy-methyl)-cyclobutyl-purines and pyrimidines and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI93546C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten dideoksikarbosyklisten nukleosidianalogien valmistamiseksi | |
| CA2093020A1 (en) | Nucleoside derivatives | |
| DK146595B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 9-alkoxymethyl- eller -alkylthiomethylpuriner eller salte heraf | |
| HU203363B (en) | Process for producing 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| Shealy et al. | Synthesis and antiviral activity of carbocyclic analogs of 2'-deoxyribofuranosides of 2-amino-6-substituted-purines and of 2-amino-6-substituted-8-azapurines | |
| HU200461B (en) | Process for producing new 9-(n-hyudroxyalkoxy)-purine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JP3146423B2 (ja) | 置換プリン | |
| Shealy et al. | Synthesis and antiviral evaluation of carbocyclic analogs of ribofuranosides of 2-amino-6-substituted-purines and of 2-amino-6-substituted-8-azapurines | |
| US5144018A (en) | 2',3'-dideoxy-adenosine derivatives | |
| EP0464769B1 (en) | Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans | |
| EP0394893A2 (en) | Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans | |
| EP0630897A2 (en) | 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methylene-cyclopentyl purines and pyrimidines | |
| GB2243609A (en) | Carbocyclic nucleosides | |
| HU196406B (en) | Process for production of derivatives of carbocyclic purin nucleorides and medical preparatives containing them | |
| JPH05178746A (ja) | 抗ウイルス剤 | |
| Wu | Synthesis of carbocyclic L-Nucleosides | |
| SI8910123A (sl) | Dideoksidihidrokarbocikličninukleozidi |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |