FI90422C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten purinyyli- ja pyrimidinyylisyklobutaanijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten purinyyli- ja pyrimidinyylisyklobutaanijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90422C FI90422C FI885980A FI885980A FI90422C FI 90422 C FI90422 C FI 90422C FI 885980 A FI885980 A FI 885980A FI 885980 A FI885980 A FI 885980A FI 90422 C FI90422 C FI 90422C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- mixture
- compound
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
1 90422
MenetelmS uusien terapeuttisesti kayttOkelpoisten puri-nyyli- ja pyrimidinyylisyklobutaanijohdannaisten valmis-tamiseksi 5 Keksinttt koskee kaavan 1 mukaisten purinyyli- ja pyrimidinyylisyklobutaanijohdannaisten ja niiden farma-seuttisesti hyvaksyttavien suolojen valmistusta, «2 10 yc\ ho-ch2 / \ >Rl (1) V · 15 *oh jossa kaavassa Rx on
O
XXA, , . t
: 25 O
i P
A
30 1 , I
t NH2 ” /0 “ xV4 1 i 2 9 G 4 2 2 X2 on metyyli, bromi tai amino ja X6 on jodi, vety tai metyyli. NSilia yhdisteillå on viruksenvastainen vaiku- tus.
Edullisia kaavan 1 mukaisia yhdisteitå ovat sel-5 laiset, joissa Rt on nh2 (Y'j 00.
Kaavan 1 mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseutti-sesti hyvSksyttåvåt suolat ovat viruksenvastaisia ainei-15 ta, joita voidaan kåyttaa hoidettaessa virusinfektiota nisSkaslajeilla, kuten esimerkiksi kotielåimilia (esim. koirilla, kissoilla, hevosilla ja naiden kaltaisilla elaimilla) ja ihmisilia, seka lintulajeilla (esim. ka-noilla ja kalkkunoilla). Kaavan 1 mukaiset yhdisteet, 20 joissa on NH, 0 ^
(XX - OG
ovat tehokkaita herpes simplex -viruksia 1 ja 2, varicel-la-zoster-virusta, sytomegalovirusta tai lehmårokkovirus-.30 ta vastaan. Ne voivat mycJs olla tehokkaita useita eri retroviruksia seka muita DNA-viruksia vastaan. Tyypilli-siin DNA-viruksiin - yllSmainittujen lisSksi - kuuluvat muut herpesvirukset (esim. Epstein-Barr-virus, pseudora-bies-virus, ja naiden kaltaiset virukset), muut rokkovi-: 35 rukset (poxviruses) (esim. apinan rokkotauti (pox) ja myksooma), papovavirukset (esim. papilloomavirukset), he- 3 90422 patiitti B-virus ja adenovirukset. Tyypillisiå retrovi-ruksia ovat ne, jotka vaikuttavat ihmiseen, kuten esimer-kiksi ihmisen immuunikatovirukset (HIV) ja ihmisen T-so-lujen lymfotrooppiset virukset I ja II (HTLV-I ja II), 5 seka ne, jotka vaikuttavat muihin elSimiin, kuten esimer-kiksi kissan leukemiavirus, hiiren leukemiavirus ja hevo-sen infektioosi anemia -virus (equine infectious anemia virus). Kaikkien muiden kaavan 1 mukaisten yhdisteiden, paitsi niiden joissa Rj on 10 1° ° HN^N^CH3 HN^jl
I I
15 NH9 O j 2
/ NH
Br_\ n i i Jj \ΛΑη2 ' ' 20 I 1 “ΧΛ ---(- : : ; 25 N ^ N ^ NH2 , 2 0
30 XJ
: 35 uskotaan olevan aktiivisia herpes simplex -viruksia 1 ja 2, varicella-zoster-virusta, sytomegalovirusta ja lehmM- 4 90422 rokkovirusta vastaan. Niiden uskotaan myds olevan aktii-visia edelia kuvattuja retroviruksia ja muita DNA-viruk-sia vastaan. Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden, joissa Rj on 5 1 °
HN CH3 HN
10 I ^
1 I
Λ NH.
° 2
15 / NH
Br-K ui 1 1 1 , I 1 1 20 / N'v/^'nh // ctl3^f i 1 H2”Λ jf 1 .
' n-^n^nh2 25 1 2 ' o hn^St-1 i 4 - 30 uskotaan olevan aktiivisia edelia kuvattuja eri DNA- ja retroviruksia vastaan, lukuun ottamatta herpes simplex -viruksia 1 ja 2, varicella-zoster-virusta, sytomegalovi-35 rusta ja lehmårokkovirusta.
5 90422
Sisåisiin infektioihin yhdisteet voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalisesti sellaisena maarana, joka on infektion hoidon kannalta tehokas. Annos riippuu tietenkin infektion vakavuudesta, mutta todennakOisesti 5 se on alueella noin 1,0 - 30 mg/kg ruumiinpanoa.
Silman tai muiden ulkoisten kudosten (esim. suun ja ihon) infektioissa koostumukset voidaan saattaa poti-laan kehon infektoituneeseen osaan topikaalisesti salva-na, vaahtona, aerosolina, geelina, jauheena, huuhtelunes-10 teena, suspensiona tai liuoksena (esim. silnråtippoina).
Yhdisteen konsentraatio apuaineessa riippuu tietenkin infektion vakavuudesta, mutta todennakfiisesti se on alueella noin 0,1 - 7 % painon mukaan.
Kaavan I mukaisia yhdisteita ja niiden farmaseut-15 tisesti hyvaksyttavia suoloja voidaan valmistaa siten, etta yhdiste, jonka kaava on
H
0>lllllllllllil Q
20 I // ^ch2-o-p
C
' H2 25 jossa P on suojaryhma, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
R1H
: 30 ja joka mahdollisesti on suojattu, jolloin Rx tarkoittaa samaa kuin edelia, minka jaikeen suojaryhmat poistetaan.
Lahtdaine voidaan valmistaa tunnetusta kemialli-sesta yhdisteesta l-kloori-3-(hydroksimetyyli)syklobutaa-nista, joka on cis- tai transdiastereomeerien raseeminen 35 seos. Sen hydroksimetyyliryhma suojataan ensin kayttamål-ia esimerkiksi silyyliryhman sisaitavaa ryhmaa (esim. es- 6 90422 tettyå (Hindered) trisubstituoitua silyylia, kuten esi-merkiksi t-butyylidifenyylisilyylia, di-t-butyylimetyyli-silyyliå tai tri-isopropyylisilyylia), trityylia, substi-tuoitua trityylia (esim. 4-monometoksitrityylia tai 4,4'-5 dimetoksitrityylia), tai bentsyylisuojaryhmaå. Suojaus- reaktio tuottaa yhdisteen, jolla on kaava H2
H /C. CH2-0-P
10 c:C
Cl^ H
»2 jossa suojaryhman "P" tehtavana on suojata hydroksyyli-15 ryhma osallistumisesta mybhempiin reaktioihin. Tamå suo-jattu syklobutaani on cis- ja trans-isomeerien seos.
Suojaus bentsyyliryhmaiia voidaan toteuttaa kasit-telemaiia l-kloori-3-(hydroksimetyyli)syklobutaania po-laarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi 20 dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai tetra-hydrofuraanissa, natriumhydridilia bentsyylibromidin las-naollessa. Suojaus t-butyylidifenyylisilyylillå voidaan toteuttaa kasittelemaiia l-kloori-3-(hydroksimetyyli)bu-taanin dimetyyliformamidiliuosta t-butyylidifenyylisilyy-25 likloridilla imidatsolin lasnaollessa. Suojaus trityyli- tai substituoidulla trityyliryhmaiia voidaan toteuttaa (i) kasittelemaiia l-kloori-3-(hydroksimetyyli)syklobu-taanin pyridiiniliuosta trityylikloridilla tai substituoidulla trityylikloridilla, (ii) kasittelemaiia 1-kloo-30 ri-3-(hydroksimetyyli)syklobutaanin dimetyyliformamidi liuosta trityylikloridilla tai substituoidulla trityylikloridilla 4-N,N-dimetyyliaminopyridiinin lasnaollessa, tai (iii) kasittelemaiia l-kloori-3-(hydroksimetyyli)syk-lobutaanin dikloorimetaaniliuosta trityylikloridilla tai 35 substituoidulla trityylikloridilla tiretyyliamiinin las naollessa .
7 90422
Vetykloridin emaseliminointi kaavan 2 mukaisesta yhdisteesta kayttamaiia emSsta, kuten esimerkiksi kali-um-t-butoksidia, polaarisessa aproottisessa liuottimes-sa, kuten esimerkiksi dimetyylisulfoksidissa tai tetra-5 hydrofuraanissa, tuottaa raseemisena seoksena vastaavan yhdisteen, jolla on kaava
H
.ch2-o-p 10 HC^ CC 3 »2
Eliminaation aikaansaamiseksi voidaan vaihtoehtoisesti 15 kayttaa sellaista emasta kuin esimerkiksi litiumdi-iso-propyyliamidia sellaisessa liuottimessa kuin esimerkiksi tetrahydrofuraanissa.
Kaavan 3 mukaisen yhdisteen epoksidaatio kaytta-maiia perhappoa, kuten esimerkiksi m-klooriperoksidibent-20 soehappoa, tuottaa cis- ja trans-diastereomeerien raseemisena seoksena vastaavan yhdisteen, jolla on kaava
H
°C/'C\ ch2-o-p
· H-C^ C
H2
Diastereomeerien erottaminen kayttamalla tavanomaista me-todologiaa tuottaa kayttOOn raseemisena seoksena halutun 30 trans-stereoisomeerin; jolla on kaava
H
0\\\\^y ch2-o-p H-C C —
\c/ H
H2 8 90422
Trans-epoksidin ensisijainen muodostuminen voidaan vaih-toehtoisesti saada aikaan kasittelemaiia kaavan 3 mukais-ten yhdisteen metanoliliuosta liuoksella bentsonitrii-li/30 % vetyperoksidi puskurin (esim. kaliumbikarbonaatti 5 tai yksienråksinen kaliumfosfaatti/natriumhydroksidi) lan-sMollessa.
Kaavan 5 mukaisen yhdisteen reaktio guaniinin suo-jatun muodon kanssa, kuten esimerkiksi yhdisteen, jolla on kaava 10 is /N N ~ (Ml I ^
H
tuottaa yhdisteen, jolla on kaava 20
j^O
» (“Xa N xnh2 p-och2
OH
30 Suojaryhmien poisto kaavan 9 mukaisesta yhdistees- ta tuottaa kaavan 1 mukaisen yhdisteen, jossa Rx on (Vl 9 90422
Kun suojaryhma P 9:ssa on bentsyyli, voidaan sa-manaikainen P-ryhman ja puriini-O-bentsyyliryhmån poisto saada aikaan kayttamaiia natriumia nestemaisessa ammonia-kissa, hydrogenolyysilia (esim. palladiumhydroksidi-hiili 5 (palladium hydroxide on carbon), syklohekseeni ja etano-li) tai kayttamaiia booritrikloridia dikloorimetaanissa. Vaihtoehtoisesti voidaan ensin poistaa puriini-O-bentsyy-liryhma kayttamaiia mineraalihapon vesi-alkoholiliuosta ja tekemaiia taman jalkeen P-ryhman poisto kåyttamaiia 10 esimerkiksi natriumia nestemaisessa ammoniakissa tai hyd- rogenolyysia. Kun suojaryhma P on silyylisuojaryhma, voidaan P-ryhman poisto toteuttaa kayttamaiia fluoridi-ionia (esim. tetrabutyyliammoniumfluoridia tetrahydrofuraanis-sa). Puriini-O-bentsyyliryhma voidaan sitten poistaa mi-15 neraalihapon vesialkoholiliuoksella, hydrogenolyysilia, tai natriumilla nestemaisessa ammoniakissa. Vaihtoehtoisesti voidaan ensin poistaa puriini-O-bentsyyliryhmasuo-jaus hydrogenolyysilia ja tekemailå taman jålkeen silyy- li-P-ryhman poisto kayttamaiia fluoridi-ionia. Kun suoja-20 ryhma P on trityyli tai substituoitu trityyli, voidaan P-ryhman ja puriini-O-bentsyyliryhman poisto toteuttaa sa-manaikaisesti kayttamaiia mineraalihapon vesi/alkoholi-liuosta.
Vaihtoehtoisesti kaavan 1 mukainen yhdiste voidaan ' 25 valmistaa kaavan 5 mukaisen yhdisteen reaktiolla sellai-sen yhdisteen kanssa, jolla on kaava nh2 //'ν'*5'·« 30 Vil 20
H
ja seuraavalla suojaryhman P poistolla.
35 Jos suojaryhma P on bentsyyliryhma, tama ryhma voidaan poistaa hydrogenolyysilia (esim. palladiumhydrok- 10 90 422 sidi-hiili, syklohekseeni, etanoli) tai kåyttåmailå nat-riumia nestemåisesså ammoniakissa.
Sellaisen yhdisteen, jolla on kaava 5, reaktio mahdollisesti suojatun yhdisteen kanssa, jolla on kaava 5 NH2 n .
4 T J li
10 H
ja seuraava suojaryhmån (-ryhmien) poisto tuottaa vastaa-van kaavan 1 mukaisen yhdisteen, jossa Rx on nh2 <30
Yhdisteen 29 mahdollisesti suojatut muodot ovat 20 yhdisteitå, joissa aminoryhmå (-NH2) on suojattu sellai-sella tyypilliselia ryhmaiia kuin asyyli (esim. asetyyli tai bentsoyyli), trityyli tai substituoitu trityyli. Nåmå ryhmåt voidaan sitten poistaa alalla tunnetuilla menetel-millå.
25 Yhdiste, jolla on kaava o
/V
h-och 2r\J
s
OH
35 jossa X6 on vety tai metyyli, voidaan valmistaa vastaavan yhdisteen, jolla on kaava 11 90 422 o —X6
J I 1Z
5 I
H
reaktiolla kaavan 5 mukaisen yhdisteen kanssa sellaisen emaksen kuln esimerkiksi kaliumkarbonaatin, natriumhydri-dln tai kaliumhydridin lasnaollessa aproottisessa, polaa-10 risessa liuottimessa (eslm. dimetyyliformamidissa, dime-tyylisulfoksidissa tai sulfolanissa), 18-kruunu-6:den tai 15-kruunu-5:den mahdollisesti lasnaollessa, mika tuottaa vaiituotteen, jolla on kaava
15 X
Λ.Τ _/y 20 P-0CH2^\y
OH
Suojaryhman P poistaminen tuottaa kayttOOn vastaavan kaavan 1 mukaisen yhdisteen, jossa Rj on V : 25 0 -.· 30
Esimerkiksi kun P on bentsyyli, voidaan tama suo-jaryhma poistaa hydrogenolyysillå (esim. palladiumhydrok-sidi-hiili ja syklohekseeni etanolissa) tai kasittelylla . 35 booritrikloridilla. Kun P on silyyli, voidaan suojauksen poisto toteuttaa fluoridi-ionilla. Kun P on trityyli tai 12 90 422 substituoitu trityyli, voidaan suojauksen poisto toteut-taa hapon vesiliuoksella.
Yhdiste, jolla on kaava 5 NH? ώ yy 10 hoch2^\/
Oh voidaan valmistaa yhdisteesta, jolla on kaava 15 Γ2 J I il
H
20 reaktiolla kaavan 5 mukaisen yhdisteen kanssa sellaisen emaksen kuin esimerkiksi kaliumkarbonaatin, natriumhydri-din tai kaliumhydridin låsnSollessa aproottisessa liuot-timessa (esim. dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksi-dissa tai sulfolanissa), 18-kruunu-6:den tai 15-kruunu-25 5:den mahdollisesti lasnaollessa, ja tåta seuraavalla suojaryhman P poistolla. Aminoryhma (-NH2) 43:ssa voidaan mahdollisesti suojata (esim. asyyliryhmålia, sellaisella kuin asetyyli tai bentsoyyli). Taman suojaryhman poisto voidaan toteuttaa kayttamaiia natriummetoksidia metano-30 lissa tai ammoniakin metanoliliuosta.
Kaavan 1 mukaiset yhdisteet, joissa Rx on O nh2
/ n /N
// T NH // \ i
35 X2y II I tai \ Jl J
I 1 13 90422 nb2 f1 5 0<i^N ' voivat muodostaa happoadditiosuoloja epSorganisten ja or-gaanisten happojen kanssa. Kuvaavia ovat vetyhalidi- 10 (esim. vetykloridi- ja vetybromidi-), alkyylisulfonaat-ti-, sulfaatti-, fosfaatti- ja karboksylaattisuolat.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Rx on
15 /'N''TT^''NH
i T - X2~( JT JT
I I
o
20 I
~{ jf J
Β/λ'“/^«Η2 25 voivat muodostaa emassuoloja epåorgaanisten ja orgaanis-ten emasten kanssa. Kuvaavia ovat alkalimetallisuolat (esim. natrium- ja kaliumsuolat), maa-alkalimetallisuolat (esim. kalsium- ja magnesiumsuolat), ammonium- ja substi-tuoidut ammoniumsuolat.
30 Kaavan I mukaisille yhdisteille esitetty stereoke mia on suhteellista, ei ehdotonta. Se kuvataan osoitta-maan, ettå yhdisteisså emås (Rx) on -CH2-OH-substituentin suhteen cis ja OH-substituentin suhteen trans.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintoa.
14 90422
Esimerkki 1 (1α,2β,3α)-9-/2-hydroksi-3-(hydroksimetyyli)-syklobu-tyylj/guaniini_ A) // (3-kloorisyklobutyyli)metoksi7metyyli7bentseeni 5 Kuivassa dimetyyliformamidissa (123 ml) olevaa 3-kloorisyklobutaanimetanolin (17,3 g, 0,143 moolia) ja bentsyylibromidin (26,96 g, 0,158 moolia) seosta sekoitettiin huoneen lampotilassa argon-ilmakehan alai-sena ja 60 % suspensio natriumhydridia (6,31 g, 10 0,158 g mooli) lisattiin. Reaktiota sekoitettiin ympa- riston lampotilassa 22,5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 600 ml:aan vettå ja vesipitoinen æos uutettiin etyyli-asetaatilla (4 x 500 ml). Etyyliasetaattiuutteet yhdis-tettiin ja kuivattiin vedettomalla natriumsulfaatilla, 15 ja etyyliasetaattihaihdutettiin in vacuo, mika tuotti raakatuotteen keltaisena oljyna. Materiaali puhdistet-tiin 2 litran Merck-piihappogeelipylvaalla, jota elu-oitiin 3 litralla heksaania ja taman jålkeen 5 % etyy-liasetaatti/heksaanilla. Halutun tuotteen sisaltavat 20 fraktiot yhdistettiin ja haihtuvat aineet haihdutettiin in vacuo, mikå tuotti 28,6 g otsikon yhdistettå vaalean-keltaisena oljyna.
B) / (2-syklobuten-1-yylimetoksi)metyyli7bentseeni :: Kalium-t-butoksidin (132 g, 1,17 moolia) liuok- 25 seen 390 ml:ssa kui-vaa dimetyylisulfoksidia lisattiin hitaasti 18°C:n vesihauteessa kuivan argon-ilmakehan alaisena //(3-kloorisyklobutyyli)metoksi7metyyli7bentsee-nia (82 g, 0,39 moolia) 390 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 1 tunti 30 huoneen lampotilassa, se kaadettiin 1600 ml:aan vetta - ja uutettiin eetterilla (3 x 1000 ml). Yhdistetyt eette- riuutteet takaisinuutettiin vedella (4 x 2000 ml), uuteet kuivattiin sitten natriumsulfaatilla, ja haihtuvat aineet poistettiin in vacuo. Raakatuote jaettiin kahteen yhta 35 suureen osaan ja kumpikin osa puhdistettiin erillisella is 90422 3,5 litran Merck-piihappopylvåålla, joita eluoitiin 3 % etyyliasetaatti-heksaanilla. Sopivat fraktiot yhdistet-tiin ja liuottimet poistettiin in vacuo, mika tuotti 60,0 g otsikon yhdistettå varittomanå nesteena.
5 C) (1a ,26 ,4a )-2-^fenyyliInetoksi)Inetyyli7-5-oksabisyklo- /2 .1 . 0/pentaani 80 % m-klooriperoksibentsoehapon (19,0 g 0,088 mol) liuos 600 mljssa dikloorimetaania jåMhdytet-tiin 0°C:een ja ^72-syklobuten-1-yylimetoksi) metyyli.7-10 bentseenin (14,0 g, 0,080 mol) liuos 50 ml:ssa diklooro- metaania lisattiin ja tuloksena olevaa seosta sekoi-tettiin yon yli 5°C:ssa argon-ilmakehan alaisena. Saos-tunut m-klooribentsoehappo poistettiin suodatuksella ja dikloorimetaaniliuos pestiin 5 %:isella natriumtio-15 sulfaatilla (1 x 500 ml), kyllåstetylla natriumbikar- bonaatilla (3 x 500 ml) sekå vedellå (2 x 500 ml). Dikloorimetaaniliuos kuivattiin sitten vedettomålla nat-riumsulfaatilla. Liuos suodatettiin ja dikloorimetaani haihdutettiin in vacuo, mika tuotti 11,6 g cis- ja 20 trans-tuotteen 1:1-seosta.
Eras cis- ja trans-isomeereja (1:1) erotettiin preparatiivisella HPLCslla kayttaen "Water's Prep : 500:aa" 400 ml:n piihappogeelipylvaan kanssa, joka elu- oitui 2,5 % etyyliasetaatti/heksaanilla, ladaten 2 g 25 seosta nopeudella 100 ml/minuutti, ja eluoiden pylvasta : .·. sitten virtausnopeudella 200 ml/minuutti (kaikkiaan kSytettiin 10 g seosta) . Huipunleikkaustekniikkaa i ‘ (peak shaving technique) kaytettiin rikastamaan yhta isomeeriS toiseen verrattuna, seoksen tullessa uudelleen-30 kierra.tettyS pylvåån lapi 3 kertaa. Kaikkiaan erotettiin 2,1 g trans-epoksidia ja 2,48 g cis-epoksidia.
Cis- ja trans-isomeerien vaihtoehtoinen erottaminen
Cis- ja trans-epoksidin raakaseos (1:1, 58 g) eristettiin kahden 27,05 g:n /72-syklobuten-1-yylimetok-35 si)metyyli7bentseenieran kahdesta erillisestå m-kloori- 16 90422 peroksibentsoehappohapetuksesta edellå kuvattua yleis-ta menettelytapaa noudattaen. Kaksi samanlaista 29 g:n annosta puhdistettiin kahdella erillisella 3,5 litran piihappogeelipylvalla jotka eluoituivat 5 % etyyliase-5 taatti/pentaanilla. KaytannSllisesti katsoen puhdasta (1a,23,4a)-2-/(fenyylimetoksi)metyyli7-5-oksabisyklo-/2.2.07pentaania sisaltavat fraktiot yhdistettiin ja liuottimet poistettiin in vacuo, mika tuotti 4,02 g haluttua yhdistetta. Ne fraktiot, jotka sisalsivat suu-10 remmassa kuin 1:1-suhteessa trans-epoksidia, yhdistet tiin ja liuottimet poistettiin in vacuo, mika tuotti 20,5 g seosta, joka oli rikastunut trans-epoksidin suh-teen.
Trans-rikastettu seos puhdistettiin edelleen pre-15 paratiivisella HPLC:lla kåyttåmållå "Waters Prep 500:aaa", joka oli varustettu kahdella perakkaisella 500 ml:n pii-happogeelipylvåållå, jotka eluoituivat 5 % etyyliasetaat-ti/pentaanilla ladaten 4 g seosta kerrallaan (virtausno-peudella 250 ml/minuutti). Tålla tavalla ladattiin kaik-20 kiaan 20,5 g materiaalia. Huipunleikkaustekniikkaa kåy- tettiin yhden isomeerin rikastamiseksi toiseen verrat-tuna, seoksen tullessa uudelleenkierråtettyå takaisin pylvåån låpi kerran. Tållå tavalla eristettiin lopulta · 6,91 g kåytånnollisesti katsoen puhdasta (1 ,2 ,4 )-2- ... 25 /fenyylimetoksi(metyyli7-5-oksabisyklo/2.1,o7pentaania.
Kokonaistakaisinsaanto oli 10,93 g.
Vaihtoehtoinen epoksidaatioreaktio
Bentsonitriilin (0,80 ml, 7,8 mol) ja kaliumbi-karbonaatin (170 mg, 1,7 mmol) seokseen 12 ml:ssa meta-30 nolia lisåttiin /72-syklobuten-1-yylimetoksi)metyyli7- • : bentseeniå (523 mg, 3,0 mmol) 12 ml*ssa kloroformia, mitå seurasi 1 ml:n lisåys 30 %:ista vetyperoksidia. Seosta sekoitettiin nopeasti huoneen låmpdtilassa argon-ilmakehån alaisena 92 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 35 75 ml:aan 5 %:ista natriumtiosulfaattia ja uutettiin 17 90 422 200 ml:11a eetteriå. Eetteriuu te pestiin 200 ml :11a vettå, 200 ml:11a kyllastettya natriumbikarbonaatti-ja 200 ml:11a kyllastettyS natriumkloridiliuosta. Eette-riuute kuivattiin vedettSmallå natriumsulfaatilla, suo- 5 datettiin ja eetteri poistettiin in vacuo, mikå tuotti 1,1 grammaa raakaseosta. FSaakamateriaali puhdistettiin 100 ml:n Merck-piihappopylvaalla, jota eluoitiin 500 ml :11a heksaaneja, minka jalkeen sitå aluoitiin 1000 ml :11a liuosta 2 % etyyliasetaatti/heksaanit.
10 Kaikki cis- ja trans-epoksidia sie<åvåt fraktiot yh- distettiin. Haihtuvat aineet poistettiin in vacuo, mika tuotti 478 mg cis- ja trans-isomeerien seosta, jossa cis- ja trans-isomeeriå oli vastaavasti suhteessa 1:2,5.
D) (1a,2 8, 4β)-2-^2-amino-6-fenyylimetoksi)-9H-puriini-15 9-yyli7~4-^(fenyylimetoksi)metyyli7syklobutanoli
Juuri kuivattu (6 5°C 0,1 mm Hg yon yli) 2-amino- 6-bentsyylioksipuriini (1,21 g, 5,0 mmol) ja (1α,2α,4a)-2-/Ifenyylimetoksi)metyyli7-5-oksabisyklo-^2.1,o7pen-taani (571 mg, 3,0 mmol) liuotettiin 13 ml:aan kuivaa 20 dimetyyliformamidia argon-ilmakehan alaisena. 60 %:ista natriumhydridia (60 mg, 1,5 mmol) lisattiin reaktioseok-seen huoneen lampotilassa ja sitten reaktioseosta kuu-mennettiin 110°C:ssa 3 pMivaS. Reaktioseos jaahdytet-tiin huonæn lMmpotilaan ja dimetyyliformamidi haihdu-.-: 25 tettiin tyhjibssa 40°Csi'ssa, mika tuotti raakatuotteen : ruskeana kiinteSna aineena. Jaannos liuostettiin osit- tain 8 ml:aan dikloorimetaania ja puhdistettiin 500 ml:n ;; Whatman LPS1 -piihappopylvaålla, jota eluotiin 1500 ml:11a *'·* dikloorimetaania ja tamSn jalkeen 300 ml:11a 2 % meta- 30 noli/dikloorimetaania, ja 20 ml:n fraktioita kerSttiin.
: Puhdasta tuotetta sisaltSvat fraktiot yhdistettiin ja : haihtuvat aineet poistettiin in vacuo, mika tuotti otsi- kon yhdisteen vårittomSna kiinteSna aineena, 336 mg.
is 90422
Vaihtoehtoinen reaktio
Sekoittumassa olevaan (1α,2α,4α)-2-/7fenyyli-metoksi)metyyli7-5-oksabisyklo/2.1.o7pentaanin (57,1 mg, 0,30 mmol), 2-amino-6-bentsyylioksipuriinin (121,0 mg, 5 0,50 mmol, kuivattu 24 tuntia 80°C:ssa, 1 mm Hg, P20s:lla) ja 18-kruunu-6-eetterin (18-crown-6 ether) (61,0 mg, 0,23 mmol) sulfolanissa (1,3 ml, kuivattu 30A~molekyylisiiviloilla) huoneenl&mpotilassa argonin alaisena olevaan suspensioon lisattiin natriumhydridia 10 (7,0 mg, 0,175 mmol, 60 % oljydispersio). Kun seos kuu- mennettiin 110°C:een, liuos tuli homogeeniseksi. Kun reaktioseos oli ollut 21 tuntia 110°C:ssa, se jåahdy-tettiin huoneen lampotilaan ja sammutettiinetikkahapolla (0,025 ml).
15 Suurin osa liuottimesta poistettiin tislauksella (0,3 mm Hg) mika jatti jaljelle oranssin oljymåisen jaSnnoksen. Tama jaannds puhdistettiin piihappogeeli-kromatografialla (Merck 230-400 mesh), eluoiden C^C^illa, 1 %, 2 % ja sitten 3 % MeOH: CH2CI2: Ha 20 puhtaan yhdistetyn tuotteen (54,8 mg) aikaansaamiseksi.
E) (1a,26,38)-9-^2-hydroksi-3-(hydroksimetyyli)syklo- butyyli/guaniini_ : (1 a,26,48)-2-/2-amino-6-(fenyylimetoksi)-9H-purin- V: 9-yyli7_4-^lfenyylimetoksi)metyyli7syklobutanolia - 25 (336 mg, 0,78 mmol) 3 ml:ssa kuivaa tislattua tetrahyd- : .·. rofuraania lisattiin 30 ml:aan nestemaistS ammoniakkia - - -78°C:ssa argon-ilmakehSn alaisena. Hienoksi leikattua .* ‘ natriumia (165 mg, 7,2 mmol) lisMttiin sekoittaen ja seoksen tultua våriltaan tummansiniseksi jåahdytyshaude 30 poistettiin ja seoksen annettiin sekoittua 10 minuuttia.
: - Reaktio sammutettiin lisaamallS pienia annoksia ammonium- kloridia, kunnes reaktioseos tuli varittdmaksi. Haihtu-vat aineet poistettiin sitten antamalla hitaan typpivir-• tauksen kulkea reaktioseoksen lapi, mika tuotti raaka- 35 tuotteen varittomana kiinteana aineena. Raaka kiintea 19 90422 aine liuotettiin 20 ml:aan vettå ja pH såådettiin pH:sta 12,6 pH-arvoon 7,0 lisåamållå 1 N suolahappo-liusota. Saostunut tuote keråttiin talteen sentrifu-goinnilla ja pestUn kahdesti viileålia vedella (2 x 5 4 ml). Tuloksena oleva varitdn kiintea aine kuivattiin in vacuo yon yli huoneen lampotilaesa, mikå tuotti 134 mg otsikon tuotetta, sulamispiste 246°C (haj.).
Lask. anal. C.j qH^ . 1 ,1 5^0: Ile: C, 43.74; H, 5,72; N, 25,51 10 havaittu: C, 43,43; H, 5,53; N, 25,83.
Esimerkki 2 (1a,28,3a)-3-(6-amino-9H-purin-1-yyli)-2-hydroksi-syk- lobutaanimetanoli_ A) (1α,2β,4β)-2-(6-amino-9H-purin-1-yyli)-4-/(fenyylime- 1 5 toksimetyyli/syklobutanoli_
Kuivatun adeniinin (5557 mg, 4,125 mmol) ja (1α,2α,4α)-2-^Tfenyylimetoksi)metyyli7“5-oksabisyklo-(2.1.O/pentaanin (523 mg, 2,75 mmol; katso esimerkki 1C) seos liuotettiin osittain 5,5 ml:aan kuivaa dimetyyli-20 forinamidia argon-ilmakehan alaisena. Tahan seokseen lisSttiin kaliumkarbonaattia (95 mg, 0,69 mmol) ja tåmån jalkeen 18-kruunu-6-eetteria (330 mg, 1,25 mmol) ··. ja sitten seosta kuumennettiin 110°C:ssa 50 tuntia.
-.-. Reaktio jaahdytettiin huoneen ISmpotilaan ja haihtu- - 25 vat aineet poistettiin tyhjiQsså 40°C;ssa, mika tuotti . . raakatuotteen ruskeana kiinteana aineena. Jaannos liuo tettiin osittain 10 ml:aan dikloorimetaania ja puhdis-tettiin 250 ml:m Whatman LPS1 -piihappogeelipylvåålla eluoiden 750 ml :11a dikloorimetaania ja tarnan jalkeen 30 2000 ml:lla 2 1/2 % metanoli/dikloorimetaania. Puhtaan ' : halutun tuotteen sisaltMvMt fraktiot yhdistettiin ja haihtuvat aineet poistettiin in vacuo, mika tuotti otsikon yhdisteen varittomana kiinteana aineena, 212 mg.
20 90422 Β) (1α,28,3α)-3-(6-amino-9H-purin-9-yyli)-2-hydroksi- s yklobutaanimetanoli_ (1α,2β,4β)-2-(6-amino-9H-purin-yyli)-4-/lfenyyli-metoksi)metyyli/syklobutanoli (200 mg, 0,615 mmol) liuo-5 tettiin 40 ml:aan absoluuttista etanolia ja 20 ml:aan syklohekseenia. 20 %:ista palladiumhydroksidia (140 mg) lisattiin ja seosta kuumennettiin palautusjaahdytyksella 24 tuntia. Tassa kohden lisattiin 70 mg:n lisays 20 %:ista palladiumhydroksidikatalysaattoria ja kaksi 10 70 mg:n annosta katalysaattoria lisattiin jalleen seu- raavien 8 ja 10 tunnin kuluttua. Kaikkiaan 66 tunnin palautusjaahdytyksen jalkeen reaktioseos suodatettiin "milipore"-suodattimen lapi katalysaattorin poistamisek-si ja katalysaattori pestiin noin 10 ml :11a etanolia.
15 Haihtuvat aineet poistettiin in vacuo, mikå tuotti raakatuotteen varittomana kiinteana aineena. Materiaali liuotettiin 5 ml:aan vetta ja puhdistettiin 50 ml:n HP-20-pylvaalla eluoiden 600 ml :11a 50 % asetonitriili-vesi -gradienttia. Puhdasta tuotetta sisMltavat frakti-20 ot yhdistettiin, asefconitriili poistettiin in vacuo ja vesi lyofilisoitiin, jotta saatiin 59 mg tuotetta varittomana kiinteana aineena, sulamispiste 240° (haj.).
··'. Esimerkki 3 (1α,28,3a)-2-amino-1,9-dihydro-9-/2-hydroksi-3- (hydrok- 25 simetyyli) syklobutyyli/-8-metyyli-6H-purin-6-oni_
Liuokseen, joka koostui (1 a ,28,3a)-9-/2-hydroksi-: 3-(hydroksimetyyli)syklobutyyli/guaniinista (74 mg; ' '-· 0,3 mmol) ja FeSO^ · 71^0: sta (278 mg; 1 mmol) 16 ml:ssa :.r 1 M:ista H2S0^:a, lapi kuplitettiin typpea pienten 30 happimaarien poistamiseksi. 30 minuutin kuluttua reaktio- “** seos peitettiin argonillaja tert-butyylivetyperoksidia (500 mg, 70 % liuos vedesså; 4 mmol) 3 ml:ssa vetta lisattiin tipoittain 30 minuutin aikana. Kun reaktioseos-ta oli sekoitettu 2 tuntia, se neutraloitiin 1 N:isella 35 NaOH:lla ja tuloksena oleva tummanruskea suspensio sent- 2i 90422 rifugoitiin viskoosin ruskean jåtesakan poistamiseksi. Kirkas våriton supernatantti ladattiin HP-20-pylvaM-seen (2,5 x 15 cm), jota eluoitiin 1 1:11a vettå ja tåman jalkeen lineaarisella gradientilla vedesta 25 % 5 asetonitriiliveteen. Puhtaat halutut fraktiot konsent- roitiin ja lyofilisoitiin, jotta saatiin tuotettua 37 mg otsioon tuotetta valkoisena kiinteana aineena, jonka sp. oli 228-232°C (haj.)·
Esimerkki 4 10 (1α ,2β,3a)-2-amino-8-bromi-1,9-dihydro-9-/2-hydroksi- 3-(hydroksimetyyli)syklobutyyli7~6H-purin-6-oni_ (1a , 20 , 3a ) -O-^-hydroksi-S- (hydroksimetyyli) syk-lobutyyli/guaniini (225 ml; 0,9 mmol) suspeitdoitiin ve-teen (35 ml) huoneenlHmpdtilassa. Bromivettå (joka val-15 mistettiin sekoittamalla 2 ml:aa bromia 75 mljssa vet ta ja dekantoimalla supernatantti pois 10 minuutin kuluttua) (7 ml) lisåttiin tipoittain viiden minuutin aikana. Taman lisåyksen jalkeen suspensio tuli liuoksek-si viideksi minuutiksi ja sitten sakka ilmaantui uudes-20 taa. TLC (piihappogeeli, 6:3:1, kloroformi: metanoli: våkevå ammoniakki) dimetyyliformamidiini liuotetusta eråsta suspensiota osoitti reaktion tapahtuneen ainoas-taan osittain. Bromivettå lisåttiin edelleen 2 ml ja .V: TLC osoitti, etta pieni måårå lahtSmateriaalia jSi jal- T:25 jelle. Sitten lisåttiin 0,5 ml bromivettå. Noin 1 tun- : ·- nin kokonaisreaktioajan jSlkeen reaktioseos jaahdytet- tiin 0°C:een. Kiinteå aine suodatettiin, pestiin kyl-malla vedella, ja kuivattiin, jotta saatiin tuotettua 292 mg raakaa otsikon tuotetta. 120 mg:n osuus kitey-30 tettiin uudelleen kuumasta vedestå, jotta saatiin tuotet tua 112 mg otsikon tuotetta vaaleana kiinteana aineena, jonka sp. > 240°C.
22 90422
Esimerkki 5 (1α ,28 ,3α)-2,8-diamino-1,9-dihydro-9-/2-hydroksi-3-(hydroksimetyyli)syklobutyyli7-6H-purin-6-oni (1α t2β,3α)-2-amino-8-bromi-1,9-dihydro-9-/2-5 hydroksi-3-(hydroksimetyyli)syklobutyyli7~6H-puriini- 6-onia (155 mg; 0,47 mmol) palautusjaahdytettiin 7 ml;ssa vetta ja 0,36 ml:ssa hydratsiinihydraattia 168 tuntia (7 paivaa). Jokaisen 24 tunnin jakson jal-keen palautusjååhdytyksessa olevaan suspensioon lisat-10 tiin 0,2 ml hydratsiini-hydraattia ja 0,5 ml vetta.
Liuottimet poistettiin in vacuo ja valkoinen kiintea jaannos hierottiin jauheeksi (triturate) veden kanssa epaorgaanisten aineiden poistamiseksi. Jaannos ladattiin HP-20-pylvåaseen (2,5 x 45 cm), joka eluoitiin jatku-15 valla gradientilla vedesta vesi-dimetyyliformamidiin, 1:1. Puhtaan tuotteen sisaltavat fraktiot konsentroi-tiin valkoiseksi jauheeksi. Tama jauhe suspendoitiin veteen ja suodatettiin jaljella olevan dimetyyliformami-din poistamiseksi. Kuivaus 18 tunnin ajan in vacuo 20 CaSO^:lla tuotti 50 mg otsikon tuotetta valkoisena jauheena, jonka sp. oli 225°C (haj.).
• -. Esimerkki 6 (1a,28,3a)-1-/2-hydroksi-3-(hydroksimetyyli)syklobutyyli7~ 5-metyyli-2,4-(1 Η,3H)-pyrimidiinidioni_ 25 A. (1a,2β,3a)-1-/2-hydroksi-3-((fenyylimetoksi)metyyli)- syklobutyyli7~5-metyyli-2,4-(1 Η,3H)-pyrimidiinidioni_
Kuivatun tymiinin (380 mg, 3,0 mmol) ja 1α,2α,4a-/(fenyylimetoksi)metyyli7-5-oksabisyklo/2.1.o7pentaanin (380 mg, 2,0 mmol) seos liuotettiin 4 mlraan dimetyyli-: 30 formamidia argon-ilmakehan alaisena. Tahan seokseen li- såttiin kaliumkarbonaattia (35 mg, 0,25 mmol) ja taman jalkeen 18-kruunu-6:tta (120 mg, 0,45 mmol) ja sitten seosta kuumennettiin 110°C:ssa 68 tuntia. Reaktion ete-nemista tarkkailtiin TLC:lla. Reaktioseos jaahdytettiin 35 huoneen lampotilaan, muutama tippa etikkahappoa lisattiLnf 23 90422 ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Haihtuvat aineet poistettiin 40°:ssa "Kugelrohr"-laitteella, mikå tuot-ti raakatuotteen ruskeana kiinteånå aineena. Jåånnos liuotettiin osittain 8 ml:aan metyleenikloridia ja puh-• 5 distettiin 400 ml:n Whatman LPS1 -piihappopylvåållå elu- oiden 800 ml:11a metyleenikloridia ja tamån jåLkeen 1200 ml:11a 2 % metanoli-metyleenikloridia 12 ml:n fraktioita keråten. Puhtaan halutun tuotteen sisåltåvåt fraktiot yhdistettiin ja haihtuvat aineet poistettiin 10 in vacuo, mika tuotti otsikon tuotteen vårittomånå kiin teana aineena, 70 mg.
B) (1α,28,3α)-1-/2-hydroksi-3-(hydroksimetyyli)syklo- butyyli7-6-metyyli-2,4(IH,3H)-pyrimidiinidioni_ (1α , 2 8,3α)-1-^2-hydroksi-3-(fenyylimetoksi)me-15 tyyli)-syklobutyyli/-5-metyyli-2,4-(1Η,3H)-pyridiinidio- ni (70 mg, 0,22 mmol) liuotettiin 6 ml:aan 95 %:ista etanolia ja 2 ml:aan syklohekseeniå. 20 %:ista palladium-hydroksidia (70 mg) lisattiin ja seosta sekoitettiin 26 tuntia huoneen lampStilassa. TLC osoitti, ettei låh-20 tomateriaalia jaanyt jSljelle. Katalysaattori poistet tiin suodattamalla "Millipore"-suodattimen lapi ja pe-··. semalla katalysaattori 10 ml :11a EtOH:a. Haihtuvat ai- • - neet poistettiin in vacuo, mika tuotti raakatuotteen vårittomanå kiinteanS aineena. Materiaali liuotettiin 25 4 ml:aan muutamia tippoja asetonitriilia sisaltavSa vet- ·’;· · tå ja puhdistettiin 20 ml:n HP-20-pylvåållå eluoiden pylvåstå 200 ml:lla 50 % asetonitriili-vesi/vesi -gra-dienttia 6 ml:n fraktioita keråten. Puhdasta tuotetta sisåltavat fraktiot yhdistettiin, asetortitriili poistet-: 30 tiin in vacuo ja vesi lyofilisoitiin, jotta saatiin 42 mg otsikon tuotetta vårittomånå kiinteånå aineena, jonka sp. oli 186°C (haj.).
24 90422
Esimerkki 7 (1α,2β,3α)-4-amino-1-/2-hydroksi-3-(hydroksimetyyli)- syklobutyylij- (1H) pyrimidinoni___ A. (1a/23,3a)-4-amino-1-^2-hydroksi-3-(fenyylimetoksi)- 5 metyyli)syklobutyyli7~2(1H)-pyrimidinoni_ (1a ,2a,4a)-2-/7fenyylimetoksi)metyyli7~5-oksa-bisyklo/2.1.o7pentaanin (380 mg; 2 mmol), sytosiinin (456 mg; 4,1 mmol) 18-kruunu-6;den (400 mg, 1,5 mmol) ja I^CO-jrn (140 mg, 1 mmol) seosta sekoitettiin sulfo-^0 laanissa (8 ml) 120°C;ssa 24 tuntia. Liuotin poistet- tiin Kugelrohr-tislauksella voimakkaassa tyhjidsså 85°C:ssa. Jaannos ladattiin 2,5 x 40 cm:n piihappogeeli-pylvaåseen. Pylvasta eluoitiin porrastetulla gradien-tilla metyleenikloridista 16 % metanoli-metyleeniklori-diin. Haluttua tuotetta sisåltcLvåt puhtaat fraktiot konsentroitiin, jotta saatiin tuotettua 280 mg otsikon yhdistettM 18-kruunu-6:11a kontaminoituneena. Hieromi-nen jauheeksi dietyylieetterin kanssa ja kuivaaminen tuottivat 240 mg* otsikon yhdistetta (*Tama materiaa-20 li oli 270 MHz NMR:n perusteella 89 %:isesti puhdasta.
Epåpuhtautta, 18-kruunu-6;tta, oli 11 % ja se selitti 29 mg. Korjattu saanto: 211 mg).
:: B (1a,28,3a)-4-amino-1-/2-hydroksi-3-(hydroksimetyyli)- syklobutyyli7-2-(1H)-pyrimidinoni_ 25 (1a/20,3a)-4-amino-1-/2-hydroksi-3-(fenylimetoksi)- metyyli)syklobutyyli7-2(1H-pyrimidinonin (175 mg; 0,58 mmol), 20 % Pd(OH)^“hiilen (20 % Pd(OH>2 on carbon) (175 mg) ja syklohekseenin (4,3 ml) seosta kuumennettiin palautusjaahdytyksella 20 ml:ssa 95 %:ista etanolia 30 6 tuntia. Seos suodatettiin piimaan ]api ja suodattimel- : le jaånyt kokkare (filter cake) pestiin hyvin 95 % risella etanolilla. Suodos konsentroitiin kuivaksi ja yhteishaih-dutettiin vedsn kanssa (2 x 20 ml) jåljella olevan etano-lin poistamiseksi. Jaannos ladattiin HP-20-pylvaaseen 35 (2,5 x 20 cm) ja eluoitiin jatkuvalla gradientilla 25 90 422 vedesta 30 % asetonitriili-veteen. Puhtaat fraktiot konsentroitiin ja lyofilisoitiin, jotta saatiin tuotet-tua 87 mg otsikon tuotebta kuohkeana valkoisena kiin-teanH aineena, jonka sp. oli 205-210°C (haj.)· • 5 Esimerkki 8 (1α,2g,3a)-1-^2-hydroksi-3-(hydroksimetyyli)syklobutyy- li/-2,4(IH,3H)-pyrimidiinidioni__ A) (1a/20,3a)“1-/2-hydroksi-3-(fenyylimetoksi)metyyli)- syklobutyyli/-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni_ 10 (1a/2a,4a)-2-/fenyylimetoksi)metyyli7~5-oksabisyk- lo^2.1.o7pentaanin (0,552 mg, 2,9 mmol), urasiilin (1,3 mg, 11,6 mmol), NaH:n (65 mg 60 %:isesta suspen-siosta ; 1,62 mmol) ja 18-kruunu-6:den (0,61 g, 2,3 mmol) seosta sulfolanissa (13 ml) kuumennettiin 115°C:ssa 15 110 tuntia. Reaktioseos sammutettiin etikkahapolla (0,1 ml) ja liuotin poistettiin Kugelrohr-tislauksella (80°C, 0,25 mm Hg). Oranssi oljymainen kiintea jåannos esiadsorboitiin piihappogeelilla (Baker reagent, 60-230 mesh) ja puhdistettiin flash-kromatografialla 20 (piihappogeeli, 230-400 mesh, 5 x 33 cm) eluoiden mety- leenikloridilla ja sitten porrastetulla metanoli-mety-··. leenikloridi (1-5 %) -gradientilla. Tåma antoi otsikon yhdisteen (0,37 g) varittSraSnM jauheena. ki B) (1a,28,3a)-1-/2-hydroksi-3-(hydroksimetyyli)syklo- / . 25 butyyli7~2,4 (1H,3H)-pyrimidiinidioni__ :y.: (1a »28,3a)“1~72-hydroksi-3-(fenyylimetoksi)metyy- ’·*·' li) syklobutyyli7~2,4 (1 Η, 3H)-pyrimidiinidionin (0,37 g, 1,22 mmol), syklohekseenin (7,5 ml) ja PdiOH^in (0,38 g, 20 % hiilella) seosta etanolin vesiliuoksessa ‘ : 30 (95 %, 30 ml) palautusjaahdytettiin 3 tuntia. Jaahdy- * tyksen jalkeen seos suodatettiin piimaan (Celite) lapi ja pestiin hyvin etanolilla. Jåånnbs puhdistettiin HP20:lla (3 x 26 cm) eluoiden ensin \edellS ja sitten vesi/asetonitriili-vesi (1:1) -gradientilla. Puhdasta : 35 tuotetta sisaltavat fraktiot konsentroitiin ja jaannos 26 90422 lyofilisoitiin, mika antoi otsikon yhdisteen (0,168 g) varittomånM kiinteana aineena. Protoni-NMR (400 MHz, DMSO-dg) ppm: 11,19 (levea singletti, 1H), 7,65 (dup-letti, J = 8Hz, 1H), 5,61 (dupletti, J = 8Hz, 1H), 5 5,44 (dupletti, J = 6Hz, 1H), 4,52 (tripletti, J = 5Hz, 1H), 4,39 (multipletti, 1H), 3,97 (multipletti, 1H), 3,50 (multipletti, 2H), 2,05 (duplettien dupletti, J = 9, 20Hz, 1H), 1,91 (multipletti, 1H), 1,35 (duplettien dupletti, J = 10, 20 Hz, 1H).
10 Esimerkki 9 (1a,28,3a)-1-^2-hydroksi-3-(hydroksimetyyli)syklobutyy- li7~5-jodi-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni_ (1a,28,3a) -1 -^2-hydroksi-3- (hydroksimetyyli) -syklobutyyli7~2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidionia (58,1 mg, 15 0,275 mmol), jodin (140 mg, 0,55 mmol)ja NH03:n (vesi- liuos, 0,36 ml 0,8 N:ista) seosta dioksaanissa (6 ml, laskettu emåksisen alumiinioksidin lapi) palautusjaahdy-tettiin 10 tuntia. Kun seos oli jaahdytetty huoneen lam-potilaan, ylimaara jodia pelkistettiin minimimaaralla 20 kiinteåå natriumtiosulfaattia. Tuloksena oleva seos puhdistettiin HP-20:lla (3 cm x 25 cm:n pylvas), jota eluoitiin vedellS ja sitten vesi/asetonitriili-vesi ' (1:1) -gradientilla. Puhdasta tuotetta esisaltavat frak- tiot konsentroitiin, mika antoi hieman keltaisen kiin-25 tean aineen (93 mg). Tama kiintea aine kiteytettiin uudelleen kuumasta vedesta, mika antoi otsikon tuotteen (66 mg) varittomSna kiinteana aineena, jonka sp. oli : 99-101°C.
Claims (6)
- 27 90 42 2 Patenttivaatimus Menetelma uusien terapeuttisesti kayttdkelpoisten kaavan 1 mukaisten purinyyli- ja pyrimidinyylisyklobutaa-5 nijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyvaksyttavien suolojen valmistamiseksi, h2 c
- 10 H°-CHX / \ /Λ ,^-C <1> " \/"· / % H 'OH 15 jossa kaavassa Rj on kJI
- 20 X2—\ I Ϊ J‘^^n^Jsv,nh2 / : : 8 f. OCr <;vS 30 nh2 ':· - >6 - £r I i t 28 90 422 X2 on metyyli, bromi tai amino ja X6 on jodi, vety tai me-tyyli, tunnettu siita, etta yhdiste, jonka kaava on H
- 5 I Oi'iimimiii q % / \ ^ch2-o-p 10 c H2 jossa P on suojaryhma, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
- 15 RjH ja joka mahdollisesti on suojattu, jolloin tarkoittaa samaa kuin edelia, minka jaikeen suojaryhmat poistetaan. 29 9 0 4 2 2 FOrfarande fOr framstailning av nya terapeutiskt anvåndbara purinyl- och pyrimidinylcyklobutanderivat med 5 formeln I och farmaceutiskt godtagbara salter dérav, h2 c ho-ch2^ y/ \ Rl 10 H-\ /C\ v H H/ \h i vilken formel Rx Sr 15 20 I N NH2 ; · Xx o5 / i / 30 nh2 /0 ·“" xV- 35. f * / 30 9 0 4 2 2 X2 år metyl, brom eller amino och X6 Sr jod, vSte eller metyl, kSnnetecknat darav, att en forening med formeln
- 5 H o1ΊΙΚΙlllllll Q \ / \ ^ch2-0-p H/C\ /c\ “ \x - h2 dar P ar en skyddsgrupp, omsatts med en forening med formeln 15 RiH som eventuellt ar skyddad, varvid betecknar samma som ovan, varefter skyddsgrupperna avlågsnas.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13873787 | 1987-12-28 | ||
| US07/138,737 US4855466A (en) | 1987-12-28 | 1987-12-28 | Purinyl cyclobutanes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885980A FI885980A (fi) | 1989-06-29 |
| FI90422B FI90422B (fi) | 1993-10-29 |
| FI90422C true FI90422C (fi) | 1994-02-10 |
Family
ID=22483400
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885980A FI90422C (fi) | 1987-12-28 | 1988-12-23 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten purinyyli- ja pyrimidinyylisyklobutaanijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4855466A (fi) |
| EP (1) | EP0322854B1 (fi) |
| JP (1) | JP2634215B2 (fi) |
| KR (1) | KR970007920B1 (fi) |
| CN (1) | CN1032205C (fi) |
| AT (1) | ATE108452T1 (fi) |
| AU (2) | AU614105B2 (fi) |
| CA (1) | CA1331607C (fi) |
| DD (1) | DD276687A5 (fi) |
| DE (1) | DE3850645T2 (fi) |
| DK (1) | DK170340B1 (fi) |
| EG (1) | EG18639A (fi) |
| ES (1) | ES2056096T3 (fi) |
| FI (1) | FI90422C (fi) |
| HU (1) | HU203236B (fi) |
| IE (1) | IE64591B1 (fi) |
| IL (1) | IL88755A (fi) |
| MX (1) | MX14358A (fi) |
| NO (1) | NO168036C (fi) |
| NZ (1) | NZ227431A (fi) |
| PH (1) | PH25191A (fi) |
| PL (1) | PL159302B1 (fi) |
| PT (1) | PT89349B (fi) |
| YU (1) | YU236288A (fi) |
| ZA (1) | ZA889499B (fi) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5214048A (en) * | 1987-05-19 | 1993-05-25 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Oxetanocins |
| US5597824A (en) * | 1987-11-03 | 1997-01-28 | Abbott Laboratories | Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines |
| US5723609A (en) * | 1988-03-30 | 1998-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl purines |
| US5130462A (en) * | 1988-03-30 | 1992-07-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Cyclobutane derivatives |
| US5185459A (en) * | 1988-03-30 | 1993-02-09 | E. R. Squibb & Sons Inc. | Bis protected (hydroxymethyl)cyclobutanols |
| US5126345A (en) * | 1988-03-30 | 1992-06-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl triazolopyrimidines |
| US5369098A (en) * | 1988-07-18 | 1994-11-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl cyclobutyl purines |
| AU622926B2 (en) * | 1988-09-09 | 1992-04-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Pyrimidine or purine cyclobutane derivatives |
| US5153352A (en) * | 1988-10-25 | 1992-10-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparation of intermediates of carbocyclic nucleoside analogs |
| IL92096A0 (en) | 1988-10-25 | 1990-07-12 | Abbott Lab | Carboxylic nucleoside analogs |
| US5246931A (en) * | 1988-10-25 | 1993-09-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbocyclic nucleoside analogs |
| US5179084A (en) * | 1989-04-10 | 1993-01-12 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Antiviral phosphoric acid esters of oxetanocins |
| US5059690A (en) * | 1990-03-01 | 1991-10-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Purinyl tetrahydrofurans |
| NZ232993A (en) * | 1989-04-24 | 1992-10-28 | Squibb & Sons Inc | Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans |
| US5164520A (en) * | 1989-04-24 | 1992-11-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Intermediates for purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans |
| US5145960A (en) * | 1989-04-24 | 1992-09-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrimidinyl tetrahydrofurans |
| US4988703A (en) * | 1989-05-22 | 1991-01-29 | Abbott Laboratories | Carbocyclic nucleoside analogs with antiviral activity |
| US5202459A (en) * | 1989-11-07 | 1993-04-13 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for producing cyclobutane derivative |
| US5198583A (en) * | 1989-12-18 | 1993-03-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Optically active cyclobutane nucleoside and intermediates, therefor |
| US5256806A (en) * | 1989-12-18 | 1993-10-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Intermediates for the preparation of optically active cyclobutane nucleoside |
| US5064961A (en) * | 1989-12-18 | 1991-11-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing an optically active cyclobutane nucleoside |
| US6001840A (en) * | 1990-03-06 | 1999-12-14 | Southern Research Institute | Methods of treatment of viral infections using carbocyclic deoxyguanosine analogs |
| US5235052A (en) * | 1990-04-16 | 1993-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing substituted cyclobutane purines |
| US5324730A (en) * | 1990-05-24 | 1994-06-28 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Phenoxyphosphoryloxymethyl cyclobutyl purines |
| US5344962A (en) * | 1990-05-24 | 1994-09-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Intermediates in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside |
| CA2042931A1 (en) * | 1990-05-24 | 1991-11-25 | Robert Zahler | Fluorinated bis (hydroxymethyl) cyclobutyl purines and pyrimidines |
| US5233076A (en) * | 1990-05-24 | 1993-08-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing an optically active cyclobutanone, an intermediate in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside |
| EP0554025A3 (en) * | 1992-01-27 | 1993-11-18 | Squibb & Sons Inc | Fluorinated cyclobutyl purines and pyrimidines |
| IL117574A0 (en) * | 1995-04-03 | 1996-07-23 | Bristol Myers Squibb Co | Processes for the preparation of cyclobutanone derivatives |
| KR20030025153A (ko) * | 2001-09-19 | 2003-03-28 | 이보섭 | 지방족 또는 방향족 관능기를 갖는 6-치환 아미노퓨린유도체 및 이를 함유한 화장료 조성물 |
| MX2007006961A (es) * | 2004-12-10 | 2007-10-04 | Univ Emory | Analogos nucleosidos de ciclobutilo 2' y 3'-sustituidos para el tratamiento de infeccciones virales y proliferacion celular anormal. |
| FR3092114B1 (fr) * | 2019-01-28 | 2021-04-30 | Univ Grenoble Alpes | Nouveaux derives de purine et medicaments les comprenant |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1160226A (en) * | 1980-07-15 | 1984-01-10 | Gordon H. Phillipps | Substituted pyrimidin-2-ones, the salts thereof, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and a method therefor |
| US4617304A (en) * | 1984-04-10 | 1986-10-14 | Merck & Co., Inc. | Purine derivatives |
| GB8411291D0 (en) * | 1984-05-02 | 1984-06-06 | Nyegaard & Co As | Chemical compounds |
| US4543255A (en) * | 1984-05-10 | 1985-09-24 | Southern Research Institute | Carbocyclic analogs of purine 2'-deoxyribofuranosides |
| EP0184473A1 (en) * | 1984-10-26 | 1986-06-11 | Merck & Co. Inc. | Regioselective synthesis of 9-substituted purine acyclonucleoside derivatives |
| US4743689A (en) * | 1984-11-20 | 1988-05-10 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Antibiotic derivative of adenine |
| US4605659A (en) * | 1985-04-30 | 1986-08-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Purinyl or pyrimidinyl substituted hydroxycyclopentane compounds useful as antivirals |
| GR862141B (en) * | 1985-08-16 | 1986-12-23 | Glaxo Group Ltd | Guanine derivatives |
| EP0219838A3 (en) * | 1985-10-22 | 1988-04-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Carbocyclic purine nucleosides, their production and use |
| JPH0228161A (ja) * | 1987-05-25 | 1990-01-30 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規なシクロブタン誘導体 |
| AU4378589A (en) * | 1988-10-25 | 1990-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbocyclic nucleoside analogs |
-
1987
- 1987-12-28 US US07/138,737 patent/US4855466A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-12-20 CA CA000586436A patent/CA1331607C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-20 ZA ZA889499A patent/ZA889499B/xx unknown
- 1988-12-21 IE IE382788A patent/IE64591B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 NZ NZ227431A patent/NZ227431A/en unknown
- 1988-12-21 PH PH37962A patent/PH25191A/en unknown
- 1988-12-21 IL IL88755A patent/IL88755A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-12-23 FI FI885980A patent/FI90422C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-23 AU AU27470/88A patent/AU614105B2/en not_active Ceased
- 1988-12-27 ES ES88121712T patent/ES2056096T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-27 HU HU886619A patent/HU203236B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-27 AT AT88121712T patent/ATE108452T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-27 KR KR1019880017570A patent/KR970007920B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-12-27 EP EP88121712A patent/EP0322854B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-27 MX MX1435888A patent/MX14358A/es unknown
- 1988-12-27 DE DE3850645T patent/DE3850645T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-27 NO NO885768A patent/NO168036C/no unknown
- 1988-12-27 DK DK724088A patent/DK170340B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-12-27 YU YU02362/88A patent/YU236288A/xx unknown
- 1988-12-28 PT PT89349A patent/PT89349B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-28 PL PL1988276787A patent/PL159302B1/pl unknown
- 1988-12-28 CN CN89101104A patent/CN1032205C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-28 DD DD88324295A patent/DD276687A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-28 EG EG660/88A patent/EG18639A/xx active
- 1988-12-28 JP JP63332693A patent/JP2634215B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-05-31 AU AU78107/91A patent/AU633437B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90422C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten purinyyli- ja pyrimidinyylisyklobutaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| AU695032B2 (en) | Purine and guanine compounds as inhibitors of PNP | |
| EP0417584B1 (en) | N-substituted-4-pyrimidinamines and -pyrimidindiamines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4968674A (en) | Antiviral carbocyclic purine nucleosides | |
| US5137876A (en) | Nucleoside antiviral and anti-inflammatory compounds and compositions and methods for using same | |
| KR0128661B1 (ko) | 시클로부탄 유도체 및 그 제조 방법 | |
| KR101140785B1 (ko) | 4-〔〔4-〔〔4-（2-시아노에테닐）-2,6-디메틸페닐〕아미노〕-2-피리미디닐〕아미노〕벤조니트릴의 제조방법 | |
| JP2960164B2 (ja) | 抗ウイルス特性を有する置換１，３−オキサチオラン類および置換１，３−ジチオラン類 | |
| NL8900122A (nl) | Tegen virussen werkende dideoxynucleosiden en preparaten die ze bevatten. | |
| KR930010496B1 (ko) | 폴리-4-아미노피롤-2-카복스아미도 유도체의 제조방법 | |
| DK166823B1 (da) | Purinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling heraf, samt anvendelse af forbindelserne som farmaceutika | |
| JP3146423B2 (ja) | 置換プリン | |
| NO169652B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive guaninderivater | |
| US5374625A (en) | Adenine and guanine derivatives for the treatment of hepatitis virus infections | |
| EP0413544B1 (en) | Purine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions and intermediates | |
| AU673259B2 (en) | 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methylenecyclopentyl purines and pyrimidines | |
| Harnden et al. | Pyrrolidine analogues of 2′, 3′-dideoxynucleosides: synthesis via 9-aminopurines and 1-aminopyrimidines | |
| US5457091A (en) | N1-substituted 1H-1,2,3-triazolo[4,5,-D]pyrimidines, a process for their preparation and their use as antiviral agents | |
| KR0128542B1 (ko) | 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체 | |
| JPH0395165A (ja) | 新規なシクロブタン誘導体 | |
| PH26922A (en) | Purinyl cyclobutanes | |
| HUT73410A (en) | Carbo-acyclic nucleoside derivatives as antiviral and antineoplastic agents | |
| NL8921278A (nl) | Nieuw cyclobutaanderivaat en werkwijze voor het bereiden ervan. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: E.R. SQUIBB & SONS, INC. |
|
| MA | Patent expired |