FI90422B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten purinyyli- ja pyrimidinyylisyklobutaanijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten purinyyli- ja pyrimidinyylisyklobutaanijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90422B FI90422B FI885980A FI885980A FI90422B FI 90422 B FI90422 B FI 90422B FI 885980 A FI885980 A FI 885980A FI 885980 A FI885980 A FI 885980A FI 90422 B FI90422 B FI 90422B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- compound
- mixture
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
1 90422
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten puri-nyyli- ja pyrimidinyylisyklobutaanijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee kaavan 1 mukaisten purinyyli- ja pyrimidinyylisyklobutaanijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta, «2 10 yc\ ho-ch2 / \ >Rl (1) \/\
15 ///0H
jossa kaavassa Rx on
O
:::: , . t
: 25 O
i P
ΫΧ 00
30 1 , I
t NH2 : - Xjp
1 I
2 9 G 4 2 2 X2 on metyyli, bromi tai amino ja X6 on jodi, vety tai metyyli. Näillä yhdisteillä on viruksenvastainen vaikutus.
Edullisia kaavan 1 mukaisia yhdisteitä ovat sel-5 laiset, joissa Rt on nh2 θά. <fxb.
Kaavan 1 mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat viruksenvastaisia ainei-15 ta, joita voidaan käyttää hoidettaessa virusinfektiota nisäkäslajeilla, kuten esimerkiksi kotieläimillä (esim. koirilla, kissoilla, hevosilla ja näiden kaltaisilla eläimillä) ja ihmisillä, sekä lintulajeilla (esim. kanoilla ja kalkkunoilla). Kaavan 1 mukaiset yhdisteet, 20 joissa on NH, 0 ^
s. (ix - OG
ovat tehokkaita herpes simplex -viruksia 1 ja 2, varicel-la-zoster-virusta, sytomegalovirusta tai lehmärokkovirus-.30 ta vastaan. Ne voivat myös olla tehokkaita useita eri retroviruksia sekä muita DNA-viruksia vastaan. Tyypillisiin DNA-viruksiin - yllämainittujen lisäksi - kuuluvat muut herpesvirukset (esim. Epstein-Barr-virus, pseudora-bies-virus, ja näiden kaltaiset virukset), muut rokkovi-: 35 rukset (poxviruses) (esim. apinan rokkotauti (pox) ja myksooma), papovavirukset (esim. papilloomavirukset), he- 3 90422 patiitti B-virus ja adenovirukset. Tyypillisiä retrovi-ruksia ovat ne, jotka vaikuttavat ihmiseen, kuten esimerkiksi ihmisen immuunikatovirukset (HIV) ja ihmisen T-so-lujen lymfotrooppiset virukset I ja II (HTLV-I ja II), 5 sekä ne, jotka vaikuttavat muihin eläimiin, kuten esimerkiksi kissan leukemiavirus, hiiren leukemiavirus ja hevosen infektioosi anemia -virus (equine infectious anemia virus). Kaikkien muiden kaavan 1 mukaisten yhdisteiden, paitsi niiden joissa Rj on 10 1° ° HN^N^CH3 HN^jl
l I
15 NH9 O \ 2 / NH Ν<:?ίΊ
Br_\ u i i Jj \ΛΑη2 ' cAn·^ ' 20 I 1 : : ; 25 N ^ N ^ NH2 , 2 0
30 XJ
: 35 uskotaan olevan aktiivisia herpes simplex -viruksia 1 ja 2, varicella-zoster-virusta, sytomegalovirusta ja lehmä- 4 90422 rokkovirusta vastaan. Niiden uskotaan myös olevan aktiivisia edellä kuvattuja retroviruksia ja muita DNA-viruksia vastaan. Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden, joissa Rj on 5 1 °
HN CH3 HN
10 I ^
1 I
Λ NH.
° 2
15 / NH
Br-K ui 1 li), I 1 1 20 / N^Sfl^s'NH // cH3^f i i 1)2 \ J[ X · ' N--^N^N.H2 25 1 2 ' o hn^St-1 j 4 30 uskotaan olevan aktiivisia edellä kuvattuja eri DNA- ja retroviruksia vastaan, lukuun ottamatta herpes simplex -viruksia 1 ja 2, varicella-zoster-virusta, sytomegalovi-35 rusta ja lehmärokkovirusta.
5 90422
Sisäisiin infektioihin yhdisteet voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalisesti sellaisena määränä, joka on infektion hoidon kannalta tehokas. Annos riippuu tietenkin infektion vakavuudesta, mutta todennäköisesti 5 se on alueella noin 1,0 - 30 mg/kg ruumiinpanoa.
Silmän tai muiden ulkoisten kudosten (esim. suun ja ihon) infektioissa koostumukset voidaan saattaa potilaan kehon infektoituneeseen osaan topikaalisesti salvana, vaahtona, aerosolina, geelinä, jauheena, huuhtelunes-10 teenä, suspensiona tai liuoksena (esim. silmätippoina).
Yhdisteen konsentraatio apuaineessa riippuu tietenkin infektion vakavuudesta, mutta todennäköisesti se on alueella noin 0,1 - 7 % painon mukaan.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseut-15 tisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on
H
0>lllllllllllil Q
20 I // ^ch2-o-p • \/x- c ' H2 25 jossa P on suojaryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
R1H
: 30 ja joka mahdollisesti on suojattu, jolloin Rx tarkoittaa samaa kuin edellä, minkä jälkeen suojaryhmät poistetaan.
Lähtöaine voidaan valmistaa tunnetusta kemiallisesta yhdisteestä l-kloori-3-(hydroksimetyyli)syklobutaa-nista, joka on cis- tai transdiastereomeerien raseeminen 35 seos. Sen hydroksimetyyliryhmä suojataan ensin käyttämällä esimerkiksi silyyliryhmän sisältävää ryhmää (esim. es- 6 90422 tettyä (Hindered) trisubstituoitua silyyliä, kuten esimerkiksi t-butyylidifenyylisilyyliä, di-t-butyylimetyyli-silyyliä tai tri-isopropyylisilyyliä), trityyliä, substi-tuoitua trityyliä (esim. 4-monometoksitrityyliä tai 4,4'-5 dimetoksitrityyliä), tai bentsyylisuojaryhmää. Suojaus- reaktio tuottaa yhdisteen, jolla on kaava H2
H /C. CH2-0-P
10 c:C
cr^ h »2 jossa suojaryhmän "P" tehtävänä on suojata hydroksyyli-15 ryhmä osallistumisesta myöhempiin reaktioihin. Tämä suojattu syklobutaani on cis- ja trans-isomeerien seos.
Suojaus bentsyyliryhmällä voidaan toteuttaa käsittelemällä l-kloori-3-(hydroksimetyyli)syklobutaania polaarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi 20 dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai tetra-hydrofuraanissa, natriumhydridillä bentsyylibromidin läsnäollessa. Suojaus t-butyylidifenyylisilyylillä voidaan toteuttaa käsittelemällä l-kloori-3-(hydroksimetyyli)bu-taanin dimetyyliformamidiliuosta t-butyylidifenyylisilyy-25 likloridilla imidatsolin läsnäollessa. Suojaus trityyli- tai substituoidulla trityyliryhmällä voidaan toteuttaa (i) käsittelemällä l-kloori-3-(hydroksimetyyli)syklobu-taanin pyridiiniliuosta trityylikloridilla tai substituoidulla trityylikloridilla, (ii) käsittelemällä 1-kloo-30 ri-3-(hydroksimetyyli)syklobutaanin dimetyyliformamidi liuosta trityylikloridilla tai substituoidulla trityylikloridilla 4-N,N-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa, tai (iii) käsittelemällä l-kloori-3-(hydroksimetyyli)syk-lobutaanin dikloorimetaaniliuosta trityylikloridilla tai 35 substituoidulla trityylikloridilla tiretyyliamiinin läs näollessa .
7 90422
Vetykloridin emäseliminointi kaavan 2 mukaisesta yhdisteestä käyttämällä emästä, kuten esimerkiksi kali-um-t-butoksidia, polaarisessa aproottisessa liuottimes-sa, kuten esimerkiksi dimetyylisulfoksidissa tai tetra-5 hydrofuraanissa, tuottaa raseemisena seoksena vastaavan yhdisteen, jolla on kaava
H
.ch2-o-p 10 HC^ CC 3 »2
Eliminaation aikaansaamiseksi voidaan vaihtoehtoisesti 15 käyttää sellaista emästä kuin esimerkiksi litiumdi-iso-propyyliamidia sellaisessa liuottimessa kuin esimerkiksi tetrahydrofuraanissa.
Kaavan 3 mukaisen yhdisteen epoksidaatio käyttämällä perhappoa, kuten esimerkiksi m-klooriperoksidibent-20 soehappoa, tuottaa cis- ja trans-diastereomeerien raseemisena seoksena vastaavan yhdisteen, jolla on kaava
H
°C/'C\ ™2-0-P
· H-Cv^ c H2
Diastereomeerien erottaminen käyttämällä tavanomaista metodologiaa tuottaa käyttöön raseemisena seoksena halutun 30 trans-stereoisomeerin; jolla on kaava
H
0\\\\^y ch2-o-p H-C C —
\c/ H
H2 8 90422
Trans-epoksidin ensisijainen muodostuminen voidaan vaihtoehtoisesti saada aikaan käsittelemällä kaavan 3 mukaisten yhdisteen metanoliliuosta liuoksella bentsonitrii-li/30 % vetyperoksidi puskurin (esim. kaliumbikarbonaatti 5 tai yksiemäksinen kaliumfosfaatti/natriumhydroksidi) län-säollessa.
Kaavan 5 mukaisen yhdisteen reaktio guaniinin suojatun muodon kanssa, kuten esimerkiksi yhdisteen, jolla on kaava 10 ie / N N 8 <f T i I ^
H
tuottaa yhdisteen, jolla on kaava 20 .. ("Xa ^ ^ N xnh2 p-och2
OH
30 Suojaryhmien poisto kaavan 9 mukaisesta yhdistees tä tuottaa kaavan 1 mukaisen yhdisteen, jossa Rx on (Vl 9 90422
Kun suojaryhmä P 9:ssä on bentsyyli, voidaan samanaikainen P-ryhmän ja puriini-O-bentsyyliryhmän poisto saada aikaan käyttämällä natriumia nestemäisessä ammoniakissa, hydrogenolyysillä (esim. palladiumhydroksidi-hiili 5 (palladium hydroxide on carbon), syklohekseeni ja etanoli) tai käyttämällä booritrikloridia dikloorimetaanissa. Vaihtoehtoisesti voidaan ensin poistaa puriini-O-bentsyy-liryhmä käyttämällä mineraalihapon vesi-alkoholiliuosta ja tekemällä tämän jälkeen P-ryhmän poisto käyttämällä 10 esimerkiksi natriumia nestemäisessä ammoniakissa tai hyd- rogenolyysiä. Kun suojaryhmä P on silyylisuojaryhmä, voidaan P-ryhmän poisto toteuttaa käyttämällä fluoridi-ionia (esim. tetrabutyyliammoniumfluoridia tetrahydrofuraanis-sa). Puriini-O-bentsyyliryhmä voidaan sitten poistaa mi-15 neraalihapon vesialkoholiliuoksella, hydrogenolyysillä, tai natriumilla nestemäisessä ammoniakissa. Vaihtoehtoisesti voidaan ensin poistaa puriini-O-bentsyyliryhmäsuo-jaus hydrogenolyysillä ja tekemällä tämän jälkeen silyy- li-P-ryhmän poisto käyttämällä fluoridi-ionia. Kun suoja-20 ryhmä P on trityyli tai substituoitu trityyli, voidaan P-ryhmän ja puriini-O-bentsyyliryhmän poisto toteuttaa samanaikaisesti käyttämällä mineraalihapon vesi/alkoholi-liuosta.
Vaihtoehtoisesti kaavan 1 mukainen yhdiste voidaan ' 25 valmistaa kaavan 5 mukaisen yhdisteen reaktiolla sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava nh2 30 V I I 20
H
ja seuraavalla suojaryhmän P poistolla.
35 Jos suojaryhmä P on bentsyyliryhmä, tämä ryhmä voidaan poistaa hydrogenolyysillä (esim. palladiumhydrok- 10 90 422 sidi-hiili, syklohekseeni, etanoli) tai käyttämällä natriumia nestemäisessä ammoniakissa.
Sellaisen yhdisteen, jolla on kaava 5, reaktio mahdollisesti suojatun yhdisteen kanssa, jolla on kaava 5 NH2 n .
4 T j .1
10 H
ja seuraava suojaryhmän (-ryhmien) poisto tuottaa vastaavan kaavan 1 mukaisen yhdisteen, jossa Rx on nh2 < ö
Yhdisteen 29 mahdollisesti suojatut muodot ovat 20 yhdisteitä, joissa aminoryhmä (-NH2) on suojattu sellaisella tyypillisellä ryhmällä kuin asyyli (esim. asetyyli tai bentsoyyli), trityyli tai substituoitu trityyli. Nämä ryhmät voidaan sitten poistaa alalla tunnetuilla menetelmillä.
25 Yhdiste, jolla on kaava o
/V
h-och 2r\J
s
OH
35 jossa X6 on vety tai metyyli, voidaan valmistaa vastaavan yhdisteen, jolla on kaava 11 90 422 o —X6
J I 1Z
5 I
H
reaktiolla kaavan 5 mukaisen yhdisteen kanssa sellaisen emäksen kuin esimerkiksi kaliumkarbonaatin, natriumhydri-din tai kaliumhydridin läsnäollessa aproottisessa, polaa-10 risessa liuottimessa (esim. dimetyyliformamidissa, dime-tyylisulfoksidissa tai sulfolanissa), 18-kruunu-6:den tai 15-kruunu-5:den mahdollisesti läsnäollessa, mikä tuottaa välituotteen, jolla on kaava
15 X
Λ.Τ /y· 20 P-0CH2^\y
OH
Suojaryhmän P poistaminen tuottaa käyttöön vastaavan kaavan 1 mukaisen yhdisteen, jossa Rj on V : 25 0 -.· 30
Esimerkiksi kun P on bentsyyli, voidaan tämä suo-jaryhmä poistaa hydrogenolyysillä (esim. palladiumhydrok-sidi-hiili ja syklohekseeni etanolissa) tai käsittelyllä . 35 booritrikloridilla. Kun P on silyyli, voidaan suojauksen poisto toteuttaa fluoridi-ionilla. Kun P on trityyli tai 12 90 422 substituoitu trityyli, voidaan suojauksen poisto toteuttaa hapon vesiliuoksella.
Yhdiste, jolla on kaava 5 NH? ώ yy 10 hoch2^\/
Oh voidaan valmistaa yhdisteestä, jolla on kaava 15 Γ2 J I il
H
20 reaktiolla kaavan 5 mukaisen yhdisteen kanssa sellaisen emäksen kuin esimerkiksi kaliumkarbonaatin, natriumhydri-din tai kaiiumhydridin läsnäollessa aproottisessa liuot-timessa (esim. dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai sulfolanissa), 18-kruunu-6:den tai 15-kruunu-25 5iden mahdollisesti läsnäollessa, ja tätä seuraavalla suojaryhmän P poistolla. Aminoryhmä (-NH2) 43:ssa voidaan mahdollisesti suojata (esim. asyyliryhmällä, sellaisella kuin asetyyli tai bentsoyyli). Tämän suojaryhmän poisto voidaan toteuttaa käyttämällä natriummetoksidia metano-30 lissa tai ammoniakin metanoliliuosta.
Kaavan 1 mukaiset yhdisteet, joissa Rx on O nh2
/ n /N
// T NH // | Ni
35 X2y II I tai \ Jl J
I 1 i3 90422 nb2 f1 5 0<ί^Ν ' voivat muodostaa happoadditiosuoloja epäorganisten ja orgaanisten happojen kanssa. Kuvaavia ovat vetyhalidi- 10 (esim. vetykloridi- ja vetybromidi-), alkyylisulfonaat-ti-, sulfaatti-, fosfaatti- ja karboksylaattisuolat.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Rx on
i T - X2~( JT
I I
o
20 I
~{ jf J
Β/λ'“/^«Η2 25 voivat muodostaa emässuoloja epäorgaanisten ja orgaanisten emästen kanssa. Kuvaavia ovat aikaiimetallisuolat (esim. natrium- ja kaliumsuolat), maa-alkalimetallisuolat (esim. kalsium- ja magnesiumsuolat), ammonium- ja substi-tuoidut ammoniumsuolat.
30 Kaavan I mukaisille yhdisteille esitetty stereoke- mia on suhteellista, ei ehdotonta. Se kuvataan osoittamaan, että yhdisteissä emäs (Rx) on -CH2-OH-substituentin suhteen cis ja OH-substituentin suhteen trans.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
i4 90422
Esimerkki 1 (1α,2β,3α)-9-/2-hydroksi-3-(hydroksimetyyli)-syklobu-tyyli/guaniini_ A) //(3-kloorisyklobutyyli)metoksi7metyyli7bentseeni 5 Kuivassa dimetyyliformamidissa (123 ml) olevaa 3-kloorisyklobutaanimetanolin (17,3 g, 0,143 moolia) ja bentsyylibromidin (26,96 g, 0,158 moolia) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa argon-ilmakehän alaisena ja 60 % suspensio natriumhydridiä (6,31 g, 10 0,158 g mooli) lisättiin. Reaktiota sekoitettiin ympä ristön lämpötilassa 22,5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 600 ml:aan vettä ja vesipitoinen ssos uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 500 ml). Etyyliasetaattiuutteet yhdistettiin ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, 15 ja etyyliasetaatti haihdutettiin in vacuo, mikä tuotti raakatuotteen keltaisena öljynä. Materiaali puhdistettiin 2 litran Merck-piihappogeelipylväällä, jota elu-oitiin 3 litralla heksaania ja tämän jälkeen 5 % etyy-liasetaatti/heksaanilla. Halutun tuotteen sisältävät 20 fraktiot yhdistettiin ja haihtuvat aineet haihdutettiin in vacuo, mikä tuotti 28,6 g otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena öljynä.
B) / (2-syklobuten-1-yylimetoksi)metyyli7bentseeni : : Kalium-t-butoksidin (132 g, 1,17 moolia) liuok- 25 seen 390 ml:ssa kurvaa dimetyylisulfoksidia lisättiin hitaasti 18°C:n vesihauteessa kuivan argon-ilmakehän alaisena //(3-kloorisyklobutyyli)metoksi7metyyli7bentsee-niä (82 g, 0,39 moolia) 390 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 1 tunti 30 huoneen lämpötilassa, se kaadettiin 1600 ml:aan vettä - ja uutettiin eetterillä (3 x 1000 ml). Yhdistetyt eette- riuutteet takaisinuutettiin vedellä (4 x 2000 ml), uuteet kuivattiin sitten natriumsulfaatilla, ja haihtuvat aineet poistettiin in vacuo. Raakatuote jaettiin kahteen yhtä 35 suureen osaan ja kumpikin osa puhdistettiin erillisellä is 90422 3,5 litran Merck-piihappopylväällä, joita eluoitiin 3 % etyyliasetaatti-heksaanilla. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja liuottimet poistettiin in vacuo, mikä tuotti 60,0 g otsikon yhdistettä värittömänä nesteenä.
5 C) (1a,26,4a)-2-^fenyylimetoksi)metyyli7-5-oksabisyklo- /2 . 1 . 0/pentaani 80 % m-klooriperoksibentsoehapon (19,0 g 0,088 mol) liuos 600 mljssa dikloorimetaania jäähdytettiin 0°C:een ja ^72-syklobuten-1-yylimetoksi)metyyli/-10 bentseenin (14,0 g, 0,080 mol) liuos 50 ml:ssa diklooro- metaania lisättiin ja tuloksena olevaa seosta sekoitettiin yön yli 5°C:ssa argon-ilmakehän alaisena. Saostunut m-klooribentsoehappo poistettiin suodatuksella ja dikloorimetaaniliuos pestiin 5 %:isella natriumtio-15 sulfaatilla (1 x 500 ml), kyllästetyllä natriumbikar bonaatilla (3 x 500 ml) sekä vedellä (2 x 500 ml). Dikloorimetaaniliuos kuivattiin sitten vedettömällä nat-riumsulfaatilla. Liuos suodatettiin ja dikloorimetaani haihdutettiin in vacuo, mikä tuotti 11,6 g cis- ja 20 trans-tuotteen 1:1-seosta.
Eräs cis- ja trans-isomeerejä (1:1) erotettiin preparatiivisella HPLCillä käyttäen "Water's Prep : 500:aa" 400 ml:n piihappogeelipylvään kanssa, joka elu- oitui 2,5 % etyyliasetaatti/heksaanilla, ladaten 2 g 25 seosta nopeudella 100 ml/minuutti, ja eluoiden pylvästä : .·. sitten virtausnopeudella 200 ml/minuutti (kaikkiaan käytettiin 10 g seosta) . Huipunleikkaustekniikkaa !‘ (peak shaving technique) käytettiin rikastamaan yhtä isomeeriä toiseen verrattuna, seoksen tullessa uudelleen-30 kierrätettyä pylvään läpi 3 kertaa. Kaikkiaan erotettiin 2,1 g trans-epoksidia ja 2,48 g cis-epoksidia.
Cis- ja trans-isomeerien vaihtoehtoinen erottaminen
Cis- ja trans-epoksidin raakaseos (1:1, 58 g) eristettiin kahden 27,05 g:n /72-syklobuten-1-yylimetok-35 si)metyyli7bentseenierän kahdesta erillisestä m-kloori- ie 90422 peroksibentsoehappohapetuksesta edellä kuvattua yleistä menettelytapaa noudattaen. Kaksi samanlaista 29 g:n annosta puhdistettiin kahdella erillisellä 3,5 litran piihappogeelipylvällä jotka eluoituivat 5 % etyyliase-5 taatti/pentaanilla. Käytännöllisesti katsoen puhdasta (1a,23,4a)-2-/(fenyylimetoksi)metyyli7-5-oksabisyklo-/2.2.07pentaania sisältävät fraktiot yhdistettiin ja liuottimet poistettiin in vacuo, mikä tuotti 4,02 g haluttua yhdistettä. Ne fraktiot, jotka sisälsivät suu-10 remmassa kuin 1:1-suhteessa trans-epoksidia, yhdistet tiin ja liuottimet poistettiin in vacuo, mikä tuotti 20,5 g seosta, joka oli rikastunut trans-epoksidin suhteen .
Trans-rikastettu seos puhdistettiin edelleen pre-15 paratiivisella HPLC:llä käyttämällä "Waters Prep 500:aaa", joka oli varustettu kahdella peräkkäisellä 500 ml:n pii-happogeelipylväällä, jotka eluoituivat 5 % etyyliasetaat-ti/pentaanilla ladaten 4 g seosta kerrallaan (virtausnopeudella 250 ml/minuutti). Tällä tavalla ladattiin kaik-20 kiaan 20,5 g materiaalia. Huipunleikkaustekniikkaa käy tettiin yhden isomeerin rikastamiseksi toiseen verrattuna, seoksen tullessa uudelleenkierrätettyä takaisin pylvään läpi kerran. Tällä tavalla eristettiin lopulta · 6,91 g käytännöllisesti katsoen puhdasta (1 ,2 ,4 )-2- ... 25 /fenyylimetoksi(metyyli7-5-oksabisyklo/2.1.o7pentaania.
Kokonaistakaisinsaanto oli 10,93 g.
Vaihtoehtoinen epoksidaatioreaktio
Bentsonitriilin (0,80 ml, 7,8 mol) ja kaliumbi-karbonaatin (170 mg, 1,7 mmol) seokseen 12 ml:ssa meta-30 nolia lisättiin ^72-syklobuten-1-yylimetoksi)metyyli7- • : bentseeniä (523 mg, 3,0 mmol) 12 ml*ssa kloroformia, mitä seurasi 1 ml:n lisäys 30 %:ista vetyperoksidia. Seosta sekoitettiin nopeasti huoneen lämpötilassa argon-ilmakehän alaisena 92 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 35 75 ml:aan 5 %:ista natriumtiosulfaattia ja uutettiin i7 90 422 200 ml:11a eetteriä. Eetteriuute pestiin 200 ml :11a vettä, 200 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaatti-ja 200 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Eette-riuute kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suo- 5 datettiin ja eetteri poistettiin in vacuo, mikä tuotti 1,1 grammaa raakaseosta. FSaakamateriaali puhdistettiin 100 ml:n Merck-piihappopylväällä, jota eluoitiin 500 ml :11a heksaaneja, minkä jälkeen sitä eluoitiin 1000 ml :11a liuosta 2 % etyyliasetaatti/heksaanit.
10 Kaikki cis- ja trans-epoksidia sisältävät fraktiot yh distettiin. Haihtuvat aineet poistettiin in vacuo, mikä tuotti 478 mg cis- ja trans-isomeerien seosta, jossa cis- ja trans-isomeeriä oli vastaavasti suhteessa 1:2,5.
D) (1a,2 8,4β)-2-^2-amino-6-fenyylimetoksi)-9H-puriini-15 9-yyli7~4-^ (fenyylimetoksi)metyyli7syklobutanoli
Juuri kuivattu (6 5°C 0,1 mm Hg yön yli) 2-amino- 6-bentsyylioksipuriini (1,21 g, 5,0 mmol) ja (1α,2α,4a)-2-/1fenyylimetoksi)metyyli7-5-oksabisyklo-£2.1.o7pen-taani (571 mg, 3,0 mmol) liuotettiin 13 ml:aan kuivaa 20 dimetyyliformamidia argon-ilmakehän alaisena. 60 %:ista natriumhydridiä (60 mg, 1,5 mmol) lisättiin reaktioseok-seen huoneen lämpötilassa ja sitten reaktioseosta kuu-mennettiin 110°C:ssa 3 päivää. Reaktioseos jäähdytet-tiin huoneen lämpötilaan ja dimetyyliformamidi haihdu-."-25 tettiin tyhjiössä 40°C:iSsa, mikä tuotti raakatuotteen : ruskeana kiinteänä aineena. Jäännös liuostettiin osit- tain 8 ml:aan dikloorimetaania ja puhdistettiin 500 ml:n ;; Whatman LPS1 -piihappopylväällä, jota eluotiin 1500 ml:lla *'·* dikloorimetaania ja tämän jälkeen 300 ml:11a 2 % meta- 30 noli/dikloorimetaania, ja 20 ml:n fraktioita kerättiin.
: .' Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja : haihtuvat aineet poistettiin in vacuo, mikä tuotti otsi- kon yhdisteen värittömänä kiinteänä aineena, 336 mg.
is 90422
Vaihtoehtoinen reaktio
Sekoittumassa olevaan (1α,2α,4α)-2-/7fenyyli-metoksi)metyyli7-5-oksabisyklo/2.1.o7pentaanin (57,1 mg, 0,30 mmol), 2-amino-6-bentsyylioksipuriinin (121,0 mg, 5 0,50 mmol, kuivattu 24 tuntia 80°C:ssa, 1 mm Hg, P20s:llä) ja 18-kruunu-6-eetterin (18-crown-6 ether) (61,0 mg, 0,23 mmol) sulfolanissa (1,3 ml, kuivattu 3°A-molekyylisiivilöillä) huoneenlämpötilassa argonin alaisena olevaan suspensioon lisättiin natriumhydridiä 10 (7,0 mg, 0,175 mmol, 60 % öljydispersio). Kun seos kuu mennettiin 110°C:een, liuos tuli homogeeniseksi. Kun reaktioseos oli ollut 21 tuntia 110°C:ssa, se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja sammutettiinetikkahapo11a (0,025 ml).
15 Suurin osa liuottimesta poistettiin tislauksella (0,3 mm Hg) mikä jätti jäljelle oranssin öljymäisen jäännöksen. Tämä jäännös puhdistettiin piihappogeeli-kromatografiällä (Merck 230-400 mesh), eluoiden C^C^illa, 1 %, 2 % ja sitten 3 % MeOH: CH2CI2: Ha 20 puhtaan yhdistetyn tuotteen (54,8 mg) aikaansaamiseksi.
E) (1a,26,38)-9-^2-hydroksi-3-(hydroksimetyyli)syklo- butyyli/guaniini_ : (1 a,26,48)-2-/2-amino-6-(fenyylimetoksi)-9H-purin- V: 9-yyli7_4-^lfenyylimetoksi)metyyli7syklobutanolia - 25 (336 mg, 0,78 mmol) 3 ml:ssa kuivaa tislattua tetrahyd- : .·. rofuraania lisättiin 30 ml:aan nestemäistä ammoniakkia - - -78°C:ssa argon-ilmakehän alaisena. Hienoksi leikattua .* ‘ natriumia (165 mg, 7,2 mmol) lisättiin sekoittaen ja seoksen tultua väriltään tummansiniseksi jäähdytyshaude 30 poistettiin ja seoksen annettiin sekoittua 10 minuuttia.
: - Reaktio sammutettiin lisäämällä pieniä annoksia ammonium- kloridia, kunnes reaktioseos tuli värittömäksi. Haihtu-vat aineet poistettiin sitten antamalla hitaan typpivir-• tauksen kulkea reaktioseoksen läpi, mikä tuotti raaka- 35 tuotteen värittömänä kiinteänä aineena. Raaka kiinteä 19 90422 aine liuotettiin 20 ml:aan vettä ja pH säädettiin pH:sta 12,6 pH-arvoon 7,0 lisäämällä 1 N suolahappo-liusota. »Saostunut tuote kerättiin talteen sentrifu-goinnilla ja pestiin kahdesti viileällä vedellä (2 x 5 4 ml). Tuloksena oleva väritön kiinteä aine kuivattiin in vacuo yön yli huoneen lämpötilassa, mikä tuotti 134 mg otsikon tuotetta, sulamispiste 246°C (haj.).
Lask. anal. C.j qH^ . 1 ,1 5^0: lie: C, 43.74; H, 5,72; N, 25,51 10 havaittu: C, 43,43; H, 5,53; N, 25,83.
Esimerkki 2 (1a,28,3a)-3-(6-amino-9H-purin-1-yyli)-2-hydroksi-syk- lobutaanimetanoli_ A) (1α,2β,4β)-2-(6-amino-9H-purin-1-yyli)-4-/(fenyylime- 1 5 toksimetyyli/syklobutanoli_
Kuivatun adeniinin (5557 mg, 4,125 mmol) ja (1 a,2a,4a)-2-^Tfenyylimetoksi)metyyli7-5-oksabisyklo-(2.1.O/pentaanin (523 mg, 2,75 mmol; katso esimerkki 1C) seos liuotettiin osittain 5,5 ml:aan kuivaa dimetyyli-20 forinamidia argon-ilmakehän alaisena. Tähän seokseen lisättiin kaliumkarbonaattia (95 mg, 0,69 mmol) ja tämän jälkeen 18-kruunu-6-eetteriä (330 mg, 1,25 mmol) ··. ja sitten seosta kuumennettiin 110°C:ssa 50 tuntia.
Reaktio jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja haihtu-- 25 vat aineet poistettiin tyhjiössä 40°C;ssa, mikä tuotti . . raakatuotteen ruskeana kiinteänä aineena. Jäännös liuo tettiin osittain 10 ml:aan dikloorimetaania ja puhdistettiin 250 ml:m Whatman LPS1 -piihappogeelipylväällä eluoiden 750 ml :11a dikloorimetaania ja tämän jälkeen 30 2000 ml:lla 2 1/2 % metanoli/dikloorimetaania. Puhtaan ' : halutun tuotteen sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihtuvat aineet poistettiin in vacuo, mikä tuotti otsikon yhdisteen värittömänä kiinteänä aineena, 212 mg.
20 90422 Β) (1α,28,3α)-3-(6-amino-9H-purin-9-yyli)-2-hydroksi- s yklobutaanimetanoli_ (1α,2β,4β)-2-(6-amino-9H-purin-yyli)-4-/lfenyyli-metoksi)metyyli/syklobutanoli (200 mg, 0,615 mmol) liuo-5 tettiin 40 ml:aan absoluuttista etanolia ja 20 ml:aan syklohekseeniä. 20 %:ista palladiumhydroksidia (140 mg) lisättiin ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksellä 24 tuntia. Tässä kohden lisättiin 70 mg:n lisäys 20 %:ista palladiumhydroksidikatalysaattoria ja kaksi 10 70 mg:n annosta katalysaattoria lisättiin jälleen seu- raavien 8 ja 10 tunnin kuluttua. Kaikkiaan 66 tunnin palautus jäähdytyksen jälkeen reaktioseos suodatettiin "milipore"-suodattimen läpi katalysaattorin poistamiseksi ja katalysaattori pestiin noin 10 ml :11a etanolia.
15 Haihtuvat aineet poistettiin in vacuo, mikä tuotti raakatuotteen värittömänä kiinteänä aineena. Materiaali liuotettiin 5 ml:aan vettä ja puhdistettiin 50 ml:n HP-20-pylväällä eluoiden 600 ml :11a 50 % asetonitriili-vesi -gradienttia. Puhdasta tuotetta sisältävät frakti-20 ot yhdistettiin, asetonitriili poistettiin in vacuo ja vesi lyofilisoitiin, jotta saatiin 59 mg tuotetta värittömänä kiinteänä aineena, sulamispiste 240° (haj.).
··'. Esimerkki 3 (1α,28,3a)-2-amino-1,9-dihydro-9-/2-hydroksi-3- (hydrok- 25 s ime tyyli) syklobutyyli/-8-metyyli-6H-purin-6-oni_
Liuokseen, joka koostui (1 a,28,3a)-9-/2-hydroksi-: 3-(hydroksimetyyli)syklobutyyli/guaniinista (74 mg; ' 0,3 mmol) ja FeSO^ · 7Η^Ο: sta (278 mg; 1 mmol) 16 ml:ssa :.r 1 M:ista H2S0^:a, läpi kuplitettiin typpeä pienten 30 happimäärien poistamiseksi. 30 minuutin kuluttua reaktio- “** seos peitettiin argonillaja tert-butyylivetyperoksidia (500 mg, 70 % liuos vedessä; 4 mmol) 3 ml:ssa vettä lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana. Kun reaktioseos-ta oli sekoitettu 2 tuntia, se neutraloitiin 1 N:isella 35 NaOH:lla ja tuloksena oleva tummanruskea suspensio sent- 2i 90422 rifugoitiin viskoosin ruskean jätesakan poistamiseksi. Kirkas väritön supernatantti ladattiin HP-20-pylvää-seen (2,5 x 15 cm), jota eluoitiin 1 1:11a vettä ja tämän jälkeen lineaarisella gradientilla vedestä 25 % 5 asetonitriiliveteen. Puhtaat halutut fraktiot konsent roitiin ja lyofilisoitiin, jotta saatiin tuotettua 37 mg otsioon tuotetta valkoisena kiinteänä aineena, jonka sp. oli 228-232°C (haj.).
Esimerkki 4 10 (1α ,2β,3a)-2-amino-8-bromi-1,9-dihydro-9-/2-hydroksi- 3-(hydroksimetyyli)syklobutyyli7~6H-purin-6-oni_ (1a , 20 , 3a ) -O-^-hydroksi-S- (hydroksimetyyli) syk-lobutyyli/guaniini (225 ml; 0,9 mmol) suspeitdoitiin veteen (35 ml) huoneenlämpötilassa. Bromivettä (joka val-15 mistettiin sekoittamalla 2 ml:aa bromia 75 mljssa vet tä ja dekantoimalla supernatantti pois 10 minuutin kuluttua) (7 ml) lisättiin tipoittain viiden minuutin aikana. Tämän lisäyksen jälkeen suspensio tuli liuokseksi viideksi minuutiksi ja sitten sakka ilmaantui uudes-20 taa. TLC (piihappogeeli, 6:3:1, kloroformi: metanoli: väkevä ammoniakki) dimetyyliformamidiini liuotetusta erästä suspensiota osoitti reaktion tapahtuneen ainoastaan osittain. Bromivettä lisättiin edelleen 2 ml ja .V: TLC osoitti, että pieni määrä lähtömateriaalia jäi jäl- T:25 jelle. Sitten lisättiin 0,5 ml bromivettä. Noin 1 tun- : ·- nin kokonaisreaktioajän jälkeen reaktioseos jäähdytet- tiin 0°C:een. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin kylmällä vedellä, ja kuivattiin, jotta saatiin tuotettua 292 mg raakaa otsikon tuotetta. 120 mg:n osuus kitey-30 tettiin uudelleen kuumasta vedestä, jotta saatiin tuotet tua 112 mg otsikon tuotetta vaaleana kiinteänä aineena, jonka sp. > 240°C.
22 90422
Esimerkki 5 (1α ,28 ,3α)-2,8-diamino-1,9-dihydro-9-/2-hydroksi-3-(hydroksimetyyli)syklobutyyli7-6H-purin-6-oni (1a t2β,3a)-2-amino-8-bromi-1,9-dihydro-9-/2-5 hydroksi-3-(hydroksimetyyli)syklobutyyli7“6H-puriini- 6-onia (155 mg; 0,47 mmol) palautusjäähdytettiin 7 ml;ssa vettä ja 0,36 ml:ssa hydratsiinihydraattia 168 tuntia (7 päivää). Jokaisen 24 tunnin jakson jälkeen palautusjäähdytyksessä olevaan suspensioon lisät-10 tiin 0,2 ml hydratsiini-hydraattia ja 0,5 ml vettä.
Liuottimet poistettiin in vacuo ja valkoinen kiinteä jäännös hierottiin jauheeksi (triturate) veden kanssa epäorgaanisten aineiden poistamiseksi. Jäännös ladattiin HP-20-pylvääseen (2,5 x 45 cm), joka eluoitiin jatku-15 valla gradientilla vedestä vesi-dimetyyliformamidiin, 1:1. Puhtaan tuotteen sisältävät fraktiot konsentroitiin valkoiseksi jauheeksi. Tämä jauhe suspendoitiin veteen ja suodatettiin jäljellä olevan dimetyyliformami-din poistamiseksi. Kuivaus 18 tunnin ajan in vacuo 20 CaSO^:llä tuotti 50 mg otsikon tuotetta valkoisena jauheena, jonka sp. oli 225°C (haj.).
-·-. Esimerkki 6 (1a,28,3a)-1-/2-hydroksi-3-(hydroksimetyyli)syklobutyyli7- 5-metyyli-2,4-(1 H,3H)-pyrimidiinidioni_ 25 A. (1a,2β,3a)-1-/2-hydroksi-3-((fenyylimetoksi)metyyli)- syklobutyyli7~5-metyyli-2,4-(1 H,3H)-pyrimidiinidioni_
Kuivatun tymiinin (380 mg, 3,0 mmol) ja 1α,2α,4a-/(fenyylimetoksi)metyyli7-5-oksabisyklo/2.1.o7pentaanin (380 mg, 2,0 mmol) seos liuotettiin 4 mlraan dimetyyli-: 30 formamidia argon-ilmakehän alaisena. Tähän seokseen li sättiin kaliumkarbonaattia (35 mg, 0,25 mmol) ja tämän jälkeen 18-kruunu-6:tta (120 mg, 0,45 mmol) ja sitten seosta kuumennettiin 110°C:ssa 68 tuntia. Reaktion etenemistä tarkkailtiin TLC:llä. Reaktioseos jäähdytettiin 35 huoneen lämpötilaan, muutama tippa etikkahappoa lisättiinf 23 90422 ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Haihtuvat aineet poistettiin 40°:ssa "Kugelrohr"-laitteella, mikä tuotti raakatuotteen ruskeana kiinteänä aineena. Jäännös liuotettiin osittain 8 ml:aan metyleenikloridia ja puh-• 5 distettiin 400 ml:n Whatman LPS1 -piihappopylväällä elu- oiden 800 ml:11a metyleenikloridia ja tämän jälkeen 1200 ml:11a 2 % metanoli-metyleenikloridia 12 ml:n fraktioita keräten. Puhtaan halutun tuotteen sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihtuvat aineet poistettiin 10 in vacuo, mikä tuotti otsikon tuotteen värittömänä kiin teänä aineena, 70 mg.
B) (1α,28,3α)-1-/2-hydroksi-3-(hydroksimetyyli)syklo- butyyli7-6-metyyli-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni_ (1 a , 2 8,3a)-1-^2-hydroksi-3-(fenyylimetoksi)me-15 tyyli)-syklobutyyli/-5-metyyli-2,4-(1H,3H)-pyridiinidio- ni (70 mg, 0,22 mmol) liuotettiin 6 ml:aan 95 %:ista etanolia ja 2 ml:aan syklohekseeniä. 20 %:ista palladium-hydroksidia (70 mg) lisättiin ja seosta sekoitettiin 26 tuntia huoneen lämpötilassa. TLC osoitti, ettei läh-20 tömateriaalia jäänyt jäljelle. Katalysaattori poistet tiin suodattamalla "Millipore"-suodattimen läpi ja pe-··. semällä katalysaattori 10 ml :11a EtOH:a. Haihtuvat ai- • - neet poistettiin in vacuo, mikä tuotti raakatuotteen värittömänä kiinteänä aineena. Materiaali liuotettiin 25 4 ml:aan muutamia tippoja asetonitriiliä sisältävää vet- ·’;· · tä ja puhdistettiin 20 ml:n HP-20-pylväällä eluoiden pylvästä 200 ml:lla 50 % asetonitriili-vesi/vesi -gra-dienttia 6 ml:n fraktioita keräten. Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin, asetortitriili poistet-: 30 tiin in vacuo ja vesi lyofilisoitiin, jotta saatiin 42 mg otsikon tuotetta värittömänä kiinteänä aineena, jonka sp. oli 186°C (haj.).
24 90422
Esimerkki 7 (1α,2β,3α)-4-amino-1-/2-hydroksi-3-(hydroksimetyyli)- syklobutyylij- (1 H) pyrimidinoni___ A. (1a/23,3a)-4-amino-1-^2-hydroksi-3-(fenyylimetoksi)- 5 metyyli)syklobutyyli7~2(1 H)-pyrimidinoni_ (1a ,2a,4a)-2-/7fenyylimetoksi)metyyli7~5-oksa-bisyklo/2.1.o7pentaanin (380 mg; 2 mmol), sytosiinin (456 mg; 4,1 mmol) 18-kruunu-6;den (400 mg, 1,5 mmol) ja I^CO-jrn (140 mg, 1 mmol) seosta sekoitettiin sulfo-10 läänissä (8 ml) 120°C;ssa 24 tuntia. Liuotin poistet tiin Kugelrohr-tislauksella voimakkaassa tyhjiössä 85°C:ssa. Jäännös ladattiin 2,5 x 40 cm:n piihappogeeli-pylvääseen. Pylvästä eluoitiin porrastetulla gradien-tilla metyleenikloridista 16 % metanoli-metyleeniklori-15 diin. Haluttua tuotetta sisältävät puhtaat fraktiot konsentroitiin, jotta saatiin tuotettua 280 mg otsikon yhdistettä 18-kruunu-6:11a kontaminoituneena. Hierominen jauheeksi dietyylieetterin kanssa ja kuivaaminen tuottivat 240 mg* otsikon yhdistettä (*Tämä materiaako li oli 270 MHz NMR:n perusteella 89 %:isesti puhdasta.
Epäpuhtautta, 18-kruunu-6;tta, oli 11 % ja se selitti 29 mg. Korjattu saanto; 211 mg).
:: B (1a,28,3a)-4-amino-1-/2-hydroksi-3-(hydroksimetyyli)- syklobutyyli7-2-(1 H)-pyrimidinoni _ 25 (1a,20,3a)-4-amino-1-/2-hydroksi-3-(fenylimetoksi)- metyyli)syklobutyyli?-2(1H-pyrimidinonin (175 mg; 0,58 mmol), 20 % Pd(OH)^“hiilen (20 % Pd(OH>2 on carbon) (175 mg) ja syklohekseenin (4,3 ml) seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksellä 20 ml:ssa 95 %:ista etanolia 30 6 tuntia. Seos suodatettiin piimään läpi ja suodattimel- : le jäänyt kokkare (filter cake) pestiin hyvin 95 %:isella etanolilla. Suodos konsentroitiin kuivaksi ja yhteishaih-dutettiin veden kanssa (2 x 20 ml) jäljellä olevan etanolin poistamiseksi. Jäännös ladattiin HP-20-pylvääseen 55 (2,5 x 20 cm) ja eluoitiin jatkuvalla gradientilla 25 90 422 vedestä 30 % asetonitriili-veteen. Puhtaat fraktiot konsentroitiin ja lyofilisoitiin, jotta saatiin tuotettua 87 mg otsikon tuotetta kuohkeana valkoisena kiinteänä aineena, jonka sp. oli 205-210°C (haj.)· * 5 Esimerkki 8 (1α,2g,3a)-1-^2-hydroksi-3-(hydroksimetyyli)syklobutyy- li/-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni__ A) (1a,28,3a)-1-/2-hydroksi-3-(fenyylimetoksi)metyyli)- syklobutyyli/-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni_ 10 (1a,2a,4a)-2-/fenyylimetoksi)metyyli7~5-oksabisyk- lo^2.1.o7pentaanin (0,552 mg, 2,9 mmol), urasiilin (1,3 mg, 11,6 mmol), NaH:n (65 mg 60 %:isesta suspensiosta; 1,62 mmol) ja 18-kruunu-6:den (0,61 g, 2,3 mmol) seosta sulfolanissa (13 ml) kuumennettiin 115°C:ssa 15 110 tuntia. Reaktioseos sammutettiin etikkahapolla (0,1 ml) ja liuotin poistettiin Kugelrohr-tislauksella (80°C, 0,25 mm Hg). Oranssi öljymäinen kiinteä jäännös esiadsorboitiin piihappogeelillä (Baker reagent, 60-230 mesh) ja puhdistettiin flash-kromatografiällä 20 (piihappogeeli, 230-400 mesh, 5 x 33 cm) eluoiden mety- leenikloridilla ja sitten porrastetulla metanoli-mety-··. leenikloridi (1-5 %) -gradientilla. Tämä antoi otsikon yhdisteen (0,37 g) värittömänä jauheena, hi B) (1a,28,3a)-1-/2-hydroksi-3-(hydroksimetyyli)syklo- / . 25 butyyli7~2,4 (1H,3H)-pyrimidiinidioni__ :y.: (1a,2β,3a)-1~72-hydroksi-3-(fenyylimetoksi)metyy- ’**·' li) syklobutyyli7~2,4 (1 H, 3H)-pyrimidiinidionin (0,37 g, 1,22 mmol), syklohekseenin (7,5 ml) ja PdiOH^in (0,38 g, 20 % hiilellä) seosta etanolin vesiliuoksessa ‘ : 30 (95 %, 30 ml) palautus jäähdytettiin 3 tuntia. Jäähdy- * tyksen jälkeen seos suodatettiin piimään (Celite) läpi ja pestiin hyvin etanolilla. Jäännös puhdistettiin HP20:llä (3 x 26 cm) eluoiden ensin \edellä ja sitten vesi/asetonitriili-vesi (1:1) -gradientilla. Puhdasta : 35 tuotetta sisältävät fraktiot konsentroitiin ja jäännös 26 90422 lyofilisoitiin, mikä antoi otsikon yhdisteen (0,168 g) värittömänä kiinteänä aineena. Protoni-NMR (400 MHz, DMSO-dg) ppm: 11,19 (leveä singletti, 1H), 7,65 (dup-letti, J = 8Hz, 1H), 5,61 (dupletti, J = 8Hz, 1H), 5 5,44 (dupletti, J = 6Hz, 1H), 4,52 (tripletti, J = 5Hz, 1 H), 4,39 (multipletti, 1H), 3,97 (multipletti, 1H), 3,50 (multipletti, 2H), 2,05 (duplettien dupletti, J = 9, 20Hz, 1H), 1,91 (multipletti, 1H), 1,35 (duplettien dupletti, J = 10, 20 Hz, 1H).
10 Esimerkki 9 (1 a,28,3a)-1-^2-hydroksi-3-(hydroksimetyyli)syklobutyy- li7~5-jodi-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidioni_ (1a,28,3a) -1 -^2-hydroksi-3- (hydroksimetyyli) -syklobutyyli7~2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidionia (58,1 mg, 15 0,275 mmol), jodin (140 mg, 0,55 mmol)ja NH03:n (vesi- liuos, 0,36 ml 0,8 N:ista) seosta dioksaanissa (6 ml, laskettu emäksisen alumiinioksidin läpi) palautusjäähdytettiin 10 tuntia. Kun seos oli jäähdytetty huoneen lämpötilaan, ylimäärä jodia pelkistettiin minimimäärällä 20 kiinteää natriumtiosulfaattia. Tuloksena oleva seos puhdistettiin HP-20:lla (3 cm x 25 cm:n pylväs), jota eluoitiin vedellä ja sitten vesi/asetonitriili-vesi ' (1:1) -gradientilla. Puhdasta tuotetta esisältävät frak tiot konsentroitiin, mikä antoi hieman keltaisen kiin-25 teän aineen (93 mg). Tämä kiinteä aine kiteytettiin uudelleen kuumasta vedestä, mikä antoi otsikon tuotteen (66 mg) värittömänä kiinteänä aineena, jonka sp. oli : 99-101°C.
Claims (6)
- 27 90 42 2 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan 1 mukaisten purinyyli- ja pyrimidinyylisyklobutaa-5 nijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, h2 c
- 10 H°-CHX / \ /Λ ,^-C <1> \/ “ / % H 'OH 15 jossa kaavassa Rj on kJI
- 20 X2—\ I Ϊ J‘^^n^Jsv,nh2 / : : 8 f. οΛ <;tS" : ' 1 , 30 nh2 ^ “ xy I i t 28 90 422 X2 on metyyli, bromi tai amino ja X6 on jodi, vety tai metyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on H
- 5 I 0">llll<llllll Q % / \ ^ch2-o-p \Λ 10 c H2 jossa P on suojaryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
- 15 RjH ja joka mahdollisesti on suojattu, jolloin tarkoittaa samaa kuin edellä, minkä jälkeen suojaryhmät poistetaan. 29 9 0 4 2 2 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara purinyl- och pyrimidinylcyklobutanderivat med 5 formeln I och farmaceutiskt godtagbara salter därav, h2 c HO-CH2^ y/ \ Rl io h-\ /c\ v H H/ \h i vilken formel Rx är 15 20 | N NH2 >" «a. <;x3 / I / 30 nh2 /¾1 ·“·· Xjt . - 35 I f * / 30 9 0 4 2 2 X2 är metyl, brom eller amino och X6 är jod, väte eller metyl, kännetecknat därav, att en förening med formeln
- 5 H Ollllllllllltll Q \ / \ ^ch2-0-p H/C\ /c\ “ \x - H2 där P är en skyddsgrupp, omsätts med en förening med formeln 15 RiH som eventuellt är skyddad, varvid betecknar samma som ovan, varefter skyddsgrupperna avlägsnas.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13873787 | 1987-12-28 | ||
| US07/138,737 US4855466A (en) | 1987-12-28 | 1987-12-28 | Purinyl cyclobutanes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885980A FI885980A (fi) | 1989-06-29 |
| FI90422B true FI90422B (fi) | 1993-10-29 |
| FI90422C FI90422C (fi) | 1994-02-10 |
Family
ID=22483400
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885980A FI90422C (fi) | 1987-12-28 | 1988-12-23 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten purinyyli- ja pyrimidinyylisyklobutaanijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4855466A (fi) |
| EP (1) | EP0322854B1 (fi) |
| JP (1) | JP2634215B2 (fi) |
| KR (1) | KR970007920B1 (fi) |
| CN (1) | CN1032205C (fi) |
| AT (1) | ATE108452T1 (fi) |
| AU (2) | AU614105B2 (fi) |
| CA (1) | CA1331607C (fi) |
| DD (1) | DD276687A5 (fi) |
| DE (1) | DE3850645T2 (fi) |
| DK (1) | DK170340B1 (fi) |
| EG (1) | EG18639A (fi) |
| ES (1) | ES2056096T3 (fi) |
| FI (1) | FI90422C (fi) |
| HU (1) | HU203236B (fi) |
| IE (1) | IE64591B1 (fi) |
| IL (1) | IL88755A (fi) |
| MX (1) | MX14358A (fi) |
| NO (1) | NO168036C (fi) |
| NZ (1) | NZ227431A (fi) |
| PH (1) | PH25191A (fi) |
| PL (1) | PL159302B1 (fi) |
| PT (1) | PT89349B (fi) |
| YU (1) | YU236288A (fi) |
| ZA (1) | ZA889499B (fi) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5214048A (en) * | 1987-05-19 | 1993-05-25 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Oxetanocins |
| US5597824A (en) * | 1987-11-03 | 1997-01-28 | Abbott Laboratories | Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines |
| US5723609A (en) * | 1988-03-30 | 1998-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl purines |
| US5130462A (en) * | 1988-03-30 | 1992-07-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Cyclobutane derivatives |
| US5185459A (en) * | 1988-03-30 | 1993-02-09 | E. R. Squibb & Sons Inc. | Bis protected (hydroxymethyl)cyclobutanols |
| US5126345A (en) * | 1988-03-30 | 1992-06-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl triazolopyrimidines |
| US5369098A (en) * | 1988-07-18 | 1994-11-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl cyclobutyl purines |
| AU622926B2 (en) * | 1988-09-09 | 1992-04-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Pyrimidine or purine cyclobutane derivatives |
| US5153352A (en) * | 1988-10-25 | 1992-10-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparation of intermediates of carbocyclic nucleoside analogs |
| IL92096A0 (en) | 1988-10-25 | 1990-07-12 | Abbott Lab | Carboxylic nucleoside analogs |
| US5246931A (en) * | 1988-10-25 | 1993-09-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbocyclic nucleoside analogs |
| US5179084A (en) * | 1989-04-10 | 1993-01-12 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Antiviral phosphoric acid esters of oxetanocins |
| US5059690A (en) * | 1990-03-01 | 1991-10-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Purinyl tetrahydrofurans |
| NZ232993A (en) * | 1989-04-24 | 1992-10-28 | Squibb & Sons Inc | Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans |
| US5164520A (en) * | 1989-04-24 | 1992-11-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Intermediates for purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans |
| US5145960A (en) * | 1989-04-24 | 1992-09-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrimidinyl tetrahydrofurans |
| US4988703A (en) * | 1989-05-22 | 1991-01-29 | Abbott Laboratories | Carbocyclic nucleoside analogs with antiviral activity |
| US5202459A (en) * | 1989-11-07 | 1993-04-13 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for producing cyclobutane derivative |
| US5198583A (en) * | 1989-12-18 | 1993-03-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Optically active cyclobutane nucleoside and intermediates, therefor |
| US5256806A (en) * | 1989-12-18 | 1993-10-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Intermediates for the preparation of optically active cyclobutane nucleoside |
| US5064961A (en) * | 1989-12-18 | 1991-11-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing an optically active cyclobutane nucleoside |
| US6001840A (en) * | 1990-03-06 | 1999-12-14 | Southern Research Institute | Methods of treatment of viral infections using carbocyclic deoxyguanosine analogs |
| US5235052A (en) * | 1990-04-16 | 1993-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing substituted cyclobutane purines |
| US5324730A (en) * | 1990-05-24 | 1994-06-28 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Phenoxyphosphoryloxymethyl cyclobutyl purines |
| US5344962A (en) * | 1990-05-24 | 1994-09-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Intermediates in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside |
| CA2042931A1 (en) * | 1990-05-24 | 1991-11-25 | Robert Zahler | Fluorinated bis (hydroxymethyl) cyclobutyl purines and pyrimidines |
| US5233076A (en) * | 1990-05-24 | 1993-08-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing an optically active cyclobutanone, an intermediate in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside |
| EP0554025A3 (en) * | 1992-01-27 | 1993-11-18 | Squibb & Sons Inc | Fluorinated cyclobutyl purines and pyrimidines |
| IL117574A0 (en) * | 1995-04-03 | 1996-07-23 | Bristol Myers Squibb Co | Processes for the preparation of cyclobutanone derivatives |
| KR20030025153A (ko) * | 2001-09-19 | 2003-03-28 | 이보섭 | 지방족 또는 방향족 관능기를 갖는 6-치환 아미노퓨린유도체 및 이를 함유한 화장료 조성물 |
| MX2007006961A (es) * | 2004-12-10 | 2007-10-04 | Univ Emory | Analogos nucleosidos de ciclobutilo 2' y 3'-sustituidos para el tratamiento de infeccciones virales y proliferacion celular anormal. |
| FR3092114B1 (fr) * | 2019-01-28 | 2021-04-30 | Univ Grenoble Alpes | Nouveaux derives de purine et medicaments les comprenant |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1160226A (en) * | 1980-07-15 | 1984-01-10 | Gordon H. Phillipps | Substituted pyrimidin-2-ones, the salts thereof, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and a method therefor |
| US4617304A (en) * | 1984-04-10 | 1986-10-14 | Merck & Co., Inc. | Purine derivatives |
| GB8411291D0 (en) * | 1984-05-02 | 1984-06-06 | Nyegaard & Co As | Chemical compounds |
| US4543255A (en) * | 1984-05-10 | 1985-09-24 | Southern Research Institute | Carbocyclic analogs of purine 2'-deoxyribofuranosides |
| EP0184473A1 (en) * | 1984-10-26 | 1986-06-11 | Merck & Co. Inc. | Regioselective synthesis of 9-substituted purine acyclonucleoside derivatives |
| US4743689A (en) * | 1984-11-20 | 1988-05-10 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Antibiotic derivative of adenine |
| US4605659A (en) * | 1985-04-30 | 1986-08-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Purinyl or pyrimidinyl substituted hydroxycyclopentane compounds useful as antivirals |
| GR862141B (en) * | 1985-08-16 | 1986-12-23 | Glaxo Group Ltd | Guanine derivatives |
| EP0219838A3 (en) * | 1985-10-22 | 1988-04-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Carbocyclic purine nucleosides, their production and use |
| JPH0228161A (ja) * | 1987-05-25 | 1990-01-30 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規なシクロブタン誘導体 |
| AU4378589A (en) * | 1988-10-25 | 1990-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbocyclic nucleoside analogs |
-
1987
- 1987-12-28 US US07/138,737 patent/US4855466A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-12-20 CA CA000586436A patent/CA1331607C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-20 ZA ZA889499A patent/ZA889499B/xx unknown
- 1988-12-21 IE IE382788A patent/IE64591B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 NZ NZ227431A patent/NZ227431A/en unknown
- 1988-12-21 PH PH37962A patent/PH25191A/en unknown
- 1988-12-21 IL IL88755A patent/IL88755A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-12-23 FI FI885980A patent/FI90422C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-23 AU AU27470/88A patent/AU614105B2/en not_active Ceased
- 1988-12-27 ES ES88121712T patent/ES2056096T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-27 HU HU886619A patent/HU203236B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-27 AT AT88121712T patent/ATE108452T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-27 KR KR1019880017570A patent/KR970007920B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-12-27 EP EP88121712A patent/EP0322854B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-27 MX MX1435888A patent/MX14358A/es unknown
- 1988-12-27 DE DE3850645T patent/DE3850645T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-27 NO NO885768A patent/NO168036C/no unknown
- 1988-12-27 DK DK724088A patent/DK170340B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-12-27 YU YU02362/88A patent/YU236288A/xx unknown
- 1988-12-28 PT PT89349A patent/PT89349B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-28 PL PL1988276787A patent/PL159302B1/pl unknown
- 1988-12-28 CN CN89101104A patent/CN1032205C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-28 DD DD88324295A patent/DD276687A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-28 EG EG660/88A patent/EG18639A/xx active
- 1988-12-28 JP JP63332693A patent/JP2634215B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-05-31 AU AU78107/91A patent/AU633437B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90422B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten purinyyli- ja pyrimidinyylisyklobutaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| AU695032B2 (en) | Purine and guanine compounds as inhibitors of PNP | |
| US4968674A (en) | Antiviral carbocyclic purine nucleosides | |
| US5137876A (en) | Nucleoside antiviral and anti-inflammatory compounds and compositions and methods for using same | |
| JP2862375B2 (ja) | Ｃｒｆアンタゴニストとしてのピラゾロピリミジン | |
| JP2960164B2 (ja) | 抗ウイルス特性を有する置換１，３−オキサチオラン類および置換１，３−ジチオラン類 | |
| EP0337713B1 (en) | 2-Substituted-4-Substituted-1,3-Dioxolanes, Synthesis and use thereof | |
| EP0417584B1 (en) | N-substituted-4-pyrimidinamines and -pyrimidindiamines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4918075A (en) | Purinyl and pyrimidinyl cyclobutanes and their use as antiviral agents | |
| KR101140785B1 (ko) | 4-〔〔4-〔〔4-（2-시아노에테닐）-2,6-디메틸페닐〕아미노〕-2-피리미디닐〕아미노〕벤조니트릴의 제조방법 | |
| DK166823B1 (da) | Purinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling heraf, samt anvendelse af forbindelserne som farmaceutika | |
| KR100208315B1 (ko) | 9-치환-8-비치환-9-데아자구아닌 | |
| CS264290B2 (en) | Process for preparing carbocyclic nucleosides of purine | |
| NZ221293A (en) | Substituted uridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPH0680688A (ja) | ４’−メチルヌクレオシド誘導体 | |
| NO169652B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive guaninderivater | |
| EP0452680B1 (de) | Substituierte Purine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als antivirale Mittel | |
| US5374625A (en) | Adenine and guanine derivatives for the treatment of hepatitis virus infections | |
| Harnden et al. | Pyrrolidine analogues of 2′, 3′-dideoxynucleosides: synthesis via 9-aminopurines and 1-aminopyrimidines | |
| AU673259B2 (en) | 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methylenecyclopentyl purines and pyrimidines | |
| US5231174A (en) | 2'isodideoxy-β-D-nucleosides as stable antiviral agents | |
| JPH0395165A (ja) | 新規なシクロブタン誘導体 | |
| PH26922A (en) | Purinyl cyclobutanes | |
| JPH06263793A (ja) | ピラノース型ヌクレオシド誘導体 | |
| NL8921278A (nl) | Nieuw cyclobutaanderivaat en werkwijze voor het bereiden ervan. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: E.R. SQUIBB & SONS, INC. |
|
| MA | Patent expired |