HU201534B - Process for producing tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU201534B HU201534B HU895133A HU513389A HU201534B HU 201534 B HU201534 B HU 201534B HU 895133 A HU895133 A HU 895133A HU 513389 A HU513389 A HU 513389A HU 201534 B HU201534 B HU 201534B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- alkyl
- give
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 title description 30
- 239000008280 blood Substances 0.000 title description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 3-cholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- -1 methylene, ethylene, trimethylene Chemical group 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N R-mevalonolactone, (-)- Chemical class C[C@@]1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- FVEPTWMEHOWRQS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyltetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoic acid Chemical compound CN1N=NN=C1C(=C)C=CC(O)CC(O)C(C(O)=O)C1=CC=C(F)C=C1 FVEPTWMEHOWRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N (+/-)-mevalonolactone Natural products CC1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-OALUTQOASA-N (4s,6r)-6-[4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(C=C[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- WMHRYMDGHQIARA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound OC1CCOC(=O)C1 WMHRYMDGHQIARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORZWCZCPJQGKQA-UHFFFAOYSA-N 5-[3-bromo-1,1-bis(4-fluorophenyl)prop-1-en-2-yl]-1-methyltetrazole Chemical compound CN1N=NN=C1C(CBr)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 ORZWCZCPJQGKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBXHTIMPBRTHGU-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[Si](C1=CC=CC=C1)(C2=CC=CC=C2)OC(CCCC=O)C(=O)OC Chemical compound CC(C)(C)[Si](C1=CC=CC=C1)(C2=CC=CC=C2)OC(CCCC=O)C(=O)OC NBXHTIMPBRTHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARUBKIRSRJEAAM-UHFFFAOYSA-M O.O.[Na+].C(CCCCC=CC=C)(=O)[O-] Chemical compound O.O.[Na+].C(CCCCC=CC=C)(=O)[O-] ARUBKIRSRJEAAM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HSNVNALJRSJDHT-UHFFFAOYSA-N P(=O)(=O)[Mo] Chemical compound P(=O)(=O)[Mo] HSNVNALJRSJDHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- MMCOUVMKNAHQOY-UHFFFAOYSA-N carbonoperoxoic acid Chemical class OOC(O)=O MMCOUVMKNAHQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229940044175 cobalt sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000361 cobalt sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- KTVIXTQDYHMGHF-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+) sulfate Chemical compound [Co+2].[O-]S([O-])(=O)=O KTVIXTQDYHMGHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N dimethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CO[P+](=O)OC YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJYQQUPRURWLOW-YDLUHMIOSA-M dmsc Chemical compound [Na+].OP(=O)=O.OP(=O)=O.OP(=O)=O.[O-]P(=O)=O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O CJYQQUPRURWLOW-YDLUHMIOSA-M 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- MREHOEYVFVTIMU-BUHFOSPRSA-N methyl (6e)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyltetrazol-5-yl)-9,9-diphenylnona-6,8-dienoate Chemical compound N=1N=NN(C)C=1C(/C=C/C(O)CC(O)CC(=O)OC)=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MREHOEYVFVTIMU-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- 229940057061 mevalonolactone Drugs 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000012762 regulation of cholesterol biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim- A (HGM-CoA) reduktáz enzimet gátló új vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az említett enzimet gátló új vegyületek hiperkoleszterinémia (a vér kórosan magas koleszterinszintje), hiperlipoproteinémia (a vér kórosan magas lipoproteinszintje), valamint atheroszklerózis (érelmeszesedés) kezelésére használhatjuk. A találmány kiterjed a hatóanyagként az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is.
Két, természetes eredetű, mikroorganizmusok által termelt vegyület, mégpedig az A. Endo és munkatársai [Journal of Antibiotics, 29, 1346-1348 (1976)] által leírt, (1) általános képletű, ahol
R jelentése hidrogénatom,
Compactin, valamint az A. W. Alberts és munkatársai [J. Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 77, 3957 (1980)] által leírt, (1) általános képletű, ahol
R jelentése metilcsoport,
Mevinolin (másik nevén: Lovastatin) nagyon erősen csökkentik a vér kórosan magas koleszterinszintjét. E két vegyület a 3-hidroxi- 3-metil-glutaril-koenzim-A reduktáz enzim gátlása útján korlátozza a koleszterin bioszintézisét (az élő szervezetben való felépítését). Az említett enzim az emlősökben, beleértve az embert is, döntő szerepet játszik a koleszterin-szintézis szabályozásában, ugyanis e szintézis sebességmeghatározó lépését katalizálja.
Szabadalmi leírásokban és más közleményekben leírtak nagyszámú, a fenti két vegyülettel szerkezetileg rokonságban álló, szintetikus terméket, amelyeket a kórosan magas koleszterinszint csökkentésére lehet használni. A fentiekhez szerkezetileg legközelebb álló szintetikus vegyületek a következők:
Az 1980. április 15-én engedélyezett, 4.198.425 számú amerikai szabadalmi leírás (feltalálók: S. Mistui és munkatársai) ismerteti a (2) általános képletű, ahol
A jelentése egy közvetlen kémiai kötés, metilén-, etilén-, trimetilén- vagy viniléncsoport, és
R3, R4 és R5 különféle csoportokat jelent, mevalonolakton-származékokat, amelyeket a hiperlipidémia (a vér kórosan magas lipidszintje) kezelésére lehet használni.
Az 1981. március 4-én közzétett, 24.348 számú európai szabadalmi bejelentés leírja a (3) általános képletű, ahol
A jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
E jelentése egy közvetlen kémiai kötés, metiléncsoport, etiléncsoport, trimetiléncsoport vagy viniléncsoport, és
R1, R2 és R3 különféle csoportokat jelent, új vegyületeket és a laktongyűrű hidrolitikus felnyitása útján nyerhető, megfelelő dihidroxi-karbonsavakat. E vegyületek csökkentik a vér koleszterinszintjét és lipidszintjét. Az 1983. március 1-én engedélyezett 4.375.475 számú amerikai szabadalmi leírás (feltalálók: A. K. Willard és munkatársai) lényegében ugyanazokat a vegyületeket ismerteti, mint a fentiekben említett, 24.348 számú európai szabadalmi bejelentés, és összhangban van ez utóbbi bejelentéssel. Az 1983. január 5-én közzétett, 68.038 számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti és igényli a (4) képletű vegyület reszolvált transz-enantiomerjét, ennek előállítását és az ezt tartalmazó gyógyászati készítményeket, valamint a megfelelő dihidroxi-savat és ennek gyógyászatilag elfogadható sóit.
Az 1984. június 7-én közzétett, Wo 84/02131 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés leírja a mevalonolakton (5) általános képletű analógjait, ahol az (5) általános képletben
R és R° közül az egyiknek a jelentése (6) általános képletű csoport, és ugyanakkor a másiknak a jelentése primer vagy szekunder, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport vagy fenil-(CH2)n-általános képletű csoport
X jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport vagy - CH-CH- képletű viniléncsoport n jelentése 0, 1, 2 vagy 3,
Z jelentése (7) általános képletű csoport, és
R4, R5, R5a és R6 különféle csoportokat jelent.
Az 1984, augusztus 2-án közzétett WO 84/02903 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés a (8) és (9) általános képletű mevalonolakton-analőgokat írja le, ahol a (8) és (9) általános képletben
X jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport vagy (10) általános képletű csoport, n jelentése 0, 1, 2 vagy 3, és q jelentése mindkét helyzetben 0, vagy pedig az egyik helyzetben 0, és a másik helyzetben 1, továbbá
Z jelentése (7) általános képletű csoport.
Az 1985. május 22-én közzétett 142, 146 számú európai szabadalmi bejelentés a vér kórosan magas koleszterinszintjének csökkentésére alkalmas, mevinolin-szerű vegyületek (11) általános képletű oxoanalógjait írja le, ahol a (11) általános képletben
E jelentése etiléncsoport, viniléncsoport vagy trimetiléncsoport, és
Z jelentése (12), (13), (14) vagy (15) általános képletű csoport, ahol a pontozott vonalak adott esetben jelenlevő 0, 1 vagy 2 kettőskötést jelentenek.
G. E. Stokker és munkatársai [J. Med. Chem.,
28, 347-358 (1985)] leírják egy sorozat, az 5-ös helyzetben helyettesített 3,5- dihidroxi-pentánsav, valamint ezek származékainak előállítását és biológiai vizsgálatát.
W. F. Hoffman és munkatársai [J. Med. Chem.,
29, 159-169 (1986)] leírják egy sor 7-(helyettesített aril)-3,5-dihidroxi-6-hepténsav (-heptánsav), valamint ezek lakton-származékainak előállítását és vizsgálatát. E leírt sorozat egyik előnyös vegyülete a (16) képletű vegyület.
G. E. Stokker és munkatársai [J. Med. Chem., 29, 170-181 (1986)] Bismertetik egy sorozat 7-[3,5hel y ette sí tett- (1,1 ’ -bifenil)-2- il] -3,5-dihidroxi-6-hepténsav és ezek lakton-analógjai szintézisét. E közleményben említett két előnyös vegyület a (17) és (18) képletű vegyület.
Az 1986. szeptember 23-án engedélyezett 4.613.610 számú amerikai szabadalmi leírás (feltaláló: J. R. Wareing) ismerteti a mevalonolakton (19) általános képletű, pirazolgyúrűt tartalmazó analógjait, e vegyületeket a hiperlipoproteinémia és atheroszklerózis kezelésére lehet használni. A (19) általános képletben
X jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport, CH-CH- képletű viniléncsoport vagy -CH-CH-CH2vagy - CH2-CH-CH- képletű propeniléncsoport, n jelentése 0, 1, 2 vagy 3, és
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 és Z különféle csoportokat jelent.
HU 201534 Β
Az említett szabadalmi leírások, bejelentések és közlemények egyike sem írja le vagy javasolja a jelen találmány szerinti vegyületek előállítását. A jelen találmány szerinti vegyületekben van egy sajátos szerkezeti elem, a tetrazolilcsoport, és ezáltal a jelen találmány szerinti vegyületek lényegesen különböznek a fentiekben idézett közlésekben leírt egyéb vegyületektől,
A találmány tárgya eljárás az új, (Ha) és (Ilb) általános képletű, hiperkoleszterinémia kezelésére alkalmas vegyületek előállítására - a képletekben
R1 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport,
R2 és R5 jelentése hidrogénatom,
R3D & R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, n Jelentése 1 és
R'jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egy nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sót képező kation.
A jelen leíró részben, valamint az igénypontokban (amennyiben ezt külön másképp nem jelezzük) az „1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” és az „1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport” kifejezések nem elágazó vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat vagy alkoxicsoportokat jelentenek, ilyen alkilcsoportok például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercier- butil- és más hasonlók. E csoportok előnyösen 1-4 szénatomot, és legelőnyösebben 1-2 szénatomot tartalmaznak. Amennyiben egy adott esetben nem adjuk meg másképp, a „halogénatom” kifejezés a jelen leíró részben és az igénypontokban klóratomot, fluoratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent, míg a „halogenid” kifejezés a jelen leíró részben és az igénypontokban klorid-, bromid- vagy jodid-aniont jelent. A „nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sót képező kation” kifejezéssel a jelen leíró részben és az igénypontokban nem-toxikus, például alkáli-fémekkel képzett sókra utalunk, például nátrium- vagy kálium-sókra, továbbá kalcium-, magnézium- vagy ammónium-sókra, ezenkívül nem-toxikus aminokkal képzett sókra, ilyen aminok például a trialkil-aminok, dibenzil- amin, piridin, N-metil-morfolin, N-metil-piperidin, valamint további olyan aminok, amelyek a karbonsavakkal sókat képeznek.
A (Ha) és (Ilb) általános képletű vegyületekben valamennyi kettőskötés transz-(E)-konfigurációjú, amint ezt az említett általános képletek is jelzik.
A (Ha) általános képletű vegyületeket a D és E reakcióvázlaton bemutatott módon állítjuk elő:
A reakcióvázlatokban szereplő általános képletekben
R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti.
Az (le) általános képletű allil-bromidot önmagában ismert módon, oldószer nélkül, vagy valamely semleges szerves oldószerben, és előnyösen oldószer nélkül valamely trialkil-foszfittal, mint például trimetil-foszfíttal vagy trietil-foszfíttal reagáltatjuk, és így az (lg) általános képletű, ahol
RK* jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, foszfonáthoz jutunk.
Az (le) általános képletű kiindulási anyagok előállítását ismerteti például a magyar T/47258 számon közzétett, törzs bejelentésünk.
Ezután az (lg’) általános képletű köztitermékeket az E- reakcióvázlattal szemléltetett reakciósor útján alakítjuk át a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő (Ha) és (Ilb) általános képletű vegyületekké.
Az E-reakcióvázlatban szereplő általános képletekben
R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti,
R9 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R12 jelentése tercier-butil-difenil-szililcsoport, és
Z jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
R1® jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
Az (lg’) általános képletű foszfonátot a (XI) általános képletű, szililcsoporttal védett aldehiddel [amelyet a Tetrahedron Letters, 25, 2453 (1984) közleményben, valamint a 4.571.428 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állítunk elő] reagáltathatjuk, és így a (XII) általános képletű, szililcsoporttal védett vegyülethez jutunk. A reakciót valamely semleges szerves oldószerben, például tetrahidrofbránban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban, egy erős bázis, például lítium- diizopropil-amid, káliumtercier-butilát vagy n-butil-lítium jelenlétében, körülbelül -78 ’C és körülbelül 0 ’C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Ezután a (XII) általános képletű vegyületről önmagában ismert módszerekkel, például 48 %-os fluor- hidrogénsav segítségével, vagy előnyösen egy semleges szerves oldószerben, például tetrahidro-furánban vagy acetonitrilben, kis mennyiségű szerves sav jelenlétében, tetrabutil-ammóniumfluoriddal a szililcsoportot lehasíthatjuk, és így a (X) általános képletű vegyület eritro-izomerjét kapjuk. Az így előállított (X) általános képletű észter vegyületet a szakemberek előtt ismert, szokásos módszerekkel alakíthatjuk át a többi (Ila) és a (Ilb) általános képletű vegyületekké.
A (Ha) és (Ilb) általános képletű vegyületek kompetitive gátolják a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzimA (HMG-CoA) reduktáz enzimet, a koleszterin bioszintézisének sebességmeghatározó lépését katalizáló enzimet, és ezáltal e vegyületek állatokban, beleértve az embert is, szelektíven visszaszorítják a koleszterin bioszintézisét. Ennek megfelelően, e vegyületeket a hiperkoleszterinémia, hiperlipoproteinémia, valamint az atheroszklerózis kezelésére használhatjuk. A (Ha) és (Ilb) általános képletű vegyületek biológiai hatását úgy mutathatjuk ki, hogy megmérjük, milyen mértékben gátolják e vegyületek patkányokon a koleszterin bioszintézisét.
A KOLESZTERIN BIOSZINTÉZISÉNEK AKUT GÁTLÁSA PATKÁNYOKON, IN VIVŐ KÖRÜLMÉNYEK KÖZÖTT (AZ ÉLŐ SZERVEZETBEN)
160-200 g testsúlyú hím Wistar-patkányokat párosával ketrecekben tartunk, az állatoknak a szokásos tápot adjuk (Purina patkánytáp és víz, tetszés szerinti mennyiségben), és legalább 7 napon át fordított megvilágítási időrendet állítunk be (reggel 7 óra és délután 5 óra között az állatok sötétben vannak). A vizsgálandó vegyületek adagolása előtt 15 órán át az állatokat éheztetjük. A vizsgálandó vegyületeket reggel 8 órakor gyomorszondán keresztül juttatjuk az 3
HU 201534 Β állatok gyomrába, e célra a vizsgálandó vegyületek nátrium-sóját, laktonját vagy észterét 0,5-1,0 ml vízben vagy propilén-glikolban oldjuk. A kontroll állatok azonos térfogatú vivőanyagot kapnak.
perccel a vizsgálandó anyag adagolása után a patkányoknak intraperitoneális (a hasüregbe adott) injekció formájában beadunk 0,9 ml 0,9 %-os nátrium-klorid-oldatot, amely testtömegkilogrammonként körülbelül 4,44xl06 Bq aktivitású nátrium [l-l4C] acetátot [3,7-ll.lxlO7 Bq/mmól] is tartalmaz. 60 perces beépülési időszak után a patkányokat leöljük, és májukból valamint vérükből mintákat veszünk. A heparinnal és etilén-diamin-tetraecetsavval kezelt vér centrifugálása útján kapott plazmából 1,0 ml térfogatú mintákat veszünk, míg a homogenizált májból vett minták megfelelnek 0,50 g nedves tömegnek. Ezekben a mintákban meghatározzuk a radioaktív izotóppal jelzett 3-hidroxi-szteroidok mennyiségét. A máj- mintákból a szteroidokat Kates módszere szerint [Techniques in Lipidology, (A lipidek vizsgálatának módszerei), szerkesztette: M. Kates, 349, és 360-363. oldal, North Holland Publ. Co., Amsterdam, 1972] különítjük el, míg a plazma-mintákat közvetlenül hidrolizáljuk, majd a digitoninnal kicsapható szteroidokat elkülönítjük. A 14C-izotóppal jelzett szteroidok mennyiségét folyadékszcintillációs számlálóval határozzuk meg (az eredményt korrigáljuk). A kezelt állatok csoportjaira nézve kiszámítjuk a 14C-izotópnak a máj és plazma koleszterinjébe való beépülésének átlagos %-os gátlását, és ezt az értéket összehasonlítjuk a hasonló módon végzett kontrollkísérletekben kapott átlagos értékekkel.
így a fenti vizsgálat felvilágosítást ad arra nézve, hogy milyen mértékben képesek a vizsgált vegyületek in vivő körülmények között (az élő szervezetben), patkányokban, orális (szájon át való) adagolás mellett a koleszterin bioszintézisét visszaszorítani. így például a fenti vizsgálatban a 4. példa szerinti vegyület 50 %-os gátló dózisa (ED50) mind a plazma, mind a máj koleszterin-tartalma tekintetében összehasonlítható nagyságú a Mevinolinnal (Lovastatinnal) egy hasonló kísérletben kapott értékekkel [Alberts és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci., 77, 3957-3961 (1980)].
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. A példákban a hőmérséklet-értékeket Celsius fok egységekben adjuk meg. Az olvadáspontértékeket egy Thomas-Hoover-féle kapilláris olvadáspont-meghatározó készülékben mértük meg, a forrpontokat pedig a megadott nyomásokon határoztuk meg. E kétféle hőmérséklet-értéket nem korrigáltuk. A proton-mágneses magrezonancia ('H-NMR) spektrumokat Bruker AM 300, Bruker WM 360 vagy Varian T-60 CW spektrométeren vettük fel. Ezeket a spektrumokat deutero-kloroformos (CDCI3), deutero-dimetil- szulfoxidos (DMSO-dó) vagy deutériumoxidos (D2O) oldatban vettük fel, illetve az ettől való eltéréseket külön megadjuk. A kémiai eltolódásértékeket delta-egységekben adjuk meg, a delta-skála a belső összehasonlító anyagként használt tetrametilszilántól (TMS) a csökkenő térerősség irányába halad. A protonok egymás közötti kapcsolási állandóit Hertz (Hz) egységekben adjuk meg. A jelek felhasadását az alábbi jelölésekkel jellemezzük:
s - szingulett; d - dubblett; t - triplett; q - kvartett; m - multiplett; br - széles; v.br - nagyon széles; dd - dublett dublettje.
A szén-13 mágneses magrezonancia (13C-NMR) spektrumokat Bruker AM 300 vagy Bruker WM 360 spektrométeren vettük fel, szélessávos protonlecsatolással. A spektrumokat deutero- kloroformos, deuterodimetil-szulfoxidos vagy deutérium-oxidos oldatban vettük fel, illetve az ettől való eltéréseket külön megadjuk. A mérésekhez belső deutérium-lock-ot használtuk (összehasonlító jelként a deutérium jelét stabilizáltuk). A kémiai eltolódás-értékeket delta-egységekben adjuk meg, a delta- skála a tetrametil-szilántól a csökkenő térerősség irányába halad. Az infravörös (IR) spektrumokat egy Nicolet MX-1 FT spektrométeren, 4000 cm’1 és 400 cm4 közötti tartományban vettük fel, a spektrométert egy polisztirol film 1601 cm'1 hullámszámnál jelentkező adszorpciójára kalibráltuk. A jellemző csúcsok helyét reciprok centiméter (cm-1) egységekben adjuk meg. A csúcsok relatív intenzitásának jellemzésére az alábbi jelöléseket alkalmazzuk:
s - erős;
vs - nagyon erős; m - közepes; w - gyenge.
A tömegspektroszkópiával kombinált gáz-kromatográfiás (GC-MS) vizsgálatokat egy Finnigan 4500 jelzésű, gázkromatográffal kombinált, négycsatomás tömegspektrométerrel végeztük, ionizációs potenciál: 70 eV. A tömegspektrumok felvételéhez használtunk egy Kratos MS-50 készüléket is, a gyorsatom-ütköztetéses (FAB) módszerrel.
A tömegspektroszkópiai adatokat az alábbi formában közöljük: molekula ion (M+), vagy protonált ion (M+H+).
Az analitikai célú vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokat gyárilag készített (6OF-254) szilikagél lemezeken végeztük, a foltok helyét ultraibolya fényben, jódgőzök segítségével és/vagy valamely alábbi reagenssel befújva határoztuk meg:
a) 2 %-os metanolos foszformolibdénsav, majd melegítés;
b) 2 %-os metanolos foszformolibdén, majd kobalt-szulfát 2 %-os oldata 5 mólos kénsav-oldatban, majd melegítés.
Az oszlopkromatográfiás elválasztásokat (gyorskromatográfiás elválasztásokat) üveg-oszlopokba töltött, finom eloszlású (32-63 pm szemcseméretű) szilikagél-H-adszorbensen végeztük, az alkalmazott nyomás valamivel az atmoszférikus fölött volt, eluensként az egyes esetekben megadott oldószereket használtuk.
Az oldószereket minden esetben csökkentett nyomáson desztilláltuk le.
A jelen leírásban a „hexán (izomerkeverék)” kifejezés a 6 szénatomot tartalmazó izomer szénhidrogének keverékét jelenti, amint ezt az Amerikai Kémiai Társaság meghatározta.
A „semleges gáz atmoszféra” kifejezés argonvagy nitrogén- atmoszférát jelent, amennyiben külön másképp nem adjuk meg.
HU 201534 Β
7. példa
I3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-( 1 -metil-1 -H-tetrazol-5-il)-2-propén-l-il]-foszfonsav-dimetil-észter
1,17 g (3,0 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-l-bróm2-(l-metil- lH-tetrazol-5-il)-2-propén és 0,41 g (3,3 mmól) trimetil-foszfit szuszpenzióját 5 percig 100 ’C hőmérsékleten tartjuk. Utána az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a fölös trimetil-foszfitot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon világossárga színű, szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva tiszta, fehérszínű, szilárd anyag formájában a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 140-141°C.
ÍR-spektrum (KBr), nűmax: 1604, 1511 cm’1.
’H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,7-6,8 (8H, m), 3,6 (3H, s), 3,5 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,2 (2H, d).
Analízis C19H19F2O3N4P képlet alapján: számított: C: 54,29, H: 4,56, N: 13,33; talált: C: 53,83, H: 4,48, N: 13,50 %.
2. példa (+)-eritro-9,9-Bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-metil•észter
0,84 g (2,0 mmól), az 1. példában leírt módon kapott foszfonát oldatához -78 ’C hőmérsékleten (acetonos szárazjeges fürdőben) hozzáadunk 1 egyenértéknyi mennyiségű n-butil-lítium-oldatot (2,0 mmól), és az így kapott, sötétvörös színű oldatot negyedórán át - 78 ’C hőmérsékleten keverjük. Utánna hozzáadjuk 1,30 g (2,0 mmól) eritro-3^-bisz-(difenil-tercier-butil-szililoxi)-6-oxo-hexánsav- metil-észter [amelyet a P. Kapa és munkatársai által a Tetrahedron Letters, 2435-2438 (1984) közleményben, valamint az 1986. február 18-án engedélyezett 4.571.428 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett általános módszerrel állítunk elő] 2 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát, és a reakcióelegyet 24 órán át keverjük. Ezalatt hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni. Utána a reakciót 5 ml ammónium-klorid-oldat hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet kétszer 20 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott, sárgaszínű olajhoz hozzáadunk 4 ml 1 mólos, tetrahidro-furános tetra-(n-butil)- ammónium-fluorid-oldatot és néhány csepp ecetsavat, majd az elegyet 24 órán át keverjük. Ezt kővetően az elegyet 20 ml vízre öntjük, és háromszor 20 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékként kapott olajat egy szilikagéllel töltött oszlopon, gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 0,284 g (hozam: 41 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-471 (M+H)+.
’H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,26-6,6 (9H, m), 5,29 (1H, dd), 4,42 (1H, m), 4,28 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,54 (3H, s), 2,42 (2H, d), 1,5 (2H, m).
3. példa (±)-eritro-9,9-Bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(1 -metil)-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-etil-észter
Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-485 (M+H)+.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 3438 (s), 1734 (s), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (s), 1163 (s), 844 (s) cm-’.
’H-NMR-spektrum (DMSO-dő), delta: 7,4-7,3 (4H, m), 7,04 (2H, t, J-8,9 Hz), 6,9-6,7 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J-l, 15,2 Hz), 5,16 (1H, dd, J-5,6, 15,7 Hz), 4,89 (1H, d, J-4,8 Hz), 4,72 (1H, d, J-5,5 Hz), 4,13 (1H, m), 4,04 (2H, q, J-7,2 Hz), 3,85 (1H, m), 3,75 (3H, s), 2,42 (1H, dd, J-4,6, 15 Hz), 2,28 (1H, dd, J-8,3, 15 Hz), 5,5 (1H, m), 4,2 (1H, m), 1,17 (3H, t, J-7,2 Hz).
’3C-NMR-spektrum DMSO-dő), delta: 171,02, 163,51, 163,05, 153,03, 145,34, 139,46, 136,34, 132,2 (d, 3Jc-f-8,3 Hz), 131,0 (d, ’3Jc-f- -9,1 Hz), 125 15, 121,64, 115,41 (d, 2JC-f-20,4 Hz), 115,13 (d, 2JcF-21,1 Hz), 67,79, 64,76, 59,50, 44,10, 42,34, 33,44, 14,01 ppm.
Analízis a C25H26F2N4O4 képlet alapján: számított: C: 61,98, H: 5,41, N: 11,56; talált: C: 61,51, H: 5,67, N: 11,12 %.
4. példa (±)-eritro-9,9-Bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidro-8-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadlénsav-nátrium-só
1,231 g (2,54 mmól) 9,9-bisz-(4-fluor-feniI)-3,5dihidroxi-8-(l- metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-etil-észter 35 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához 0 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,54 ml (1,0 egyenértéknyi mennyiségű) 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot. Ezt az oldatot olyan lassan kell beadagolnunk, h<?gy eközben a reakcióelegy színe ne változzon az eredeti sötét borostyánsárgáról vörösesre. A reakcióelegyet félórán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük, ezalatt tiszta, homogén oldatot kapunk. Utána hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, és a hidrolízist további 1 órán át folytatjuk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (futtató elegy: metanol és kloroform 20:80 térfogatarányú elegye) Rf-0,2-nél a kívánt terméket jelzi. Ezután a szerves oldószer legnagyobb részét körülbelül 10 ’C hőmérsékleten, csökkentett (267 Pa) nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott sűrű szirupot 4 ml vízzel hígítjuk, majd az oldatot 1,3 Pa nyomáson fagyasztva szárítjuk. Ily módon 1,126 g (hozam: 100 %) cím szerinti nátrium-sót kapunk, amely feltehetőleg körülbelül 1 mól vizet tartalmaz, a termék 100 ’C fölött bomlik.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 3400 (v.br), 1600 (s), 1575 (s), 1513 (s), 1438 (s), 1404 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm’1.
’H-NMR-spektrum (DMSO-dő), delta: 7,3-7,4 (4H, m), 7,06 (1H, széles, D2O-val kicserélhető), 7,00-7,06 (2H, m), 6,87-6,91 (2H, m), 6,49 (1H, d, J-15,7 Hz), 5,13 (1H, dd, J-5,4, 15,7 Hz) 5,05 (1H, széles, D2O-val kicserélhető), 4,14 (1H, m), 3,74 (3Η, s), 3,62 (1H, m), 1,99 (1H, dd, J-3,7, 13,5 Hz), 1,80 (1Η, dd, J-8,5, 13,5 Hz), 1,43 (1H, m), 1,30 (1H, m).
’3C-NMR-spektrum (DMSO-dó), delta: 175,87, 161,85 (d, ’Jc-F-246,1 Hz), 161,37 (d, ’Jc-F- 246,9 Hz), 153,08, 144,97, 139,88, 136,40, 135,51, 132,22 (d, 3Jc-f-8,3 Hz), 130,97 (d, 3JC-f-8,3 Hz), 124,66, 121,74, 115,42, (d, 2Jc-f-21,9 Hz), 115,12 (d, 2Jcf-23,4 Hz), 68,23,65,71, 44,50, 43,55, 33,45 ppm.
HU 201534 Β
Analízis a C23H2lF2N4O4Na. H2O képlet alapján: számított: C: 55,64, H: 4,67, N: 11,28; talált: C: 55,24, H: 4,65, N: 10,85 %.
5. példa
Transz-6-[4,4-bisz-(4-fluor-fenil)-3-(l-metil-lH-tetrazol- 5-il)-l,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on
a) lépés (±)-eritro-9,9-Bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav
0,64 g (1,32 mmól) (ae)-eritro-9,9-bisz-(4-fluor-fenil)-3,5- dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-etil- észter 25 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához 0 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 1,32 ml 1,0 mólos nátrium-hidroxid- oldatot. A kapott, halványsárga színű szuszpenziót 2 órán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük, ezalatt halványsárga színű, tiszta oldatot kapunk.
A nyers reakcióelegyet 5 ml 2 normál vizes sósavval hígítjuk, és a szerves anyagot kétszer 40 ml etil-acetátba átrázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon halványsárga színű, mézgaszerű anyagot kapunk. Ezt a nyers dihidroxi-savat 24 órán át szobahőmérsékleten, nagymértékben csökkentett (1,3 Pa) nyomáson gondosan megszárítjuk, majd ezután használjuk fel a következő reakciólépésben.
b) lépés
Transz-6-[4,4-bisz-(4-fluor-fenil)-3-(l-metil- 1H-tetrazol-5-il)-l ,3-bitadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on
A fenti a) lépésben leírt módon kapott, száraz savat argonatmoszférában, szobahőmérsékleten feloldjuk 100 ml vízmentes diklór-metánban, majd az oldathoz hozzáadunk 1,7 g (4,0 mmól) 1- ciklohexil-3-(2-morfolinil-etil)-karbodiimid-meto-p-toluolszulfonátot. A laktonképződés 15 percnél rövidebb idő alatt lejátszódik, amint ezt a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 50:50 arányú elegye, háromszori futtatás] jelzi, Rp-0,12. Az oldószer legnagyobb részét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 40 ml vízzel mossuk, majd kétszer 40 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 0,54 g (hozam: 89,7 %) terméket kapunk. E termékből úgy kaphatunk egy tiszta mintát, hogy a fenti módon kapott anyagot átszűrjük egy kis rétegvastagságú, szilikagélből készített szűrőágyon, eluensként etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk, amely feltehetőleg körülbelül 2 mól vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-438 (M+H)+.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 3425 (br), 1738 (v.s.), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (vs), 1156 (s), 1038 (s), 838 (s) cm'1.
’H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,26-7,21 (2H, m), 7,14 (2H, d, J-8,7 Hz), 6,86 (4H, d, J-6,8 Hz), 6,72 (IH, dd, 1-0,8, 15,6 Hz), 5,34 (IH, dd, J-7,1, 15,6 Hz), 5,18 (IH, m), 4,37 (IH, m), 3,57 (3H, s), 2,68 (IH, dd, J-4,5, 18 Hz), 2,60 (IH, ddd, J-3,63, 6
2.5, 18 Hz), 2,44 (IH, d, J-2,6 Hz, D2O-val kicsrélhető), 2,00 (IH, dt, J-18, 1,7 Hz), 1,79 (IH, td, J-2,7, 18 Hz) ppm.
’3C-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 169,20, 163,
162.5, 153,20, 148,81, 135,61, 134,95, 132,45, (d, 3Jc-F-8 Hz), 132,52, 131,51 (d, 3JC-P-8 Hz), 130 04, 120,44, 115,95 (d, 2Jc-F-21,9 Hz), 115,83 (d, 2Jcf-21,9 Hz), 75,67, 62,54, 38,58, 35,58, 33,64 ppm.
Analízis a C23H20F2N4O3.2H2O képlet alapján: számított: C: 58,22, H: 5,10, N: 11,81; talált: C: 59,06, H: 4,45, N: 11,25 %.
A fenti lakton egy mintáját ciklohexán és benzol elegyéből átkristályosítjuk, ily módon a cím szerinti vegyület olyan kristályos, szilárd formájához jutunk, amely körülbelül 1 mól benzolt tartalmaz, op.: 105— 106 ’C.
Analízis a C23H20F2N4O3. CőHő képlet alapján: számított: C: 67,48, H: 5,07, N: 10,85; talált: C: 67,44, H: 5,23, N: 10,59 %.
6. példa (±)-eritro-9,9-Bisz-(4-fluor-2-metil-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-tercier-butil-észter ’H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,15-6,60 (7H, m), 6,43 (IH, d), 5,26 (IH, dd), 4,42 (IH, m), 4,18 (IH, m), 3,92 (IH, s), 3,64 (3H, s), 2,39 (2H, d), 2,26 (3H, bs), 2,04 (3H, s), 1,57 (2H, m), 1,43 (9H, s).
Analízis a C29H34F2N4O4 képlet alapján: számított: C: 64,44, H: 6,34, N: 10,37; talált:* C: 64,14, H:6,41, N: 10,16 %.
*-0,28 % víztartalomra korrigált értékek.
7. példa (+)-erítro-9,9-Bisz-(4-fluor-2-metil-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(I-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-nátrium-só
1,65 g (3,05 mmól) 9,9-bisz-(4-fluor-2-metil-fenil)-3,5- dihidroxi-8-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-tercier- butil-észter 50 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 3,05 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot (3,05 mmól), és a kapott oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten, majd 1 órán át 50 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely feltehetőleg körülbelül 1 mól vizet tartalmaz, op.: 215-225 ’C (bomlik).
Analízis a C25H25F2N4O4 Na.H2O képlet alapján: számított: C: 57,26, H: 5,19, N: 10,69; talált: C: 57,30, H: 5,20, N: 10,00 %.
8. példa (±)-(E)-eritro-9-(4-Fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-9-fenil-nona-6,8-diénsav-etil-észter
IR-spektrym (KBr), nűmax: 3400 (br), 1725, 1600, 1500 cm·'.
’H-NMR-spektrum, delta: 7,30-6,80 (m, 9H), 6,70 (dd, J-1,0 Hz, J’-15,6 Hz, IH), 5,35 (dd, J-5,9 Hz, J’-15,7 Hz, IH), 4,41 (m, IH), 4,25 (br, s, 1H),4,15 (q, J-7,1 Hz, 2H), 3,83 (br m, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,45 (d, J-6,1 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,26 (t, J-6,1 Hz, 3H) ppm.
’3C-NMR-spektrum, delta: 172,40, 164,47, 161,17, 153,66, 148,07, 139,94, 138,21, 137,75, 135,55,
HU 201534 Β
132,40, 132,30, 130,36, 129,82, 129,46, 128,67, 128,47, 127,29, 121,05, 115,74, 115,45, 71,89, 69,35, 68,34, 60,83, 60,34, 42,34, 41,53, 41,22, 33,56, 14,13 ppm.
9. példa (±)-(E), (E)-eritro-9(4-Fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-9-fenil-nona-6,8-diénsav-nátrium-só-hidrát
160 mg (0,343 mmól), a 8. példában leírt módon kapott dihidroxi- észter 5 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 343 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot (0,343 mmól), és a kapott oldatot 1 órán át 23 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 2 ml vízben, és az oldatot fagyasztva szárítjuk. Ily módon világosbarna színű szilárd anyag formájában 155 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 130-137 ’C.
IR-spektrum (KBr), nümax: 3400 (br), 1560, 1510 cm'1.
’H-NMR-spektrum (DMSO-dő), delta: 7,50-6,80 (m, 9H), 6,51 (d, J-15,7 Hz), 5,15 (dd, J=5,4 Hz, Γ-15.7 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (br, 1H), 3,35 (br, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,40 (m, 2H) ppm 13C-NMR-spektrum (DMSO-dő), delta: 176,42, 163,42, 153,17, 146,07, 140,03, 139,73, 135,70,
135,64, 132,20, 132,09, 128,72, 128,42, 128,07,
127,98, 124,83, 121,51, 115,51, 115,22, 66,22, 65,69, 44,46, 43,59, 33,42 ppm.
Analízis a C23H22FN4O4Na.H2O képlet alapján: számított: C: 57,74, H: 5,06, N: 11,72; talált: C: 58,70, H: 5,10 N: 11,16 %.
10. példa (E)-9,9-Difenil-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il)-nona-6,8-diénsav-metil-észter
Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-435 (M+H)+.
’H-NMR-spektrum, delta: 7,80-6,80 (m, 10H), 6,71 (d, J-16 Hz), 1H), 5,34 (dd, J-16 Hz, J’-6 Hz, 1H), 4,60-4,10 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,45 (d, J-6 Hz, 2H), 1,70-1,50 (m, 2H) ppm.
11. példa (±)-(E)-eritro-9,9-Difenil-3,5-dihidroxi-8-(l-metil- IH-tetrazol-5-il)-nona-6,8-diénsav-nátrium-só-hidrát
470 mg (1,08 mmól), a 10. példában leírt módon előállított metil- észtert feloldunk 10 ml etanolban, és az oldathoz hozzáadunk 1,08 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot fagyasztva szárítjuk. Ily módon világossárga színű, porszerű anyagot kapunk, súlya: 500 mg (hozam: 100 %), op.: 145-150 ‘C.
IR-spektrum, nümax: 3400 (br), 1610, 1425, 1360 cm' L ’H-NMR-spektrum (DMSC-dő), delta: 7,60-6,60 (m, 10H), 6,52 (d, J-16 Hz, 1H), 5,12 (dd, J-16 Hz, J’-5,5 Hz, 1H), 4,20-4,05 (m, 1H), 3,80-3,55 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10 (br s, 2H), 2,10-1,10 (m, 5H) ppm.
Analízis a C23H23N4O4Na.H2O képlet alapján: számított: C: 59,99, H: 5,47, N: 12,17; talált: C; 59,18, H: 5,46, N: 10,96 %.
72. példa (±)-(E)-eritro-9,9-Bisz-(4-metoxi-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-nona-6,8-diénsav-etil-észter
IR-spektrum (KBr), nümax: 3450 (br), 1750, 1710, 1610, 1510 cm'1.
’H-NMR-spektrum, delta: 7,70-6,50 (m, 9H), 5,80 (dd, 1H), 4,45 (br, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,26 (t, 3H) ppm.
’'3C-NMR-spektrum, delta: 172,38, 160,18,
159.29, 154,32, 148,92, 138,54, 136,19, 132,81,
132.29, 132,20, 132,11, 131,90, 131,51, 131,22,
128,59, 128,41, 128,36,118,97, 113,90, 113,34, 72,15, 66,31, 60,75, 55,35, 55,20, 42,74, 42,14, 41,73, 41,48, 33,50, 14,18.
73. példa (±)-(E)-eritro-9,9-Bisz-(4-metoxi-fenil)-3,5-dihidroxi-8-( 7-metil-1 H-tetrazol-5-il)-nona-6,8-diénsav-nátrium-só-dihidrát mg (0,196 mmól), a 12. példában leírt módon előállított észter 15 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 196 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 1 órán át 23 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 2 ml vízben, és a vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. Ily módon bamaszínű, porszerű anyag formájában 95 mg (hozam: 100 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 175-180 ’C.
IR-spektrum (KBr), nümax: 3400 (br), 1600, 1575, 1510 cm'1.
’H-NMR-spektrum (DMSO-dő), delta: 7,70-6,65 (m, 9H), 6,55 (d, J-15,5 Hz, 1H), 5,08 (dd, J-5,6 Hz, J’-15,7 Hz, 1H), 4,14 (br, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,10-1,80 (br, 2H), 1,50-1,20 (br, 2H) ppm.
13C-NMR-spektrum (DMSO-dő), delta: 159,25, 158,80, 153,78, 138,13, 132,75, 131,88, 131,60, 131,42, 131,30, 130,41, 128,68, 128,53, 125,72, 113,74, 113,48, 68,56, 65,89, 55,14, 54,99, 44,68, 43,68, 33,34.
Analízis a C25H27NaN4Oő.2H2O képlet alapján: számított: C: 55,76, H: 5,81, N: 10,41; talált: C: 54,43, H: 5,04, N: 8,15 %.
Claims (2)
1. Eljárás a (Eta) és (Ilb) általános képletű, ahol
R1 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport,
R2 és R5 jelentése hidrogénatom,
R3 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, n jelentése 1, és
R7 jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egy nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sót képező kation, vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (le) általános képletű, ahol
R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, vegyületet egy trialkil foszfittal reagáltatunk, és így 7
HU 201534 Β egy (lg’) általános képletű, ahol Z jelentése (a) képletű csoport, melyben
R10 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, foszfonátot állítunk elő, majd a kapott terméket egy semleges szerves oldószerben, egy erős bázis jelenlétében egy (XI) általános képletű, ahol
R9 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
R12 jelentése tercier-butil-difenil-szilil-csoport, aldehiddel reagáltatjuk, ezután az így kapott terméket deszililezzük, mégpedig oly módon, hogy e vegyületet egy semleges szerves oldószerben, egy szerves sav kis mennyisége jelenlétében valamely, a szililcsoport lehasítására alkalmas reagenssel előnyösen N(butil) F-dal kezeljük, és így egy olyan (Ha) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, ezt követően kívánt esetben az R7 helyén szereplő észtercsoportot egy szerves oldószerben lúgos hidrolízissel elhasítva olyan (Ila) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol
R7 jelentése M+ általános képletű csoport, ahol
M+ jelentése egy kation, majd egy így kapott terméket megsavanyítunk, és így olyan (Ila) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol
R7 jelentése hidrogénatom, és végül a kapott savat oly módon zárjuk gyűrűbe, hogy a karboxilcsoportot egy semleges szerves oldószerben, egy karbodiimiddel aktiváljuk, és így (Ilb) általános képletű vegyületet állítunk elő.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (Ila) vagy (Hb) általános képletű vegyületet, ahol a képletekben R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 és n jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott,a gyógyszertechnológiában szokásos adalékanyagokkal gyógyszerkészítményé alakítunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1855887A | 1987-02-25 | 1987-02-25 | |
| US07/151,512 US4898949A (en) | 1987-02-25 | 1988-02-18 | Intermediates for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU201534B true HU201534B (en) | 1990-11-28 |
Family
ID=26691250
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU895133A HU201534B (en) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Process for producing tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| HU895124A HU201533B (en) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Process for producing intermediary compounds for the purpose or obtaining tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood |
| HU88885A HU201532B (en) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Process for producing intermediates for the purpose of obtaining tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU895124A HU201533B (en) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Process for producing intermediary compounds for the purpose or obtaining tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood |
| HU88885A HU201532B (en) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Process for producing intermediates for the purpose of obtaining tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4898949A (hu) |
| JP (1) | JP2603284B2 (hu) |
| KR (1) | KR960007167B1 (hu) |
| CN (1) | CN1030077C (hu) |
| AT (1) | AT395588B (hu) |
| AU (1) | AU610562B2 (hu) |
| BE (1) | BE1002115A3 (hu) |
| CA (1) | CA1328269C (hu) |
| CH (1) | CH678182A5 (hu) |
| DE (1) | DE3805789C2 (hu) |
| DK (2) | DK97388A (hu) |
| ES (1) | ES2009547A6 (hu) |
| FI (1) | FI96600C (hu) |
| FR (1) | FR2611201B1 (hu) |
| GB (1) | GB2202845B (hu) |
| GR (1) | GR1000473B (hu) |
| HU (3) | HU201534B (hu) |
| IE (1) | IE61608B1 (hu) |
| IT (1) | IT1216752B (hu) |
| LU (1) | LU87143A1 (hu) |
| MY (1) | MY102290A (hu) |
| NL (1) | NL8800468A (hu) |
| NO (1) | NO178432C (hu) |
| NZ (1) | NZ223621A (hu) |
| PT (1) | PT86821B (hu) |
| SE (3) | SE504553C2 (hu) |
| YU (1) | YU46781B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4870187A (en) * | 1988-08-23 | 1989-09-26 | Bristol-Myers Company | Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl compounds |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5260325A (en) * | 1991-08-19 | 1993-11-09 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking tertiary amides |
| CA2137049A1 (en) * | 1993-12-15 | 1995-06-16 | John K. Thottathil | Amino acid salts of and methods for preparing antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
| ATE360608T1 (de) * | 1997-12-19 | 2007-05-15 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Verfahren zur herstellung von 1,3-diolen |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4160100A (en) * | 1973-03-23 | 1979-07-03 | American Home Products Corporation | Oxamic acid derivatives |
| US4013647A (en) * | 1976-03-23 | 1977-03-22 | American Home Products Corporation | Morpholine containing tetrazole-5-carboxamide derivatives |
| JPS53147073A (en) * | 1977-05-24 | 1978-12-21 | Sankyo Co Ltd | Mevalonolactone derivatives |
| NZ194557A (en) * | 1979-08-17 | 1984-09-28 | Merck & Co Inc | Substituted pyranone derivatives;dihydroxy acids therefrom;pharmaceutical compositions |
| US4375475A (en) * | 1979-08-17 | 1983-03-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4567289A (en) * | 1979-08-17 | 1986-01-28 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
| EP0068038B1 (en) * | 1981-06-29 | 1985-09-25 | Merck & Co. Inc. | (+)-(4r,6s)-(e)-6-(2-(4'-fluoro-3,3',5-trimethyl-(1,1'-biphenyl)-2-yl)ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2h-pyran-2-one, a process for preparing and a pharmaceutical composition containing the same |
| HU204253B (en) * | 1982-11-22 | 1991-12-30 | Sandoz Ag | Process for producing mevalonolactone analogues and derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US4739073A (en) * | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| ES8609193A1 (es) * | 1983-01-24 | 1986-07-16 | Sandoz Ag | Procedimiento para preparar analogos de mevalonolactona y derivados de los mismos |
| US5105017A (en) * | 1983-07-18 | 1992-04-14 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonist intermediates |
| CA1327360C (en) * | 1983-11-14 | 1994-03-01 | William F. Hoffman | Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents |
| US4613610A (en) * | 1984-06-22 | 1986-09-23 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives |
| DE3582674D1 (de) * | 1984-06-22 | 1991-05-29 | Sandoz Ag | Pyrazolanaloge von mevalonolakton und abkoemmlinge davon, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung. |
| US4668794A (en) * | 1985-05-22 | 1987-05-26 | Sandoz Pharm. Corp. | Intermediate imidazole acrolein analogs |
| US4621099A (en) * | 1985-09-23 | 1986-11-04 | Usv Pharmaceutical Corporation | Polyene compounds useful in the treatment of allergic responses |
| US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4678806A (en) * | 1986-09-02 | 1987-07-07 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of antihypercholesterolemic compounds |
| AU601264B2 (en) * | 1987-02-25 | 1990-09-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
-
1988
- 1988-02-18 US US07/151,512 patent/US4898949A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 GB GB8804281A patent/GB2202845B/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 HU HU895133A patent/HU201534B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 DE DE3805789A patent/DE3805789C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 MY MYPI88000180A patent/MY102290A/en unknown
- 1988-02-24 FI FI880868A patent/FI96600C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 HU HU895124A patent/HU201533B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 CA CA000559671A patent/CA1328269C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 AU AU12132/88A patent/AU610562B2/en not_active Ceased
- 1988-02-24 NO NO880802A patent/NO178432C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 NL NL8800468A patent/NL8800468A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-02-24 KR KR1019880001915A patent/KR960007167B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 HU HU88885A patent/HU201532B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 FR FR888802212A patent/FR2611201B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 NZ NZ223621A patent/NZ223621A/en unknown
- 1988-02-24 SE SE8800637A patent/SE504553C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 DK DK097388A patent/DK97388A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-02-24 JP JP63041828A patent/JP2603284B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 PT PT86821A patent/PT86821B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 IT IT8819526A patent/IT1216752B/it active
- 1988-02-24 CH CH691/88A patent/CH678182A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 GR GR880100100A patent/GR1000473B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 ES ES8800533A patent/ES2009547A6/es not_active Expired
- 1988-02-24 IE IE50288A patent/IE61608B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 AT AT0046088A patent/AT395588B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 BE BE8800219A patent/BE1002115A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 LU LU87143A patent/LU87143A1/fr unknown
- 1988-02-25 YU YU36488A patent/YU46781B/sh unknown
-
1992
- 1992-10-20 CN CN92111551A patent/CN1030077C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-24 SE SE9300977A patent/SE512485C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 SE SE9300976A patent/SE503201C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-06 DK DK113897A patent/DK113897A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0216785B1 (en) | Indene analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
| DE3805801C2 (de) | Antihypercholesterinämisch wirkende Tetrazol-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel | |
| EP0117228B1 (en) | Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals | |
| US4824959A (en) | Intermediates for antihypercholesterolemic tetrazole compounds | |
| US5110940A (en) | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds | |
| US5093363A (en) | 2,4,6-substituted phenol derivatives | |
| HU201534B (en) | Process for producing tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US4870187A (en) | Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl compounds | |
| US4898950A (en) | Preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds | |
| AU601264B2 (en) | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds | |
| FI103886B (fi) | Menetelmä aldehydivälituotteen valmistamiseksi | |
| GB2244706A (en) | Tetrazole intermediates | |
| US5068346A (en) | Tetrazole compounds | |
| US5070206A (en) | Tetrazol-1-yl containing intermediates | |
| US5010205A (en) | Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl intermediates | |
| GB2202846A (en) | 1,1-diphenyl-2tetrazolyl-ethene derivatives | |
| FI96602B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten tetratsolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| IL105487A (en) | Process for preparing anti-hypercholesterolemic compounds | |
| IE65476B1 (en) | Preparation of antihypercholesterolemic tetrazole intermediates | |
| DD297818A5 (de) | Neue tetrazol-zwischenprodukte, ihre herstellung und verwendung zur herstellug von antihypercholesterinaemischen mitteln | |
| NO179207B (no) | Analogifremgangsmåte til fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse | |
| HU184513B (en) | Process for preparing prostaglandin-f down 2 alpha-derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |