HU201532B - Process for producing intermediates for the purpose of obtaining tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood - Google Patents
Process for producing intermediates for the purpose of obtaining tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood Download PDFInfo
- Publication number
- HU201532B HU201532B HU88885A HU88588A HU201532B HU 201532 B HU201532 B HU 201532B HU 88885 A HU88885 A HU 88885A HU 88588 A HU88588 A HU 88588A HU 201532 B HU201532 B HU 201532B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- priority
- preparation
- february
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 title description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 title description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 title description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 3-cholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 84
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 31
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 31
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- -1 methyl halide Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- ORZWCZCPJQGKQA-UHFFFAOYSA-N 5-[3-bromo-1,1-bis(4-fluorophenyl)prop-1-en-2-yl]-1-methyltetrazole Chemical compound CN1N=NN=C1C(CBr)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 ORZWCZCPJQGKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 4
- NKSZZFWSGZJPEX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enoate Chemical compound N=1N=NN(C)C=1C(C(=O)OCC)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 NKSZZFWSGZJPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- UMMDYIPYZBXCET-UHFFFAOYSA-N 5-[1,1-bis(4-fluorophenyl)prop-1-en-2-yl]-1-methyltetrazole Chemical compound N=1N=NN(C)C=1C(C)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 UMMDYIPYZBXCET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAMSEVFTBWWFBT-UHFFFAOYSA-N 5-[2,2-bis(2-fluoro-4-methylphenyl)ethenyl]-1-methyltetrazole Chemical group FC1=CC(C)=CC=C1C(C=1C(=CC(C)=CC=1)F)=CC1=NN=NN1C IAMSEVFTBWWFBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BICBKEBWGISMMS-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-en-1-ol Chemical compound CN1N=NN=C1C(CO)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 BICBKEBWGISMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KJLDTARVSUXSKY-UHFFFAOYSA-N 5-[2,2-bis(2,4-dimethylphenyl)ethenyl]-1-methyltetrazole Chemical group CC1=CC(C)=CC=C1C(C=1C(=CC(C)=CC=1)C)=CC1=NN=NN1C KJLDTARVSUXSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XAVQJCJSXRLWHV-UHFFFAOYSA-N 5-[2,2-bis(4-fluoro-2-methylphenyl)ethenyl]-1-methyltetrazole Chemical group CC1=CC(F)=CC=C1C(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)=CC1=NN=NN1C XAVQJCJSXRLWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JBMMOXNLHYKUEG-UHFFFAOYSA-N 5-[2,2-bis(4-fluorophenyl)ethenyl]-1-methyltetrazole Chemical group CN1N=NN=C1C=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JBMMOXNLHYKUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BTWVVUCIAJQOCB-UHFFFAOYSA-N 5-[2,2-bis(4-methoxyphenyl)ethenyl]-1-methyltetrazole Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)=CC1=NN=NN1C BTWVVUCIAJQOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KNNSUKWBFZBAOW-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-fluorophenyl)-2-phenylethenyl]-1-methyltetrazole Chemical group CN1N=NN=C1C=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC=C1 KNNSUKWBFZBAOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- HLPCOXLSGPGEFY-UHFFFAOYSA-N [3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enyl]-triphenylphosphanium Chemical compound CN1N=NN=C1C(C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 HLPCOXLSGPGEFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XFGFIEGUSFMVTK-UHFFFAOYSA-N [3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enyl]phosphonic acid Chemical compound CN1N=NN=C1C(CP(O)(O)=O)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 XFGFIEGUSFMVTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- HWHNFJYQDMSYAF-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethyltetrazole Chemical compound CC1=NN=NN1C HWHNFJYQDMSYAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSQARZALBDFYQZ-UHFFFAOYSA-N 4,4'-difluorobenzophenone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LSQARZALBDFYQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- MMZYCBHLNZVROM-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1F MMZYCBHLNZVROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- WROVGIAIJROVED-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(4-fluoro-3-methylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethanol Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C(O)(CC=2N(N=NN=2)C)C=2C=C(C)C(F)=CC=2)=C1 WROVGIAIJROVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOWDAOHUNFXECE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-en-1-ol Chemical compound CN1N=NN=C1C(=C)C(O)C1=CC=C(F)C=C1 VOWDAOHUNFXECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTQZKHUEUDPRST-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(F)=C1 BTQZKHUEUDPRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAYMTKUUYNNILI-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyltetrazol-5-yl)-1,1-diphenylethanol Chemical compound CN1N=NN=C1CC(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AAYMTKUUYNNILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYXQDGGJZMWJOX-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1-methyltetrazole Chemical compound CCC1=NN=NN1C WYXQDGGJZMWJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDZXRRWNSBPWJM-UHFFFAOYSA-N bis(2-fluoro-4-methylphenyl)methanone Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C)C=C1F WDZXRRWNSBPWJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBEYHGOSWVDVJA-UHFFFAOYSA-N bis(4-fluoro-2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1C UBEYHGOSWVDVJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXBLRXFBEMWNAF-UHFFFAOYSA-N bis(4-fluoro-3-methylphenyl)methanone Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C(=O)C=2C=C(C)C(F)=CC=2)=C1 BXBLRXFBEMWNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- ZGZSKNHFHZWQOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3,3-bis(4-fluorophenyl)prop-2-enoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(=C(C#N)C(=O)OCC)C1=CC=C(F)C=C1 ZGZSKNHFHZWQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 2
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- OGTSHGYHILFRHD-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OGTSHGYHILFRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPPVFKBRDHLPV-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(2-fluoro-4-methylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethanol Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1C(O)(C=1C(=CC(C)=CC=1)F)CC1=NN=NN1C CBPPVFKBRDHLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSNITCFRYFLNOI-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(4-fluoro-2-methylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethanol Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(O)(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)CC1=NN=NN1C SSNITCFRYFLNOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNTDKIJVPBDIPB-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethanol Chemical compound CN1N=NN=C1CC(O)(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 UNTDKIJVPBDIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDIYCRMKUIBCDO-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)propan-1-ol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)(C=1C=CC(F)=CC=1)C(C)C1=NN=NN1C GDIYCRMKUIBCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUNVSCFJQIBLRD-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dimethylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethanol Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C)C(CC1=NN=NN1C)O OUNVSCFJQIBLRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEZWTQBEAYDDOW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)-1-phenylethanol Chemical compound CN1N=NN=C1CC(O)(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC=C1 KEZWTQBEAYDDOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SYFQLLFPHUIZKN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyltetrazol-5-yl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=NN=NN1C SYFQLLFPHUIZKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMGDVNHUQUBYKA-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound CN1N=NN=C1C(C(O)=O)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 RMGDVNHUQUBYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXHAYOPZCKFUNP-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(2H-tetrazol-5-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C(=C(C(=O)O)C1=NN=NN1)C1=CC=C(C=C1)F ZXHAYOPZCKFUNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNNSUKWBFZBAOW-RVDMUPIBSA-N 5-[(e)-2-(4-fluorophenyl)-2-phenylethenyl]-1-methyltetrazole Chemical group CN1N=NN=C1\C=C(C=1C=CC(F)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 KNNSUKWBFZBAOW-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 1
- OHGNWWDLOQWEEG-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(4-methoxyphenyl)ethenyl]-1-methyltetrazole Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1C(=C)C1=NN=NN1C OHGNWWDLOQWEEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBJJOOMJHROBFX-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2,4-dimethylphenyl)ethenyl]-1-methyltetrazole Chemical group CC1=C(C=CC(=C1)C)C=CC1=NN=NN1C XBJJOOMJHROBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJBCROIEXDQLRU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-fluoro-2-methylphenyl)ethenyl]-1-methyltetrazole Chemical group CC1=CC(F)=CC=C1C=CC1=NN=NN1C PJBCROIEXDQLRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOZFHZLGFIXDPF-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-fluorophenyl)ethenyl]-1-methyltetrazole Chemical group FC1=CC=C(C=C1)C=CC1=NN=NN1C ZOZFHZLGFIXDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXSPGKAQPJLFFF-UHFFFAOYSA-N 5-[3-dimethoxyphosphoryl-1,1-bis(4-fluorophenyl)prop-1-en-2-yl]-1-methyltetrazole Chemical compound N=1N=NN(C)C=1C(CP(=O)(OC)OC)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 BXSPGKAQPJLFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- CWIXLFMVKRNNRH-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C=C(C(=O)Cl)C1=NN=NN1C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C=C(C(=O)Cl)C1=NN=NN1C CWIXLFMVKRNNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102100026450 POU domain, class 3, transcription factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710133389 POU domain, class 3, transcription factor 4 Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLZGUIMLDZIHLQ-UHFFFAOYSA-M [3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enyl]-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CN1N=NN=C1C(C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 BLZGUIMLDZIHLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005600 alkyl phosphonate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- KFNQSAKXSGGDAA-UHFFFAOYSA-N bis(2,4-dimethylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C KFNQSAKXSGGDAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVHVYKVRGKLNK-UHFFFAOYSA-N bis(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 RFVHVYKVRGKLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940044175 cobalt sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000361 cobalt sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- KTVIXTQDYHMGHF-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+) sulfate Chemical compound [Co+2].[O-]S([O-])(=O)=O KTVIXTQDYHMGHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- HLBZHKKLMFWCSY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-methyltetrazol-5-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=NN=NN1C HLBZHKKLMFWCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCCYLOYSNJUJPD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)prop-2-enoate Chemical compound N=1N=NNC=1C(C(=O)OCC)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 CCCYLOYSNJUJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical group ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071182 stannate Drugs 0.000 description 1
- 125000005402 stannate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- DFNPRTKVCGZMMC-UHFFFAOYSA-M tributyl(fluoro)stannane Chemical compound CCCC[Sn](F)(CCCC)CCCC DFNPRTKVCGZMMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A jelen találmány tárgya eljárás olyan új tetrazol-származékok előállítására, amelyeket köztitermékekként használhatunk a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A (HMG-CoA) reduktázenzimet gátló, új vegyületek előállításához. Az említett enzimet gátló új vegyületeket hiperkoleszterinémia (a vér kórosan magas koleszterinszintje), hiperlipoproteinémia (a vér kórosan magas lipoproteinszintje), valamint atheroszklerózis (érelmeszesedés) kezelésére használhatjuk.
A jelen találmány tárgya eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjének csökkentésére alkalmas vegyületek előállításához köztitermékekként felhasználható, (I) általános képletű új tetrazol-származékok előállítására, ahol az (I) általános képletben
R1 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- csoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy trifluor- metil-csoport,
R2 és R5 jelentése hidrogénatom,
R3 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
B jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)- karbonil-csoport, -CH2Y vagy -CH2Z általános képletű csoport, ahol
Y jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy X csoport, ahol
X jelentése brómatom, klóratom vagy jódatom,
Z jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
R10 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és
R11 jelentése helyettesítetlen fenilcsoport.
A jelen leíró részben, valamint az igénypontokban (amennyiben ezt külön másképp nem jelezzük) az „1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport”, „(1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil- csoport” és az „1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport” kifejezések nem-elágazó vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat vagy alkoxicsoportokat, illetve alkoxi-karbonilcsoportokat jelentenek, ilyen alkilcsoportok például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercier-butil-csoport és más, hasonlók. E csoportok 1-4 szénatomot, és előnyösen 1-2 szénatomot tartalmaznak. Amennyiben egy adott esetben nem adjuk meg másképp, a „halogénatom” kifejezés klóratomot, fluoratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent, míg a „halogenid” kifejezés a klorid-, bromid- vagy jodid-aniont jelent. A „nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sót képező kation” kifejezéssel a nemtoxikus, például alkáli-fémekkel képzett sókra utalunk, például nátrium- vagy kálium-sókra, továbbá kalcium-, magnézium- vagy ammónium- sókra, ezenkívül nem-toxikus aminokkal képzett sókra, ilyen aminok például a trialkil-aminok, dibenzil-amin, piridin, Nmetil-morfolin, N-metil-piperidin, valamint további olyan aminok, amelyek a karbonsavakkal sókat képeznek. Amennyiben külön másképp nem adjuk meg, akkor az „elhidrolizálható észtercsoport” kifejezés olyan észtercsoportokat jelöl, amelyek gyógyászatilag elfogadhatók, és fiziológiás körülmények között (az élő szervezetben uralkodó kürölmények között) elhidrolizálhatók, ilyen észterek például az 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- észterek, a fenil-metil-észterek és a pivaloiloxi-metil-észterek.
Az (I) általános képletű vegyületekben
R1, R3, R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül, előnyösen hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R1 és R4 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport is lehet.
Még előnyösebben:
R3 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy metilcsoport,
R1 és R4 ezeken kívül metoxicsoport is lehet, és legelőnyösebben:
R3 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom vagy metilcsoport, R1 és R4 ezeken kívül metoxi-csoport is lehet.
Az (I) általános képletben előnyösen
B jelentése hidrogénatom, etoxi-karbonil-csoport, -CH2Y általános képletű csoport, ahol
Y jelentése előnyösen hidrogénatom, hidroxilcsoport, klóratom vagy brómatom, vagy
-CH2Z általános képletű csoport, ahol
Z jelentése előnyösen trifenil-foszfónium-bromid vagy 1-2 szénatomot tartalmazó alkil-foszfonát csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képezik a (IV) általános képletű, ahol
R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, és
R8 jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil-csoport vagy metilcsoport, vegyületek.
A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) általános képletű, adott esetben helyettesített benzofenon-származékokat először egy megfelelő, (VI) általános képletű 5-helyettesített-l-metil-tetrazollal alkilezzük, majd a kapott (VII) általános képletű tercier alkoholból vizet hasítunk ki, lásd az A-reakcióvázlatot.
Az A-reakcióvázlatban szereplő általános képletekben
R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R8 jeletése a fenti.
Az adott esetben helyettesített, (V) általános képletű benzofenon-származékokat az általános érvényű és jól ismert Friedel-Crafts-reakcióban állíthatjuk elő, amelyben valamely helyettesített benzol-származékot egy Lewis-sav jelenlétében, például szén-tetrakloridban mint oldószerben, körülbelül 0 'C hőmérsékleten alumínium-klorid mint katalizátor jelenlétében viszünk reakcióba. Nagyszámú helyettesített benzofenon-származék ismeretes, ezzel előállítását a szakirodalom leírja, míg számos más ilyen vegyület a kereskedelemben kapható. így például számos (V) általános képletű kiindulási anyagot leírt G. Oláh [FriedelCrafts and Related Reactions (A Friedel-Crafts-reakció és rokon rekaciók), 3. kötet, 1. és 2. rész, Interscience Publishers, New York, 1964, valamint az ott idézett irodalom], A Friedel- Crafts-reakció során keletkezhet a benzofenon-származékok keveréke is, ebben az esetben a keverék összetevőit a szokásos, önmagában ismert módszerekkel választjuk szét.
Az R8 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek a kereskedelemben kaphatók, míg az R8 helyén (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil-csoportot vagy metilcsoportot tartalmazó ilyen kiindulási vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy 1,5-dimetil-tetrazolt körülbelül -70 °C és körülbelül 0 ’C közötti hómérsékleten egy erős bázissal, például butil-lítiummal reagáltatunk, majd az
HU 201532 Β így kapott aniont tartalmazó elegyet hozzáadagoljuk előnyösen klór-hangyasav-etil- észterhez vagy metiljodidhoz, vagy pedig ez utóbbi reagenseket adagoljuk az aniont tartalmazó elegyhez, amint ezt az alábbiakban részletesen leírjuk.
A (VI) általános képletű, megfelelő 5-helyettesített-l-metil- tetrazol-származékot alacsony hőmérsékleten, például körülbelül -20 ’C és körülbelül -78 ’C közötti, és előnyösen körülbelül -40 ’C és -78 ’C közötti hőmérsékleten, egy semleges szerves oldószerben, például tetrahidro-furánban, dietil-éterben,
1,2- dimetoxi-etánban vagy más, hasonlókban egy erős bázissal, például n-butil-lítiummal kezelhetjük. A (VI) általános képletű vegyület így kapott anionját ezután a kívánt (V) általános képletű benzofenonnal kezelhetjük, és így a megfelelő (VII) általános képletű tercier alkohol-származékhoz jutunk.
A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (VII) általános képletű vegyületekből a szokásos, önmagában ismert módszerekkel vizet hasítunk ki. Ezt a vízkihasítást elvégezhetjük oly módon, hogy a (VII) általános képletű alkoholt egy alkalmas, semleges szerves oldószerben, például toluolban, benzolban vagy xilolban egy szerves vagy ásványi sav, például p- toluol-szulfonsav vagy kénsav kis mennyisége, továbbá egy szárítószer, például nátrium-szulfát, magnézium-szulfát, molekulaszűrő vagy más, hasonlók jelenlétében melegítjük, vagy előnyösen oly módon, hogy a reakcióban keletkező vizet egy Dean- Stark-féle feltét vagy valamely más, hasonló berendezés segítségével, azeotróp desztilláció útján eltávolítjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a (VII) általános képletű alkoholt egyszerűen kálium-hidrogén-szulfáttal körülbelül 190 ’C hőmérsékleten melegítjük.
Abban a speciális esetben, amikor R8 jelentése etoxi- karbonil-csoport, akkor az l-metil-5-tetrazolilecetsav-etil- észter és egy (V) általános képletű benzofenon reakcióját elvégezhetjük szén-tetrakloridban mint oldószerben, titán- tetraklorid jelenlétében, és így közvetlenül, egy lépésben a megfelelő (IV) általános képletű olefinhez jutunk.
Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, melyekben R8 alkoxikarbonilcsoport, előállíthatjuk a B) eljárás szerint is, egy (L) képletű vegyület metilezésével.
Az (Ib) általános képletű alkoholokat előállíthatjuk előnyösen egy lépésben az (la) általános képletű tetrazol-észterek redukciója útján. E célra redukálószerként például diizobutil- alumínium-hidridet használhatunk, mégpedig valamely, a redukcióra nem érzékeny, semleges oldószerben, például diklór-metánban vagy tetrahidro-furánban, alacsony hőmérsékleten, mégpedig előnyösen körülbelül -78 ’C hőmérsékleten. Redukálhatjuk azonban az észterből előállított sav kloridját is.
Az (Id) általános képletű vegyületeket először szén- tetrakloridban mint oldószerben, valamely katalizátor, mint például azobisz-izobutironitril vagy benzoil-peroxid jelenlétében N-bróm-szukcinimiddel reagáltatva, (le) általános képletű allil- bromiddá alakíthatjuk. Eljárhatunk elvileg úgy is, hogy az (le) általános képletű allil-bromidot az (Ib) általános képletű alkoholból szén-tetrabromid és trifenil-foszfin segítségével állítjuk elő. Az (le) általános képletű allil-bromidot önmagában ismert módon, egy semleges szerves oldószerben, például ciklohexánban reagáltathatjuk valamely foszfinnal, mint például trifenilfoszfinnal, és így az (If) általános képletű, ahol
R11 jelentése helyettesítetlen fenilcsoport,
X jelentése brómatom, klóratom vagy jódatom, foszfónium-sóhoz jutunk.
Eljárhatunk úgy is, hogy az (le) általános képletű allil-bromidot önmagában ismert módon, oldószer nélkül, vagy valamely semleges szerves oldószerben, és előnyösen oldószer nélkül valamely foszfittal, mint például trimetil-foszfittal vagy trietíl- foszfittal reagáltatjuk, és így az (lg) általános képletű, ahol
RÍO jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és foszfonáthoz jutunk.
Előnyösek a találmány szerinti azon (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
B jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)- karbonil-csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek körében előnyösek továbbá az (Ii) általános képletű vegyületek, ahol
R!-R6 jelentése a fenti,
Y jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy X csoport, és
X jelentése brómatom, klóratom vagy jódatom.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek körében egy további előnyös csoportot az (Ij) általános képletű vegyületek képezik, ahol
R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, és
Z jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
R10 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport,
R11 jelentése fenilcsoport, és
X jelentése brómatom.
Az (I) általános képletű vegyületeket hiperkoleszterinémia, hiperlipoproteinémia, valamint atheroszklerózis kezelésére használható (üa) és (Ilb) általános képletű tetrazolszármazékok előállításánál köztitermékként használjuk fel.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. A példákban a hőmérséklet-értékeket Celsius fok egységekben adjuk meg. Az olvadáspontértékeket egy Thomas-Hoover-féle kapilláris olvadáspont-meghatározó készülékben mértük meg, a forrpontokat pedig a megadott nyomásokon határoztuk meg. E kétféle hőmérséklet-értéket nem korrigáltuk. A proton-mágneses magrezonancia (*H-NMR) spektrumokat Bruker AM 300, Bruker WM 360 vagy Varian T-60 CW spektrométeren vettük fel. Ezeket a spektrumokat deutero-kloroformos (CDCb), deutero-dimetil- szulfoxidos (DMSO-dó) vagy deutériumoxidos (D2O) oldatban vettük fel, illetve az ettől való eltéréseket külön megadjuk. A kémiai eltolódásértékeket delta-egységben adjuk meg, a delta-skála a belső összehasonlító anyagként használt tetrametilszilántól (IMS) a csökkenő térerősség irányába halad. A protonok egymás közötti kapcsolási állandóit Hertz (Hz) egységekben adjuk meg. A jelek felhasadását az alábbi jelölésekkel jellemezzük:
s - szingulett; d - dublett; t - triplett; q - kvartett;
HU 201532 Β m - multiplett; br - széles; v.br - nagyon széles; dd - dublett dublettje.
A szén-13 mágneses magrezonancia (,3C-NMR) spektrumokat Bruker AM 300 vagy Bruker WM 360 spektrométeren vettük fel, szélessávos protonlecsatolással. A spektrumokat deutero- kloroformos, deuterodimetil-szulfoxidos vagy deutérium-oxidos oldatban vettük fel, illetve az ettől való eltéréseket külön megadjuk. A mérésekhez belső deutérium-lock-ot használtunk (összehasonlító jelként a deutérium jelét stabilizáltuk). A kémiai eltolódás-értékeket delta-egységekben adjuk meg, a delta- skála a tetrametil-szilántól a csökkenő térerősség irányába halad. Az infravörös (IR) spektrumokat egy Nicolet MX-1 FT spektrométeren, 4000 cm'1 és 400 cm '! közötti tartományban vettünk fel, a spektrométert egy polisztirol film 1601 cm-1 hullámszámnál jelentkező abszorpciójára kalibráltuk. A jellemző csúcsok helyét reciprok centiméter (cm'1) egységekben adjuk meg. A csúcsok relatív intezitásának jellemzésére az alábbi jelöléseket alkalmazzuk:
s - erős;
vs - nagyon erős; m = közepes; w - gyenge.
A tömegspektroszkópiával kombinált gáz-kromatográfiás (GC-MS) vizsgálatokat egy Finnigan 4500 jelzésű, gázkromatográffal kombinált, négycsatomás tömegspektrométerrel végeztük, ionizációs potenciál: 70 eV. A tömegspektrumokat felvételhez használtuk egy Kratos MS-50 készüléket is, a gyorsatom-ütköztetéses (FAB) módszerrel.
A tömegspektroszkópiai adatokat az alábbi formában közöljük: molekula ion (M+), vagy protonált ion (M+H)+.
Az analitikai célú vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokat gyárilag készített (60F-254) szilikagél lemezeken végeztük, a foltok helyét ultraibolya fényben, jódgőzök segítségével és/vagy valamely alábbi reagenssel befújva határoztuk meg:
a) 2 %-os metanolos foszfomolibdénsav, majd melegítés;
b) 2 %-os metanolos foszfomolibdénsav, majd kobalt-szulfát 2 %-os oldata 5 mólos kénsav-oldatban, majd melegítés.
Az oszlopkromatográfiás elválasztásokat (gyorskromatográfiás elválasztásokat) üveg-oszlopokba töltött, finom eloszlású (32-63 μτη szemcseméretű) szilikagél-H adszorbensen végeztük, az alkalmazott nyomás valamivel az atmoszférikus fölött volt, eluensként az egyes esetekben megadott oldószereket használtuk.
Az oldószereket minden esetben csökkentett nyomáson desztilláltuk le.
A jelen leírásban a „hexán (izomeikeverék)” kifejezés a 6 szénatomot tartalmazó izomer szénhidrogének keverékét jelenti, amint ezt az Amerikai Kémiai Társaság meghatározta.
A „semleges gáz atmoszféra” kifejezés argonvagy nitrogén- atmoszférát jelent, amennyiben külön másképp nem adjuk meg.
7. példa
2-Ciano-3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-propénsav-etil• észter
20,0 g (92 mmól) 4,4’-difluor-benzofenon; 11,0 g (97 mmól) cián- ecetsav-etil-észter, katalitikus mennyiségű (0,9 g) β-alanin, 100 ml vízmentes benzol és 20 ml ecetsav elegyét oly módon forraljuk, hogy a reakcióban keletkező vizet egy Dean-Stark-féle vízleválasztó feltéttel leválasztjuk. Az első 2 óra során a víz gyorsan elkülönül (0,4 ml térfogatú vizes rész gyűlik össze), de ezután lelassul a reakció. Az azeotróp desztillációt 14 napig folytatjuk. Az ezután elvégzett, analitikai célú vékonyréteg- kromatográfiás vizsgálat [Merck-lemezek, rétegvastagság: 0,25 mm, adszorbens: szilikagél-F, futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 10:90 térfogatarányú elegye] két foltot mutat: Rf-0,2 (a kívánt termék) és Rf=0,45 (a kiindulási 4,4’-difluor-benzofenon). A nyers reakcióelegyet kétszer 40 ml vízzel mossuk, és az egyesített, vizes mosófolyadékokat kétszer 150 ml etilacetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük, ennek során a tennék halványszínű, köbös kristályok formájában kikristályosodik. A kapott nyersterméket kiszűrjük, etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk, majd hexán (izomerkeverék) és etil-acetát 8:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 16,2 g (hozam: 56,3 %) analitikailag tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 114-116 °C.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 3000 (s), 2225 (s), 1931 (vs), 1605 (s), 1513 (s), 1250 (s), 844 (s) cm'1.
^-NMR-spektrum (CDCb), delta: 1,19 (3H, t, J-7,1 Hz), 4,18 (2H, q, J-7,1 Hz), 7,08-7,15 (6H, m), 7,40-7,42-7,42 (2H, m).
13C-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 13,75, 62,27, 104,05, 116,69,, 115,53 (d, 2Jc-F - 22,7 Hz), 115,88 (d, 2Jc-F-22,7 Hz), 131,64 (d, 3JC-f-9,1 Hz), 132,66 (d, 3Jc-F«9,1 Hz), 134,25, 134,31, 134,36, 164,01 (d, >Jc-F-252,9 Hz), 164,52 (d, ^-^254,0 Hz), 166,65 ppm.
Analízis a C18H13NO2F2 képlet alapján: számított: C: 69,01, H :4,15, N:4,47; talált: C: 68,91, H:4,15, N:4,62 %.
2. példa
3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(lH-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter
Egy 50 ml térfogatú, száraz gömblombikba bemérünk 5,0 g (16,0 mmól) 2-ciano-3,3-bisz-(4-fluorfenil)-2-propénsav-etil-észtert, utána 8,0 g (24,1 mmól) azid-tributil-sztannát [amelyet a Rec. Trav. Chim., 81, 202-205 (1962) közleményben leírt módszerrel állítunk elő], és végül 2,0 ml tiszta (reagent grade) toluolt. Ezután a heterogén elegyet egy biztonsági védőrács mögött, keverés közben, olajfürdőben forrásig (110 ’C) melegítjük. Ennek során a szilárd kiindulási anyag fokozatosan feloldódik, és egy halványsárgás színű, sűrű szirup képződik. A homogén elegyet keverés közben 20 órán át forraljuk. Az ekkor elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (futtató elegy: metanol és kloroform 20:80 térfogatarányú elegye) csak a terméket jelzi, Rf-0,26 (hosszan elnyúló folt). A nyers rekacióelegyet azonos térfogatú dietil-éterrel hígítjuk, és ezt az oldatot beleöntjük 200 ml telített, vizes kálium-fluorid-oldat és 2 ml 48 %-os fluoro-bórsav erélyesen kevert elegyébe. Röviddel ezután nagytérfogatú csapadék
HU 201532 Β (tributil-6n-fluorid, Bu3SnF) válik ki, a hidrolízist 16 órán át folytatjuk. Utána a szuszpenziót szűrjük, és a szűrletet kétszer 100 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A betöményített oldatból a cím szerinti vegyület kikristályosodik, ily módon 4,54 g (hozam: 77 %) fehérszínű, analitikailag tiszta terméket kapunk, op.: 159-161 ’C.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 3438 (br), 1713 (vs), 1600 (s), 1510 (s), 1238 (s), 841 (s) cm'1.
1 H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 0,92 (3H, t, J-7,6 Hz), 3,98 (2H, q, J-7,6 Hz), 7,3-6,7 (8H, m), 10 (1H, nagyon széles).
l3C-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 166,52, 163,54 (d, ’Jc-P· 250,7 Hz), 163,46 (d, 'Jc-F-262,7 Hz), 157,14, 136,40, 134,74, 131,71 (d, 2JC-f-67,2 Hz), 131,59 (d 2Jc-F-66,4 Hz), 115,75 (d, 3Jc-P-18,9 Hz), 115,45 (d, 3Jc-P-18,l Hz), 62,11, 13,47 ppm.
Analízis a C18H14F2N4O2 képlet alapján: számított: C: 60,27, H: 4,06, N: 15,50; talált: C: 60,67, H: 3,96, N: 15,72 %.
3. példa
3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter
0,5 g (1,40 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(lH-tetrazol-5-il)- 2-propénsav-etil-észter 100 ml vízmentes benzollal készült oldatához argonatmoszférában, 45 ’C hőmérsékleten egyszerre hozzáadunk 100 mg (2,5 mmól) nátrium-hidridet (60 %-os, ásványi olajjal készült diszperzió). Az így kapott, szürkésszínű szuszpenziót félórán át 45 ’C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 1 ml (16,1 mmól) metil-jodidot, és ezután a lombikot gumidugóval lezárjuk. Az alkilezést úgy végezzük, hogy a reakcióelegyet összesen 4 napig 4045 ’C hőmérsékleten tartjuk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etilacetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 arányú elegye, kétszeri futtatás] csak két izomer terméket jelez:
Rf-0,16 (nagyobb mennyiségben jelenlevő izomer) és
Rf=0,22 (kisebb mennyiségben jelenlevő izomer).
A nyers reakcióelegyet azonos térfogatú vízzel mossuk, és a vizes részt 50 ml dietil-éterrel visszarázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
5,0 g, a fent leírt módon kapott nyersterméket (keverék) feloldunk 20 ml forró etil-acetátban, majd az oldathoz hozzáadunk 40 ml forró hexánt (izomerkeverék). A kapott tiszta oldatot hagyjuk lassan szobahőmérsékletre hűlni, ily módon színtelen, nagyméretű tűkristályok formájában 2,16 g (hozam: 52 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 144-145 ’C.
IR-spektrum (KBr), nűmM: 1713 (vs), 1600 (s), 1513 (s), 1325 (s), 1163 (s), 838 (s) cm’1.
H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,4-6,8 (8H, m), 4,06 (2H, q, J-7,1 Hz), 3,68 (3H, s), 1,00 (3H, t, J-7,1 Hz).
13C-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 165,44, 163,6 (d, 'Jc-F-250,7 Hz), 163,4 (d, ’Jc-F-252,9 Hz), 156,85, 152,37, 135,88, 131,32 (d, 3Jc-F-8,3 Hz), 115,94 (d, 2JC-f-21,9 Hz), 115,64, (d, 2Jc-F-22,7 Hz), 61,84, 33,76, 13,59 ppm.
Analízis a C19H16F2N4O2 képlet alapján számított C: 61,62, H: 4,35, N: 15,13; talált: C: 61,63, H: 4,45, N; 15,21 %.
4. példa
3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propénsav
4,0 g (10,8 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter 20 ml metanol és 20 ml tetrahidro-furán elegyével készült oldatához 0 ’C hőmérsékleten (jeges, vizes fürdőben) hozzáadunk 9 ml 3 mólos, vizes lítium-hidroxid-oldatot. A hidrolízis egy éjszaka (körülbelül 16 óra) alatt lejátszódik, ennek során tiszta, homogén oldatot kapunk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 30:70 térfogatarányú elegye, kétszeri futtatás] a kívánt terméket jelzi, Rf-0,00. A nyers reakcióelegyet 10 ml 3 mólos sósav hozzáadásával megsavanyítjuk, és a szerves anyagot kétszer 20 ml etil-acetátba átrázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium- szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon halványsárga színű, szilárd anyag formájában kapjuk a terméket. Ezt az anyagot etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 1:9 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 3,8 g (hozam: 100 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 205-206 ’C.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 3438 (br), 2900 (br), 1725 (s), 1713 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1231 (vs), 1156 (s), 850 (s) cm-1.
1 H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,9-6,4 (8H, m), 3,68 (3H, s).
13C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 166,57, 163,3 (d, ^0-1^249,9 Hz), 163,03 (d, Uc-F^O Hz), 155,68, 152,61, 135,58, 134,74, 131,75 (d, 3Jc-F-8,3 Hz), 131,28 (d, 3Jc-F-9,l Hz), 117, 115,7 (d, 2JCF-22,6 Hz), 115,4 (d, 2Jc f-22,6 Hz), 33,6 ppm.
Analízis a C17H12F2N4O2 képlet alapján; számított: C: 59,05, H: 3,53, N: 16,37; talált: C: 59,54, H: 3,58, N: 16,27 %.
5. példa
3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-2-propénol
a) lépés
3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-2-propenoil-klorid
3,8 g (11,0 mmól) 80 ’C hőmérsékleten és 13 Pa nyomáson megszárított 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(lmetil-lH-tetrazol-5- il)-2-propénsav 20 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához egyszerre hozzáadunk 4 ml (46,0 mmól) tisztított (kalcium- hidridről újra ledesztillált) oxalil-kloridot. Utánna a reakcióelegyet fokozatosan felmelegítjük, és 2 órán át forraljuk. Ezután az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a fölös oxalil-klorid eltávolítása céljából a maradékot 2 órán át szobahőmérsékleten, 267 Pa nyomáson, majd ezután 16 órán át 50 ’C hőmérsékleten, 13 Pa nyomáson szárítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk.
b) lépés
3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-( I -metil-1 H-tetrazol-5-il)-2-propénol
A fenti a) lépésben leírt módon kapott savkloridot 5
HU 201532 Β feloldjuk 150 ml tetrahidro-furánban, és az oldatot argonatmoszférában -78 ’C hőmérsékletre hűtjük. Az így kapott, világosbamás színű oldathoz -78 ‘C hőmérsékleten hozzáadunk 8,0 ml 1,0 mólos tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldatot. A negyedóra múlva elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 50:50 térfogatarányú elegye] csak egyetlen mozgékony foltot mutat, Rf-0,23.
A nyers reakcióelegyet 20 ml 2 mólos kénsav-oldattal hígítjuk. A vizes részt kétszer 40 ml etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részeket egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 3,64 g (hozam: 100 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Az így kapott nyers allil-alkoholt további tisztítás nélkül, azonnal felhasználjuk a következő reakciólépésben.
Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e=328 (M+H)+.
IR-spektrum (Kbr), nűmax: 3388 (v.br), 1600 (s), 1501 (s), 1225 (s), 1156 (s) 838 (s), 750 (s) cm’1.
Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,5-6,9 (8H, m), 4,52 (2H, széles), 3,42 (3H, s), 3,75 (1H, széles, D2O-val kicserélhető).
Ή-NMR-spektrum (DMSO-dő, delta: 7,5-6,9 (8H, m) 5,23 (1H, t, J-5,5 Hz), 4,27 (2H, d, J-5,5 Hz), 3,54 (3H, s) ppm.
6. példa
4,4’ -Difluor-3,3’-dimetil-benzofenon
61,43 g (460 mmól) alumínium-klorid és 135 ml szén-tetraklorid erélyesen kevert elegyéhez 0 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 8 ml (73 mmól) 2-fluor-toluolt. 10 perc múlva megkezdjük 92 ml (837 mmól) 2-fluor-toluol és 75 ml szén-tetraklorid elegyének becsepegtetését, ezt a becsepegtetést 4 óra alatt végezzük el, majd utánna a reakcióelegyet további 2 órán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük.
FIGYELMEZTETÉS:
A 2-fluor-toluol beadagolása után a reakció magától erősen beindul.
Ezután az elegyet -20 ’C hőmérsékletre hűtjük, és a reakciót 250 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és mágnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 200 ml benzolban, és az oldathoz hozzáadunk 200 ml vizet és 50 ml ecetsavat. Az így kapott elegyet 15 órán át keverjük, majd a szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etanolból kristályosítva, 50 g (hozam: 49 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 128-130 ‘C.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 1650 cm’1.
Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,66 (d, J-7,3 Hz, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,09 (t, J-8,8 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H).
Analízis a C15H12F2O képlet alapján: számított: C: 73,16, H: 4,91; talált: C: 72,96, H: 4,80 %.
7. példa
1,1 -Bisz-(4 -fluor-3-metil-fenil)-2-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-etanol
2,55 g (26 mmól) 1,5-dimetil-tetrazol 15 ml vízmentes tetrahidro- furánnal készült oldatához -78 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 12,5 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot (31,2 mmól), és az elegyet negyedórán át keverjük. Utána hozzáadjuk 5 g (20,3 mmól) 4,4’-difluor-3,3’-dimetil-benzofenon 20 ml vízmentes tetrahidro- furánnak készült oldatát, a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd a reakciót 250 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. A vizes részt háromszor 50 ml etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített, szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 3,7 g (hozám: 52 %) terméket kapunk. Ezt a terméket etil-acetát és hexán (izomerkeverék) elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 41-42 ’C.
Ir-spektrum (KBr), nűmax: 3400 (br) cm'1.
Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,20 (d, J-7,1 Hz, 2M), 7,10 (m, 2H), 6,88 (t, J-8,6 Hz, 2H), 4,84 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 2,20 (s, 6H).
Analízis a C18H18F2N4O képlet alapján: számított: C: 62,79, H: 5,27, N: 16,27; talált: C: 62,73, H: 5,32, N: 16,16 %.
8. példa
1,1 -Bisz-(4-fluor-8-metil-fenil)-2 -(1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén
3,58 g (10,9 mmól) l,l-bisz-(4-fluor-3-metil-fenil)-2-(l-metil- lH-tetrazol-5-il)-etanol és 530 mg kálium-hidrogén-szulfát keverékét másfél órán át 195 ’C hőmérsékleten tartjuk. Utána a keveréket 70 ’C hőmérsékletre hűtjük, és hozáadunk 50 ml kloroformot, Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva 3,38 g (hozam: 100 %) cím szerinti vegyüketet kapunk, op.: 138-139 ’C,
Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,20-6,80 (m, 6H), 6,65 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Analízis a C18H16F2N4 képlet alapján: számított: C: 66,25, H: 4,95, N: 17,17; talált: C: 66,15, H: 5,05, N: 17,24 %. Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 9,62 (s, 1H),
7,25-7,05 (m, 3H), 6,85-6,65 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Analízis a C19H16F2N4O képlet alapján: számított: C: 64,41, H: 4,56, N: 15,82; talált: C: 64,60, H: 4,70, N: 15,62 %.
9. példa ,l-Bisz-(2,4-dimetil-fenil)-2-(l-metil-IH-tetrazoI-5-il)-etanol
8,9 g (91,0 mmól) 1,5-dimetil-tetrazol 100 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatához -60 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 48 ml 1,89 mólos n-butil-lítium-oldatot (91,0 mmól). Az elegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadjuk 18 g (76 mmól) 2,2’,4,4’-tetrametil-benzofenon [amelyet a J. Am. Chem. Soc., 81, 4858 (1959) közleményben leírt módszerrel állítunk elő] 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, és eközben hagyjuk -20 ’C hőmérsékletre
HU 201532 Β melegedni. Utánna a reakciót 1 normál sósavval befagyasztjuk, majd az elegyet kloroformmal kirázzuk.
Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 22 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 175-177 ’C.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 3390 (br), 1620 (s), 1460 (s), 1200 (s), 820 (s) cm1.
’H-NMR-spektrum (CDCb). delta: 7,26 (2H, d), 6,95-6,83 (4H, m), 4,00 (1H, s), 3,82 (2H, s), 3,41 (3H, s), 2,23 (6H, s), 1,83 (6H, s) ppm.
13C-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 152,34,
139,28, 137,32, 135,79, 133,24,126,26,125,92, 77,47, 35,04, 32,99, 21,28, 20,76 ppm.
Analízis a C20H24N4O képlet alapján: számított: C: 71,41, H: 7,20, N: 16,67; talált: C: 70,82, H: 7,26, N: 16,45 %.
10. példa ,l-Bisz-(2,4-dimetil-fenil)-2-(l -metil-lH-tetrazol· 5-il)-etilén
1,8 g (5,4 mmól) l,l-bisz-(2,4-dimetil-fenil)-2-(lmetil-ΙΗ- tetrazol-5-il)-etanol és 100 mg kálium-hidrogén-szulfát keverékét egy 50 ml térfogatú lombikba tesszük, és a lombikot belemerítjük egy 190 °C hőmérsékletre előmelegített olajfűrdőbe. Negyedóra múlva a kapott ömledéket lehűtjük, és diklór-metánt adunk hozzá. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk, ily módon 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 143-143,5 ’C.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 2930 (s), 1635 (s), 1620 (s), 1510 (s), 1450 (s), 820 (s), 740 (s) cm-’.
1 H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,15-6,80 (6H, m), 6,60 (1H, s), 3,40 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,18 (3H, s), 1,85 (3H, s) ppm.
13C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 154,18, 152,21, 138,54, 138,38, 138,06, 135,67, 135,40, 135,18, 131,78, 131,72, 129,90, 129,66, 126,77, 126,55, 111,99, 33,65, 21,02, 20,69, 19,95 ppm.
Analízis a C20H22N4 képlet alapján: számított: C: 75,45, H: 6,97, N: 17,60; talált: C: 75,04, H: 7,03, N: 17,63 %.
11. példa
1.1- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(]-metil-1 H-tetrazol-5-il)-etilén
a) lépés
1.1- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il)-etanol
0,98 g (10,0 mmól) 1,5-dimetil-tetrazol 20 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához -30 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 4,7 ml 2,14 mólos n-butil-lítium-oldatot (10,0 mmól). Az elegyet negyedórán át keverjük, majd -50 ’C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 1,74 g (8,0 mmól) 4,4’-difluor-benzofenont. A reakcióelegyet 1 órán át -50 ’C hőmérsékleten, majd további 1 órán át -10 ’C hőmérsékleten keverjük, és ezután a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. Az elegyet diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részt megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 116-118 ’C.
Analízis a C16H14F2N4O képlet alapján: számított: C: 60,76, H:4,47, N: 17,72; talált: C: 60,62, H: 4,52, N: 17,63 %. b) lépés
1.1- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén
4,2 g (12,7 mmól) a fenti a) lépésben leírt módon előállított 1,1 -bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-etanol és kálium-hidrogén-szulfát elegyét félórán át 195 ’C hőmérsékleten tartjuk. Lehűtés után az elegyet feloldjuk kloroformban, és az oldatot vízzel mossuk. A szerves részt megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, ily módon 3,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 169-171 ’C.
Analízis a C16H12F2N4 képlet alapján: számított: C: 64,43, H: 4,06, N: 18,88; talált: C: 63,93, H: 4,00, N: 19,25 %.
72. példa
3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-l-bróm-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propén
a) lépés
5-Etil-l-metil-1 H-tetrazol
4,9 g (0,05 mól) 1,5-dimetil-tetrazol 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához -78 ’C hőmérsékleten, semleges atmoszférában negyedóra alatt hozzáadunk 20 ml 2,5 mólos, hexános (izomerkeverék) n-butil-lítium-oldatot (0,05 mól). Az elegyet félórán át keverjük, ezalatt sárgás csapadék válik ki belőle. Utána negyedóra alatt hozzáadunk 3,7 ml (0,06 mól) metil-jodidot, és a reakcióelegyet további félórán át keverjük. Az így kapott tiszta oldatot vízzel hígítjuk, és háromszor 50 ml etil-acetáttal kirázzuk. A vizes részt kétszer 25 ml kloroformmal mossuk, majd az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot desztilláció útján tisztítjuk, ily módon 5,2 g (hozam: 92 %) cím szerinti vegyületet kapunk, f.: 89-90 °C/6,7 Pa.
’H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 4,05 (s, 3H), 2,86 (q, 2H), 1,41 (t, 3H).
’3C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 156,0, 33,24, 16,75, 11,20.
b) lépés
1.1- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il)-propanol
5,6 g (0,05 mól), a fenti a) lépésben leírt módon kapott 5-etil-l-metil-lH-tetrazol 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 ’C hőmérsékletű hűtőfíirdőben, semleges atmoszférában 5 perc alatt hozzáadunk 20 ml 2,5 mólos, hexános n- butil-lítium-oldatot (0,05 mól). Az elegyet félórán át keverjük, majd 5 perc alatt hozzáadjuk 10,8 g (0,05 mól) 4,4’-difIuor- benzofenon 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután az elegyet 2 órán át keverjük, és eközben hagyjuk a hűtőfürdőt lassan -20 ’C hőmérsékletre melegedni. Utána a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet háromszor 50 ml etil-acetáttal, majd háromszor 50 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és 7
HU 201532 Β az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott, fehérszínű, szilárd anyagot etanol és hexán elegyéből átkristályosítva tisztítjuk, ily módon 10,8 g (hozam: 65 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 160-161 ’C.
IR-spektrum (KBr), nű 3400 cm'1.
’H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,8-7,02 (m, 8H), 5,95 (s, IH), 4,65 (q, IH), 3,98 (s, 3H), 1,29 (d, 2H).
13C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 162,57, 162,37, 159,14, 156,71, 142,48, 140,54, 128,25, 128,13, 127,52, 127,42, 114,67, 114,41,114,38, 78,56, 36,99, 33,43, 14,52.
Analízis a C17H16F2N4O képlet alapján: számított: C: 61,81, H: 4,88, N: 16,96; talált: C: 61,79, H: 4,90, N: 17,09 %.
c) lépés
I,1 -Bisz-(4-fluor-fenil)-2-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-]-propén
8,25 g (0,025 mól), a fenti b) lépésben leírt módon kapott 1,1- bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol5-il)-propanol és 100 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrát 60 ml xilollal készült szuszpenzióját 12 órán át forráljuk, és eközben a reakcióban keletkező vizet egy Dean-Stark-féle vízleválasztó feltéttel elkülönítjük. Ezután a reakcióelegyet még melegen 10 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oídattal és 100 ml vízzel mossuk. A szerves részről az oldószert ledesztilláljuk ily módon majdnem fehérszínű, kristályos anyag formájában kapjuk a terméket. Ezt az anyagot etanol és hexán elegyéből átkristályosítjuk, íly módon fehérszínű, kristályos anyag formájában 7,1 g (hozam: 91 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 146- 147 ’C.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 1575, 1500 cm'1 .
Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,42-6,58 (m, 8H), 3,53 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
13C-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 163,37, 163,08, 160,13, 155,61, 144,60, 145,34, 136,47, 136,42, 136,24, 136,19, 131,65, 131,54, 131,11, 131,01, 119,53, 115,51, 115,27, 115,22, 33,50, 21,20.
Analízis a C17H14F2N4 képlet alapján: számított: C: 65,37, H: 4,51, N: 17,94; talált: C: 65,64, H: 4,61, N: 18,09 %.
d) lépés
3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-l-bróm-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propén
61,46 g (0,197 mól), a fenti c) lépésben leírt módon kapott l,l-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lHtetrazol-5-il)-l-propén, 35,06 g (0,197 mól) N-brómszukcinimid és katalitikus mennyiségű azobisz-izobutironitril vagy benzoil-peroxid 1,2 1 szén- tetrakloriddal készült szuszpenzióját 2 órán át semleges atmoszférában forráljuk. Utána szobahőmérsékletre hűtjük, és a szilárd részeket kiszűrjük. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott szilárd anyagot toluol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon fehérszínű, kristályos anyag formájában 72 g (hozam: 93 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 159-160 °C.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 1600 cm'1.
’H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,5-7,1 (m, 8H), 4,44 (s, 2H), 3,53 (s, 3H).
13C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 163,94, 163,74, 160,60 160,45, 143,42, 149,68, 135,20, 135,15, 134,69, 131,43, 131,31, 130,90, 130,80, 8
119,57, 115,94, 115,77, 115,65, 115,50.
Analízis a Ci7Hi3F2BrN4 képlet alapján: számított: C: 52,19, H: 3,34, N: 14,32; talált: C:52,58, H: 3,47, N: 14,49 %.
13. példa [l,l-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-l-propén-3-il]-trifenil-foszfónium-bromid
1,95 g (0,005 mól), a 12. példa d) lépésében leírt módon előállított 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-l-bróm-2-(lmetil-lH- tetrazol-5-il)-2-propén és 1,3 g (0,005 mól) trifenil-foszfin 25 ml ciklohexánnal készült szuszpenzióját felforraljuk, félórás forralás után a reakcióelegy tiszta oldat lesz. Összesen 1 órás forralás után az elegyből fehérszínű csapadék válik ki. A reakcióelegyet ezután további 8 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és dietil-éterrel mossuk. Ezt a fehérszínű, porszerű anyagot 50 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítva 3,0 g (hozam: 92 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 254-255 ’C.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 3450, 1600, 1500,
1425 cm'1.
‘H-NMR-spektrum (DMSO-dő), delta: 7,92-6,80 (m, 23H), 4,94 (6d, 2H), 3,83 (s, 3H).
13C-NMR-spektrum (DMSO-dő), delta: 163,53,
163,36, 160,28, 160,87, 154,04, 153,89, 152,76,
135,11, 134,79, 134,16, 133,68, 133,54, 130,53,
130,45, 130,35, 130,21, 130,07, 118,02, 116,89,
116,18, 115,89, 115,62, 115,32, 111,43, 111,39, 34,22, 28,88, 28,22.
Analízis a C3sH28BrF2N4P képlet alapján: számított C: 64,31, H: 4,32, N: 8,57; talált: C: 64,02, H: 4,37, N: 8,89 %.
14. példa
4,4’ -Difluor-2,2’-dimetil-benzofenon
6,1 g (46,0 mmól) alumínium-klorid 14 ml széntetrakloriddal készült szuszpenziójához 0 “C hőmérsékleten, erélyes keverés közben hozzáadjuk 10 g (90,0 mmól) 3-fluor-toluolnak egy 1 g súlyú részletét, és az elegyet 10 percig keverjük. Ezután hozzáadjuk a 3fluor-toluol többi részét 9 ml szén-tetrakloriddal hígítva, és a reakcióelegyet 4 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Utána -20 ’C hőmérsékletre hűtjük, és 25 ml 1 normál sósav hozzáadásával elhidrolizáljuk. A szerves részt elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 20 ml benzol, 20 ml víz és 5 ml ecetsav elegyével 16 órán át keverjük, majd a vizes részt elválasztjuk, és dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata (adszorbens: szilikagél, futtató elegy: etil-acetát és hexán 5:95 térfogatarányú elegye) három foltot jelez: Rp«0,67, Rp-0,59 és Rf-0,56 értékeknél. A fenti maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 0,5:99,5 térfogatarányú elegyét használjuk. Az egyes frakciókat vékonyréteg-kromatográfiásán vizsgáljuk, futtató elegyként etil- acetát és hexán 5:95 térfogatarányú elegyét használjuk. Az ezen vizsgálat szerint az Rp-0,67-nél megjelenő frakciókat egyesítjük, e frakciókból 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 50-52 ’C.
HU 201532 Β
Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-247 (M+H)+.
^-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,26 (2H, dd), 6,96 (2H, dd), 6,87 (2H, dt), 2,42 (6H, s).
Analízis a C15H12F2O képlet alapján: számított: C: 73,17, H: 4,93; talált: C: 73,34, H: 5,02 %.
15. példa
1.1- Bisz-(4-fluor-2-metil-fenil)-2-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il)-etanol
3,8 g (39,0 mmól) 1,5-dimetil-tetrazol 40 ml tetrahidro-furánnal készült szuszpenziójához -40 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 17,7 ml 2,2 mólos butil-lítium-oldatot (39,0 mmól). Az elegyet 10 percig keverjük, majd hozzáadunk 8 g (32,5 mmól) 4,4’-difluor-2,2’- dimetil-benzofenont, és az oldatot 3 órán át keverjük. Utánna a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. Ezt követően a vizes részt elválasztjuk, és etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 7,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 186—188 ’C.
Analízis a C18H18F2N4O képlet alapján: számított: C: 62,99, H: 5,27, N: 16,27; talált: C: 63,01, H: 5,34, N: 16,18 %.
16. példa
1.1- Bisz-(4-fluor-2-metil-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén
0,5 g (1,5 mmól) l,l-bisz-(4-fluor-2-metil-fenil)2-(l-metil-1H- tetrazol-5-il)-etanol és 0,2 g p-toluolszulfonsav 30 ml toluollal készült elegyét 16 órán át forraljuk. Utánna a reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml dietil-éterrel hígítjuk, és először telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, ily módon 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 120-125 ’C.
Analízis a C18H16F2N4 képlet alapján: számított: C: 66,25, H: 4,95, N: 17,17; talált: C: 66,55, H: 4,92, N: 16,84 %.
17. példa
2,2’ -Difluor-4,4 ’ -dimetil-benzofenon
14. példában leírt oszlopkromatográfiás elválasztás során nyert azon frakciókról, amelyek az Rf=0,56-nál megjelenő vegyületet tartalmazzák, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot hexánnal eldörzsöljük. Ily módon 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 84-85,5 ’C.
’H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,57 (2H, t, Jh- h- 8 Hz), Jfh- 8 Hz), 7,02 (2H, d, Jh-h- 8 Hz), 6,89 (2H, d, JFH- 8 Hz), 2,39 (6H, s).
Analízis a C15H12F2O képlet alapján: számított: C: 73,17, H: 4,92; talált: C: 73,19, H: 4,88 %.
18. példa
1.1- Bisz-(2-fluor-4-metil-fenil)-2-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il)-etanol
4,6 g (4,7 mmól) 1,5-dimetil-tetrazol 40 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához -50 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 21,4 ml 2,2 mólos butil-lítium-oldatot (4,7 mmól). Az elegyet 10 percig keverjük, majd hozzáadjuk 2,2’-difluor-4,4’-dimetil-benzofenon 15 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Az elegyet 2,5 órán át keverjük, és eközben hagyjuk -10 ’C-ra melegedni. Ezután a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, a vizes részt elválasztjuk, és diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd izopropil-acetátból kristályosítjuk. Ily módon 8,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 150-151 ’C.
Tömegspektrum: m/e- 344 (M+).
Analízis a C18H18F2N4O képlet alapján: számított: C: 62,79, H: 5,27, N: 16,27; talált: C: 62,84, H: 5,23, N: 16,28 %.
19. példa
1,1 -Bisz-(2-fluor-4-metil-fenil)-2-(1 -metil- 1H-tetrazol-5-il)-etilén
7,3 g (21,0 mmól) l,l-bisz-(2-fluor-4-metil-fenil)2-(l-metil-lH- tetrazol-5-il)-etanol és 3 g p-toluolszulfonsav 200 ml toluollal készült szuszpenzióját 4 órán át forraljuk. Lehűlés után az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, telített nátrium-hidrogén- karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és a szerves részt megszárítjuk. Ezután az oldószert ledesztillálkjuk, és a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 58-60 ’C.
Analízis a C18H16F2N4 képlet alapján: számított: C: 66,25, H: 4,95, N: 17,17; talált: C: 66,27, H: 4,94, N: 16,93 %.
20. példa l-Metil-5-tetrazolil-ecetsav-etil-észter g 1,5-dimetil-tetrazol 100 ml vízmentes tetrahidro-furán és 20 ml hexametil-foszforsav-triamid elegyével készült oldatához -78 ’C hőmérsékleten (acetonos szárazjeges fürdőben), argonatmoszférában hozzácsepegtetünk 50 ml 2,5 mólos hexános n- butil-lítium-oídatot (1,2 egyenérték). Az 1,5-dimetil-tetrazol deprotonálása céljából az elegyet 40 percig -78 ’C hőmérsékleten, majd félórán át -20 ’C hőmérsékleten tartjuk. Az így kapott anion-oldatot újra -78 ’C hőmérsékletre hűtjük, és egy zárt csövön át, 45 perc alatt hozzáadagoljuk 12 ml klór-hangyasav- etilészter 50 ml tetrahidro-furánnal készült, -78 ’C hőmérsékletre lehűtött oldatához. Utánna a reakcióelegyet 2 normál, vizes sósavval hígítjuk, ezután telített vizes nátrium- klorid-oldatot adunk hozzá, és etilacetáttal kirázzuk. A szerves részről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapót 4 g terméket etil-acetát és hexán (izomerkeverék) elegyéből kristályosítva tovább tisztítjuk, ily módon 3,52 g (hozam: 21 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 64-66 ’C.
Analízis a C6H10N4O2 képlet alapján: számított: C: 42,35, H: 5,92, N: 32,92; talált: C: 42,40, H: 5,98, N: 33,15 %.
21. példa
3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észier
HU 201532 Β ml tetrahidro-furánhoz -78 ’C hőmérsékleten, argonatmoszférában hozzáadjuk 2 ml titán-tetraklorid és 2 ml szén-tetraklorid elegyét. A kapott szuszpenziót félórán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 0,2 g 4,4’-difluor-benzofenont. Az elegyet további félórán át keverjük, majd hozzácsepegtetjük 0,15 g l-metil-5-tetrazolil-ecetsav-etil-észter 1 ml vízmentes piridinnel készült oldatát. A sötét, bamásszínű szuszpenziót negyedórán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk 0 ’C hőmérsékletre melegedni, ennek során sűrű, kenőcsszerű anyagot kapunk. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vízre öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal kirázzuk, ily módon a nyerstermékhez jutunk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etilacetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 térfogatarányú elegye, ötszöri futtatás] Rf-0,3-nál jelzi a kívánt terméket. A nyersterméket preparatív réteg-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk [2 db, egyenként 20 x 20 cm méretű lemez, rétegvastagság: 0,25 mm, futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 térfogatarányú elegye, kétszeri futtatás]. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk, amely azonos a
3. példa szerinti vegyülettel.
22. példa [3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propén-l-ilJ-foszfonsav-dimetiTészter
1,17 g (3,0 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-l-bróm2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propén és 0,41 g (3,3 mmól) trimetil-foszfit szuszpenzióját 5 percig 100 ’C hőmérsékleten tartjuk. Utána az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a fölös trimetil-foszfitot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon világossárga színű, szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva tiszta, fehérszínű, szilárd anyag formájában a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 140-141 ’C.
IR-spektrum (KBr), nűm»: 1604, 1511 cm'1.
'H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,7-6,8 (8H, m), 3,6 (3H, s), 3,5 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,2 (2H, d).
Analízis a C19H19F2O3N4P képlet alapján: számított: C: 54,29, H: 4,56, N: 13,33; talált: C: 53,83, H: 4,48, N: 13,50 %.
23. példa l-(4-Fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l-fenil-etanol
29,25 g (0,298 mól) 1,5-dimetil-tetrazol 400 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatához -78 ’C hőmérsékleten, félóra alatt hozzáadunk 133 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium- oldatot (0,3325 mól). Az elegyet félórán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 50 g (0,25 mól) 4-fluor-benzofenont. A reakcióelegyet félórán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk 2 óra alatt 23 ’C-ra felmelegedni. A reakciót 100 ml 2 normál sósav hozáadásával befagyasztjuk, és a szerves oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kétszer 100 ml kloroformmal kirázzuk, az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott, bamaszínű olajat oszlop-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 20:80 arányú elegyét használjuk. 10
Ily módon fehérszínű, szilárd anyag formájában 46,3 g (hozam: 62 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 113-114 ’C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva).
Tömegspektrum (kémiai ionozáciő): m/e*=299 (M+H)+.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 3300 (br), 1605, 1510 cm'1.
'H-NMR-spektrum, delta: 7,34-7,15 (m, 7H), 6,93 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,67 (s, 3H) ppm.
l3C-NMR-spektrum, delta: 163,57, 160,29, 152,28, 144,94, 141,12, 141,08, 128,43, 127,87, 127,75,
127.67, 125,76, 115,25, 114,96, 77,03, 35,82, 33,35 ppm.
Analízis a C16H15FN4O képlet alapján: számított: C: 64,42, H: 5,07, N: 18,79; talált: C: 64,32, H: 5,05, N: 18,84 %.
24. példa (E)-l-(4-Fluor-fenil)~2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-1-fenil-elilén és (Z)-l-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-IHtetrazol-5-il)-l -fenil-etilén
3,2 g (10,74 mmól), a 23. példában leírt módon kapott tetrazoil- etanol és 800 mg kálium-hidrogénszulfát keverékét félórán át 195 ’C hőmérsékleten melegítjük. Utána az elegyet 100 ’C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 30 ml kloroformot, és az elegyet mindaddig dörzsölgetjük, míg a szilárd részek zöme fel nem oldódik. Az oldhatatlan szerves anyagot kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon világosbarna színű, szilárd anyag formájában a cím szerinti vegyületek keverékét kapjuk, súlya: 2,8 g (hozam: 93 %). A terméket etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk.
Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-281 (M+H)+.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 1640, 1600,1510, 1445, 1220 cm'1.
’H-NMR-spektrum, delta: 7,50-6,90 (m, 9H), 6,75 (s, 1H), 3,60 (s, 1,7 H), 3,43 (s, 1,3 H) ppm.
l3C-NMR-spektrum, delta: 165,19, 164,58, 161,26, 153,14, 152,97, 152,22, 152,13, 140,53, 137,81,
136,71, 133,99, 133,94, 131,74, 131,62, 130,38,
129.67, 129,29, 128,85, 128,65, 128,38, 115,97,
115,74, 115,66, 115,45, 108,29, 108,15, 33,70 ppm.
Analízis a C16H13FN4 képlet alapján: számított: C: 68,56, H: 4,68, N: 19,99; talált: C: 68,63, H: 4,77, N: 20,37 %.
25. példa
2-(l -Metil-tetrazol-5-il)-l ,1 -difenil-etanol g (0,204 mól) 1,5-dimetil-tetrazol 200 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát -78 ’C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 91 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot (0,227 mól), és az elegyet félórán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 31,1 g (0,171 mól) benzofenont, majd az elegyet először félórán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük, és ezután hagyjuk 23 ‘C hőmérsékletre melegedni. További 15 órás keverés után a reakciót 100 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet háromszor 150 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A ma-101
HU 201532 Β radékot etil- acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, ily módon fehérszínű, szilárd anyag formájában 10,5 g (hozam: 22 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 175-176 °C (etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva).
Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-281 (M+H)+.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 3300 (br), 1530, 1500 cm'1.
Ή-NMR-spektrum, delta: 7,50-7,20 (m, 10 H), 5,45 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,80 (s, 3H) ppm.
13C-NMR-spektrum, delta: 152,36, 145,63, 128,16,
127.28, 126,05, 125,94, 77,70, 35,90, 33,76 ppm.
Analízis a C16H16N4O képlet alapján: számított: C: 68,56, H: 5,76, N: 20,00; talált: C: 68,62, H: 5,81, N: 20,10 %.
26. példa
2.2- Dijenil-I-(I-metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén
2,15 g (7,68 mmól) 2-(l-metil-tetrazol-5-il)-l,ldifenil-etanol és 300 mg kálium-hidrogén-szulfát keverékét 20 percig 200 ’C hőmérsékleten tartjuk. Utána 50 ’C-ig hagyjuk lehűlni, majd 50 ml kloroformmal eldörzsöljük, és a szerves oldószeres oldatot leöntjük a szervetlen maradékról. A kloroformot ledesztilláljuk, ily módon krémszínű, szilárd anyag formájában 1,7 g (hozam: 85 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 147-148 ’C (etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva).
Tömegspektrum: (kémiai ionozáció): m/e-263 (M+H)+.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 1640, 1500, 1445 cm'1.
Ή-NMR-spektrum, delta: 7,50-7,00 (m, 1OH), 6,78 (s, 1H), 3,43 (s, 3H) ppm.
13C-NMR-spektrum, delta: 153.94, 152,18, 140,40, 137,83, 129,54, 129,37, 128,94, 128,59, 128,38,
128.28, 108,22, 33,56 ppm.
Analízis a C16H14N4 képlet alapján: számított: C: 73,27, H: 5,38, N: 21,36; talált: C: 73,25, H: 5,43, N: 21,43 %.
27. példa
2.2- Bisz-(4-metoxi-fenil)-l-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén g (0,204 mól) 1,5-dimetil-tetrazol 200 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát -78 ’C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 91 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot (0,227 mól), és az elegyet félórán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 41,3 g (0,171 mól) 4,4’-dimetoxi-benzofenont, és a reakcióelegyet először félórán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 2 óra alatt hagyjuk 23 ’C hőmérsékletre felmelegedni. Az elegyet 100 ml 2 normál sósavval megsavanyítjuk, és a szerves oldószert ledesztilláljuk. A vizes mnaradékot háromszor 300 ml etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, ily módon 48 g világosbarna színű, szilárd anyagot kapunk, feloldjuk 180 ml xilolban, az oldatot p-toluol-szulfonsav jelenlétében 1 órán át forraljuk, és eközben a keletkező vizet egy Dean-Stark-féle vízleválasztó feltéttel leválasztjuk. Utána az elegyet lehűtjük, 100 ml dietiléterrel hígítjuk, és az így kapott szilárd anyagot kiszűrjük. Ily módon krémszínű, szilárd anyag formájában 40 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 146-147 ’C (etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva).
Tomegspektrum (kémiai ionozáció): m/e-323 (M+H)+.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 1605, 1520, 1250 cm'1. Ή-NMR-spektrumm delta: 7,31 (d, J-7,8 Hz,
1H), 6,98 (d, J-7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J-7,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J-8,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,42 (s, 42 (s, 3H) ppm.
13C-NMR-spektrum, delta: 160,79, 160,16, 153,29, 133,33, 131,25, 130,32, 129,95, 127,36, 114,14, 113,69, 105,57, 55,40, 55,28, 33,71 ppm.
Analízis a C18H18N4O2 képlet alapján: számított: C: 67,07, H: 5,63, N: 17,38; talált: C: 66,93, H: 5,63, N: 17,05 %.
Claims (31)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol R1 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport,R2 és R5 jelentése hidrogénatom,R3 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,B jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)- karbonil-csoport, -CH2Y vagy -CH2Z általános képletű csoport, aholY jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy X csoport, aholX jelentése brómatom, klóratom vagy jódatom, ésZ jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, aholR10 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportR11 jelentése helyettesitetlen fenilcsoport, és vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogya) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (IV) általános képletű vegyületek, ahol R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, R8 jelentése hidrogénatom, (1-6 szénatomos alkoxi)- karbonil-csoport vagy metilcsoport, előállítására egy (V) általános képletű, ahol R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, benzofenon-származékot 5-helyettesített-1-metil-lH-tetrazollal alkilezünk, és a kapott (VH) általános képletű alkoholból, ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R8 jelentése a fenti, vizet hasítunk ki, vagyb) egy (L) képletű vegyületet, ahol R1, R2, R3, R4, R5, és R6 a fenti és alk 1-4 szénatomos alkilcsoport, a tetrazololgyűrűn egy metilhalogeniddel vagy egy dimetilszulfáttal metilezünk, ési) kívánt esetben a kapott, R8 helyén metilcsoportot tartalmazó (Id) általános képletű olefint (Ih) általános képletű vegyületté, ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6 és X jelentése a fenti, halogénezzük, és kívánt esetben a kapott (Ih) általános képletű vegyületet egy P(OR10)3 vagy PÍR11 )3 általános képletű, ahol Rí* jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R11 jelentése helyettesitetlen vagy egy vagy két 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy klóratommal helyettesített fenilcsoport, vegyülettel reagáltatva (Ij) 1)-111HU 201532 Β általános képletű, ahol R1, R2, R3, R4, R3, R6 és Z jelentése a fenti, vegyületté alakítjuk, vagy ii) kívánt esetben a kapott, R^ helyén etoxi-karbonil- csoportot tartalmazó (I), azaz az (la) általános képletű tetrazol-észtert közvetve vagy közvetlenül (lb) általános képletű alkohollá, ahol R1, R2, R3, R4, R3 és R6 jelentése a fenti, redukáljuk. (Elsőbbsége: 1988.02.18.)
- 2. Eljárás az (I) általános képletű, aholR* és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport,R2 és R5 jelentése hidrogénatom,R3 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,B jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)- karbonil-csoport, -CH2Y vagy -CH2Z általános képletű csoport, aholY jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy X csoport, aholX jelentése brómatom, klóratom vagy jódatom, ésZ jelentése (b) általános képletű csoport, ahol R11 jelentése fenilcsoport, és X jelentése vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (IV) általános képletű vegyületek, ahol R1, R2, R3, R4, R3 és R6 jelentése a fenti, R8 jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomos alkoxi)- karbonil-csoport vagy metilcsoport, ellőállítására egy (V) általános képletű, ahol R1, R2, R3, R4, R5 és R° jelentése a fenti, benzofenon-származékot 5-helyettesített 1-metil-lH-tetrazollal alkilezünk, és a kapott (VII) általános képletű alkoholból, ahol R1, R2, R3, R4, R3, R6 és R® jelentése a fenti, vizet hasítunk ki, ési) kívánt esetben a kapott, R8 helyén metílcsoportot tartalmazó (Id) általános képletű olefin (Ih) általános képletű vegyületté, ahol R\ R2, R3, R4, R3, R6 és X jelentése a fenti, halogénezzük és kívánt estben a kapott (Ih) általános képletű vegyületet egy P(R**)3 általános képletű, ahol R11 jelentése fenilcsoport, és X jelentése a fenti vegyülettel reagáltatva (Ij) általános képletű, ahol R1, R2, R3, R4, R3, R6 és Z jelentése a fenti, vegyületté alakítjuk, vagy ii) kívánt esetben a kapott R° helyén etoxi-karbonilcsoportot tartalmazó (I), azaz az (la) általános képletű terazol- észtert (lb) általános képletű alkohollá, ahol R1, R2, R3, R4, R3 és R6 jelentése a fenti, redukáljuk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol B jelentése hidrogénatom, R1, R2, R3, R4, R3 és R6 jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
- 4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol B, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, R3 és R6 jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy metilcsoport, R1 és R4 jelentése ezeken kívül még metoxicsoport is lehet, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
- 5. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállításáa, ahol B jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, R1, R2, R3, R4, R3 és R6 jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
- 6. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol B jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, R3 és R6 jelentése hidrogénatom, fluoratom, vagy metilcsoport, R1 és R4 jelentése ezeken kívül még metoxicsoport is lehet, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
- 7: A 2. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (Ii) általános képletű, aholR1, R2, R3, R4, R3, és R6 jelentése a fenti, és Y jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy X csoport, aholX jelentése brómatom, klóratom vagy jódatom, vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (Ii) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (Ii) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 és R6 jelentése hidrogénatom, fluoratom, vagy metilcsoport, R1 és R4 jelentése ezeken kívül metilcsoport is lehet, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
- 10. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (Ii) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan (Ii) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 és R6 jelentése hidrogénatom, fluoratom, vagy metilcsoport, R1 és R4 jelentése ezeken kívül metoxicsoport is lehet, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
- 12. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (Ii) általános képletű vegyületek előállítására, ahol, Y jelentése X csoport, ahol X jelentése brómatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987. 02.25.)
- 13. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (Ii) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 és R6 jelentése hidrogénatom, fluoratom, vagy metilcsoport, R1 és R4 jelentése ezeken kívül metoxicsoport is jelet, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületetket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
- 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (Ij) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z jelentése-121HU 201532 Β (a) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.02.18.)
- 15. A 14. igénypont szerinti eljárás olyan (Ij) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 és R6 jelentése hidrogénatom, fluoratom, vagy metilcsoport, R1 és R4 jelentése ezeken kívül metoxicsoport is lehet, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.02.18.)
- 16. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (Ij) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z jelentése (b) képletű csoport, s abban R11 fenicsoport, és X brómatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
- 17. A 16. igénypont szerinti eljárás olyan (Ij) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 és R6 jelentése hidrogénatom, fluoratom, vagy metilcsoport, R1 és R4 jelentése ezeken kívül metoxicsoport is lehet, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
- 18. A 2. igénypont szerinti eljárás l,l-bisz-(4-fluorfenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l-propén előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
- 19. A 2. igénypont szerinti eljárás 3,3-bisz-(4-fluorfenil)-l-bróm-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propén előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
- 20. A 2. igénypont szerinti eljárás 3,3-bisz-(4-fluorfenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propénol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
- 21. A 2. igénypont szerinti eljárás [l,l-bisz-(4-fluorfenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l-propén-3-il]-trifenil-foszfónium- bromid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.0.25.)
- 22. A 2. igénypont szerinti eljárás l,l-bisz-(4-fluorfenil)-2- (l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
- 23. A 2. igénypont szerinti eljárás l,l-bisz-(2,4-dimetii-fenil)2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén elállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk. (Elspbbsége: 1987.02.25)
- 24. A 2. igénypont szerinti eljárás l,l-bisz-(4-fluor3- metil-fenil)-2-( 1 -metil-1 H-tetrazoí-5 -il) előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk. (Elsőbbsége 1987.02.25.)
- 25. A 2. igénypont szerinti eljárás l,l-bisz-(4-fluor2-metil- fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
- 26. A 2. igénypont szerinti eljárás l,l-bisz-(2-fluor4- metil-fenil)-2-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-iI)-etilén előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02..25.)
- 27. A 2. igénypont szerinti eljárás 3,3-bisz-(4-fluorfenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter előállításra, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
- 28. A 2. igénypont szerinti eljárás l-(4-fluor-fenil)2-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5 -il) 1 -fen il-éti lén előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
- 29. A 2. igénypont szerinti eljárás 2,2-difenil-l-(2metil-lH- tetrazol-5-il)-etilén előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
- 30. A 2. igénypont szerinti eljárás 2,2-bisz-(4-metoxi-fenil)-l- (l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
- 31. Az 1. igénypont szerinti eljárás [3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propén-l-il] -foszfonsav-dimetil- észter előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.02.18.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1855887A | 1987-02-25 | 1987-02-25 | |
| US07/151,512 US4898949A (en) | 1987-02-25 | 1988-02-18 | Intermediates for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT47258A HUT47258A (en) | 1989-02-28 |
| HU201532B true HU201532B (en) | 1990-11-28 |
Family
ID=26691250
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU895133A HU201534B (en) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Process for producing tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| HU895124A HU201533B (en) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Process for producing intermediary compounds for the purpose or obtaining tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood |
| HU88885A HU201532B (en) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Process for producing intermediates for the purpose of obtaining tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU895133A HU201534B (en) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Process for producing tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| HU895124A HU201533B (en) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Process for producing intermediary compounds for the purpose or obtaining tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4898949A (hu) |
| JP (1) | JP2603284B2 (hu) |
| KR (1) | KR960007167B1 (hu) |
| CN (1) | CN1030077C (hu) |
| AT (1) | AT395588B (hu) |
| AU (1) | AU610562B2 (hu) |
| BE (1) | BE1002115A3 (hu) |
| CA (1) | CA1328269C (hu) |
| CH (1) | CH678182A5 (hu) |
| DE (1) | DE3805789C2 (hu) |
| DK (2) | DK97388A (hu) |
| ES (1) | ES2009547A6 (hu) |
| FI (1) | FI96600C (hu) |
| FR (1) | FR2611201B1 (hu) |
| GB (1) | GB2202845B (hu) |
| GR (1) | GR1000473B (hu) |
| HU (3) | HU201534B (hu) |
| IE (1) | IE61608B1 (hu) |
| IT (1) | IT1216752B (hu) |
| LU (1) | LU87143A1 (hu) |
| MY (1) | MY102290A (hu) |
| NL (1) | NL8800468A (hu) |
| NO (1) | NO178432C (hu) |
| NZ (1) | NZ223621A (hu) |
| PT (1) | PT86821B (hu) |
| SE (3) | SE504553C2 (hu) |
| YU (1) | YU46781B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4870187A (en) * | 1988-08-23 | 1989-09-26 | Bristol-Myers Company | Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl compounds |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5260325A (en) * | 1991-08-19 | 1993-11-09 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking tertiary amides |
| CA2137049A1 (en) * | 1993-12-15 | 1995-06-16 | John K. Thottathil | Amino acid salts of and methods for preparing antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
| ATE360608T1 (de) * | 1997-12-19 | 2007-05-15 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Verfahren zur herstellung von 1,3-diolen |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4160100A (en) * | 1973-03-23 | 1979-07-03 | American Home Products Corporation | Oxamic acid derivatives |
| US4013647A (en) * | 1976-03-23 | 1977-03-22 | American Home Products Corporation | Morpholine containing tetrazole-5-carboxamide derivatives |
| JPS53147073A (en) * | 1977-05-24 | 1978-12-21 | Sankyo Co Ltd | Mevalonolactone derivatives |
| NZ194557A (en) * | 1979-08-17 | 1984-09-28 | Merck & Co Inc | Substituted pyranone derivatives;dihydroxy acids therefrom;pharmaceutical compositions |
| US4375475A (en) * | 1979-08-17 | 1983-03-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4567289A (en) * | 1979-08-17 | 1986-01-28 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
| EP0068038B1 (en) * | 1981-06-29 | 1985-09-25 | Merck & Co. Inc. | (+)-(4r,6s)-(e)-6-(2-(4'-fluoro-3,3',5-trimethyl-(1,1'-biphenyl)-2-yl)ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2h-pyran-2-one, a process for preparing and a pharmaceutical composition containing the same |
| HU204253B (en) * | 1982-11-22 | 1991-12-30 | Sandoz Ag | Process for producing mevalonolactone analogues and derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US4739073A (en) * | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| ES8609193A1 (es) * | 1983-01-24 | 1986-07-16 | Sandoz Ag | Procedimiento para preparar analogos de mevalonolactona y derivados de los mismos |
| US5105017A (en) * | 1983-07-18 | 1992-04-14 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonist intermediates |
| CA1327360C (en) * | 1983-11-14 | 1994-03-01 | William F. Hoffman | Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents |
| US4613610A (en) * | 1984-06-22 | 1986-09-23 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives |
| DE3582674D1 (de) * | 1984-06-22 | 1991-05-29 | Sandoz Ag | Pyrazolanaloge von mevalonolakton und abkoemmlinge davon, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung. |
| US4668794A (en) * | 1985-05-22 | 1987-05-26 | Sandoz Pharm. Corp. | Intermediate imidazole acrolein analogs |
| US4621099A (en) * | 1985-09-23 | 1986-11-04 | Usv Pharmaceutical Corporation | Polyene compounds useful in the treatment of allergic responses |
| US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4678806A (en) * | 1986-09-02 | 1987-07-07 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of antihypercholesterolemic compounds |
| AU601264B2 (en) * | 1987-02-25 | 1990-09-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
-
1988
- 1988-02-18 US US07/151,512 patent/US4898949A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 GB GB8804281A patent/GB2202845B/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 HU HU895133A patent/HU201534B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 DE DE3805789A patent/DE3805789C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 MY MYPI88000180A patent/MY102290A/en unknown
- 1988-02-24 FI FI880868A patent/FI96600C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 HU HU895124A patent/HU201533B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 CA CA000559671A patent/CA1328269C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 AU AU12132/88A patent/AU610562B2/en not_active Ceased
- 1988-02-24 NO NO880802A patent/NO178432C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 NL NL8800468A patent/NL8800468A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-02-24 KR KR1019880001915A patent/KR960007167B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 HU HU88885A patent/HU201532B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 FR FR888802212A patent/FR2611201B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 NZ NZ223621A patent/NZ223621A/en unknown
- 1988-02-24 SE SE8800637A patent/SE504553C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 DK DK097388A patent/DK97388A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-02-24 JP JP63041828A patent/JP2603284B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 PT PT86821A patent/PT86821B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 IT IT8819526A patent/IT1216752B/it active
- 1988-02-24 CH CH691/88A patent/CH678182A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 GR GR880100100A patent/GR1000473B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 ES ES8800533A patent/ES2009547A6/es not_active Expired
- 1988-02-24 IE IE50288A patent/IE61608B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 AT AT0046088A patent/AT395588B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 BE BE8800219A patent/BE1002115A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 LU LU87143A patent/LU87143A1/fr unknown
- 1988-02-25 YU YU36488A patent/YU46781B/sh unknown
-
1992
- 1992-10-20 CN CN92111551A patent/CN1030077C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-24 SE SE9300977A patent/SE512485C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 SE SE9300976A patent/SE503201C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-06 DK DK113897A patent/DK113897A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU204516B (en) | Process for producing intermediates of tetrazol derivatives for diminishing cholesterol content of blood | |
| HU201063B (en) | Process for producing enolether derivatives of piroxicames | |
| HU185982B (en) | Process for producing 1,dihydro-3h-pyrrolo-bracket-1,2-a-bracket closed-pyrolle-1-carboxylic acids and esters thereof | |
| CA1340430C (en) | Preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds and intermediates thereof | |
| HU201532B (en) | Process for producing intermediates for the purpose of obtaining tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood | |
| US5110940A (en) | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds | |
| Hashimoto et al. | Oxidative coupling of ketene dithioacetals with silylated carbon nucleophiles by the use of trityl tetrafluoroborate | |
| Ismailov et al. | Derivatives of α-phosphorylated aldehydes | |
| CA1204435A (en) | Preparation of penicillin and cephalosporin compounds and novel intermediates useful therein | |
| AU601264B2 (en) | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds | |
| CZ2005388A3 (cs) | Způsob přípravy 3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-onu | |
| GB2202846A (en) | 1,1-diphenyl-2tetrazolyl-ethene derivatives | |
| US4939265A (en) | Intermediates and process for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds | |
| NO178767B (no) | Tetrazolmellomprodukt og fremgangsmåte til fremstilling derav | |
| HU184513B (en) | Process for preparing prostaglandin-f down 2 alpha-derivatives | |
| IL105487A (en) | Process for preparing anti-hypercholesterolemic compounds | |
| DD297818A5 (de) | Neue tetrazol-zwischenprodukte, ihre herstellung und verwendung zur herstellug von antihypercholesterinaemischen mitteln | |
| JPH0770160A (ja) | ヒドラジン化合物 | |
| IE65548B1 (en) | Preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds and intermediates thereof | |
| JP2003089692A (ja) | ４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾールの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |