AT395588B - Neue tetrazolverbindungen, und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
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Description
AT 395 588 B
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tetrazol Verbindungen, die zur Herstellung neuer Inhibitoren des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase geeignet sind, welches seinerseits zur Behandlung vonHypercholesterinämie,HyperlipqproteinämieundAtheroskleroseverwendbarist.Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung und Verwendung der Tetrazol-Verbindungen zur Verfügung.
Die natürlichen Fermentationsprodukte Compactin (R = H), beschrieben von A. Endo, et al. in Journal of Antibiotics, 29,1346-1348 (1976) und Mevinolin (R=CH3), beschrieben von A. W. Alberts, et al. in J. Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A.,77,3957 (1980); sind sehr wirksame antihypercholesterinämische Mittel, die dieBiosynthese von Cholesterin beschränken, indem sie das Enzym HMG-CoA-Reduktase inhibieren, welches das geschwindigkeitsbegrenzende Enzym und der natürliche Punkt der Cholesterogenese-Regulierung in Säugetieren, inklusive Menschen, darstellt. Compactin (R=H) und Mevinolin (R=CHg; auch bekannt als Lovastatin) haben die folgenden Strukturen:
Compactin, R = H Mevinolin, R = CH3
Eine Anzahl strukturell verwandter synthetischer Verbindungen, die zur Behandlung von Hypercholesterinämie verwendbar sind, wurde auch in Patenten und anderen Veröffentlichungen beschrieben. Dieam nächsten kommenden Synthesen sind die folgenden: US-PS 4 198 425 vom 15. April 1980 (S. Mistui, et al.) beschreibt neue Mevalonolacton-Derivate, die zur Behandlung der Hyperlipidämie verwendbar sind und folgender allgemeiner Formel entsprechen:
0
worin AeinedirekteBindung, eine Methylen-, Ethylen-, Trimethylen-oder Vinylengruppe bedeutet undR^,R und R~* verschiedene Substituenten darstellen.
Die EP-A-24 348, veröffentlicht am 4. März 1981, beschreibt neue hypercholesterinämisch und hyperlipämisch wirkende Verbindungen mit der Struktur -2-
AT 395 588 B
A worin A für H oder Methyl steht, E eine direkte Bindung, -CH2-, -(CH^- oder -CH=CH- bedeutet und R*,R^ und R·* jeweils verschiedene Substituenten darstellen, sowie die entsprechenden Dihydroxysäuren, die durch die hydrolytische Öffnung des Lactonrings entstehen.
Die US-PS 4 375 475, herausgegeben am 1. März 1983 (A. K. Willard, et al.) beschreibt im wesentlichen die gleichen Strukturen und stimmt mit der oben erwähnten EP-A-24 348 überein.
Die EP-A-68 038, veröffentlicht am 5. Jänner 1983, beschreibt und beansprucht das trans-Enantiomer der Struktur
sowie die entsprechende Dihydroxysäure oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz derselben und Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen derselben.
Die internationale Patentanmeldung WO 84/02131, veröffentlicht am 7. Juni 1984, beschreibt Analoga des Mevalonolactons mit der Struktur 2 1
-3-
AT 395 588 B worin einer der Reste R und R® für «ηΛ- *4
steht und der andere einen primären oder sekundären C^g-Alkyl-, Cj.g-Cycloalkyl- oder Phenyl-(CH2)n-Rest darstellt; X steht für-(CH2)n-oder-CH=CH-; n bedeutet 0,1,2 oder 3;
I Z steht für und
-CH-CHj-C-CHj-COOH ί)Η OH R^, R*\ R^a und R^ stellen verschiedene Substituenten dar.
Die intemationälePatentanmeldungW084/02903,veröffentlicht am 2. August 1984beschreibtMevalonolacton-Analoga mit den Strukturen
n für 0,1,2 oder 3 steht und die beiden q 0 bedeuten oder eines für 0 und das andere für 1 steht und Z -CH-CHj-f-CHj-COOH darstellt 6h oh -4-
AT 395 588 B
Die EP-A 142 146, veröffentlicht am 22. Mai 1985, beschreibt Oxo-Analoga von mevinolinartigen antihypercholesterinämische Mitteln mit der Struktur
worin E für -CH2-CH2-, -CH=CH oder -(0^)3- und Z für
steht, wobei die strichlierten Linien mögliche Doppelbindungen bedeuten, von denen 0,1 oder 2 vorhanden sein können.
In J. Med. Chem., 28,347-358 (1986) berichten G. E. Stokker, et al. die Herstellung und Untersuchung einer Reihe 5-substituierter 3,5-Dihydroxypentansäuren und ihrer Derivate.
In J. Med. Chem.,29,159-169 (1986) beschreiben W.F. Hoffman, etal. die Herstellung und Untersuchung einer Reihe von 7-(subst.Aryl)-3,5-Dihydroxy-6-hepten-(heptan)-Säuren und ihrer Lactonderivate. Eine der bevorzugten Verbindungen dieser Serie hat die Struktur
* 5 ·
AT 395 588 B
In J. Med. Chem., 29,170-181 (1986) berichten G.E. Stokker et al. über die Synthese einer Reihe von 7-[3,5-disubstituierten(l,r-Biphenyl)-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäuren und ihren Lactonen. Zwei der bevorzugten in dieser Literaturstelle beschriebenen Verbindungen haben die Strukturen XX Xf
US-PS 4 613 610 vom 23. September 1986 (J.R. Wareing) beschreibt Pyrazolanaloga von Mevalonolacton und Derivate derselben, die zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose verwendbar sind und die allgemeine Formel
haben, in welcher X für -(CKyL-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2- oder -CH2-CH=CH- steht, n 0,1,2 oder 3 be deutet und R1, R^, R^, R^, R^, R^, R'und Z verschiedene Substituenten darstellen.
Keines der genannten Patente und keine Literaturstelle beschreibt die Möglichkeit der Herstellung der erfindungsgemäßen Veibindungen oder legt diese nahe. Das einzigartige Strukturmerkmal, gemäß welchem eine Tetrazolgruppierung in die neuen Veibindungen eingebracht wird, unterscheidet diese ganz wesentlich von den Verbindungen des Stands der Technik.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Tetrazol-Verbindungen der Formel
(D -6-
AT395 588 B in welcher R1, R2, R3, R4, R3, R® und B die in folgendem genannte Bedeutung haben. Die neuen Verbindungen dienen zur Herstellung von Inhibitoren des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase, die zur Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose dienen. Die vorliegende Erfindung stellt auch Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I zur Verfügung.
In der oben genannten Formel I stehen R1 undR4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C^-Alkyl, C^-Alkoxy oder Trifluormethyl, R2, R , R3 und R^ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C Alkyl oder C^-Alkoxy, B für Wasserstoff, C j .g-Alkoxycarbonyl, CH2Y oder CH2Z, Y für Wasserstoff, Hydroxyl oder X,
O Z für — P— (OR10), oder —(P^R11 ß \ru X für Brom, Chlor oder Jod, R*® für C j.4-Alkyl und R^ für gegebenenfalls durch einen oder zwei C j Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituiertes Phenyl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zum Teil zur Herstellung von antihypercholesterinämischen Mitteln der Formeln
dienen, in welchen R1 bis R^ die oben genannte Bedeutung haben, n für 0,1 oder 2 und R7 für Wasserstoff, eine hydrolysierbare Estergruppe oderein KationzurBildungeines nichttoxischen,pharmazeutisch verwendbaren Salzes stehen.
Die Ausdrücke „C^-Alkyl“, „C j_g-Alkoxycarbonyl“ und „C^-Alkoxy“ werden hier, sofeme nicht anders angegeben, so verwendet, daß unverzweigte oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppen, wie Methyl,Etiiyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl etc. verstanden werden. Vorzugsweise enthalten diese Gruppen 1-4 Kohlenstoffatome und insbesondere enthalten sie 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Wenn nicht anders an der jeweiligen Stelle angegeben, bedeutet der Ausdruck „Halogen“ im Folgenden Chlor, Fluor, Brom und Jod, während der Ausdruck „Halogenid“ so verstanden wird, daß er Chlorid-, Bromid- und Jodidanion umfaßt. Der Ausdruck „ein Kation zur Bildung eines nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salzes“ wird im Folgenden so verwendet, daß er nichttoxische Alkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Kalzium- und Magnesium-, Ammoniumsalz und Salze mit nichttoxischen Aminen wie z. B. Trialkylaminen, Dibenzylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin und anderen Aminen, die zur Herstellung von karbonsauren Salzen verwendet wurden, umfaßt. Wenn nicht anders angegeben, so soll der Ausdruck „eine hydrolysierbare Estergruppe“ im Folgenden eine Estergruppe, die physiologisch verwendbar und unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar ist, wie die C^g-Alkyl-, die Phenylmethyl- und die Pivaloyloxymethylgruppe bedeuten.
In den Verbindungen der Formel I stehen R^, R2, R3, R4, Ry und R^ unabhängig voneinander bevorzugt für Wasserstoff, Halogen, C Alkyl oder Cj^-Alkoxy. Insbesondere stehen R1 undR4 für Wasserstoff undR2, R3, -7-
AT395 588 B und r6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy. Besonders bevorzugt ist es, wenn Rl undR^ für Wasserstoff undR^, r3, r5 undR^ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy stehen. Bevorzugt ist es, wenn B für Wasserstoff, Ethyoxycarbonyl, CH^Y steht, worin Y vorzugsweise Wasserstoff, Hydroxyl, Chlor oder Brom bedeutet, oder für Ci^Z, in welchem Fall Z vorzugsweise das Triphenylphosphoniumbromid oder C^-Alkylphosphonat darstellt.
Die folgenden Reaktionsschemata, in den R * bis R° die oben genannte Bedeutung haben und R$ für Wasserstoff, Methyl oder C j Alkoxycarbonyl steht, dienen zur Erläuterung der Herstellungsverfahren für die Verbindungen der Formel I.
Reaktionsschema 1
-8-
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Reaktionsschema 1:
Die gegebenenfalls substituierten Benzophenone der Formel V können hergestellt werden durch die allgemein bekannte Friedel-crafts-Reaktions eines substituierten Phenyls mit Katalyse durch Lewis-Säuren, z. B. mit Aluminiumchlorid in Tetrachlorkohlenstoff, bei etwa 0 °C. Es ist eine große Anzahl substituierter Benzophenone bekannt und ihre Herstellung ist in der Fachliteratur beschrieben, wobei viele andere auch im Handel erhältlich sind. Beispielsweise sind viele der Ausgangssubstanzen da- Formel V von G. Olah in Friedel-Crafts and Related Reactions, Vol. 3, Part 1 und 2, Interscience Publishers, New York, 1964 und in den darin angegebenen Literaturstellen beschrieben. Die Friedel-Crafts-Reaktion kann eine Mischung von Benzophenonen erzeugen und sofern dies der Fall ist, kann die Mischung durch bekannte Verfahren aufgetrennt werden.
Die Ausgangssubstanzen der Formel VI, in welcher R^ für Wasserstoff steht, sindim Handel erhältlich, während die Ausgangssubstanzen, in welchen für C j g-Alkoxycarbonyl oder Methyl steht, durch Reaktion eines 1,5-Dimethyltetrazols mit einer starken Base, wie z. B. Butyllithium, bei einer Temperatur von etwa -70 °C bis etwa 0 °C hergestellt werden können, wobei das entstehende Anion, wie hier beschrieben ist, zugesetzt wird zu oder behandelt wird mit vorzugsweise Ethylchloroformat bzw. Methyljodid.
Das geeignete 5-substituierte 1-Methyltetrazol der Formel VI kann mit einer starken Base, wie n-Butyllithium bei niedrigen Temperaturen von etwa -20 °C bis etwa -78 °C und vorzugsweise von etwa -40 °C bis -78 °C in einem inerten organischen Lösungsmittel z. B. Tetrahydrofuran, Diethylether, 1,2-Dimethoxymethan und dergleichen behandelt werden. Das entstehende Anion der Formel VI kann dann mit dem gewünschten Benzophenon der Fiv mel V zur Herstellung des entsprechenden tertiären Alkohols der Formel VH behandelt werden.
Die Verbindungen der Formel IV können aus den Verbindungen der Formel VII durch übluhc Dehydrierungsverfahren hergestellt werden. Die Dehydrierung kann durch Erhitzen des Alkohols der Formel VI! in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Toluol, Benzol oder Xylol, mit einer geringen Menge einer organischen oder mineralischen Säure, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, in Gegenwart eine« Trocknungsmittels, z. B. Na2SO^, MgSO^, Molekularsieben etc., durchgeführt werden, oder es wird Vorzugs»«« das gebildete Wasser azeotrop mit Hilfe einer Dean-Stark-Falle oder einer ähnlichen Einrichtung abgctrcnni Andererseits kann auch der Alkohol der Formel VII einfach mit Kaliumhydrogensulfat bei Temperaturen von etwa 190 °C erhitzt werden.
In dem speziellen Beispiel, in welchem R® für Ethoxycarbonyl steht, kann die Reaktion von Ethyl-1 -methy I V tetrazolylacetat mit einem Benzophenon der Formel V in Gegenwart von Titantetrachlorid und Kohlenstofftctrachk»nl durchgeführt werden, um direkt, in einer Stufe, das entsprechende Olefin der Formel IV herzustellen.
Wie im Reaktionsschema 2 dargestellt ist, können aus den Verbindungen der Formel IV, in welcher R&, für Ethoxycarbonyl (Ia), Wasserstoff (Ic) oder Methyl (Id) steht, die Aldehyde der Formel ΙΠ hergestellt werden, die ihrerseits wieder zur Herstellung von Verbindungen der Formel I herangezogen werden können.
Reaktionsschema 2
-9-
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35
Im Reaktionsschema 2 haben die Gruppen R*, R^, R^, R^, R^ und R^ die oben genannte Bedeutung. Die Alkohole der Formel Ib können vorzugsweise in einer Stufe durch Reduktion des Tetrazolesters da* Formel Ia mit Reduktionsmitteln, wie Diisobutylaluminiumhydrid, in einem nicht reduzierbaren inerten Lösungsmittel, wie 40 Methylenchlorid und Tetrahydrofuran bei niedrigen Temperaturen, vorzugsweise bei etwa -78 °C, hergestellt werden. Die entstehenden allylischen Alkohole der Formel Ib können leicht durch übliche Oxydationsmittel, wie Pyridiniumchlorochromat, in einem nicht reaktiven Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, bei Raumtemperatur oxydiert werden, um den gewünschten Aldehyd der Formel ΙΠ zu erhalten.
Die Verbindungen der Formel Ic können direkt in die Aldehyde der Formel ΙΠ umgewandelt worden, indem das 45 Anion derFarmel Ic, welches in situ in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran oder 1,2-
Dimethoxymethan, gebildet wird, mit einer starken Base, wie z. B. n-Butyllithium, mit Ethylformat behandelt wird.
Die Verbindungen der Formel m können ebenfalls aus Verbindungen der Formel Id hergestellt werden, indem zuerst die Verbindungen der Formel Id mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart eines Katalysators, wie Azo-bis-isobutyronitril oder Benzoylperoxid in Tetrachlorkohlenstoff behandelt werden und dann das entstehende allylische 50 Bromid der Formel Ie mit 2-Nitropropan nach der allgemeinen, hier und in Org. Syn. Coli. Vol. IV, 932, beschriebenen Vorschrift reagieren gelassen wird. Andererseits kann das Allylbromid der Formel Ie aus dem Alkohol der Formel Ib durch Behandlung mit Tetrabromkohlenstoff und Triphenylphosphin hergestellt werden.
Die Herstellung der Verbindungen der Formeln If und lg ist in Reaktionsschema 3 gezeigt. -10- 55 AT395 588 B Reaktionsschema 3 R«
R8
In Reaktionsschema 3 haben R^, R^, R^, R^, R^ und R^ die oben genannte Bedeutung. Das Allylbromid der Formel Ie kann in üblicher Weise mit Phosphinen, wie z. B. Triphenylphosphin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Cyclohexan umgesetzt werden, um das Phosphoniumsalz der Formel If zu gewinnen, worin R11 für eine gegebenenfalls durch einen oder zwei C^-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituierte Phenylgruppe und X für Brom, Chlor oder Jod steht Andererseits kann das Allylbromid der Formel Ie in üblicher Weise mit Phosphiten, wie z. B. Trimethylphosphit und Triethylphosphit entweder direkt oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise direkt, umgesetzt werden, um ein Phosphonat der Formel lg herzustellen, in welchem R10 für C^-Alkyl steht
Die Zwischenverbindungen der Formeln If oder lg können durch eine Reihe von Reaktionen in die antihypercholesterinämischen Verbindungen der Formel Ila und Hb umgewandelt werden.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsfoim der Erfindung haben die Verbindungen der Formel I die Struktur
-11-
AT 395 588 B worin R^.R2, R^, R4, R^ und R® jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy und B für Wasserstoff oder C^-Alkoxycarbonyl stehen.
Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben die Verbindungen der Formel I die Struktur
worin R1, R2, R^, R4, R^ und R^ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy, Y für Wasserstoff, Hydroxyl oder X und X für Brom, Chlor oder Jod steht
Bei einer noch weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben die Verbindungen der Formel I die Struktur **
worin R1, R2, r3, R4, R^ und R^ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy,
Zfür O P-(OR10)2 oder R11®/\l —P—RV1
worin RIO Methyl oder Ethyl und R11 Phenyl bedeutet, und X für Brom steht
Die Verbindungen derFormeln HaundIIbsindkompetitive InhibitorendesEnzyrns3-Hydioxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-(HMG-CoA)-Reduktase, des geschwindigkeitsbestimmenden Enzyms für dieCholesterin-Biosynthese und sind daher selektive Suppresoren der Cholesterinbiosynthese in Tieren sowie in Menschen. Demzufolge sind sie zur Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose von Bedeutung. Die biologische Wirkung der Verbindung«! der Formel Ha und üb kann durch Inhibition der CholesterinbiosyntheseinRatten gezeigt werden.
Beschreibung der speziellen Ausführungsformen
In den folgenden Beispielen sind sämtliche Temperaturangaben in °C. Die Schmelzpunkte wurden an einem Thomas-Hoover-Kapillarschmelzpunktgerät bestimmt und die Siedepunkte bei speziellen Drücken (Pa) gemessen. -12-
AT 395 588 B
Beide Temperaturangaben sind nichtkorrigiert. Die Protonenmagnetresonanzspektren (^HNMR) wurden an einem der Spektrometer Bruker AM 300, Broker WM 360 oder Varian T-60 CW aufgenommen. Alle Spektren wurden in CDCI3, DMSO-dg oder D2O bestimmt, wenn nicht anders angegeben. Die chemischen Verschiebungen sind in δ-Einheiten in Richtung zum kleineren Feld vom inneren Standard Tetramethylsilan (TMS) und die Interproton-Kopplungskonstanten in Hertz (Hz) angegeben. Die Aufspaltungen sind folgendermaßen bezeichnet: s Singulett; dDoublett; t Triplett; qQuartett; m Multiplett; (v)br (sehr) breiter Peak; ddDoublett-Doublett. Diekemmagnetischen Kohlenstoff-13-Spektren (1½ NMR) wurden an einem Bruker AM 300 oder Bruker WM 360-Spektrometer aufgenommen und wurden Breitband-Protonen-entkoppelt Alle Spektren wurden, wenn nicht anders angegeben, in CDCI3, DMSO-dg oder D2O mit internem Deuteriumlock bestimmt und die chemischen Verschiebungen sind in δ- Einheiten ab Tetramethylsilan zum kleineren Feld angegeben. Die Infrarotspektren (IR) wurden an einem Nicolet MX-1 FT-Spektrometer von 4000 cm'1 bis 400 cm'1, das auf 1601 cm-1 Absorption eines Polystyrolfilms geeicht war, aufgenommen und sind in reziproken Zentimetern (cm'1) angegeben. Die relativen Intensitäten sind wie folgt aufgezeigt: s (stark), m (mittel) und w (schwach). Die optischen Rotationen [a]^jy wurden an einem Perkin-Elmer 241 Polarimeter in CHCI3 bei den angegebenen Konzentrationen bestimmt
Die Gaschromatographie-Massenspektren (GC-MS) wurden an einem Finnigan 4500 Gaschromatographie-Quadrapol-Massenspektrometer bei einem Ionisationspotential von 70 eV bestimmt Die Massenspektren wurden auch an einem Kratos MS-50-Instrament unter Verwendung der schnellen Atombeschußtechnik (FAB) aufgenommen. Die Massendaten sind folgendermaßen ausgedrückt: Molekülion (M+) oder protoniertes Ion (M+H)+.
Die analytische Dünnschichtchromatographie (TLQ wurde an vorbeschichteten Silikagelplatten (60F-254) durchgeführt und unter Verwendung von UV-Licht Joddämpfen und/oder Färbungen mit einem der folgenden Reagentien sichtbar gemacht: (a) methanolische Phosphormolybdänsäure (2 %) und Erhitzen; (b) Reagenz (a) mit anschließendem 2%igem Kobaltsulfat in 5M H2SO4 und Erhitzen. Die Säulenchromatographie, die auch als Flash-Säulenchromatographie bezeichnet wird, wurde miteiner Glassäule unter Verwendung von feinverteiltem Silikagel (32-63 m auf Silikagel-H) unter Drücken knapp oberhalb des Atmosphärendrocks mit den angegebenen Lösungsmitteln durchgeführt. Die Ozonolysereaktionen wurden unter Verwendung eines Welsbach-Ozonators vom Typ T-23 durchgeführt. Alle Lösungsmitteläbdampfungen erfolgten unter vermindertem Druck. Im Folgenden wird der Ausdruck Hexan als Mischung von isomeren Cg-Kohlenwasserstoffen nach der Spezifikation durch die American Chemical Society und der Ausdruck „inerte“ Atmosphäre als Argon- oder Stickstoffatmosphäre verstanden, wenn nicht anders angegeben.
Beispiel 1 1.1 -Bisf4-fluoro-3-methvlphenvri-2-f 1 -methvl-1 H-tetrazol-5-vllethen al4.4'-Difluoro-3.3'-dimethvlbenzophenon 2-Fluorotoluol (8 ml, 73 mMol) wurde zu einer heftig gerührten Mischung von Aluminiumctdorid (61,43 g, 460 mMol) und Tetrachlorkohlenstoff (135 ml) bei 0 °C zugesetzt. Nach 10 min wurde 2-Fluortoluol (92 ml, 837 mMol) in Tetrachloikohlenstoff, (75 ml) während 4 h zugetropft und die Mischung 2 h bei 0 °C gerührt.
Achtung: Eine spontane heftige Reaktion trat nach dem Zusatz von 2-Fluorotoluol auf.
Die Mischung wurde auf -20 °C abgekühlt und mit 2N HCl (250 ml) versetzt. Die organische Schicht wurde äbgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSC^). Das Lösungsmittel wurde äbgedampft und der Rückstand in Benzol (200 ml) gelöst und mit Wasser (200 ml) und Essigsäure (50 ml) behandelt Nach 15 h Rühren wurde die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (MgS04)un(1 eingedampft Die Kristallisation aus Ethanol ergab 50 g (49 %) der Titelverbindung; Schmp. 128-130 °C. IR (KBr) vmax: 1650 cm'1. lK NMR (CDCI3) & 7.66 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.09 (t, J=8.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H).
Anal. Ber. für Ci «Hi oFoO: C, 73.16; H,4.91.
Gef.: C, 72.96; H.4.80. bl l.l-Bisf4-fluoro-3-methvlphenvlV2-ü-methvl-lH-tetrazol-5-vl) ethanol
Eine Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (2,55 g, 26 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde bei -78 °C mit n-Butyllithium (12,5 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 31,2 mMol) behandelt und die Mischung 15 min lang gerührt 4,4'-Difluoro-3,3-dimethylbenzophenon (5 g, 20,3 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde zugesetzt, die Mischung 1 h gerührt dann mit 2N HCl (250ml) versetzt Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat -13-
AT 395 588 B
(3 x 50 ml) extrahiert und die organischen Schichten getrocknet (MgSO^) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie geieinigt, wobei 20 % (v/v) EtOAc-Hexan als Eluiermittel verwendet wurden und 3,7 g (52 %) des Produkts anfielen. Umkristallisation aus EtOAc-Hexan ergab die Titelverbindung; Schmp. 41-42 °C IR (KBr) vmffr: 3400 (br) cm**; !hNMR (CDC13) δ: 7.20 (d, J=7.1 Hz, 2M), 7.10 (m, 2H), 6.88 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s,2H),2.20(s,6H);
Anal. Ber. für C18H18F2N40: C, 62.79; H, 5.27; N, 16.27.
Gef.: C, 62.73; H.5.32; N, 16.16. clU-Bisf4-fluoro-3-methvlDhenvlV2-('l-methvl-lH-tetrazol-5-vl)ethen
EineMischungvonl,l-Bis(4-fluoro-3-methylphenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)ethanol(3,58g,10,9mMol) und Kaliumhydrogensulfat (530 mg) wurde 1,5 h lang auf 195 °C erhitzt. Die Mischung wurde auf 70 °C abgekühlt und mit Chloroform (50 ml) versetzt Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft Der Rückstand wurde aus EtOAc-Hexan kristallisiert und lieferte 3,38 g (100 %) der Titelverbindung; Schmp. 138-139 °C. *H NMR (CDCI3) & 7.20-6.80 (m, 6H), 6.65 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
Anal. Ber. für C18H16F2N4: C, 66.25; H.4.95; N, 17.17.
Gef.: C, 66.15; H.5.05; N, 17.24.
Beispiel 2 l.l-Bis^^-dimethvlphenvB^-fl-methvl-lH-tetrazol-S-vOethanol
Eine Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (8,9 g, 91,0 mMol) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei -60 °C mit n-Butyllithium (48 ml, 1,89M Lösung, 91,0 mMol) versetzt Nach einer Rührzeit von 20 min wurde 2,2',4,4'-Tetramethylbenzophenon (18 g, 76 mMol) [hergestellt nach dem in J. Am. Chem. Soc., 81,4858 (1959) beschriebenen Verfahren] in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt und die Lösung 1 h weiter gerührt während welcher Zeit sie auf -20 °C anwärmen gelassen wurde. Die Reaktion wurde mit IN HCl abgestoppt, dann mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgS04) und eingedampft, wobei 22 g der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. 175-177 °C. IR (KBr) vmax: 3390 (br), 1620 (s), 1460 (s), 1200 (s), 820 (s) cm'1. *H NMR (CDCI3) δ: 7.26 (2H, d), 6.95-6.83 (4H, m), 4.00 (1H, s), 3.82 (2H, s), 3.41 (3H, s), 2.23 (6H, s), 1.83 (6H, s) ppm; 13CNMR(CDC13)& 152.34,139.28,137.32,135.79,133.24,126.26,125.92,77.47,35.04,32.99,21.28,20.76 ppm;
Anal. Ber. für C20H24N4O: C, 71.41; H.7.20; N, 16.67.
Gef.: C, 70.82; H, 7.26; N, 16.45.
Beispiel 3 l.l-Bisf2.4-dimethvlnhenvlV2-fl-methvl-lH-tetrazol-5-vDethen
Eine Mischung von l,l-Bis(2,4-dimethylphenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)ethanol (1,8 g, 5,4 mMol) und Kaliumhydrogensulfat (100 mg) wurde in ein auf 190 °C vorgeheiztes Ölbad eingebracht. Nach 15 min wurde die SchmelzeabgekühltundderRückstandmitMethylenchlorid versetzt DieunlöslichenSubstanzenwurdenabgetrennt und die Lösung eingedampft Der Rückstand wurde aus Isopropylether umkristallisiert und ergab 1,2 g der Titelverbindung. Schmp. 143-143,5 °C. IR (KBr) vmax: 2930 (s), 1635 (s), 1620 (s), 1510 (s), 1450 (s), 820 (s), 740 (s) cm'1. !h NMR (CDCI3) δ: 7.15-6.80 (6H, m), 6.60 (1H, s), 3.40 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.85 (3H, s) ppm; -14-
AT395 588 B NMR (CDC13) 8:154.18,152.21,138.54,138.38,138.06,135.67,135.40,135.18,131.78,131.72,129.90, 129.66,126.77,126.55,111.99,33.65,21.02,20.69,19.95 ppm;
Anal. Ber. für C20H22N4: C, 75.45; H.6.97; N, 17.60.
Gef.: C, 75.04; H.7.03; N, 17.63.
Beispiel! A. 1 .l-Bis(4-fluorophenvl)-2-(l-methvl-lH-tetrazol-5-vl)ethanol
Zu einer Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (0,98 g, 10,0 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei -30 °C wurde n-Butyllithium (4,7 ml einer 2,14M Lösung, 10,0 mMol) zugesetzt. Nach einerRührzeit von 0,25 h wurde die Lösung auf -50 °C abgekühlt und mit 4,4'*Difluorobenzophenon (1,74 g, 8,0 mMol) versetzt Nach einer Rührzeit von 1 h bei -50 °C und 1 h bei -10 °C wurde die Reaktion mit IN Chlorwasserstoffsäure abgestoppt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt, wobei mit 40 % (v/v) Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, um 2,0 g der Titelverbindung zu erhalten; Schmp. 116-118 °C.
Anal. Ber. für C16H14F2N40: C, 60.76; H, 4.47; N, 17.72.
Gef.: C, 60.62; H.4.52; N, 17.63. B. 1,1 -BisC4-fluoroDhenvl')-2-('l-methvl- lH-tetrazol-5-vllethen
Eine Mischung von l,l-Bis(4-fluorophenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)ethanol (4,2 g, 12,7 mMol) [hergestellt in Stufe A] und Kaliumhydrogensulfat wurde 0,5 h lang auf 195 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und ergab 3,9 g der Titelverbindung;
Anal. Ber. für C16H12F2N4: C, 64.43; H,4.06; N, 18.88.
Gef.: C, 63.93; H,4.00; N, 19.25.
Beispiel 5 3.3 -B isf4-fluoronhenvr>-1 -bromo^-f 1 -meth vl-1 H-tetrazol-5-v0-2-nronen A. 5-Ethvl-l -methvl-lH-tetrazol
Zu einer Aufschlämmung von 1,5-Dimethyltetrazol (4,9 g, 0,05 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurden 2,5M n-Butyllithium in Hexan (20 ml, 0,05 Mol) während eines Zeitraumes von 15 min bei -78 °C unter inerter Gasatmosphäre zugesetzt. Diese Mischung wurde 30 min gerührt und ein gelblicher Niederschlag bildete sich währenddessen. Methyljodid (3,7 ml, 0,06 Mol) wurde dann während eines Zeitraumes von 15 min zugesetzt. Nach weiteren 30 min Rühizeit wurde die klare Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mitChloroform (2 x 25 ml) gewaschen, die organischen Schichten vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde durch Destillation gereinigt und lieferte 5,2 g (92 %) der Titelverbindung; Siedepunkt 89-90 °C bei 6,65 Pa. !H NMR (CDCI3) & 4.05 (s, 3H), 2.86 (q, 2H), 1.41 (t, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ: 156.0,33.24,16.75,11.20. B. l.l-Bisf4-fhioroDhenvlV2-n-methvl-lH-tetrazol-5-vr)propanol
Zu einer Lösung von 5-Ethyl-l-methyl-lH-tetrazol (5,6 g, 0,05 Mol) [hergestellt in Stufe A] in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 2,5M n-Butyllithium (20 ml, 0,05 Mol) in Hexan während 5 min bei -78 °C (Badtemperatur) unter Inertgasatmosphäre zugesetzt. Die Mischung wurde 30 min lang gerührt und eine Lösung von 4,4’-Di-fluorobenzophenon (10,8 g, 0,5 Mol) in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde während 5 min zugesetzt. Diese Mischung wurde weitere2 h gerührt, wobei die Badtemperatur langsam auf -20 °C erhöht wurde. Die Reaktion wurde mit IN HCl unteibrochen und mit Ethylacetat (3 x 50 ml) und Chloroform (3 x 50 ml) extrahiert Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um ein weißes Pulver zu ergeben. Der Feststoff wurde durch Kristallisation aus Ethanol-Hexan gereinigt und ergab 10,8 g (65 %) der Titelverbindung; Schmp. 160-161 °C. -15-
AT 395 588 B IR (KBr) vmax: 3400 cm'1. lE NMR (CDC13) δ: 7.8-7.02 (m, 8H), 5.95 (s, 1H), 4.65 (q, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.29 (d, 2H). 13CNMR(CDC13)8:162.57,162.37,159.14,156.71,142.48,140.54,128.25,128.13,127.52,127.42,114.67, 114.41,114.38,78.56,36.99,33.43,14.52.
Anal. Ber. für C17H16F2N40: C, 61.81; H, 4.88; N, 16.96.
Gef.: C, 61.79; H.4.90; N, 17.09. C. l.l-Bis(4-fluorophenviy2-fl-methvl-lH-tetrazol-5-vr)-l-proDen
Eine Aufschlämmung von l,l-Bis(4-fluorophenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)propanol(8,25 g, 0,025 Mol) [hergestelltin Stufe B] und 100 mg p-Tohiolsulfonsäure-Monohydrat in Xylol (60 ml) wurde zum Rückfluß erhitzt, wobei 12 h lang mit einer Dean-Stark-Wasserfalle gearbeitet wurde. Die Reaktionsmischung wurde, solange sie warm war, mit lNNaOH(10ml)undmitWasser(100 ml) gewaschen.EineEinengungder organischen Schichtergab ein Produktaus schmutzigweißen Kristallen. Dieses wurdedurch Umkristallisation ausEthanol-Hexan gereinigt und lieferte 7,1 g (91 %) der Titelverbindung in Form von weißen Kristallen; Schmp. 146-147 °C. IR (KBr) vmax: 1575; 1500 cm’1. !h NMR (CDCI3) & 7.42-6.85 (m, 8H), 3.53 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ: 163.37,163.08,160.13,155.61,144.60,145.34,136.47,136.42,136.24,136.19,131.65, 131.54,131.11,131.01,119.53,115.51,115.27,115.22,33.50,21.20.
Anal. Ber. für C17H14F2N4: C, 65.37; H.4.51; N, 17.94.
Gef.: C, 65.64; H.4.61; N, 18.09. D. 3.3-Bisf4-fluoroDhenvl~)-l-bromo-2-U-methvl-lH-tetrazol-5-vlV2-propen
Eine Aufschlämmung von l,l-Bis(4-fluorophenyl)-2-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-l-propen (61,46 g, 0,197 Mol) [hergestellt in Stufe C], N-Bromsuccinamid (35,06 g, 0,197 Mol) und katalytischen Mengen von Azo-bis-isobutyronitril oder Benzoylperoxid in Tetrachlorkohlenstoff (1,2 1) wurde in Tetrachlorkohlenstoff unter Inertgasatmosphäre 2 h lang zum Rückfluß erhitzt Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der gebildete Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der erhaltene Feststoff aus Toluol-Hexan umkristallisiert, um 72 g (93 %) der Titelverbindung in Form von weißen Kristallen zu erhalten; Schmp. 159-160 °C. IR (KBr) Vmax: 1600 cm’1. XH NMR (CDCI3) δ: 7.5-7.1 (m, 8H), 4.44 (s, 2H), 3.53 (s, 3H). 13C NMR (CDCI3) δ: 163.94,163.74,160.60,160.45,143.42,149.68,135.20,135.15,134.69,131.43,131.31, 130.90,130.80,119.57,115.94,115.77,115.65,115.50.
Anal. Ber. für C17H13F2BrN4: C, 52.19; H.3.34; N, 14.32.
Gef.: C, 52.58; H.3.47; N, 14.49.
Beispiel 6 ri.l-Bisf4-fluoronhenvlV2-n-methvl-lH-tetrazol-5-vl')-l-propen-3-vlltriphenvlT)hosDhonium-bromid
Eine Aufschlämmung von 3,3-Bis(4-fluorophenyl)-l-brom-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propen (1,95 g, 0,005Mol) [hergestelltin Beispiel 5 Stufe D] und Triphenylphosphin (1,3 g, 0,005 Mol) in Cyclohexan (25 ml) wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde nach 30 min eine klare Lösung und nach 1 h erschien ein weißer Niederschlag. Die Mischung wurde weitere 8 h erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und der Feststoff abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Das weiße Pulver wurde im Vakuum bei 50 °C getrocknet und ergab 3,0 g (92 %) der Titelverbindung; Schmp.: 254-255 °C. IR (KBr) vmax: 3450,1600,1500,1425 cm’1. -16-
AT 395 588 B *H NMR (DMSO-dö) δ: 7.92-6.80 (m, 23H), 4.94 (6d, 2H), 3.83 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-dö) δ: 163.53,163.36,160.28,160.87,154.04,153.89,152.76,135.11,134.79,134.16, 133.68,133.54,130.53,130.45,130.35,130.21,130.07,118.02,116.89,116.18,115.89,115.62,115.32,111.43, 111.39,34.22,28.88,28.22.
Anal. Ber. für C35H28BrF2N4P: C, 64.31; H.4.32; N.8.57.
Gef.: C, 64.02; H.4.37; N.8.89.
Beispiel 7 1.1 -Bis(4-fluoro-2-meth vlphenvn-2-α -methvl-1 H-tetrazol-5-vnethanol A. 4.4’-D»fluoro-22,-dimethvlbenzophenon
Zu einer gut gerührten Mischung von Aluminiumchlorid (6,1 g, 46,0 mMol) in Tetrachlorkohlenstoff (14 ml) wurde bei 0 °C 3-Fluorotoluol (lg von insgesamt 10 g, 90,0 mMol) zugesetzt und die Mischung 10 min gerührt. Das restliche 3-Fluorotoluol in 9 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde zugesetzt und die Mischung 4 h bei 0 °C gerührt. Die Mischung wurde auf -20 °C gekühlt und durch Zusatz von 25 ml IN Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert Die organische Schicht wurde abgetrennt und im Vakuum eingeengt Der Rückstand wurde 16 h mit einer Mischung aus Benzol (20 ml), Wasser (20 ml) und Essigsäure (5 ml) gerührt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet (MgSOi4) und im Vakuum eingedampfL Die analytische TLC des Rückstands zeigte drei Flecken: Rp0,67,0,59und 0,56 [5 % (v/v) Ethylacetat in Hexan auf Silikagel]. Säulenchromatographie über Silikagel mit 0,5 % (v/v) Ethylacetat in Hexan und Auffangen der geeigneten Fraktionen, die eine Substanz mit Rf Wert=0,67 enthalten [5 % (v/v) Ethylacetat in Hexan] ergab 1,3 g der Titelverbindung; Schmp. 50-52 °C. MS (CI): m/e = 247 für (M+H)+; !H NMR (CDC13) δ: 7.26 (2H, d), 6.96 (2H, dd), 6.87 (2H, dt), 2.42 (6H, s).
Anal. Ber. für C15H12F20: C, 73.17; H, 4.92.
Gef.: C, 73.34; H.5.02. B. 1.1 -Bis(4-fluoro-2-methvlohenvlV 2-( 1 -methvl- lH-tetrazol-5-vOethanol
Zu einer Suspension von 1,5-Dimethyltetrazol (3,8 g, 39,0 mMol) in Tetrahydrofuran (40 ml) bei -40 °C wurde Butyllithium (17,7 ml) einer 2,2M Lösung, 39,0 mMol, zugesetzt. Nach einer Rührzeit von 10 min wurde 4,4'-Difluoro-2,2'-dimethylbenzophenon (8 g, 32,5 mMol) zugesetzt und die Lösung 3 h gerührt. Die Reaktion wurde mit IN Chlorwasserstoffsäure abgestoppt Die wässerige Schicht wurde äbgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO^ und im Vakuum eingeengt wobei 7,5 g der Titelverbindung erhallen wurden; Schmp. 186-188 °C.
Anal. Ber. für C18H18F2N40: C, 62.99; H.5.27; N, 16.27
Gef.: C, 63.01; H.5.34; N, 16.18.
Beispiel 8 1.1 -Bis(4-fluoro-2-methvlphenvl V2-f 1 -methvl-1 H-tetrazol-5-vPethen
Eine Mischung von l,l-Bis(4-fluoro-2-methylphenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)ethanol (0,5 g, 1,5 mMol) und p-Toluolsulfonsäure (0.2 g) wurde 16 h in Toluol (30 ml) unter Rückfluß erhitzt Die Mischung wurde gekühlt mit Diethylether (50 ml) verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser extrahiert Die organische Schicht wurde getrocknet (MgS04) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und ergab 0,3 g der Titelverbindung. Schmp. 120-125 °C.
Anal. Ber. für Ci8H16F2N4: C, 66.25; H.4.95; N, 17.17.
Gef.: C, 66.55; H,4.92; N, 16.84. -17-
AT 395 588 B
Beispiel 9 1.1 -Bis(2-fluoro-4-meth vlDhenvlV2-( 1 -meth vl- lH-tetrazoi-5-v0ethanol A. 2-2,-Difluoro-4.4'-dimethvlbenzoDhenon
Die Einengung der geeigneten Fiktionen aus der Silikagel-Säulenchromatographie von Beispiel 22 mit dem Material Rp 0,56 und Verreiben des Rückstandes mit Hexan lieferten 1,2 g der Titelverbindung; Schmp. 84-85,5 °C. *H NMR (CDC13) 5:7.57 (2H, t, Jjj.jp 8 Hz, Jpjj=8 Hz), 7.02 (2H, d, J jj.jj=8 Hz), 6.89 (2H, d, Jpjj=8 Hz), 2.39 (6H,s).
Anal. Ber. für C15H12F20: C, 73.17; H, 4.92.
Gef.: C, 73.19; H.4.88. B. l.l-BisC2-fluoro-4-methvlohenvlV2-a-methvl-lH-tetrazol-5-vnethanol
Zu einer Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (4,6 g, 4,7 mMol) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde bei -50 °C Butyllithium-Lösung (21,4 ml einer 2,2M Lösung, 4,7 mMol) zugesetzt Nach einer Rührzeit von 10 min wurde eine Lösung von 2,2-Di-fluoro-4,4,-dimethylbenzophenon in Tetrahydrofuran (15 ml) zugesetzt Die Lösung wurde 2,5 h gerührt, während welcher Zeit sie auf -10 °C anwärmen gelassen wurde. Die Reaktion wurde durch Zusatz von IN Chlorwasserstoffsäure abgeschreckt. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert Die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet (MgS04) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und aus Isopropylacetat umkristallisiert wobei 8,0 g der Titelverbindung erhalten wurden; Schmp. 150-151 °C. MS: M+ = 344.
Anal. Ber. für C18H18F2N40: C, 62.79; H.5.27; N, 16.27.
Gef.: C, 62.84; H.5.23; N, 16.28.
Bsispfri *Q l.l-Bis('2-fluoro-4-methvlphenvlV2-('l-methvl-lH-tetrazol-5-vBethen
Eine Suspension von l,l-Bis-(2-fluoro-4-methylphenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)ethanol (7,3 g, 21,0 mMol) in Toluol (200 ml) wurde mit p-Toluolsulfonsäure (3 g) behandelt und die Mischung 14 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mitDiethyletherveidünntundmit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgS04) und eingedampft Der Rückstand wurde mit Isopropylether verrieben und ergab die Titelverbindung; Schmp. 58-60 °C.
Anal. Bor. für CjgHjgF2N4: Gef.: C, 66.25; H.4.95; N, 17.17. C, 66.27; H.4.94; N, 16.93.
Beispiel 11
Ethvl-3.3-bisf4-fluorophenvlV2-n-methvl-lH-tetrazol-5-vlV2-propenoat A. Ethvl-1 -methvl-5-tetrazolvlacetat
Zu einer Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (10 g) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran und 20 ml Hexamethylphosphoramid bei -78 °C (Trockeneis-Aceton) unter Argonatmosphäre wurden 50 ml (1,2 Äquivalente) n-Butyllithium (2,5M in Hexan) zugetropft. Die Deprotonisierung des 1,5-Dimethyltetrazols ging bei -78 °C während 40 min, dann bei -20 °C während 30 min vor sich. Die Anion-Lösung wurde neuerlich auf -78 °C abgekühlt und über ein Rohr während 75 min in eine kalte (-78 °C) Lösung von 12 ml Ethylchloroformat in 50 ml Tetrahydrofuran eingetragen. Die Reaktionsmischung wurde mit 2N HCl verdünnt, mit wässeriger Natriumchloridlösung gesättigt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Rückstand des organischen Extrakts wurde überSilikagel-Flash-Chromatogtaphie gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt undeingedampft, wobei 4 g des Produkts »halten wurden. Das Produkt wurde weiter durch Kristallisation aus Ethylacetat-Hexan gereinigt und lieferte 3,52 g (21 %) der Titelverbindung. Schmp. 64-66 °C.
Anal. Ber. für CgHjQN402: Gef.: C, 42.35; H.5.92; N, 32.92. C, 42.40; H, 5.98; N, 33.15. -18-
AT 395 588 B B.Ethvl-3.3-bisf4-flnorophenvlV2-a-methvl-lH-tetrazol-5-vlV2-DroDenoat
Eine Mischung von Titantetrachlorid (2 ml) und Tetrachlorkohlenstoff (2 ml) wurde zu 15 ml Tetrahydrofuran bei -78 °C unter Argonatmosphäre zugesetzt Die Suspension wurde bei -78 °C 30 min gerührt, bevor 0,2 g 4,4'-Difluorbenzophenon zugesetzt wurden. Nach einer Rührzeit von weiteren 30 min wurde eine Lösung von 0,15 g Ethyl-1 -methyl-5-tetrazolylacetat in l ml trockenem Pyridin zugetropft Die dunkelbraune Suspension wurde 15 min bei -78 °C gerührt, dann auf 0 °C anwärmen gelassen, wobei sich eine dickePaste bildete. Die Mischung wurde 24 h bei Raumtemperatur stehen gelassen, bevor sie in Wasser gegossen wurde. Die wässerige Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und ergab das Rohprodukt Die analytische 1LC mit fünfmaliger Elution mit 20 % (v/v) Ethylacetat in Hexan zeigte das gewünschte Produkt bei Rp 03. Die Reinigung durch präparative Chromatographie an zwei20x20cm^ 035 mm ILC-Platten, wobei zweimal mit 20 % (v/v) Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, ergab die Titelverbindung, die ident mit der Verbindung von Beispiel 3, Stufe A, war.
Beispiel 12
Dimethvir3.3-bisf4-fluorophenvl)-2-fl-methvl-lH-tetrazol-5-vl)-2-propen-l-vl1phosphonat
Eine Aufschlämmung von 3,3-Bis(4-fluorophenyl)-l-brom-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propen (1,17 g, 3,0 mMol) und Trimethylphosphit (0,41 g, 3,3 mMol) wurde bei 100 °C 5 min erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde überschüssiges Trimethylphosphit im Vakuum abgezogen, wodurch ein hellgelber Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde aus Ethylacetat/Hexan-Mischung umkristallisiert und ergab die Titelverbindung als reinen weißen Feststoff; Schmp. 140-141 °C. IR (KBr) vmax: 1604,1511 cm*1. ln NMR (CDC13) δ: 7.7-6.8 (8H, m), 3.6 (3H, s), 3.5 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.2 (2H, d);
Anal. Ber. für CjgH^Oß^P: C, 54.29; H.4.56; N, 13.33
Gef.: C, 53.83; H.4.48; N, 13.50.
Beispiel 13 1 -f4-FluorophenvlV2-( 1 -meth vl-1 H-tetrazol-5-vlV 1 -phenvl-ethanol
Eine Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (29,25 g, 0,298 Mol) in trockenem THF (400ml) wurde auf -78 °C gekühlt und mit n-Butyllithium (133 ml einer 2,5M Lösung in Hexan, 0,3325 Mol) während 30 min behandelt Die Mischung wurde 30 min bei -78 °C gerührt und mit 4-Fluorobenzophenon (50 g, 0,25 Mol) behandelt Die Mischung wurde 30 min bei -78 °C gerührt und während 2 h auf 23 °C anwärmen gelassen. Die Reaktion wurde mit 2N HCl (100 ml) abgebrochen unddasorganischeLösungsmittel abgedampft. DerRückstandwurde mitCHCI3 (2 x 100 ml) extrahiert und die gereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2S04) und eingedampft, wobei ein braunes Öl erhalten wurde. Die Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 20 % EtOAc-Hexan als Eluiermittel ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (46,3 g, 62 %); Schmp. 113-114 °C (kristallisiert aus EtOAc-Hexan). MS (CI): m/e = 299 für (M+H)+; IR (KBr) Vmax: 3300 (br), 1605,1510 cm*1. % NMR δ: 7.34-7.15 (m, 7H), 6.93 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.67 (s, 3H) ppm; 13CNMR& 163.57,160.29,152.28,144.94,141.12,141.08,128.43,127.87,127.75,127.67,125.76,115.25, 114.%, 77.03,35.82,33.45 ppm;
Anal. Ber. für C16H15FN40: C, 64.42; H,5.07; N, 18.79
Gef.: C, 64.32; H.5.05; N, 18.84
Beispiel 14 (EVl-(4-FhiorophenvlV2-(l-methvl-lH-tetrazol-5-vlVl-phenvlethenund(ZVl-(4-FhioronhenvlV2-(l-methvl- lH-tetrazol-5-vl)-l-phenvlethen
Eine Mischung von Tetrazolylethanol (3,2 g; 10,74 mMol) [hergestelltin Beispiel 13] und Kaliumhydrogensulfat (800mg) wurde 30 min bei 195 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 100 °C wurde Chloroform (30 ml) zugesetzt und die Mischung verrieben, bis sich der Feststoff fast zur Gänze gelöst hatte. Das unlösliche anorganische Material wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft, um eine Mischung der Titelverbindungen als hellbraunen Feststoff zu ergeben (2,8 g, 93 %) Kristallisation aus EtOAc-Hexan. MS (CI): m/e = 281 für (M+H)+; -19-
AT 395 588 B IR(KBr)vmax: 1640,1600,1510,1445,1220 cm*1. *H NMR & 7.50-6.90 (m, 9H), 6.75 (s, 1H), 3.60 (s, 1.7H), 3.43 (s, 1.3H) ppm; 13CNMR& 165.19,164.58,161.26,153.14,152.97,152.22,152.13,140.53,137.81,136.71,133.99,133.94, 131.74,131.62,130.38,129.67,129.29,128.85,128.65,128.38,115.97,115.74,115.66,115.45,108.29,108.15, 33.70 ppm;
Anal. Ber. für C16H13FN4: C, 68.56; H.4.68; N, 19.99
Gef.: C, 68.63, H.4.77; N, 20.37
Beispiel 15 2J2-Diphenvl-l-d-methvl-lH-tetrazol-5-vl~>ethen A. 2(l-Methvltetrazol-5-vl)-l.l-diphenvlethanol
Eine Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (20 g, 0,204 Mol) in trockenem THF (200 ml) wurde auf -78 °C gekühlt und mit n-Butyllithium (91 ml einer 2,5 molaren Lösung in Hexan, 0,227 Mol) behandelt Die Mischung wurde 30 min bei -78 °C gerührt Benzophenon (31,1 g, 0,171 Mol) wurde zugesetzt und die Mischung 30 min bei -78 °C gerührt Dann wurde sie auf 23 °C anwärmen gelassen und 15 h weitergerührt Die Reaktion wurde mit 2N HCl (100 ml) abgebrochen und mit EtOAc (3 x 150 ml) extrahiert Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgS04) und abgedampft Der Rückstand wurde aus EtOAc-Hexan kristallisiert und ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (10,5 g, 22 %); Schmp. 175-176 °C (kristallisiert aus EtOAc-Hexan). MS (CI): m/e = 281 für (M+H)+; IR (KBr) vmax: 3300 (br), 1530,1500 cm*1. !h NMR δ: 7.50-7.20 (m, 10H), 5.45 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.80 (s, 3H) ppm; 13C NMR 6:152.36,145.63,128.16,127.28,126.05,125.94,77.70,35.90,33.76 ppm;
Anal. Ber. für C16H16N40: C, 68.56; H.5.76; N, 20.00
Gef.: C, 68.62; H.5.81; N, 20.10. B, 2.2-Diphenvl-l-d-methvl-lH-tetrazol-5-vDethen
Eine Mischung von 2(l-Methyltetrazol-5-yl)-l, 1-di-phenylethanol (2,15 g, 7,58 mMol) und KHS04 (300 mg) wurde 20 min auf200 °C erhitzt Die gekühlte Mischung (50 °C) wurde mit CHCI3 (50 ml) verrieben und das or-ganischeLösungsmittel aus dem anorganischenRückstand dekantiert Durch Eindampfung wurde dieTitelverbindung als cremiger Feststoff erhalten (1,7 g, 85 %); Schmp. 147-148 °C (kristallisiert aus EtOAc-Hexan). MS (CI): m/e = 263 für (M+H)+; IR (KBr) vmax: 1640,1500,1445 cm*1. !hNMR δ: 7.50-7.00 (m, 10H), 6.78 (s, 1H), 3.43 (s, 3H) ppm; 13CNMRÖ: 153.94,152.18,140.40,137.83,129.54,129.37,128.94,128.59,128.38,128.28,108.22,33.56ppm.
Anal. Ber. für C16H14N4: C, 73.27; H.5.38; N, 21.36
Gef.: C, 73.25; H.5.43; N, 21.43.
Beispiel 16 2.2-BisC4-methoxvphenvl')-l-('l-methvl-lH-tetrazol-5-vl')ethen
Eine Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (20 g, 0,204 Mol) in trockenem THF (200 ml) wurde auf -78 °C gekühlt und mit n-Butyllithium (91 ml einer 2,5M Lösung in Hexan, 0,227 Mol) behandelt Die Mischung wurde 30 min bei -78 °C gerührt. 4,4'-Dimethoxybenzophenon (41,3 g, 0,171 Mol) wurde zugesetzt die Mischung 30 min bei -78 °C gerührt und während 2 h auf 23 °C anwärmen gelassen. Die Mischung wurde mit 2N HCl (100 ml) angesäuert und das organische Lösungsmittel abgedampft Der Rückstand wurde mit EtOAc (3 x 300 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten getrocknet (MgS04) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus EtOAc-Hexan kristallisiert und ergab einen hellbraunen Feststoff (48 g), von dem gefunden wurde, daß er eine Mischung des -20-
Claims (36)
- AT 395 588 B gewünschten Produktes und des Ausgangsaldoladducts (1,1 -Bis(4-methoxyphenyl)2-(l-methyl- lH-tetrazol-5 -yl)ethanol) ist. Diese Mischung wurde in Xylol (180 ml) gelöst und unter Rückfluß 1 h mit p-Toluolsulfonsäure in einer Dean-Stark-Vorrichtung erhitzt. Die gekühlte Mischung wurde mit Ether (100 ml) verdünnt und der entstehende Feststoff durch Filtration abgetrennt, um die Titelverbindung als cremigen Feststoff (40 g) zu »geben. Schmp. 146-147 °C (kristallisiert aus EtOAc-Hexan). MS (CI): m/e=323 für (M+H)+; IR (KBr) Vmax: 1605,1520,1250 cm*1. *H NMR 8:7.31 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.42 (s, 3H) ppm; 13CNMR& 160.79,160.16,153.29,133.33,131.25,130.32,129.95,127.36,114.14,113.69,105.57,55.40, 55.28,33.71 ppm. C, 67.07; H, 5.63; N, 17.38 C, 66.93; H.5.63; N, 17.05. Anal. Ber. für CigHjg^C^: Gef.: PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel I(I) worin R1 und R4 jeweils unabhängig voneinanderfür Wasserstoff, Halogen, C^-Alkyl, C 14-Alkoxy oderTrifluormethyl, R^, R3, r5 und r6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C14-Alkyl oder C^-Alkoxy, B für Wasserstoff, Ci_6-Alkoxycarbonyl, CH2Y oder CH2Z, Y für Wasserstoff, Hydroxyl oder X, Z für —F— (OR10), Oder jP \»11 X für Brom, Chlor oder Jod, r!0 für C^-Alkyl und R11 für gegebenenfalls durch einen oder zwei C^-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituiertes Phenyl stehen. -21- AT 395 588 B
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, in welchen B für Wasserstoff steht.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 2, in welchen R*. R^, r3, R4, r5 und R^ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, Fluor, Methyl und Methoxy.
- 4. Verbindungen nach Anspruch 1, in welchen B für C \ _g-Alkoxycarbonyl steht
- 5. Verbindungen nach Anspruch 4, in welchen R*, R^, R^, R4, R^ und R^ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, Fluor, Methyl und Methoxy.
- 6. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formelworin Rl undR^ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C14-Alkyl, C j^-Alkoxy oder Trifluormethyl, R^, r3, r5 und R^ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cj^-Alkyl oder Cj^-Alkoxy und Y für Wasserstoff, Hydroxyl oder X und X für Brom, Chlor oder Jod stehen.
- 7. Verbindungen nach Anspruch 6, in welchen Y für Wasserstoff steht
- 8. Verbindungen nach Anspruch 7, in welchen R*, R^, R^, R4, R^ und R^ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, Fluor, Methyl und Methoxy.
- 9. Verbindungen nach Anspruch 6, in welchen Y für Hydroxyl steht
- 10. Verbindungen nach Ansprach 9, in welchen R*, R^, R^, R4, r5 und R^ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, Fluor, Methyl und Methoxy.
- 11. Verbindungen nach Anspruch 6, in welchen Y gleich X ist und X für Brom steht
- 12. Verbindungen nach Anspruch 11, in welchen R*, R^, R^, R4, R^ und R^ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, Fluor, Methyl und Methoxy. -22- AT395 588 B
- 13. Verbindung nach Anspruch 1 der Formelworin R1 undR^ jeweils unabhängig voneinanderfürWasserstoff.Halogen.C^-Alkyl, C 14-Alkoxy oderTrifluormcih>! R2, r3, r5 und R^ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C14-Alkyl oder Cj4-Alkox>. Z fUr O—P—(OR10)2 oderRIO für Cj4-Alkyl und rH für gegebenenfalls durch einen oder zwei Cj4-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituiertes Phen> 1 stehen.
- 14. Verbindungen nach Anspruch 13, worin Z für Triphenylphosphoniumbromid steht.
- 15. Verbindungen nach Anspruch 14, worin R*,R2, R^,R^, R-* und R^ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, Fluor, Methyl und Methoxy.
- 16. Verbindungen nach Anspruch 13, worin Z für Dimethylphosphonat steht.
- 17. Verbindungen nach Anspruch 16, worin r!,R2,r3,r4,r5 und R^ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Methyl und Methoxy.
- 18. Verbindung nach Anspruch 1, und zwar l,l-Bis(4-(fluorophenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-l-propen.
- 19. Verbindung nach Anspruch 1, und zwar 3,3-Bis(4-fluorqjhenyl)-l-brom-2-(l-methyHH-tetrazol-5-yl)-2-propen.
- 20. Verbindung nach Anspruch 1, und zwar 3,3-Bis(4-fluorophenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenol.
- 21. Verbindung nach Anspruch 1, und zwar [l,l-Bis-(4-fluorophenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-l-propen-3-yl] triphenyl-phosphoniumbromid.
- 22. Verbindung nach Anspruch 1, und zwar 1,1 -Bis(4-fluorophenyl)-2-(l -methy 1- lH-tetrazol-5-yl)ethen.
- 23. Verbindung nach Anspruch 1, und zwar l,l-Bis(2,4-dimethylphenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)ethen.
- 24. Verbindung nach Anspruch 1, und zwar l,l-Bis(4-fluoro-3-methylphenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)ethen.
- 25. Verbindung nach Anspruch 1, und zwar l,l-Bis(4-fluoro-2-methylphenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)ethen. -23- AT395588B
- 26. Verbindung nach Anspruch 1, und zwar l,l-Bis(2-fhioro-4-methylphenyl)-2-(l-inethyl-lH-tetrazol-5-yl)ethen.
- 27. Verbindungnach Anspruch l,undzwarEthyl-3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenoat.
- 28. Verbindung nach Anbruch 1, und zwar l-(4-Fluorophenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-l-phenylethen.
- 29. Verbindung nach Anspruch 1, und zwar 2,2-Diphenyl-l-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)ethen.
- 30. Verbindung nach Anspruch 1, und zwar 2,2-Bis(4-fluorophenyl)-l-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)ethen.
- 31. Verbindung nach Anspruch 1, und zwar Dimethyl[3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propen-l-yl]-phosphonat.
- 32. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ä8R , R , Rd und R° jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cj^-Alkyl oder C^-Alkoxy und Zfür «ίο Θ'*für —p—(qr10)2 oder _pworin R10 Cj^-Alkyl, R^ gegebenenfalls durch einen oder zwei C^-Alkyl- oder Chlor-Substituenten substituiertes Phenyl und X Brom, Chlor oder Jod bedeutet, stehen, dadurch gekennzeichnet, daß (a) eine Benzophenon-Verbindung der Formel(V) worin r!,r2,r3, r4, r5 undR^ die oben genannte Bedeutung haben, mit 5-Ethyl-l-methyl-lH-tetrazol umgesetzt wird zur Herstellung einer Verbindung der Formel -24- 5 AT 395 588 B 10 R*(Vlla) worin Rl, R^, R^, R^, R^ und R^ die oben genannte Bedeutung haben, 15 (b) ein Alkohol der Formel Wa dehydriert wird zur Herstellung einer Verbindung der Formel R9 20 25αΦ 30 worin Rl, R^, R^, R^, r5 und R^ die oben genannte Bedeutung haben, (c) ein Olefin der Formel Id halogeniert wird zur Herstellung einer Verbindung der Formel R9 40 45(Ie) 50 worin R1, R^, R^, R^, R^, R^ und X die oben genannte Bedeutung haben, und (d) eine Verbindung der Formel Ie umgesetzt wird mit P(OR10)3 oderP(Rn)3 55 worin R1® für Cj^-Alkyl undR11 für gegebenenfalls durch einen oder zwei C^-Alkyl- oder Chlor-Substituenten substituiertes Phenyl steht, zur Herstellung einer Verbindung der Formel -25- AT 395 588 B R9worin rA, R^, r3, r4 R5t r6 uncj 2 die oben genannte Bedeutung haben.
- 33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ausgangs-Benzophenon der Formel V verwendet, in welcher R1, R^, r3,r4, r5 und r6 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, Fluor, Methyl und Methoxy.
- 34. Verfahren nach Anspruch 32 oder 33, dadurch gekennzeichnet, daß ein Olefin dar Formel Idbromiert und mit Triphenylphosphin umgesetzt wird.
- 35. Verfahren nach Anspruch 32 oder 33, dadurch gekennzeichnet, daß ein Olefin halogeniert und mit Trimethylphosphit umgesetzt wird.
- 36. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel(T)(Ia,b,c,dunde) worin R* undR^ jeweils unabhängigvoneinanderfiirWasserstoff,Halogen,Cj^-Alkyl,Cj_^-AlkoxyoderTrifluonnethyl, R , R^, R^ und R^ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cj^-Alkyl oder Cj^-Alkoxy, B für Wasserstoff, Cj.g-Alkoxycarbonyl oder CH2Y, Y für Wasserstoff, Hydroxyl oder X und X für Brom, Chlor oder Jod stehen, dadurch gekennzeichnet, daß (a) ein gegebenenfalls substituiertes Benzophenon der Formel-26- ,(V) AT395 588 B worin Rl, R^, r3, r4j r5 un(j r6 <jie oben genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel,(VI) worin r8 für Wasserstoff, C j .g-Alkoxycarbonyl oder Methyl steht, zur Herstellung einer Verbindung der Formel VII umgesetzt wird, (b) das Produkt von Stufe (a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Γ, worin R& für Wasserstoff, Cj.g-Alkoxycarbonyl oder Methyl steht, dehydriert wird, (c) das Produkt von (b), worin R& für Methyl steht, mit einem N-Halidsuccinimid in Gegenwart eines Katalysators zur Herstellung einer Verbindung der Formel Γ, worin R^ für ein Methylhalogenid steht, umgesetzt wird und (d) das Produkt von (b), worin R^ ein C2-Alkoxycarbonyl bedeutet, mit einem Reduktionsmittel in einem nicht reduzierbaren inerten Lösungsmittel zur Herstellung einer Verbindung der Formel Γ, in welcher R^ fürQ^OH steht, umgesetzt wird. -27-
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