HU200912B - Process for producing composition comprising double solvent system, useful in local application of pharmaceutical active ingredient suitable for treating fungus infections - Google Patents

Description

A találmány gyógyászatilag aktív anyag helyi alkalmazására használható kettős oldószer rendszert tartalmazó készítménnyel foglalkozik, mely dermatomikózis, gombafertőzések kezelésére használható.

Számos esetben kívánatos a gyógyászatilag aktív komponens helyi alkalmazása. Egyik ilyen terület a gombás bőrfertőzések kezelése. A gombás bőrfertőzést embereknél és állatoknál az epidermis elszarusodott részében, hajban és a körmök tájékán a gombák elterjedése okozza. Számos gomba, mint pl. a T. rubrum, a Microsporum caris, a T. interdigitale és más ismert törzsek képesek ilyen fertőzést okozni. Az ilyen típusú fertőzések kezelésének jellemző megoldása egy vagy több gombaölő anyag, például griseofulvin, dotrimazole, miconazole-nitrát és thiapendazole adagolás szájon át vagy helyileg - a gombaölő anyagtól függően. Amíg bizonyos gombaölő anyagok alkalmazhatók akár helyileg, akár szájon át, addig másokat, például griseofulvint általában csak szájon át alkalmaznak. A griseofulvin jellemző alkalmazása olyan gombás bőrfertőzések kezelésében van, amikor más helyi gombaölő anyagok sikertelennek bizonyulnak.

A griseofulvin szájon át alkalmazva hatásos, gondot jelent azonban mérgező, illetve rákkeltő volta. Feltételezik, hogy ez a veszély csökkenthető, ha sikerült megoldani a griseofulvin helyi alkalmazását. A griseofulvin helyi alkalmazását a megfelelő vivőanyag hiánya okozza, mert a griseofulvin szilárd vagy por formában nem alkalmazható és nem szívódik fel az epidermisen keresztül. A griseofulvin vízben oldhatatlan és csak gyengén oldódik a megszokott, gyógyászati vivőanyagként általánosan használt oldószerekben, mint például DSO, DMFA és aceton. A következő cikkek a griseofulvin helyi felhasználását tárgyalják különböző vivőrendszereket alkalmazva.

„Topical griseofulvin therapy of that which is called tinea pedis”, Goldman et al, ASMC Dermato-Venereologica, 454-460 oldal, 39. sor (1959);

„The activity of various topical griseofulvin preparations and the appearance of órai griseofulvin in the stratum comeum”, Kinght, Brtish Journal of Dermatology, 91, 49-55 (1974);

„Topically applied griseofulvin in the treatment of superfical dermatomycoses in Egypt”, H. Abgel-Aal et al., Journal International Medical Research, 5, 382-286 (1977);

„Topically applied griseofulvin in prevetion and treatment of Trichophyton mentagrophytes” Epstein et al, Archives of Dermatology, 111, 1293-1296 (1975. október);

„Evaluation of the effectiveness of griseofulvin, tolnaftate, and placebo in the opical therapy of superficial dermatophytoses” Zarowny et al, The Journal of Investigative Dermatology, 64, 268-272 (1975);

„Topical tratment of experimental ringworm in guinea pigs with griseofulvin in dimethylfoxide” Post and Saunders, Canadian Veterinary Journal, 20, 45-48 (1979, február);

„Topically applied antifungal agents” Wallace et el, Arhives of Dermatology, 113, 1539-1542 (1977. november).

E cikkek alapján, a vivőrendszereket általában feloszthatjuk nagy illékonyságú oldószerekre, olajos oldószerekre és kenőcsökre. Néhányat ezen vivőrendsze2 rek közül alkalmatlannak találtak, vagy ha részlegesen alkalmasak voltak is, más hátrányt mutattak. Általában a nagy illékonyságú oldószerek, mint például az alkohol, elillantak mielőtt a griseofulvin felszívódott volna a bőrbe, a bőrfelületen maga után hagyva a griseofulvin port. Az olajos oldószerek vagy kenőcs vivőanyagok potenciálisan alkalmas vivőanyagnak bizonyultak ugyan, de mivel relatíve nagy mennyiségben alkalmazták, még hosszabb idő eltelte után is olajos réteg maradt a bőrön. Néhány oldószer, például triklóretanol és DMSO hatásosnak bizonyult, ezek azonban irritálták a bőrt hosszabb kezelési idő alatt.

Helyi alkalmazású griseofulvin kompozíciókat ismertet 3 899 578 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás is. A leírt kompozíciók a griseofulvint valamilyen magas forráspontú, illékony oldószerben oldva tartalmazzák, például propilén- karbonátban, dimetil-ftalátban, 3-fenoxi-propanolban, 4klórfenoxi-etanolban, fenoxi-etanolban, eugenolban és benzil- alkoholban. A leírtak szerint a legmegfelelőbb oldószer vivőanyag a benzil-alkohol és dimetil-ftalát, propilén-karbonát vagy eugenol kombinációja. Az alkalmas kompozíció etanol, n-propanol, ízopropanol, propilénglikol vagy glicerin hígítószert tartalmazhat. Mindazonáltal az ismertetett kompozíciók - a használt nagy mennyiségű alacsony illékonyságú oldószer következtében - gélek, kenőcsök vagy paszták lehetnek, így ezek a kompozíciók az alkalmazás után hosszabb idő elteltével jelentős mennyiségű olajos maradékot hagynak. Ez késlelteti vagy akadályozhatja a griseofulvin felszívódását, mivel úgy gondolják, hogy a griseofulvin a kompozíció olajos fázisában marad.

Tehát szükség van egy olyan oldószer vivőrendszer kidolgozására, amely nem irritálja a bőrt, nem hagy nagy olajos maradékot, késleltetve és akadályozva a gyógyászatilag aktív komponens felszívódását, és főleg amely alkalmas a griseofulvin helyi alkalamzására.

A találmány célja egy egyedülálló oldószer vivőrendszer kidolgozása, amely gyógyászatilag aktív komponens, például gombaölő anyag helyi alkalmazására használható. Ez az oldószer vivőrendszer tartalmaz egy első, viszonylag magas forráspontú oldószert, és egy második, alacsony forráspontú oldószert, továbbá a gyógyászatilag aktív hatásos mennyiségét. A két oldószer kölcsönösen oldódik egymásban, illetve képesek feloldani az illető gyógyászatilag aktív anyagot. Az elegy helyi alkalmazásakor az alacsony forráspontú oldószer a beteg testhőmérsékletének következtében gyorsan el fog illanni, hátrahagyva a gyógyászatilag aktív komponens koncentrált oldatát a magas forráspontú oldószerben. Mivel a kezdeti elegy kis koncentrációban tartalmazza a magas forráspontú oldószert, a visszamaradó réteg eléggé vékony lesz ahhoz, hogy elősegítse a gyógyászatilag aktív komponens felszívódását a beteg bőrén keresztül a fent említett hátrányok nélkül.

Jellemző megvalósítási módja a találmánynak a következő elegy: minimum 0,05 tömeg % griseofulvin, 5-15 tömeg % benzil-alkohol és a főtömeg egy vagy több gyógyászatilag megfelelő, alacsony forráspontú szerves oldószer. Ez a kompozíció alkalmas gombás bőrfertőzés helyi kezelésére.

A 1A és IB ábra sematikus ábrázolása az ismert típusú oldószer vivőrendszemek, a 2A és 2B ábra pedig a találmányban leírt kettős rendszert szemlélteti.

-2HU 200912 Β

A találmány szerinti eljárás szerint egy olyan kettős oldószer vivőrendszert és a gyógyászatilag aktív komponenst tartalmazó kompozíciót állítunk elő, amely helyileg alkalmazható. Közelebbről a találmány szerinti eljárás értelmében olyan kompozíciót állítunk elő, amely a gyógyászatilag aktív komponens hatásos mennyiségét egy vagy több, gyógyászatilag elfogadható olyan vivőrendszerben tartalmazza, amelynek forráspontja viszonylag magas, általában 120 ’C fölötti, előnyösen 200 ’C fölötti, továbbá tartalmaz egy vagy több gyógyászatilag elfogadható illékony oldószert, amelynek forráspontja viszonylag alacsony, általában 110 ’C alatti, előnyösen 85 ’C alatti.

A találmámy szerinti eljárásban alkalmazott kettős oldószerelegy egyike előnye, hogy a biológiailag aktív vegyület gyógyászatilag hatásos tömegét a fertőzés kezelendő helyére tudjuk vinni anélkül, hogy a kúra időtartama után túlzottan nagy olajos réteg maradna vissza. „Gyógyászatilag hatásos mennyiség” a kettős oldószer vivőrendszerben oldott komponens azon mennyiségét jelenti, amely a kívánt eredmény eléréséhez szükséges, például bizonyos fertőzés vagy betegség kezelésére. Ez a mennyiség az adott aktív komponenstől a kezelendő betegségtől, illetve a fertőzéstől függően változik.

A.kettős oldószer vivőrendszer általában 5-15 tömeg % vivő oldószert és fő tömegében több mint 50 % illékony oldószert tartalmaz. Előnyös, ha az illékony oldószer 95-75 %-a a vivőrendszemek.

A találmány szeritni eljárásban alkalmazott vivőrendszer megfelelő bármely gyógyászatilag aktív komponens, elsősorban hidrofób vegyületek helyi alkalmazásához. Az aktív vegyület előnyösen valamely gombaölőszer, például a miconazole-nitrát, a thiapendazole, a tolnaftate, a clotrimazole vagy a griseofulvin, legelőnyösebben griseofulvin. Az aktív komponens a vivőrendszerben az illető vegyületeknek a kezelendő betegséghez szükséges gyógyászatilag hatásos mennyisége formájában van jelen. Az aktív komponens előnyösen 0,05-3 tömeg % a vivőrendszerre vonatkoztatva.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kettős vivőrendszer előnye, hogy helyi alkalmazás esetén a szállító oldószer csak igen vékony rétegben marad vissza az érintett területen, mivel az illékony oldószer gyorsan eltűnik. Az értintett területen visszamaradó szállító oldószer nagyobb koncentrációban tartalmazza a gyógyászatilag aktív vegyületet, mint a kezdeti vivőrendszer. A beteg bőrfelületén az aktív vegyület koncentrációjának 5-20 vagy még többszörösét is elérhetjük ennek a rendszernek a használatával. Továbbá, mint azt megállapítottuk, az érintett területen visszamaradó hordozóanyag-mennyiség jelentősen csökken. Még a vivő oldószer magasabb koncentrációjánál is a visszamaradó vivőrendszer mennyiség kevesebb, mint az eredeti vivőrendszer mennyiségének 15 %-a. Ez nem csak az aktív vegyületnek a töményesedését jelenti, hanem úgy gondoljuk, megkönnyíti a hatóanyag átjutását a beteg bőrén. Úgy gondoljuk, hogy a szállító oldószer visszamaradt vékony rétege biztosítja, hogy a térfogatra vonatkoztatott felület elég nagy legyen ahhoz, hogy ez elősegítse a vivő oldószer lassú elillanását. Továbbá, úgy gondoljuk, hogy a lassú párolgás előidézi az aktív anyag átjutását a bőrön. Amikor az alacsony illékonyságú oldószer nagy mennyiségben marad a bőrön, azt tapasztaljuk, hogy az aktív anyag inkább az oldószerben marad, és lassan szívódik fel, ha egyántalán felszívódik. Ez a helyzeti az ismert kenőcs vagy gél típusú vivőrendszerekkel is. így a találmány szerinti eljárásban alkalmazott vivőrendszer nem csak aktív anyag koncentrált alkalmazásához biztosítja a megfelelő eszközt, hanem elősegíti a vegyület felszívódását is a bőrön át. Meg kell jegyeznünk, hogy az abszporció mechanizmusának a fenti fejtegetése csak elmélet, de semmiképpen sem korlátozza a találmány körét.

A találmány szerinti kompozíciót úgy állítjuk elő, hogy az oldószereket és az aktív komponenst alkalmas módon összekeverjük olyan módszerrel, amely biztosítja a vegyület oldódását az oldószerben.

A kompozíció alkalmas módon juttatható az érintett területre.

Az 1A és IB ábra a technika állása szerinti oldószer vivőrendszer típusok sematikus ábrázolása, amely egy viszonylag alacsony forráspontú 10 szerves oldószert, például alkoholt tartalmaz. Mint az 1A ábra mutatja, a gyógyászatilag aktív komponens (mint port ábrázoltuk) alacsony forráspontú oldószerben készült 12 oldatát alkalmazzák a beteg 14 bőrére. A könnyen illő oldószer a beteg bőrének melegétől általában kb. 32 ’C - gyorsan elpárolog, s visszamarad a 16 aktív komponens szilárd vagy por formában. A visszamaradó 16 aktív anyag pora nem fog felszívódni - ha egyántalán valami is felszívódik - a beteg 14 bőrébe, az oldószer elpárolgása előtt. Ez a vivőrendszer tehát nem hatásos, a legtöbb gyógyászatilag aktív anyag számára.

A 2A, 2B, 2C ábrákon látható a találmány szerinti kettős oldószer 20 vivőrendszer a beteg 14 bőrén. Mint fent mondottuk, a 20 rendszer a gyógyászatilag aktív komponens 22 oldata, amely 5-15 tömeg % egy vagy több vivő oldószerrel (magas forráspontú oldószerek) és főtömegében egy vagy több illékony oldószerrel (alacsony fonráspontú oldószerek) készült. A 22 oldat helyi alkalmazásakor a beteg 14 bőrén az illékony oldószer a 14 bőr hőmérséklete hatására (32 ’C) elpárolog vagy bepárlódik. Mint a 2B ábra mutatja, így a 24 maradék oldat gyógyászatilag aktív anyagot a szállító oldószerben koncentráltan oldva tartalmazza. A 2B és 2C ábrán láthatjuk, hogy ahogyan a vivő oldószer vagy 24 maradék oldat lassan, megfelelően hosszú időtartam alatt eltűnik, a 26 aktív vegyület felszívódik a 14 bőrön át. Ez lehetővé teszi, hogy az aktív vegyület odajusson a betegség vagy fertőzés helyére és ott kifejthesse hatását.

Itt kell megjegyeznünk, hogy a felhasznált oldószereknek összeegyeztethetőknek kell lenniük egymással, és az aktív vegyülettel. Továbbá a vivő oldószereknek megfelelően magas forráspontúnak kell lennie, hogy elegendő időt biztosítson ahhoz, hogy a 24 oldatból az aktív vegyület felszívódjon a 14 bőrbe. Megfelelő vivő oldószerek - a teljesség igénye nélkül - például a propilén-karbonát, dimetil-ftalát,

3-fenoxi-propanol, 4-klór- fenoxi-etanol, fenoxi-etanol, fenil-etanol, eugenol, benzil- alkohol és kloroform. Megfelelő illékony oldószerek - a teljesség igénye nélkül - például az etanol, n-propanol, izopropanol, propilénglikol, butilalkohol és aceton.

A találmány szerinti eljárás gombás bőrbetegségek kezelésére alkalmas kompozíciót állítunk elő, amely 3

HU 200912 Β oldószerként benzil- alkoholt, egy vagy több illékony oldószert és gyógyászatilag hatásos mennyiségben griseofulvint vagy más, gombás betegségek kezelésére alkalmas hatóanyagot tartalmaz. Meglepő módon úgy találtuk, hogy ez a kompozíció különösen alkalmas arra, hogy a griseofulvin gombás bőrfertőzés kezeléséhez szükséges hatásos mennyiségét helyileg alkalmazva biztosítsa.

A találmány szerinti kompozícióval a gombafertőzéses bőrbetegségek különböző típusait lehet gyógyítani. Ezt a kompozícót leginkább például a tinea pedis, a tinea capitis és tinea coiporis fertőzéseknél használhatjuk. Ezeket a fertőzéseket számos gomba okozhatja, például a következő törzsekbe tartozók: trichophyton, microsporum vagy epidermophyton.

Ezen fertőzések gyógyítására gombaölőszerként griseofulvint, melyet az (I) képlet ír le, vagy más, gombás betegségek kezelésére alkalmas hatóanyagot használhatunk, így pl. (II) képletű miconazole-nitrátot, (III) képletű clotrimazolt.

A találmány szerinti eljárással előállított kompozíció minimum 0,05 tömeg %-ban, előnyösen 0,5-3 tömeg %, legelőnyösebben 1 tömeg % körüli mennyiségben tartalmazza a gombaölőszert.

Vivő oldószerként - mint mondottuk - a legelőnyösebb a benzil- alkohol. Azt tapasztaltuk, hogy a benzil-alkohol különösen alkalmas a griseofulvin vivő oldószerként. A kompozíció általában 5-15 tömeg % benzil-alkoholt tartalmaz, de a legkedvezőbb a 10 % körüli mennyiség. Meglepődve tapasztaltuk, hogy a griseofulvin magasabb koncentrációban - például 820 % - is oldódik a benzil-alkoholban szobahőmérsékleten, illetve, ami még érdekesebb, magasabb, kürölbelül 32 °C - hőmérsékleten, ami a beteg bőre hőmérsékletének felel meg, ahol a kompozíciót alkalmazzuk. Ez biztosítja, hogy az illékony komponens elpárolgása után visszamaradó benzil-alkohol rétegben a griseofulvin oldódni fog. Meglepődve tapasztaltuk továbbá, hogy a griseofulvin benzil-alkoholban oldatban marad az illékony komponens távozása után és a benzilalkoholos oldat a bőrön marad, még ha csak egy vékony réteg formájában is, elég hosszú ideig ahhoz, hogy a griseofulvin felszívódjon a bőrbe.

Az illékony oldószer a kompozíció főtömegét alkotja általában 95-75 tömeg %-ban, előnyösen 90 tömeg % körüli mennyiségben. Több illékony oldószert is felhasználhatunk a kompozíció készítéséhez azzal a kikötéssel, hogy az illékony oldószer fonáspontja nem okoz illékonyság csökkenést. A megfelelő illékony oldószerek, a teljesség igénye nélkül: izopropanol, aceton, n-propanol, propilénglikol, etanol és butilalkohol. Itt kell megjegyeznünk, hogy a használt illékony oldószereknek összeférhetőeknek kell lenniök a benzil-alkohollal és oldaniuk kell a griseofulvint.

A találmány szerinti eljárással előállított kompozíciók egyéb összetevőket és adalékanyagokat is tartalmazhatnak, így például más gombaölőszereket, oldószereket, keratolitikus anyagokat, gombaölő hatású és oldószer kapacitással rendelkező alifás vegyületekeket (például undecil sav). A kompozíció egy második gombaölőszer, például miconazole-nitrát, thiapendazole, tolnaftate vagy clotrimazole gyógyászatilag hatásos mennyiségét, előnyösen 0,05-3 tömeg %-ban tartalmazza.

A találmány szerinti eljárással előállított kompozíciók ismert technikával készíthetők el, például az oldószerek előkészítése és keverése, majd a griseofulvin és a többi adalékanyagok oldása. Előnyösen először a griseofulvint oldjuk a benzil-alkoholban olyan mennyiségben, amely biztosítja a végső elegyben a kívánt griseofulvin-koncentrációt. A benzilalkohol mennyiségét, amelyben griseofulvint oldjuk, szintén úgy kell meghatározni, hogy az a benzilalkohol kívánt koncentrációját biztosítsa a végső elegyben. Ezután ezt a benzilalkoholos griseofulvin oldatot elegyítjük a kívánt illékony oldószerrel, például izopropanollal. Egyéb adalékanyagokat a griseofulvinnal együtt oldhatunk a benzil- alkoholban.

A griseofulvin oldását a benzil-alkoholban megvalósíthatjuk szobahőmérsékleten, de előnyösebb, ha a griseofulvin és a többi adalékanyag oldása előtt 40-50 ’C-ra melegítjük a benzil- alkoholt. Ez meggyorsítja a griseofulvin oldódását a benzil- alkoholban. A griseofulvint lehetőleg mikrokristályos formában alkalmazzuk. A benzil-alkohol-griseofulvin oldat elegyítését az illékony oldószerrel vagy oldószerekkel szobahőmérsékleten végezzük.

A kapott kompozíciót közvetlenül a fertőzés helyén alkalmazzuk. Az alkalmazás után az illékony oldószer vagy oldószerek gyorsan el fognak párologni a beteg testhőmérsékletének következtében, az érintett felületen hátrahagyva egy vékony benzil-alkohol-griseofulvin filmet. Meglepődve tapasztaltuk, hogy az illékony komponens eltávoztával a benzil-alkoholban töményebb formában maradó griseofulvin sem válik ki a benzil-alkoholból. Ez azért fontos, mivel a kivált griseofulvin nem lenne olyan állapotú, hogy felszívódjon. Továbbá, a benzil-alkohol elég stabil a beteg bőrének adott hőmérsékletén ahhoz, hogy elegendő ideig maradjon a bőrön, hogy a felszívódás végbemenjen.

A kompozíció megfelelő eszközzel (például vatta tampon, szemcsepp vagy spray) a fertőzés helyén alkalmazható. A kompozíciót olyan mennyiségben alkalmazzuk a fertőzött területen, amely gondoskodik a benzil-alkohol-griseofulvin oldat vékony rétegéről, az illékony oldószer elpárolgása után. A kompozíció pontos mennyisége nem kritikus, de a túlzott fölöslegben történő alkalmazás nem előnyös.

A kompozíció használata biztosítja, hogy a griseofulvin a felszívódáshoz szükséges ideig a beteg bőrén levő vékony rétegben oldva maradjon. Továbbá a griseofulvin a kompozícióban történő helyi alkalmazása lehetővé teszi mennyiségének csökkentését a szájon át történő alkalmazáshoz képest. Ez csökkenti a griseofulvin szájon át történő alkalmazásakor fellépő kockázatot és az oldószer okozta bőr irritáció lehetőségét.

A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük, a korlátozás szándéka nélkül.

1. példa

A találmány alapján a következő összetételű elegyet készítettük el:

tömegrész griseofulvin 1 benzil-alkohol 10 aceton 40 izopropanol 50

HU 200912 Β

Az elegy úgy készült, hogy a griseofulvint 40 °C hőmérsékleten oldottuk a benzil-alkoholban. Az oldatot először acetonnal, majd izopropanollal elegyítettük. A végső összetételben nem jelentkezhet griseofulvin kiválás.

Az elegyet tinea pedis fertőzés esetében alkalmaztuk tampont használva minden 7-10 napon át. A fertőzést sikeresen visszaszorítottuk anélkül, hogy másodlagos bőrirritáció lépett volna fel. Előzőleg a következő összetételt alkalmaztuk helyi kezeléssel ugyancsak tinea pedis fertőzés esetében: 1 tömeg % griseofulvin, 1 tömeg % kloroform, izopropanollal 100 tömeg %-ra kiegészítve. Ez az elegy csak napi alkalmazással volt hatásos. A találmány szerinti griseofulvin keverék alkalmazása tehát lényegesen jobb eredményt hozott a tinea pedis fertőzés kezelésében, mint a kontroll kísérlet összetétele. Ez bizonyítja, hogy a találmány szerinti kompozíció oldószer hordozója előnyösebb a griseofulvin számára.

A leírt összetételt alkalmazhatjuk más gombás bőrfertőzések, például tinea capitis és tinea corporis kezelésére is.

2. példa tömegrész miconazole-nitrátot és 1 tömegrész griseofulvint kb. 40 °C-on feloldunk 10 tömegrész benzil-alkoholban, majd hozzáadunk 40 tömegrész acetont és 50 tömegrész izopropanolt.

A kompozíciót vatta tamponnal candida-fertőzés kezelésére alkalmazzuk, naponta kb. 14 napon át. A fertőzést ilyen módon leküzdöttük, bőrirritációt nem figyeltünk meg.

3. példa

A 2. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy miconazole-nitrát helyett clotrinazolt alkalmazunk.

Claims (3)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás gombás fertőzések kezelésére alkalmas gyógyászati hatóanyag helyi alkalmazására használható, kettős oldószerrendszert tartalmazó készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy 0,05-3 tömegrész hatóanyagot 5-15 tömegrész benzilalkoholban oldunk, és 75-95 tömegrész illékony oldószerrel elegyítjük.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy illékony oldószerként acetont és/vagy izopropanolt alkalmazunk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként miconazole-nitrátot, clotrinazolt és/vagy griseofulvint alkalmazunk.