FI90012B - Baerarloesningsmedelssystem i tvao faser och foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition innehaollande detta - Google Patents

Description

1 90012

Kaksoisfaasiliuotinkantajasysteemi ja menetelmä sitä sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi

Keksinnön tausta 5 Tämä keksintö koskee kaksoisfaasikantajasysteemiä farmaseuttisesti aktiivisia yhdisteitä varten ja menetelmää farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi. Koostumukset ovat käyttökelpoisia ihon sieni-infektioiden hoidossa. Erityisenä toteutusmuotonaan keksinnön mukaisesti 10 valmistetaan koostumus, joka sisältää griseofulviinia, jota käytetään paikallisesti ihon dermatofyytti-infektioi-hin.

Monissa lääkitystapauksissa farmaseuttisesti aktiivisia yhdisteitä halutaan käyttää paikallisesti. Eräs eri-15 tyinen käyttö on dermatofyytti-infektioiden hoito. Derma-tofyytti-infektio aiheutuu sienien tunkeutumisesta ihmisten ja eläinten orvaskeden sarveistuneisiin kerroksiin, karvoihin ja kynsiin. On olemassa lukuisia sieniä, kuten T. rubrum, Microsporum canis, T. interdigitale, ja muita 20 tunnettuja sieniä, jotka voivat aiheuttaa tämän tyyppisiä infektioita. Näiden infektioiden hoito käsittää tyypillisesti yhden tai useamman tunnetun tyyppisen sienten vastaisen aineen antamisen, esim. griseofulviinin, klotrimat-. . solin, mikonatsolinitraatin ja tiapendatsolin antamisen, 25 joko oraalisesti tai paikallisesti antotavan määräytyessä kussakin tapauksessa käytetyn sienten vastaisen aineen mukaan. Tiettyjä sienten vastaisia aineita voidaan käyttää paikallisesti tai oraalisesti, kun taas tiettyjä sienten vastaisia aineita, esim. griseofulviinia, on yleensä käy-30 tetty vain oraalisesti. Tyypillisesti griseofulviinia voidaan käyttää, kun ihon dermatolyytti-infektiota ei ole menestyksellisesti pystytty hoitamaan käyttämällä paikallisesti muita sienten vastaisia aineita.

Griseofulviinin oraalisen antamisen tehokkuudesta 35 huolimatta on otettava huomioon, että griseofulviinin 2 90012 oraaliseen käyttöön sisältyy toksisuuden ja karsinogeeni-syyden vaara. Yleisesti uskotaan, että näitä vaaroja voitaisiin vähentää, jos griseofulviinia voitaisiin menestyksellisesti antaa paikallisesti. Griseofulviinin paikallis-5 ta antamista on haitannut sopivan kantajan puute, koska griseofulviinia ei voida antaa paikallisesti ja saada absorboitumaan ihon läpi sen luonnollisessa kiinteässä tai jauhemaisessa tilassa. Lisäksi griseofulviini on liukenematon veteen ja vain heikkoliukoinen tavallisiin liuotti-10 miin, kuten dimetyylisulfoksidiin, dimetyyliformamidiin ja asetoniin, joita tyypillisesti käytetään farmaseuttisina kantajina. Seuraavat artikkelit käsittelevät yleisesti griseofulviinin antamista erilaisten kantajasysteemien kanssa.

15 Goldman et ai., "Topical griseofulvin therapy of that which is called tinea pedis", ASMC Dermato-Venereo-logica, 1959, s 454-460, rivi 39;

Knight, "The activity of various topical griseofulvin preparations and the apprearande of oral griseofulvin 20 in the stratum corneum", British Journal of Dermatology, vol. 91 (1974) s 49-55;

Abgel-Aal, H. et al., "Topically applied griseofulvin in the treatment of superficial dermatomycoses in Egypt", Journal International Medical Research, vol. 5 25 (1977) s 382-286;

Epstein et al., "Topically applied griseofulvin in prevention and treatment of Trichophyton mentagrophyes", Archives of Dermatology, vol. Ill (lokakuu 1975) s 1293-1296; 30 Zarowny et al., "Evaluation of the effectiveness of griseofulvin, tolnaftate, and placebo in the topical therapy of superficial dermatophytoses", The Journal of Investigative Dermatology, vol. 64 (1975) s 268-272;

Post ja Saunders, "Topical treatment of experimen-35 tal ringworm in guinea pigs with griseofulvin in dimetyl-

II

3 90012 foxide", Canadian Veterinary Journal, vol. 20 (helmikuu 1979) s 45-48;

Wallace et al., "Topically applied antifungal agents", Archives of Dermatology, vol. 113 (marraskuu 5 1977) s 1539-1542.

Näissä artikkeleissa käsitellyt kantajasysteemit voidaan yleisesti luokitella koostuviksi helposti haihtuvista liuottimista, öljymäisistä liuottimista tai voiteista. Joidenkin näistä kantajasysteemeistä havaittiin olevan 10 tehottomia, tai jos ne havaittiin ainakin osittain tehokkaiksi, niillä oli muita haittoja. Yleensä helposti haihtuvat liuottimet, esim. alkoholi, poistuivat ennenkuin oli kulunut riittävän pitkä aika griseofulviinin absorboitumiseksi ihon läpi, jolloin ihon pinnalle jäi griseofulviini-15 jauhejäännös. Silloinkin kun öljymäiset liuottimet tai voidekantajät esitettiin mahdollisesti tehokkaiksi kantajiksi, niitä käytettiin tyypillisesti suhteellisesti ylimäärin, niin että iholle jäi öljyinen jäännös pidennetynkin ajanjakson kuluttua. Lisäksi eräät tehokkaiksi todetut 20 kantajaliuottimet, so trikloorietanoli ja dimetyylisulfok-sidi, aiheuttivat pitkähköjen käyttöaikojen kuluessa ärsytystä iholle.

Paikallisia griseofulviinikoostumuksia on esitetty myös US-patentissa nro 3 899 578, myönnetty 12. elokuuta 25 1975 Bird et al.rlle. Esitetyt koostumukset koostuvat gri- seofulviinista liuotettuna erilaisiin korkealla kiehuviin, haihtuviin liuottimiin, esim. propyleenikarbonaattiin, di-metyyliftalaattiin, 3-fenoksipropanoliin, 4-kloorifenok-sietanoliin, fenoksietanoliin, fenyylietanoliin, eugeno-30 liin ja bentsyylialkoholiin. Bentsyylialkoholi yhdistelmänä dimetyyliftalaatin, propyleenikarbonaatin tai eugeno-lin kanssa on esitetty edullisina liuotinkantajina. Käyttökelpoinen koostumus voidaan laimentaa etanolilla, n-pro-panolilla, isopropanolilla, propyleeniglykolilla tai gly-35 serolilla. Esitetyt koostumukset luokiteltaisiin kuitenkin 4 90012 yleensä geeliksi, voiteeksi tai tahnaksi niiden valmistuksessa käytettävän heikosti haihtuvan liuottimen suuren määrän vuoksi. Siten nämä koostumukset jättävät öljyisen jäännöksen vielä senkin jälkeen, kun huomattavan pitkä 5 aika on kulunut koostumuksen käytöstä. Tämä mahdollisesti hidastaa tai estää griseofulviinin absorboitumista, koska griseofulviinin uskotaan ensi sijassa jäävän solubilisoi-tuneena koostumuksen öljymäiseen kerrokseen.

Siten puuttuu edelleen paikallisesti käytettävä 10 liuotinkantajasysteemi, joka ei aiheuta ärsytystä eikä jätä merkittävän suurta öljymäistä jäännöstä, joka mahdollisesti hidastaa tai estää käytettävän farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen absorboitumista, ja erityisesti griseofulviinin paikalliseen antoon sopiva kantajasysteemi. 15 Yhteenveto keksinnöstä

Keksinnön kohteena on ainutlaatuinen liuotinkanta-jasysteemi farmaseuttisesti aktiivisten yhdisteiden, esim. sienten vastaisten aineiden paikallista käyttöä varten. Tämä liuotinkantajasysteemi käsittää ensimmäisen liuotin-20 faasin, jonka muodostaa suhteellisen korkealla kiehuva liuotin, ja toisen liuotinfaasin, jonka muodostaa suhteellisen alhaalla kiehuva liuotin. Systeemi soveltuu farmaseuttisesti tehokkaalle määrälle farmaseuttisesti aktiivista yhdistettä. Molemmat liuottimet ovat yhteen sopivia 25 ja toisiinsa liukenevia ja tyyppiä, johon kulloinkin käytettävä farmaseuttisesti aktiivinen yhdiste voidaan liuottaa. Kun koostumusta käytetään paikallisesti, alhaalla kiehuva liuotin poistuu nopeasti potilaan kehon lämmön vaikutuksesta jättäen jäljelle farmaseuttisesti aktiivisen 30 yhdisteen konsentroituneen liuoksen jäljelle jääneessä korkealla kiehuvassa liuottimessa. Koska korkealla kiehuvan liuottimen pitoisuus alkuperäisessä koostumuksessa on pieni, niin jäljelle jäävä kerros on riittävän ohut edistämään farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen absorboitu-35 mistä potilaan ihon läpi ilman edellä esitettyjä haittoja.

Il 5 90012

Keksinnön mukaiselle kantajasysteemille on tunnusomaista se, mitä patenttivaatimuksessa 7 esitetään.

Erityisenä toteutusmuotona kantajaa käytetään koostumukseen, joka koostuu vähintään noin 0,05 painoprosent-5 tista griseofulviinia, noin 5-15 painoprosenttista bent- syylialkoholia ja suurimmalta osaltaan yhdestä tai useammasta farmaseuttisesti sopivasta alhaalla kiehuvasta orgaanisesta liuottimesta. Tätä koostumusta voidaan käyttää paikallisesti dermatofyytti-infektioihin niiden hoitami-10 seksi.

Keksintö koskee edelleen menetelmää farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, jolle on tunnusomaista se, mitä patenttivaatimuksessa 1 esitetään.

Piirustusten lyhyt kuvaus 15 Tämä keksintö on paremmin ymmärrettävissä ja sen lukuisat edut ja kohteet käyvät alan ammattimiehelle ilmeisiksi viittauksista oheisiin piirustuksiin, jolloin samat viitenumerot kulloinkin viittaavat samoihin elementteihin useissa kuvissa, joissa 20 kuvat IA ja IB ovat kaavioesityksiä yhdentyyppises tä tunnetun tekniikan mukaisesta liuotinkantajasysteemis-tä, ja kuvat 2A, B ja C ovat kaavioesityksiä keksinnön toteutusmuodon mukaisesta kaksoisfaasikantajasysteemistä. 25 Edullisten toteutusmuotojen kuvaus

Yhden toteutusmuodon mukaan keksintö kohdistuu kak-soisfaasiliuotinkantajasysteemiin farmaseuttisesti aktiivisten yhdisteiden paikallista antamista varten. Erityisesti valmistetaan liuotinkantajasysteemi, joka koostuu 30 farmaseuttisesti tehokkaasta määrästä farmaseuttisesti aktiivista yhdistettä liuotettuna liuokseen, jonka muodostaa yksi tai useampi farmaseuttisesti hyväksyttävä luovut-tajaliuotin, jollaisia keksinnön tarkoituksissa ovat liuottimet, joilla on suhteellisen korkea kiehumispiste, tyy-35 pillisesti yli 120 °C, edullisesti yli 200 °C, sekä yksi 6 90012 tai useampi farmaseuttisesti hyväksyttävä helposti haihtuva liuotin, jollaisia keksinnön tarkoituksissa ovat liuottimet, joilla on suhteellisen alhainen kiehumispiste, tyypillisesti alle noin 110 °C, edullisesti alle noin 85 °C.

5 Keksinnön mukaisen kaksoisfaasiliuotinkantajasys- teemin käytön yksi etu on, että farmaseuttisesti tehokas määrä farmaseuttisesti aktiivista yhdistettä voidaan viedä hoidettavaan infektiokohtaan ilman että ylimäärin öljyistä jäännöstä olisi jäljellä tietyn ajan jälkeen. "Farmaseut-10 tisesti tehokas määrä" tarkoittaa kaksoisfaasi liuotinkan-tajasysteemiin liuotetun yhdisteen määrää, joka on tehokas haluttujen tulosten saavuttamiseksi, so tietyn infektion tai sairauden hoitamiseksi, parantamiseksi tai hallitsemiseksi. Tämä määrä vaihtelee kulloinkin käytettävän aktii-15 visen yhdisteen ja käsiteltävän sairauden tai infektion mukaan.

Keksinnön mukainen kaksoisfaasiliuotinkantajasys-teemi sisältää yleensä noin 5-15 painoprosenttia luovut-tajaliuotinta ja pääosan, tyypillisesti yli 50 painopro-20 senttiä helposti haihtuvaa liuotinta. Helposti haihtuva liuotin käsittää edullisesti noin 95 paino-%:sta noin 75 paino-%:iin kantajasysteemistä.

Keksinnön mukaista kantajasysteemiä voidaan käyttää sopivan farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen, ensisijassa 25 hydrofobisen yhdisteiden, paikalliseen antoon. Edullisesti aktiivinen yhdiste on sienten vastainen aine, esim. mikon-atsolinitraatti, tiapendatsoli, tolnaftaatti, klotrimatso-li tai griseofulviini, ja edullisimmin griseofulviini. Aktiivista yhdistettä on kantajasysteemissä kulloinkin käy-30 tettävään yhdisteeseen ja hoidettavaan sairauteen nähden farmaseuttisesti tehokas määrä. Edullisesti aktiivinen yhdiste käsittää noin 0,05 painoprosentista noin 3 painoprosenttiin kantajasysteemin määrästä.

Keksinnön mukaisen kaksoisfaasisysteemin käyttämi-35 sen yksi etu on, että paikallisen lääkeannon jälkeen hyvin

II

7 90012 ohut kerros luovuttajaliuotinta jää infektoituneelle alueelle, kun helposti haihtuva liuotin poistuu nopeasti. Luovuttajaliuottimessa, joka jää infektoituneelle alueelle, on suurempi farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen pi-5 toisuus kuin alkuperäisessä kantajasysteemissä. Tätä systeemiä käyttäen voidaan päästä 5-20 -kertaisiin tai sitäkin useampikertaisiin aktiivisen yhdisteen pitoisuuksiin potilaan iholla. Kuten todettiin, on systeemistä lääkean-non jälkeen infektoituneelle alueelle jäänyt määrä lisäksi 10 oleellisesti pienentynyt. Jopa käytettäessä luovuttajaliu-ottimen suurehkoja pitoisuuksia on jäljelle jäävä kanta-jasysteemin määrä pienempi kuin noin 15 % alkuperäisestä kantajasysteemin määrästä. Sen lisäksi, että tämä konsentroi aktiivisen yhdisteen, sen uskotaan toteuttavan aktii-15 visen yhdisteen siirtymisen potilaan ihon läpi. Jäljelle jäävän luovuttajaliuottimen ohuen kerroksen uskotaan suurentavan pinta-alan suhdetta tilavuuteen riittävästi edistämään luovuttajaliuottimen hidasta poistumista. Edelleen uskotaan, että tämä hidas poistuminen indusoi aktiivisen 20 yhdisteen siirtymisen ihon läpi. Kun suuria määriä heikosti haihtuvaa liuotinta jää ihon pinnalle, on aktiivisen yhdisteen todettu jäävän ensi sijaisesti liuottimeen ja absorboituvan hitaasti tai ei lainkaan ihon läpi. Tämä on tilanne käytettäessä ennestään tunnettuja voide- tai gee-25 lityyppisiä kantajasysteemeitä. Sen lisäksi, että keksinnön mukainen kantajasysteemi tarjoaa keinon aktiivisen yhdisteen konsentroidun määrän antamiseen, se edistää siten myös yhdisteen siirtymistä ihon läpi. Huomattakoon, että edellä esitetty absorptiomekanismia koskeva selvitys 30 on ainoastaan teoria eikä sitä tulisi katsoa mitenkään keksintöä rajoittavaksi.

Aktiivista ainetta sisältävä kantajasysteemi voidaan valmistaa sekoittamalla liuottimet ja aktiivinen yhdiste keskenään sopivalla tavalla, joka varmistaa yhdis-35 teen liukenemisen liuottimiin. Tämä voidaan edelleen le- 8 9 9 012 vittää infektoituneelle alueelle millä tahansa sopivalla keinolla.

Kuviin IA ja B viitaten kohdassa 10 on yleisesti esitetty kaavio tunnetun tekniikan mukaisesta liuotinluo-5 vutussysteemityypistä, joka käsittää suhteellisen alhaalla kiehuvan orgaanisen liuottimen, esim. alkoholin. Kuten kuvassa IA on esitetty, farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen (esitetty jauheena) liuos 12 alhaalla kiehuvassa liu-ottimessa on levitetty potilaan iholle 14. Liuotin, joka 10 on haihtuva, poistuu nopeasti potilaan ihon lämpötilan (tyypillisesti noin 32 °C) vaikutuksesta jättäen jäännökseksi aktiivisen yhdisteen kiinteän tai jauhemaisen muodon, kuten nähdään yleisesti kohdassa 16. Aktiivisen yhdisteen jauhemainen jäännös 16 ei absorboidu ihon 14 läpi. 15 Lisäksi hyvin vähän jos lainkaan aktiivista yhdistettä absorboituu potilaan ihon 14 läpi ennen liuottimen poistumista tai haihtumista. Siten tämän tyyppinen tunnetun tekniikan mukainen kantajasysteemi on yleisesti tehoton anta-missysteeminä useimmille farmaseuttisesti aktiivisille 20 yhdisteille.

Viitaten sitten kuviin 2A, B ja C, kaaviokuva kak-soisfaasiliuotinkantajasysteemistä levitettynä potilaan iholle 14 on esitetty kohdassa 20. Kuten edellä mainittiin systeemi 20 koostuu liuoksesta 22, jonka muodostaa noin 5-25 15 paino-% yhtä tai useampaa luovuttajaliuotinta (korkean kiehumispisteen omaavaa liuotinta) ja pääosa yhtä tai useampaa helposti haihtuvaa liuotinta (alhaisen kiehumispisteen omaavaa liuotinta), johon farmaseuttisesti aktiivinen yhdiste on liuotettu. Kun liuosta 22 levitetään pai-30 kallisesti potilaan iholle 14, helposti haihtuva liuotin poistuu tai haihtuu olennaisesti ihon 14 lämpötilan (noin 32 °C) vaikutuksesta. Kuten kuvasta 2B nähdään, tämä jättää jäljelle liuoksen 24, joka on farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen konsentroitu liuos luovuttajaliuottimessa. 35 Kuvien 2B ja 2C vertailu havainnollistaa kaavamaisesti,

II

9 90012 että kun luovuttajaliuotin tai jäännösliuos 24 poistuu hitaasti riittävän pitkän ajan kuluessa, aktiivinen yhdiste absorboituu ihon 14 läpi; se on yleisesti esitetty kohdassa 26 jauheena. Tämä mahdollistaa aktiivisen yhdisteen 5 kulkeutumisen nimenomaiseen sairaus- tai infektiokohtaan ja vaikuttamisen siihen.

Huomattakoon, että käytettyjen liuottimien tulee olla yhteensopivia ja tyyppiä, johon aktiivinen yhdiste voidaan liuottaa. Edelleen luovuttajaliuottimella tulee 10 olla riittävän korkea kiehumispiste sen varmistamiseksi, että aika, joksi liuos 24 jää iholle 14, on riittävän pitkä edistämään aktiivisen yhdisteen absorptiota. Esimerkkejä sopivista luovuttajaliuottimista ovat mm propyleenikar-bonaatti, dimetyyliftalaatti, 3-fenoksipropanoli, 4-kloo-15 rifenoksietanoli, fenoksietanoli, fenyylietanoli, eugeno- li, bentsyylialkoholi ja kloroformi, niiden kuitenkaan rajoittumatta näihin. Sopivia helposti haihtuvia liuottimia ovat mm etanoli, n-propanoli, isopropanoli, propylee-niglykoli, butyylialkoholi ja asetoni, niiden kuitenkaan 20 rajoittumatta näihin.

Toisen toteutusmuodon mukaisesti keksintö kohdistuu erityisen käyttökelpoiseen kantajasysteemiin käytettäväksi dermatofyytti-infektioiden hoitoon. Tämä kantajasysteemi on koostumus, jonka muodostavat bentsyylialkoholi luovut-25 tajaliuottimena ja yksi tai useampi helposti haihtuva liu otin (kuten edellä on määritelty). Systeemi soveltuu farmaseuttisesti aktiiviselle määrälle griseofulviinia. Tämä toteutusmuoto on havaittu odottamattoman ylivoimaiseksi farmaseuttisesti tehokkaiden griseofulviinimäärien antami-30 seksi paikallisesti dermatofyytti-infektioiden hoidossa.

On olemassa lukuisia dermatofyytti-infektioiden tyyppejä, joiden hoitoon tätä koostumusta voidaan käyttää. Yleisesti tätä koostumusta voidaan käyttää monien dermatofyytti-infektioiden hoitoon; tällaisia ovat esim. tinea 35 pedis, tinea capitis ja tinea corporis. Näitä infektio- 10 *0012 tyyppejä voivat aiheuttaa monet sienet, esim. sukuihin Trichophyton, Microsporum tai Epidermophyton luokitellut sienet.

Sienten vastaista ainetta griseofulviinia, jota 5 käytetään näiden sieni-infektioiden hoitoon keksinnön tämän toteutusmuodon mukaisesti, esitetään seuraava yleinen kaava: OCHj O OCHj

1/C C : CH

i° xc' >=°

Cl CH» 15 Koostumus sisältää vähintään noin 0,05 paino-% gri seofulviinia, edullisesti noin 0,5 noin 3 paino-% ja edullisimmin noin 1 paino-% griseofulviinia.

On havaittu, että bentsyylialkoholi sopii erityisen hyvin luovuttajaliuottimeksi griseofulviinille. Keksinnön 20 mukainen koostumus sisältää noin 5 painoprosentista noin 15 painoprosenttiin bentsyylialkoholia, edullisemmin noin 10 paino-%. Yllättäen on havaittu, että griseofulviini liukenee bentsyylialkoholiin suurina pitoisuuksina, so 8-20 paino-%:n pitoisuuksina, huoneenlämmössä ja varsinkin 25 korotetuissa lämpötiloissa, kuten noin 32 °C:ssa, joka on lämpötila potilaan iholla, jolle koostumusta levitetään. Tämä varmistaa sen, että griseofulviini on liukoinen bent-syylialkoholikerrokseen, joka jää jäljelle helposti haihtuvan liuottimen poistuttua. Edelleen on yllättäen havait-30 tu, että griseofulviini jää solubilisoituneena bentsyylialkoholiin, kun helposti haihtuva liuotin poistuu, ja että bentsyylialkoholiliuos jää iholle, vaikkakin ohuena kerroksena, riittävän pitkäksi ajaksi griseofulviinin absorboitumiseksi ihoon.

35 Helposti haihtuva liuotin käsittää pääosan koostu- I! η 90012 muksesta, edullisesti noin 95 painoprosentista noin 75 painoprosenttiin, edullisemmin noin 90 paino-% koostumuksesta. Koostumuksen valmistuksessa voidaan käyttää useampaa kuin yhtä helposti haihtuvaa liuotinta sillä ehdolla, 5 ettei helposti haihtuvien liuottimien kiehumispisteeseen vaikuteta siten, että ne tulisivat heikommin haihtuviksi. Sopivia helposti haihtuvia liuottimia ovat mm isopropyy-lialkoholi, asetoni, n-propanoli, propyleeniglykoli, etanoli ja butyylialkoholi, niiden kuitenkaan rajoittumatta 10 näihin. Huomattakoon, että keksintöä käytettäessä käyttökelpoisia helposti haihtuvia liuottimia ovat ne, jotka sopivat yhteen bentsyylialkoholin kanssa, ja ne, joihin griseofulviini liukenee.

Muita yhdisteitä tai lisäaineita voi olla mukana 15 koostumuksessa, esim. muita sienten vastaisia aineita, solubilisointiaineita, keratoliittisia aineita, alifaat-tisia yhdisteitä, joilla on sienten vastainen aktiivisuus ja liuotinteho (so undekyleenihappo). Edullisesti koostumus sisältää farmaseuttisesti tehokkaan määrän toista 20 sienten vastaista ainetta, esim. mikonatsolinitraattia, taipendatsolia, tolnaflaattia tai klotrimatsolia, edullisesti noin 0,05 - noin 3 paino-% toista sienten vastaista ainetta, ja edullisemmin klotrimatsolia toisena sienten vastaisena aineena.

25 Keksinnön mukaisesti koostumus voidaan valmistaa millä tahansa sopivalla tekniikalla, esim. valmistamalla tai sekoittamalla liuottimet ja liuottamalla niihin sen jälkeen griseofulviini ja muut lisäaineet. Edullisesti griseofulviinia liuotetaan ensin bentsyylialkoholiin mää-30 rä, joka antaa griseofulviinin halutun pitoisuuden lopullisessa koostumuksessa. Bentsyylialkoholimäärän, johon griseofulviini liuotetaan, täytyy myös olla sopiva antamaan haluttu bentsyylialkoholipitoisuus lopullisessa koostumuksessa. Tämä griseofulviinin liuos bentsyylialkoholis-35 sa sekoitetaan sitten haluttuun helposti haihtuvaan liuot- i2 9001 2 timeen tai helposti haihtuviin liuottimiin, kuten isopro-pyylialkoholiin, niin että saadaan haluttu koostumus. Edullisesti mahdolliset muut lisäaineet liuotetaan yhdessä griseofulviinin kanssa bentsyylialkoholiin.

5 Vaikka griseofulviini voidaankin liuottaa bentsyy lialkoholiin huoneenlämmössä, on edullista lämmittää bent-syylialkoholi noin 40-50 °C:seen ennen griseofulviinin ja muiden lisäaineiden liuottamista. Tämä kiihdyttää griseofulviinin solubilisoitumista bentsyylialkoholiin. Griseo-10 fulviinia käytetään edullisesti mikrokiteisessä muodossaan. Bentsyylialkoholi-griseofulviini-liuos liuotetaan helposti haihtuvaan liuottimeen tai helposti haihtuviin liuottimiin tyypillisesti huoneenlämmössä.

Saatua koostumusta levitetään paikallisesti suoraan 15 infektoituneeseen kohtaan. Levittämisen jälkeen helposti haihtuva liuotin tai helposti haihtuvat liuottimet poistuvat nopeasti haihtumalla potilaan kehon lämpötilan vaikutuksesta jättäen jäännökseksi ohuen kerroksen bentsyylial-koholi-griseofulviini-liuosta infektoituneelle alueelle. 20 On yllättäen havaittu, että vaikka griseofulviini konsent-roituukin voimakkaasti bentsyylialkoholissa, kun helposti haihtuva liuotin poistuu, se jää liuokseen eikä saostu bentsyylialkoholista. Tämä on ensiarvoisen tärkeää, koska bentsyylialkoholista saostuva griseofulviini ei olisi muo-25 dossa, joka voisi absorboitua ihoon. Lisäksi bentsyylial-koholi on riittävän stabiili potilaan ihon lämpötilassa pysyäkseen sillä kyllin pitkän ajan ihoon tapahtuvan absorption mahdollistamiseksi.

Koostumusta voidaan levittää infektoituneelle alu-30 eelle millä tahansa sopivalla keinolla, kuten puuvillatu-polla, silmäpipetillä tai aerosolisuihkulla. Infektoituneelle alueelle levitettävä koostumuksen tehokas määrä on sellainen, että se muodostaa ohuen kerroksen bentsyylial-koholi-griseofulviini-liuosta sen jälkeen, kun helposti 35 haihtuva liuotin on poistunut tai absorboitunut. Käytetty

II

13 9001 2 koostumuksen tarkka määrä ei ole kriittinen, mutta käyttö ylimäärin ei ole edullista.

Tämän koostumuksen käyttö varmistaa sen, että gri-seofulviini jää liuenneena liuottimen ohueen kerrokseen 5 potilaan iholle riittävän pitkäksi ajaksi salliakseen gri-seofulviinin absorboitumisen. Lisäksi griseofulviinin paikallinen anto tätä koostumusta käyttäen mahdollistaa sen, että voidaan pienentää potilaalle annettavaa griseofulvii-nimäärää oraaliseen antoon nähden. Tämä vähentää mahdolli-10 siä riskejä, joita liittyy griseofulviinin oraaliseen antamiseen, kuten edellä esitettiin, ja liuottimen aiheuttamaa mahdollista ihon ärsytystä.

Esimerkki

Valmistettiin keksinnön mukainen griseofulviini-15 koostumus, joka sisälsi 1 paino-% griseofulviinia, 10 pai-no-% bentsyylialkoholia, 40 paino-% asetonia ja 50 paino-% isopropyylialkoholia. Tämä koostumus valmistettiin liuottamalla griseofulviini bentsyylialkoholiin, joka lämmitettiin noin 40 °Csseen. Tämä muodostunut koostumus liuotet-20 tiin asetoniin ja sen jälkeen isopropyylialkoholiin. Lopullisessa koostumuksessa ei ilmennyt merkkejä griseofulviinin saostumisesta.

Tätä koostumusta levitettiin tinea pedis-infektioon puuvillatupon avulla joka 7-10 vuorokausi. Infektion puh-25 keaminen hallittiin menestyksellisesti tällä lääkeannolla ilman koostumuksen aiheuttamia sekundaarisia ihoärsytyksiä. Aikaisemmin samaan tinea pedis-infektioon oli käytetty paikallisesti koostumusta, joka sisälsi 1 paino-% griseofulviinia, 1 paino-% kloroformia lopun ollessa isopro-30 pyylialkoholia. Tämä koostumus oli tehokas infektion hallintaan vain, kun sitä käytettiin päivittäin. Siten keksinnön mukaisesti valmistetun griseofulviinikoostumuksen käyttö oli odottamattoman ylivoimainen aiemmin käytettyyn koostumukseen nähden tinea pedis-infektion hallinnassa. 35 Tämä osoittaa, että näin valmistetulla griseofulviinikoos- i4 9001 2 tumuksella aikaansaadaan parempi liuotinkantajasysteemi griseofulviinille.

Edellä olevassa esimerkissä kuvattua koostumusta voidaan käyttää myös hoidettaessa muita dermatofyytti-in-5 fektioita, esim. tinea capitista ja tinea corporista.

Vaikka edullisia toteutusmuotoja on kuvattu, niihin voidaan tehdä erilaisia muunnoksia ja korvaamisia poikkeamatta tämän keksinnön hengestä ja alueesta. Siten on ymmärrettävä, että tämä keksintö on kuvattu havainnollista-10 vassa eikä rajoittavassa mielessä.

Il

Claims (7)

1. Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sekoitetaan farma- 5 seuttisesti aktiivinen määrä farmaseuttisesti aktiivista ainetta 5-15 paino-%:n kanssa bentsyylialkoholia ja pääosan kanssa helposti haihtuvaa farmaseuttisesti hyväksyttävää liuotinta, jonka kiehumispiste on alempi kuin 110 °C siten, että farmaseuttisesti aktiivinen aine liukenee 10 bentsyylialkoholiin ja helposti haihtuvaan liuottimeen farmaseuttisesti aktiivisen aineen liuoksen saamiseksi bentsyylialkoholiin ja helposti haituvaan liuottimeen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että helposti haihtuvan liuottimen osuus 15 on 75 - 95 paino-%.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että helposti haituvan liuottimen kiehumispiste on alempi kuin 85 °C.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen mene- 20 telmä, tunnettu siitä, että farmaseuttisesti ak tiivisen aineen osuus on 0,05 - 3 paino-%.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että farmaseuttisesti aktiivinen aine on mikonatsolinitraatti, tiapendatsoli, tolnaftaatti, klotri- 25 matsoli tai griseofulviini.

6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että farmaseuttisesti aktiivinen aine on griseofulviini.

7. Farmaseuttisesti aktiivisen aineen kantajasys-30 teemi, tunnettu siitä, että se sisältää 5-15 paino-% bentsyylialkoholia ja pääosan farmaseuttisesti hyväksyttävää helposti haihtuvaa liuotinta, jonka kiehumispiste on alempi kuin 110 °C. ie 9 001 2