HU198491B - Process for producing carbapenem antibiotics - Google Patents
Process for producing carbapenem antibiotics Download PDFInfo
- Publication number
- HU198491B HU198491B HU863916A HU391686A HU198491B HU 198491 B HU198491 B HU 198491B HU 863916 A HU863916 A HU 863916A HU 391686 A HU391686 A HU 391686A HU 198491 B HU198491 B HU 198491B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- methyl
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 title description 27
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhept-2-enoic acid Chemical compound CCCCC=C(C)C(O)=O FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- KGZIOZNPZUSXFD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,4-dithian-1-ium Chemical compound C[S+]1CCSCC1 KGZIOZNPZUSXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- -1 Carbamoyloxy group Chemical group 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 7
- XUERKRUERHBPBL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-hydroxy-10,10-dimethyl-7-phenylpyrido[1,2-a]indole-6,8-dione Chemical compound O=C1N2C3=CC=C(Cl)C=C3C(C)(C)C2=CC(=O)C1(O)C1=CC=CC=C1 XUERKRUERHBPBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101150054451 Rtel1 gene Proteins 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- SZUSGXLMEPIXDL-UHFFFAOYSA-M s-(1-methylthian-1-ium-4-yl) ethanethioate;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.C[S+]1CCC(SC(C)=O)CC1 SZUSGXLMEPIXDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium group Chemical group [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 4
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- AHQTYUNPLZYCOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO.C1COCCO1 AHQTYUNPLZYCOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTVFSXNCJOPILP-UHFFFAOYSA-N 1-methylthian-1-ium-4-thiol;trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[S+]1CCC(S)CC1.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F KTVFSXNCJOPILP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLNNBRYFKARCEV-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxyphenyl)methoxymethyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1COCC1=CC=CC=C1O PLNNBRYFKARCEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- 229940090955 Dipeptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007621 bhi medium Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)([O-])OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUQSHRXUEGEMBF-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)sulfonyl 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KUQSHRXUEGEMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INAHHIFQCVEWPW-RXMQYKEDSA-N (5r)-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-7-one Chemical class C1CCN2C(=O)C[C@H]21 INAHHIFQCVEWPW-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC1=CC=C(OC)C=C1 SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJIUKTDUCYLQBN-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[(4-methylphenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COCC1=CC=C(C)C=C1 UJIUKTDUCYLQBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJRVNGOHNKPHB-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-[(4-nitrophenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VJJRVNGOHNKPHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVJMJQZVUKMGTM-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,4-dimethylphenyl)methoxymethyl]-1,2-dimethylbenzene Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1COCC1=CC=C(C)C(C)=C1 VVJMJQZVUKMGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100020743 Dipeptidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000079899 Pedipes mirabilis Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241001147855 Streptomyces cattleya Species 0.000 description 1
- VHVGFEDTMPYCSX-UHFFFAOYSA-N [1-[[2,2-dimethyl-3-[[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]methoxy]propoxy]methyl]pyridin-4-ylidene]methyl-oxoazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1COCC(C)(C)COCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 VHVGFEDTMPYCSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBTYVYWGUQHSY-UHFFFAOYSA-L [K+].[K+].P(=O)([O-])([O-])O.O1CCCC1 Chemical compound [K+].[K+].P(=O)([O-])([O-])O.O1CCCC1 FWBTYVYWGUQHSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QRZOOAUTBGVEID-UHFFFAOYSA-N [[acetyloxy(phenyl)methoxy]-phenylmethyl] acetate Chemical compound C(C)(=O)OC(C1=CC=CC=C1)OC(C1=CC=CC=C1)OC(C)=O QRZOOAUTBGVEID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N [benzhydryloxy(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFYGPGMCMJZYSX-UHFFFAOYSA-N [hydroxy(phenyl)methoxy]-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)OC(O)C1=CC=CC=C1 WFYGPGMCMJZYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;n,n-dimethylformamide Chemical compound CC#N.CN(C)C=O DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 239000006177 biological buffer Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASWXNYNXAOQCCD-UHFFFAOYSA-N dichloro(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Cl)(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 ASWXNYNXAOQCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- VHUSSMUVAUQBHE-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate propan-2-ol Chemical compound [K+].[K+].CC(C)O.OP([O-])([O-])=O VHUSSMUVAUQBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019249 food preservative Nutrition 0.000 description 1
- 239000005452 food preservative Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- RAYLUPYCGGKXQO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C(C)=O RAYLUPYCGGKXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- BGHLBGPVGMRYJR-UHFFFAOYSA-N s-(thian-4-yl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)SC1CCSCC1 BGHLBGPVGMRYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004954 trialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új karbapeném antibiotikumok előállítására, amelyek 2-helyzetben 1-alkiltia-tetrahidro-tiopiranium-szubsztituenst tartalmaznak.
A szakirodalomban számos (VII) képletü karbapeném csoportot tartalmazó béta-laktám származékot leírtak. Ezek a karbapeném származékok antibakteriális és/vagy béta-laktamáz inhibiáló aktivitással rendelkeznek.
A kezdetben leírt karbapeném vegyületek természetes anyagok voltak, mint például a (VII) képletű tienamycin, amelyet a Streptomyces cattleya fermentációja segítségével állítottak elő (3,950,357 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A tienamycin egy különlegesen hatékony és széles hatásspektrumú antibiotikum, amely számottevő aktivitást mutat különféle Pseudomonas törzsekkel szemben, amelyek általában rezistensek a béta-laktám antibiotikumokkal szemben.
A (IX) általános képletű vegyületeket, amelyekben R5, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan: alkilcsoport, alkenil-csoport, cikloalkil-csoport, cikloalkenil-csoport, cikloalkil-alkil-csoport, cikloalkenil-alkil-csoport, arilcsoport, aralkil-csoport, heteroaril-csoport vagy heteroaralkil-csoport, a 4,235,920 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták.
A 4,235,920 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban más anyagok mellett leírták a (X) általános képletben. A jelentése gyógyszerészetileg elfogadható anion. A fent említett kvaterner ammónium származékot a Recent Advances in Chemnistry of béta-Lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry, London, 1981. pp 240-254 közleményben is leírták, és közölték, hogy átlagos baktériumellenes aktivitása köriil-belül a tienamycin aktivitásának fele, kétharmada.
A (XI) általános képletű vegyületet, ahol az (1) általános képletű csoport a tienamycin nitrogénatomjához kapcsolódik, és amely csoport monovagy policiklusos nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkilcsoport, arilcsoport, alkenil-csoport, heterociklo-alkenil-csoport, aralkenil-csoport, heterociklo-alkil csoport, aralkil-csoport, dialkil-amino-csoport (-NR2), észtercsoport(COOR), dialkil-csoport (CORN2), étercsoport (OR) vagy cianocsoport, a 21082 számú európai szabadalmi leírásban leírták.
A 40,408 európai szabadalmi leírásban leírták a (XII) általános képletú vegyületeket, ahol R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy hidroxilcsoport és R51 jelentése egyvegyértékű szerves csoport, amely lehet egyebek között heterociklil-alkil-csoport.
A 38,869 számú európai szabadalmi leírásban leírták a (XHI) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-10 szénatomszámú alkilcsoport, alkenil-csoport, és alkinil-csoport; a cikloalkil gyűrűben 3-6 szénatomot az alkilláncban 1-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport, cikloalkil-alkil-csoport és alkil-cikloalkil-csoport; aril-csoportként fenilcsoportot alifás részként 1-6 szénatomszámú csoportot tartalmazó aralkil-csoport, aralkenil-csoport, és aral2 kinil-csoport; arilcsoport mint például fenilcsoport; heteroaril-csoport, hetero-aralkil-csoport, heterociklusos-csoport és heterociklusos -alkilcsoport; ahol a szubsztituens vagy szubsztituensek az alábbi csoportok lehetnek:
halogénatom (-x°) (klóratom, brómatom, fluoratom);
hidroxilcsoport (-OH); alkoxicsoport, ariloxi-csoport (-OR1);
(2) általános képletű karbamoiloxi-csoport;
(3) általános képletű karbamoil-csoport;
(4) általános képletű aminocsoport;
(5) általános képletű amidino-csoport; nitrocsoport (-NO2);
(6) általános képletű triszubsztituált aminocsoport (ahol az R1 csoportok jelentése egymástól független);
(7) általános képletű aximino-csoport; alkil- és ariltio-csoport (-SR1);
(8) általános képletű szulfonamido-csoport;
(9) általános képletű ureido-csoport;
(10) általános képletű amido-csoport;
(11) általános képletű karboxilát-csoport; karboxilcsoport (-CO2H);
(12) általános képletű acil-csoport;
(13) általános képletű aciloxi-csoport; merkapto-csoport (SH);
(14) általános képletű alkil- és arilszulfinil-csoport;
(15) általános képletű alkil- és aril-szulfonil-csoport; cianocsoport;
azidocsoport (N3); ahol a fenti R6, R7 és R8 csoportokon található szubsztituensektől függően R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül lehet: hidrogénatom; 1-10 szénatomszámú alkilcsoport, alkenil-csoport és alkinil-csoport; a cikloalkil gyűrűben 3-6 szénatomot tartalmazó, és az alkilcsoportban 1-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, cikloalkil-alkil-csoport, és alkil-cikloalkíl-csoport; arilcsoport mint például fenil-csoport; az arilcsoportként fenilcsoportot tartalmazó az alkil csoportban 1-6 szénatomot tartalmazó aralkil-csoport, aralkenil-csoport és az aralkinil-csoport; heteroaril-csoport, hetero-aralkil-csoport, heterociklusos-csoport és heterociklil-alkil-csoport, ahol a fenti heterociklusos csoportokban a heteroatom vagy heteroatomok lehetnek 1-4 oxigénatom, nitrogénatom vagy kénatom, és a heterociklusokhoz kapcsolódó alkilcsoport 1-6 szénatomot tartalmazhat. (Lásd: az 1627, 1628, 10317, 17792, 37080, 37081 és 37082 számú európai szabadalmi leírásokat.
A Gordon Research Conference on Medicina! Chemistiy, New London, New Hapshire, 1982. augusztus 2-6 kiadványában számos karbapeném antibiotikumot írtak le. Ezek között a 9. oldalon leírták a (XIV) képletű karbapenémet. Ugyanezt a karbapeném származékot leírták 38869 számú európai szabadalmi leírás 145. oldalán és a 17992 számú európai szabadalmi leírás 252. oldalán is.
A 4,309,346 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan karbapeném származékokat írtak le, amelyek a 2-helyzetben (16) általános képletű szubsztituenst tartalmaznak, ahol R8 jelentése egyebek között lehet heteroaralkil-csoport, amelyben a heteroatom vagy heteroatomok lehetnek 1-4 oxi-21
HU 198491 Β génatom, nitrogénatom vagy kénatom. Nem írták le a szulfónium-csoportot, amely a jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületekben található.
A 10,317 számú európai szabadalmi leírásban (Lásd: a 4,332,036 számú amerikai egyesült államok- 5 beli szabadalmi leírást is) leírták a (XV) általános képletű karbapeném vegyületeket, ahol az általános képletben R’ jelentése hidrogénatom vagy (16) általános képletű csoport; R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom (ebben az 10 esetben R1 jelentése nem hidrogénatom), szubsztituált vagy szubsztituálatlan: 1-10 szénatomszámú alkilcsoport, alkenil-csoport, és alkinil-csoport; a cikloalkilcsoportban 3-6 szénatomot az alkilcsoportban 1-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport, cikloalkil- 15 alkil-csoport és alkil-cikloalkil-csoport; fenilcsoport; árucsoportként fenilcsoportot és az alkilláncban 1-6 szénatomot tartalmazó aralkil-csoport, aralkenil-csoport, és aralkinil-csoport; heteroaril-csoport, heteroaralkil-csoport, heterociklusos-csoport és heterociklu- 20 sos-alkil-csoport, ahol a fenti csoportokon található szubsztituens vagy szubsztituensek lehetnek: aminocsoport, mono- di- vagy tri- alkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, alkoxi-csoport, merkapto-csoport, alkiltio-csoport, feniltio-csoport, szulfamoil-csoport, ami- 25 dino-csoport, quanidino-csoport, nitrocsoport, klóratom, brómatom, fluoratom, cianocsoport, és karboxilcsoport; és ahol a fenti heterociklusos csoportokban a heteroatom vagy heteroatomok lehetnek 1-4 oxigénatom, vagy nitrogénatom vagy kénatom; és ahol 30 a fenti szubsztituensekben található alkilcsoportok 1-6 szénatomot tartalmazhatnak.
A 2,119,371 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban olyan karbapeném származékokat írtak le, amelyekben a 2-helyzetű szubsztituens a (17) általános 35 képletű csoport, ahol A jelentése ciklopentilén-csoport, ciklohexilén-csoport vagy 2-6 szénatomszámú alkilén-csoport, amely kívánt esetben egy vagy több W szénatomszámú alkilcsoport szubsztituenst tartalmazhat, és a (18) általános képletű csoport kvaterner 40 nitrogénatomot tartalmazó, aromás, heterociklusos csoport.
A 2,122,196 számú nagy-brittanniai szabadalmi leírásban olyan karbapeném antibiotikumokat írtak le, amelyben 2-helyzetű szubsztituens a (19) általános 45 képletű csoport, ahol A jelentése ciklopentilén-csoport, ciUohexilén-csoport, vagy 2-6 szénatomszámú alkilén-csoport, amely kívánt esetben egy vagy több 1-4 szénatomszámú alkilcsoport szubsztituenst tartalmazhat; R5 jelentése vagy (a) egy kívánt szubsztituált 50 alifás-csoport, cikloalifás-csoport, cikloalifás-alifáscsoport, arilcsoport, aril-alifás-csoport, heteroaril-csoport, heteroaril-alifás-csoport, heterociklusos-csoport, vagy heterociklusos-alifás-csoport, vagy (b) kétvegyértékű fenilén-csoport vagy 1-4 szénatomszámú 55 alkilén-csoport, amely a (18) általános képletű gyűrűhöz kapcsolódik és áthidalt policiklusos-csoportot képez; és a (18) általános képletű csoport jelentése kvaterner nitrogénatomot tartalmazó nem aromás heterociklusos-csoport. 60
A 2.128187A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban olyan karbapeném antibiotikumokat írtak le, amelyek 2-szubsztituense a (20) általános képletű csoport, ahol A jelentése 1-6 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkilén-csoport; R5 jelentése 65 kívánt szubsztituált alifás-csoport, cikloalifás-csoport, cikloalifás-alifás-csoport, arilcsoport, aril-alifás-csoport, heteroaril-csoport, heteroaril-alifás-csoport, heterociklusos-csoport vagy heterociklusos-alifás-csoport, és a (18) általános képletű csoport egy kvaterner r itrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely a gyűrű szénatomjával az A általános képletű alkilén-csoporthoz és a gyűrű kvaterner nitrogénatomjával az R5 általános képletű csoporthoz kapcsolódik.
A 2,118,183A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban olyan karbapeném antibiotikumokat írtak le, amelyek 2-helyzetű szubsztituense a (21) általános képletű csoport, ahol A jelentése 2-6 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkilén-csoport, és R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül kívánt szubsztituált alifás-csoport, cikloalifás-csoport, cikloalifás-alifás-csoport, arilcsoport, heterociklusos-csoport, heterociklusos-alifás-csoport, heteroaril-csoport, vagy heteroaril-alifás-csoport, vagy R10 és R1* jelentése a szulfónium (S+) -csoporttal együtt egy kívánt szubsztituált kéntartalmú heterociklusos csoport. A 2,118,183A számú nagy-britanniai szabadalmi leíirás 1. példájában (XVI) képletű karbapeném antibiotikumot írtak le, amely a találmány szerinti eljárással előállított karbapeném származékoktól abban különbözik, hogy a 2-szubsztituens heterociklusoscsoportja az etiléncsoporthoz szulfónium csoporton keresztül kapcsolódik.
Bár a szakirodalomban igen nagyszámú karbapenám származékot leírtak, újabb karbapeném származékok előállítására van szükség, amelyek aktivitási területe, hatékonysága, stabilitása és/vagy toxieitása jobb mint a korábbi anyagoké.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű karbapeném-származékok és ikerion-sóik előállítására, ahol az általános képletben
R2 jelentése hidrogénatom vagy nitro-fenil-(l-4 s :énatomcs)-alkil-csoport,
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
B jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyület potenciális baktériumellenes szer, azzal jellemezve, hogy a szokásostól eltérően magas Gram-pozitiv baktériumellenes hatással rendelkezik, különösen a Pseudomonas törzshöz tartozó egyedek esetében, vagy ilyen típusú hatóanyagok előállításának alkalmas közbenső terméke.
Az ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerészeti készítmények úgy állíthatók elő, hogy biológiailag aktív karbapeném származékot és gyógyszerészetileg e fogadható hordozóanyagokat vagy higítóanyagokat összekeverünk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű új vegyületek a (VH) képletű karbapeném alapvázat tartalmazzák és l-karba-2-peném-3kironbsav származékként kell elnevezni őket.
A vegyületeket tekinthetjük úgy is, hogy. a (Vüa) képletű alapvázat tartalmazzák és ebben az esetben 7 -oxo- 1-azabiciklo (3.2.0.) hept-2-én-3-karbonsav származékként kell elnevezni őket. A találmány szerinti eljárás olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek az 5,6-helyzetben akár cisz-geometriájú, akár transzgjometriájú protonokat is tartalmazhatnak, előnyösen az előállított vegyületek 5R, 6S (transz) sztereoké3
HU 198451 Β miával rendelkeznek és sztereokémiájuk megegyezik a tienamycin sztereokémiájával.
A találmány szerinti eljárással előállíitott (I) általános képletű vegyületek az 1-helyzetben lehetnek szubsztituálatlanok (B=hidrogénatom) vagy metilcsoporttal szubsztituáltak. A metilcsoport szubsztituens akár alfa- akár béta-konfigurációjú lehet, a találmány szerinti eljárás az egyes alfa- és béta-izomerekre és ezek keverékére is vonatkozik. A legelőnyösebb
1- helyzetben szubsztituáit vegyületek a béta-konfigurációjú anyagok.
A karbapeném alapváz 6-helyzetében található hidroxi-etil-csoport előnyösen 5R, 6S, 8R abszolút konfigurációval rendelkezik.
A találmány szerinti eljárássel elállított vegyületek
2- helyzetű szubsztituense egy 6 atomos, szulfóniumcsoportot tartalmazó heterociklusos-csoport, amely szénatomjával közvetlenül a karbpeném vázhoz kapcsolódó kénatomhoz kapcsolódik.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek az (la), (Ib) vagy (Ic) általános képletű formában léteznek, ahol az általános képletben B, n, m, o és R jelentése a fent megadott, R2 jelentése nitro-fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport és X jelentése egy ellen ion. Az ellen ion biológiailag aktív végtermékek esetében olyan ion, amely gyógyszerészetileg elfogadható sókat képez, amelyek alkalmasak terápiás alkalmazásra vagy, amennyiben a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet közbenső termékként használjuk fel, X' jelentése lehet toxikus ion. Ilyen esetben az iont a következő lépésekben eltávolítjuk, és gyógyszerészetileg elfogadható ionra cseréljük ki, így terápiás alkalmazásra alkalmas aktív vegyületet állítunk elő.
A találmány szerinti eljárással előállított legelőnyösebb vegyületek a (XVÉIa) általános képletű karbapeném-szarmazékok, ahol az általános képletben B jelentése hidrogénatom vagy -metil-csoport.
A találmány szerint úgy járunk el, hogy ai) egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet, ahol B a fenti és R2’ nitro-fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, L könnyen lahasadó csoportot tartalmazó reagenssel reagáltatunk, a kapott (IV) általános képletű vegyületet, ahol R2’ és B a fenti és L könnyen lehasadó csoport, (V) általános képletű tiollal reagáltatjuk szerves oldószerben, bázis jelenlétében, ahol R a fenti, X jelentése ellen ion.
32) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol R2’, B és L a fenti (V) általános képletű tiollal reagáltatunk inért oldószerben, bázis jelenlétében, ahol X jelentése ellen ion.
és kíivánt esetben a keletkezett (Ic) átalános képletű vegyületről lehasítjuk az R2’ csoportot.
A (ΙΠ) általános képletű vegyületeket például a 38,869 számú és az 54,917 számú európai szabadalmi leírásban írták le, és az ott leírt általános eljárások szerint állíithatjuk elő.
A (ΙΠ) általános képletű kiindulási anyagot inért szerves oldószerben, mint például diklórmetánban, acetonitrilben vagy dimetilformamidban, kb. egy ekvivalens célszerűen (XXVI) általános képletű reagenssel, mint például p-toluolszulfonsav-anhidriddel, p-nitro-benzolszulfonsav-anhidriddel, 2,4,6-triizoprpo4 pil-benzolszulfonsav-anhidriddel, metánszulfonsav-anhidriddel, triflour-metmánszulfonsav-anhidriddel, difenil-klór-foszfáttal, toluolszulfonil-kloriddal, p-brómbenzolszulfonil-kloriddal vagy hasonló reaktánsokkal, amelyekben L jelentése a megfelelő hasadócsoport, mint például toluolszulfoniloxi-csoport, p-nitro- benzol-szulfoniloxi-csoport, difenoxi-foszfiniloxi-csoport, vagy más hasadó csoport, amely szokásos módszerekkel bevezethető és a szakirodalomban ismert, reagáltatjuk. A reakciót amellyel a hasadó csoportot a (ΙΠ) általános képletű közbenső termék 2-helyzetébe bevezetjük előnyösen bázis, mint például diizopropil-etil-amin, trietilamin, 4-dimetil-amino-piridin vagy hasonlók, jelenlétében, körülbelül -20 ‘C —t- 40 ’C közötti, előnyösen körülbelül 0 ’C hőmérsékleten hajtjuk végre. A (IV) általános képletű vegyületben található L hasadócsoport lehet halogénatom is, amelyet a (ΠΊ) általános képletű közbenső tennék és halogénezőszer, mint például trifenil-diklór-foszfin, dibróm-trifeniloxi-foszfin, oxalilklorid vagy hasonló reaktáns, oldószerben mint például diklórmetánban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban vagy hasonló oldószerben, bázis, mint például diizopropil-etil-amin, trietilamin, 4-dimetil-amino-piridin vagy hasonlók jelenlétében végrehajtott reakciójával vezetünk be a molekulába. A (IV) általános képletű közbenső terméket kívánt esetben izolálhatjuk, de előnyösen izolálás és tisztítás nélkül visszük a következő reakciólépésbe.
A (IV) általános képletű közbenső terméket a szokásos helyettesítési reakcióval alakítjuk a (H) általános képletű közbenső termékké. A (IV) általános képletű közbenső terméket kb. egy ekvivalens mennyiségű (V) általános képletű tiollal, ahol az általános képletben n, m és o jelentése a fent megadott, inért szerves oldószerben, mint például dioxánban, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, vagy acetonitrilben, bázis, mint például diizopropil-etil-amin, trietilamin, nátriumhidrogénkarbonát, káliumkarbonát vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében reagáltatjuk. A helyettesítési reakció hőmérséklete nem döntő befolyású, de előnyösen (-40 ’C) - (+25 ’C) közötti hőmérsékleten végezzük. Legelőnyösebben a reakciót hűtés közben kb -10 ’C - 0 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A kénatom kvatemerezését a (Π) általános képletű vegyület és legalább egy ekvivalens (illetve 50 % moláris feleslegben alkalmazott reaktáns) (XX) általános képletű alkilezőszer, ahol az általános képletben R jelentése a fent megadott és X’ jelentése alkalmas hasadócsoport, mint például halogénatom (klóratom, brómatom, vagy jódatom, legelőnyösebben jódatom), vagy szulfátészter-csoport, mint például mezilát-csoport, tozilát csoport, vagy triflát-csoport, inért szerves oldószerben végrehajtott reakciójával végezzük. Ilyen alkalmazható nem reaktív szerves oldószerek például a klorofonn, a diklórmetán, a tetrahidrofurán, a dioxán, az aceton, a dimetilszulfoxid, és a dimetilformamid. Az alkilezési reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és előnyösen körülbelül 0 ’C - 4 ’C közötti hőrmérsékleten végezzük. Legelőnyösebben a reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A kapott (Ic) általános képletű közbenső termék X’ általános képletű elleniont (például az alkalmazott alkilezőszerből származó elleniont) tartalmaz, amelyet
HU 198491 Β a szintézis ezen pontján vagy későbbi lépésében, azaz a védőcsoport eltávolítási lépés után, más gyógyszerészetileg elfogadhatóbb ellenionra cserélhetünk, a szokásosan alkalmazott eljárások segítségével. Más eljárás szerint az elleniont a védőcsoport eltávolítási lépés után eltávolíthatjuk.
Az (Ic) általános képletű közbenső termék R2, képletű karboxil védőcsoportjának eltávolítását a szokásosan alkalmazott módszerekkel, mint például szolvolízissel, kémiai redukcióval vagy hidrogénezéssel végezzük. Amennyiben például p-nitro-benzil-csoport, benzilcsoport, benzhidril-csoport vagy 2-naftiI-metiIcsoport védőcsoportot alkalmazunk, amelyek katalitikus hidrogénezéssel eltávolíthatók, az (Ic) általános képletű közbenső terméket alkalmas oldószerben, mint például dioxán-víz-etanol elegyben, tetrahidrofuránvizes dikáliumhidrogénfoszfát-izopropanol elegyben vagy hasonlókban, hidrogénatmoszférában, hidrogénező katalizátor, mint például aktív szénre felvitt palládium, palládiumoxid, platinaoxid vagy hasonlók alkalmazásával, körülbelül 0-50 ’C közötti hőmérsékleten 0.24-4 órai időtartamig hidrogénezzük. Amennyiben az R2’ csoport nitro-benzil-csoport, a védőcsoport eltávolítására fotolízis is alkalmazható.
Az a2 eljárásban a (IV) általános képletű közbenső terméket alkalmazzuk, amelyet, mint fent leírtuk, például a 38,869 számú és az 54,917 számú európai szabadalmi leírásban leírtak, és amely az ott leírt általános eljárások szerint előállítható. L jelentése szokásosan alkalmazott hasadócsoport (a 38,869 számú európai szabadalmi leírásban megadott „X” csoport jelentésével megegyező jelentésű), mint például klóratom, brómatom, jódatom, benzolszulfoniloxi-csoport, p-toluol-szulfoniloxi-csoport, p-nitro-benzolszulfoniloxi-csoport, metánszulfoniloxi-csoport, trifluor-metmánszulfoniloxi-csoport, difenoxi-foszfiniloxicsoport, vagy di-(triklór-etoxi)-foszfiniloxi-csoport. Előnyösen alkalmazható hasadó csoport a difenoxifoszfiniloxi-csoport.
A (IV) általános képletű közbenső termékeket általában in situ a (ΠΙ) általános képletű közbenső tennék és alkalmas (XXVI) általános képletű acilezőszer reakciójával állítjuk elő. Az előnyös (IV) általános képletű közbenső terméket amelyben L jelentése difenoxi-foszfiniloxi-csoport a (ül) általános képletű keto-észter inért szerves oldószerben, mint például diklórmetánban, acetonitrilben, vagy dimetilformamidban, körülbelül egy ekvivalens mennyiségű difenil-klór-foszfáttal bázis, mint például diizopropiletil-amin, trietilamin, 4-(dimetil-amino)-piridin, vagy hasonló jelenlétében, körülbelül -20 ’C - +40 ’C közötti előnyösen körülbelül 0 ’C hőmérsékleten végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő. A (IV) általános képletű közbenső terméket kívánt esetben izolálhatjuk, de előnyösen izolálás és tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő reakciólépésben.
A (IV) általános képletű karbapeném közbenső terméket az (V) általános képletű tiol vegyülettel reagáltatjuk, ahol az általános képletben n, m, o és R jelentése a fent megadott és X' jelentése ellenion. A reakciót inért oldószerben, mint például acetonitrilben, acetonitril-dimetilformamid elegyben, tetrahidrofuránban, tetrahidrofurán-víz elegyben, acetonitrilvíz elegyben, dimetil-acetamidban, dimetil-acetamidvíz-elegyben vagy acetonban, bázis jelenlétében hajtjuk végre. A bázis minősége nem döntő befolyású. /Alkalmazható bázis például a nátriumhidroxid, a diií opropil-etil-amin, az 1,8-diazabiciklo (5.4.0) undec7-én, az 1,5-diazabiciklo (4.3.0) non-5-én és a tri-(l-4 szénatomszámú alkil)-aminok, mint például a trietilamin, a tributil-amin, vagy a tripropil-amin. A retkeiét széles hőmérséklethatárokon belül, például -15 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük, de előnyösen kb. -15 ’C - +15 ’C közötti, legelőnyösebben kb. 0 ’C hőmérsékleten hajtjuk végre.
A tiol és a (IV) általános képletű vegyület reakciójával előállított karbapeném közbenső termék partreriont (például difenoxi-szulfit-iont, kloridiont vagy más a kvaterner szulfóniumhoz tartozó iont) tartalmaz. Λζ elleniont az ezt követő védőcsoport eltávolítási eljárás során is eltávolíthatjuk. Amennyiben a kvatemerezett karbapeném vegyület és a partnerion oldhatatlan vegyületet képez, a termék kristályosítható és szűréssel tiszta formában izolálható.
A kívánt karbapeném vegyület előállítása után az (Ic) általános képletű vegyület R2, általános képletű karboxil védőcsoportját a szokásosan alkalmazott módszerekkel, mint például szolvolízissel, kémiai redukcióval vagy hidrogénezéssel eltávolíthatjuk. Például amennyiben a karboxil-védőcsoport p-nitro-benzil-csoport, benzilcsoport, benzihidril-csoport, vagy 2-naftil-metil-csoport ezek az (Ic) közbenső termékből katalitikus hidrogénezés segítségével alkalmas inért oldószerben, mint például dioxán-víz-etanol elegyben, t :trahidrofurán-dietiléter-puffer elegyben, tetrahidrof irán-dikáliumhidrogénfoszfát-izporopanol elegyben vagy hasonlókban, 1-4 atmoszféra hidrogénnyomás alkalmazásával, hidrogénező katalizátor, mint például aktív szénre felvitt palládium, palládiumhidroxid, plat naoxid, vagy hasonló katalizátor jelenlétében, 0-50 ’C-on, körülbelül 0.24—4 óráig végzett redukcióval eltávolíthatók. Amennyiben az R2, általános képletű csoport o-nitro-benzil-csoport a védőcsoport eltávolítására fotolízis is alkalmazható.
A kvaterner tiol közbenső termékek a (XXI) általános képletű védett tiol, ahol az általános képletben F jelentése szokásosan alkalmazott tiol védőcsoport, inért szerves oldószerben, mint például dietiléterben, diklór-metánban, dioxánban, benzolban, xilolban, toluolban vagy ezek keverékében alkalmas (XX) általános képletű alkilezőszerrel, ahol R jelentése a fent megadott, és X’ jelentése szokásos hasadó csoport mint például halogénatom (klóratom, brómatom, jódatom, legelőnyösebben jódatom), vagy szulfonát észter-csoport, mint például mezilát-csoport, tozilát-csoport vagy triflát-csoport, végrehajtott reakciójával állíthatók elő. Az alkilezés hőmérséklete nem döntő befolyású, és előnyösen körülbelül 0 ’C - 40 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A P képletű védőcsoport szokásosan alkalmazott tiol védőcsoport, amilyeneket például Theodora Green a Protective Groups in Organic Systhesis, 6. Fejezet p. 193-217, John Wiley and Sons, New York, 1981. könyvében leírt. Alkalmas tiol védőcsoportok például a tioéterek, mint például a benziléter, a 4-metil-benzil-éter, a 3,4 -dimetil-benzil-éter, a p-metoxi-benziléter, az o-hidroxi-benzil-éter, a p-hidroxi-benzil-éter, az acetoxi-benzil-éter, a p-nitro-benzil-éter vagy a difenil-metil-éter és a tioészterek mint például az a/etil-észter, a benzoil-észter vagy a tiobenzoil-észter.
HU 198491 Β
Előnyösen alkalmazható védőcsoport az acetil-csoport, amely a (IV) általános képletű vegyülettel végrehajtott reakció előtt vizes bázissal való kezelés segítségével eltávolítható.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek optikai izomerek formájában ill. ezek epimer keverékében keletkezhetnek. A találmány szerinti eljárás körébe beletartozik mind az egyes optikai izomerek, mind epimer keverékeik előállítása. Például amennyiben a
6-helyzetű szubsztituens hidroxi-etil-csoport, ez a szubsztituens R vagy S konfigurációval is rendelkezhet és a kapott izomerek, valamint epimer keverékeik ugyancsak beletartoznak a találmány szerinti eljárás tárgykörébe.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom ugyancsak szokásosan alkalmazott eljárásokkal a megfelelő vegyületekké alakíthatók, amelyben R2 jelentése a fenti, karboxil-védőcsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű karbapeném származékok potenciális antibiotikumok, amelyek különféle Gram-pozitív és Gram-negativ baktériumokkal szemben alkalmazhatók. Például alkalmazhatók állati tápanyagokba keverve a növekedés gyorsítására, élelmiszerekben védőanyagként, ipari baktericidként, például víz alapú festékekben és a papírmalmok áztató-vizében a veszélyes baktériumok növekedésének megakadályozására, és dezinfekciós szerként orvosi és fogorvosi berendezésekben a veszélyes baktériumok növekedésének megakadályozására. Különösen alkalmasak emberek és más állatok Gram-pozitív vagy Gram-negativ bektériumok által okozott fertőzéses megbetegedéseinek kezelésére.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészetileg aktív vegyületeket önmagukban vagy gyógyszerészeti készítmény formájában alkalmazhatjuk, azzal jellemezve, hogy az aktív karbapeném származékot és gyógyszerészetileg elfogadható hordozó vagy hígitóanyagot keverünk össze. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különféle utakon adagolhatók; elsősorban orális, helyi vagy paranterális (például intravénás vagy intramuszkuláris injekció) adagolás alkalmazható. A gyógyszerészeti formált alak lehet szilárd, mint pl, kapszula, tabletta, por stb. folyékony mint például oldat, szuszpenzió vagy emulzió. Az injekció formájú formált alak az előnyös kiszerelési forma és egységdózisban ampullában vagy multidózisban tartályban készíthető; és formálási segédanyagokat, min például szuszpendáló segédanyagot stabilizálöszert és diszpergálószert tartalmazhat. A formált alak lehet felhasználásra kész alak, vagy por amelyet a felhasználás időpontjában állítunk össze formált alakká például alkalmas hordozóanyaggal, mint például steril vízzel elegyítve.
Az adagolási dózis nagymértékben függ az alkalmazott vegyület minőségétől, a formált alaktól, az adagolás útjától, a beteg természetétől és állapotától és a kezelendő szervezettől. Az adott előnyös dózis és alkalmazott adagolási mód kiválasztását az orvos végzi. Általában azonban a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek parenterálisan vagy orálisan emlős betegeknek kb. 5-200 mg/kg/nap dózisban adagolandók. Az adagolást általában osztott dózisban, például naponta három alkalomra osztva, hajtjuk 6 végre.
A találmány szerinti eljárással előállított karbapenémek széles spektrumú aktivitását az alábbi biológiai adatokkal mutatjuk be.
In vitro Aktivitás
Az 1. példa eljárása szerint előállított karbapeném vegyület vízben oldva és táptalajjal higítva az alábbi Minimális Inhibiciós Koncentráció (M.I.C.) mcg/ml értékeket mutatta különféle mikroorganizmusokkal szemben, éjszakán át, 37 “C-on, kémcsöves hígítással végzett inkubálás során.
Az 1. példa Karbapeném származékáhak in vitro baktériumellenes aktivitása
MIC(mcg/ml)
Mikroorganizmus Charge szám
1794-20* 1794-17*
| S. pneumoniae | A-9585 | 0,001 | 0,002 |
| S. pyogenes | A-9604 | 0,004 | 0,004 |
| S. faecalis | A-20688 | 0,5 | 0,5 |
| S. aureus | A-9537 | 0,008 | 0,008 |
| S. aureus, 50 % serum | A-9537 | 0,016 | 0,016 |
| S. aureus | |||
| (Penicillin rezistens) | A-9606 | 0,016 | 0,03 |
| S. aureus | |||
| (Methicillin rezisztens) | A-15097 | - | - |
| E. coli | A-15119 | 0,008 | 0,016 |
| E. coli | A-20341-1 | 0,016 | 0,03 |
| K. pneumoniae | A-9664 | 0,03 | 0,06 |
| K. pneumoniae | A-20468 | 0,06 | 0,25 |
| E. cloacae | A-9659 | 0,06 | 0,25 |
| E. cloacae | A-9656 | 0,06 | 0,25 |
| P. mirabilis | A-9900 | 0,16 | 0,016 |
| P. vulguris | A-21559 | 0,016 | 0,016 |
| M. morganii | A-15153 | 0,06 | 0,06 |
| P. rettgeri | A-22424 | 0,13 | 0,13 |
| S. marcescens | A-20019 | 0,03 | 0,03 |
| P. aeruginosa | A-9843A | 2 | 2 |
| P. aeruginosa | |||
| (Carbenicillin rezisztens) | A-21213 | 0,25 | 0,25 |
*két különböző kísérlet termékei, azaz a kísérletek száma vérbeni koncentráció,
A vérbeni koncentráció meghatározására két csoport egeret alkalmaztunk. Minden csoport négy-négy 20 g tömegű egeret tartalmazott. 5-10 perccel az aktív hatóanyag beadagolása előtt az egyik állatcsoport 10 mg/kg dózisú dipeptidáz inhibitort (BCH-1) intraparenterális úton. Az 1. példa szerinti eljárással előállított vegyület intramuszkuláris adagolása után 10, 20, 30, 40, 45, 60 és 90 perccel minden egérből vérmintát vettünk és B. subtilis ATCC 6635 törzset tartalmazó érzékeny próbalapokat alkalmazva meghatároztuk biológiai aktivitását.
Két csoport egeret alkalmaztunk a vizeletben! kiválasztás kiértékelésére. Mindegyik csoport négynégy 20 g-os egérből állt. Az aktív hatóanyag beadagolása előtt 5-10 perccel az egyik csoport egérnek intraparenterális injekció formában 10 mg/ml dózis dipeptidáz inhibitort /BCH-1/ adagoltunk. A dózis beadagolás után az állatokat metabolit ketrecbe helyeztük és 0-3 óra valamint 3-6 óra intervallumon belül a vizeletet jégen gyűjtöttük. Az állatokat
HU 198491 Β
BCH-1 a (ΧΧΠ) képletű vegyület.
| Vegyület | BCH-1 (10 mg/kg) | C max. (mikrogramm/ml) | Fél élettartam (perc) | T max. (perc) | AUC (mikrogramm óra) |
| 1. példa | (perc) 15,4 | 9 | 10 | (ml) 6,8 | |
| + | 16,1 | 10 | 20 | 10,9 | |
| Vegyület | BCH-1 | Vérbeni koncentráció (mikrogramm/ml) |
i.p. 20 mg/kg i.p. adagolás után eltelt idő (perc)
| 1. példa | 10 | 20 | 30 | 45 | 60 | 90 | |
| - | 15,4 | 11,4 | , 7,2 | 2,9 | 0,7 | 0,3 | |
| + | 15,4 | 16,1 | 12,6 | 7,4 | 3,0 | 0,3 |
Vizeletbeni kiválasztás előzetesen éjszakán át éheztettük majd egy órával a hatóanyag beadagolása előtt és hat órán keresztül, a vizelet gyűjtése során ad Iibitum dextróz-aminosav oldatot adtunk nekik. A vizeletmintákat B. subtilis ATCC 6635 törzset tartalmazó érzékeny próbalemezek alkalmazásával vizsgáltuk a biológiai aktivitás szempontjából.
| Vegyület | BCH-1 | Visszanyert százalék |
| 1. példa | 10 mg/kg | 0-3 óra 3-6 óra 0-6 óra 44 0,2 44,2 67 0,1 67,1 |
In vivő aktivitás
Fertőző preparátum: 9,0 ml BHI táptalajt inokulálunk kacsnyi mennyiségű felolvasztott tárolt P. aeruginosa A 9843a szuszpenzióval, és 18 Óráig 37 ’C-on inkubáljuk. A 18 órás tenyészet 0,5 ml-ét 20 ml BHI táptalajhoz adjuk, és 3 óráig állandó rázás közben inkubáljuk 37 ‘C-on. A rázott kultúra 1/10,000 hígítását készítjük el 0,4 %-os sertés emésztő mueinban. Az egeret intraperitoneálisan 0,5 ml baktériumtenyészettel fertőzzük (amely megfelel 6,0 χ 104 életképes sejtnek / egerenként).
Az 50 %-os védelmi dózis/PDso meghatározása:
A fertőzött egeret intramuszkulárisan különböző dózisú 1. példában előállított vegyülettel kezeljük közvetlenül a fertőzés és 2 órával a fertőzés után. Minden egérnek 0,2 ml anyagot adagolunk intramuszkulárisan. A fertőzés után öt napon keresztül regisztráljuk az elhullásokat és meghatározzuk a vegyület PDso értékét az 50 %-os végpont segítségével probit analízis görbét alkalmazva.
A PDsO im. érték 0,71 mg/kg.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
1. példa (5R, 6S)-6-(lR-hidroxi-etil)-7-oxo-3-(I-metil-4-tiatetrahidro -tíopiranium)- l-azabiciklo(3.2.0.)hept-2-én2-karboxiIát (XXHI) képletű vegyület.
a) 4- Merkapto-1- metil- tetrahidro- tiopiraniun-triflát
500 mg (1,47 mmól) (24) képletű 4~(acetil-tio) -1-metil-tetrahidro-tiopiranium-triflát 1,1 g (6,25 mmól) 4-acetiltio-tetrahidro-tiopiránt 1,1 ml metiltriűáttal diklórmetánban 0 ‘C-on kvatemerezünk. A megfelelő kvaternerezett származékot kapjuk (2,16 g, 6,34 mmól, 98,6 %) 4 ml vizes oldatát hideg (jeges) fürdőben 2 ml (2 mmól) 1 m nátriumhidroxid oldattal reagáltatjuk. Az elegyet kb. 1 óráig keverjük. Ezűatt vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint (reveiz fázis szilikagél) a kiindulási anyag eltűnik. Az eresen bázikus oldat pH értékét 10 % sósav segítségével 7,5 értékre állítjuk be. A tiolt a következő kapcsolási rekacióban az enol-foszfáttal ebben az állapotban reagáltatjuk.
b) (p-nitro-benzil)-(5R, 6S)~6-(lR-hidroxi-etil)-7oxc-3-(l-metil-4-tia-tetrabÍdro-tiopiranium-difenil-fo szfát)-l-azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-2-karboxilát mg (0,5000 mmól (26) képletű (p-nitro-benzil) -6-(lR-hirdoxi-etil)-3,7-dioxo-l-azabiciklo(3.2.0) hep:-2-én-3-karboxilátból készült enol-foszfát, 105 mikraliter (0,603 mmól) diizopropil-etil-amin és 124 mikroliter (0,598 mmól) difenil-klór-foszfát 4 ml acetonitrilben készült oldatát O’C-on 1 óráig hideg (500 mg megfelelő 4-acetil-tio-származékból készült) (27) képletű 4-merkapto-l-metil-tetrahidro-tiopiranium-:rifláttal reagáltatjuk. Annyi (körülbelül 20 ml) acetonitrilt adunk az elegyhez, hogy fáziskeveréket kapjunk. Az oldatot 2 óráig Ó ’C-on keverjük, 18 óráig -78 ‘C-on állni hagyjuk, majd 0 ’C-on 4 óráig keverjük. A pH értékét vizes nátriumhidrogénkarbonát hozzáadással 7,8 értéken tartjuk. Az acetonitrilt 15 ‘C alatti hőmérsékleten elpárologtatjuk, és vizes oldató: valamint egy gumiszerű csapadékot kapunk. A vizes frakciót reverz fázisú szilikagél oszlopra (2,5 x 8 cm belső) visszük. Az eluens polaritását acetonitril hozzáadással növeljük. A kapott gumiszerű csapadékot 10 90 acetonitril/víz elegyben oldjuk és ugyancsak az oízlopra visszük. A kívánt vegyületet 15 % - 30 % acetonitríl-víz eluenssel eluáljuk. Az acetonitrilt nagy /ákuumban 1 óráig körülbelül 0-5 ’C-on elpárologtatjuk. A vizes fázis liofilizálásával sárga port kapunk (240 mg, 67 %)
IR (Nujol) Vmax: 1722(erős, béta-laktám C=0) és
HU 198491 Β
1595 cnr’/(erős, C02').
Ή - NMR (80z,D2O) δ: 8,28, 8,17, 7,68, 7,57 (4H, m, aromás H) 7,57-7,11 (10H, m, aromás H), 5,39) 2H széles s, O-CH2-), 4,45- 4,40(2 H, m, H-l és H-5) 3,95-3,00(7H, m, CH2, -4, CH2-S+CH2,
S-CH), 2,88, 2,87 (3H, 2s, S+-CH3), 2,75-1,75 (4H, m, CH2-CHCH3) és 1,25 ppm (3H, d, J=6,4, CH3).
2. példa (5R, 6S)-6-(lR-hidroxi-etil) -4R-metil-3-) (1-metil-4-tia-tetrahidro-tiopiranium) -7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0) hept-2-én-2-karboxilát (XXIV) képietű vegyület.
a) 4-(Acetil-tio)-l-metil-tetrahidro-tiopiranium-trifluor-metánszulfonát előállítás Λ
1,91 g (10,9 mmól) (28) képietű 4-(acetil-merkapto)-tetrahidro-tiopirán 20 ml diklórmetánban készült hűtött (5C-os) oldatához 30 perc alatt 1,3 ml (11,5 mmól) metil-trifluor-metánszulfonátot csepegtetünk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és
3,85 g (körülbelül 100 %) kívánt terméket kapunk, amelyet a kapott olajos formában használunk fel a következő reakciólépésben.
>H-NMR(D20) d: 2,14-3,79 (m, 8H gyűrű protonok), 2,39 (s, 3H, COCH3), 2,93 (s, 3H, SCH3), és
5,46 (s, IH, CHS) ppm.
b) 4-merkapto-1 -metil-tetrahidro-tiopiranium-trifluor-metánszulfonát előállítás
3,35 g (9,83 mmól) (29) képietű 4-(acetil-tio)-lmetil-tetrahidro-tiopiranium-trifluor-metánszulfonát 32 ml oxigénmentesített vízben készült hideg (5 ’C-os) oldatához 10,8 ml (10,8 mmól) 1 mólos nátriumhidroxid oldatot csepegetünk. A reakcióelegyet 1 óráig 0’C-on keverjük, majd 1 n sósavval pH értékét 7,5 értékre állítjuk be. Az oldatot liofilizáljuk és a kívánt (30) képietű tiol és sók keverékét kapjuk. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
’H-NMR (D2O) δ: 2,0-4,0 (m, 11H), 2,90 (s, 3H, SCH3) és 1,9 ppm (s, 3H, C3CO').
c) (5R,6S)-(p-nitro-benzil)-6-(lR-hidroxi-etil) -4Rmetil-3-( l-metil-4-tia-tetrahidro-tiopiranium) -7-oxo1-azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-karboxil-difenil-foszfát
Frissen előállított 3,27 g (5,5 mmól) (31) képietű (5R, 6S)-(p-nitro-benzil)-3-(difenil-foszfát) -4R-metil7-oxo-1-azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-2-karboxilát (a) 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült hűtött (5 ’C-os) oldatához, nitrogén atmoszférában 2,7 g (9.0 mmól) (27) képietű l-metil-4-merkapto-tetrahidro-tiopiranium-trifluor-metánszulfonát 10 ml Ν,Ν-dimetilformamidban készült szuszpenzióját, majd 1,57 ml (9,0 mmól) Ν,Ν-diizopropií-etil-amint adunk. A reakcióelegyet 1 óráig 5 ’C-on keverjük, majd az elegyet 210 ml 1:1 arányú éter-petroléter keverékkel eldolgozzuk. Az olajos fázist 210 ml 8:1 arányú víz-acetonitril eleggyel hígítjuk. Az oldatot 2 x 100 ml éterrel mossuk, majd a vizes fázist reverz fázisú oszlopra (200 g MBondapak C18 szilikagél) visszük és először 500 ml vízzel, majd acetonitril-víz eleggyel (10 %, 20 %, 30 %, 500-500 ml elegy) eluáljuk. Fagyasztva szárítás után 2,4 g (58,6 %) kívánt terméket kapunk.
IR(nujol) Vmax: 1765 (CO béta-laktám), 1705 cm'1 (CO észter)* ’H-NMR(aceton-d6) δ: 1,2 (d, 6H, CH3, CHOH és CH3.4), 2,12 -3,32 (m, 4H) 3,10 (s, 3H, SCH3), 3,57-4,35 (m, 9H), 5,42 (q, J=14Hz, CH2Ar), 6,898,34 (m, ÁrH) ppm.
a./ A vegyületet a szokásos úton (5R, 6S) -(p-nit5 ro-benzil-)-6-lR-hidroxi-etil)-3,7-dioxo-4R-metil-l-a zabicikló (3.2.0) hetán-2-karboxilátból állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az enol-foszfátot a reakcióelegy vákuumban történő bepárlásával, a maradék etilacetát-éter (1:1) oldószereleggyel való hígításával, majd vízzel való mosásával izoláltuk. Vízmentes magnéziumszulfáton történő szárítás, majd aktív szenes kezelés után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a tiszta vegyületet kvantitatív termeléssel kaptuk,
d) (5R,6S)-6-(lR-hidroxi-etil)-4R-metil-3-)l-metil15 4-tia-tetrahidro-tiopiranium) -7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0) hept-2-én-2-karboxilát előállítása.
A (XXIVa) képietű (5R,6S)-(p-nitro-benzil)-6-(lRhidroxi-etil) -4R-metil-3-( l-metil-4-tia-tetrahidro-tiopiranium) -7-oxo-l-azabiciklo (3.2.0) hetp-2-én-2-kar20 boxil-difenil-foszfát 240 ml tetrahidrofurában készült, hűtött (5’C) oldatához 240 ml 0,05 mólos 7,0 pH értékű foszfát puffért, majd 240 ml étert és 2,4 g 10 % palládium tartalmú aktív szénre felvitt palládium katalizátort adunk. Az elegyet 1 óráig Parr hidrogé25 nézőben 15 ’C-on 0,3 MPa hidrogénnyomás alkalmazásával hidrogénezzük. Az oldatot üvegszálas papíron leszűrjük és a katalizátort vízzel (25 ml) mossuk. A szűrlet vizes fázisát 2 x 100 ml éterrel mossuk és vákuumban kezeljük, hogy a szerves oldószer 30 nyomait belőle eltávolítsuk. A terméket reverz fázisú kromatográfia segítségével, m Bondapak C-l8 szilikagél (100 g) oszlopon, acetonitril víz elegy (% acetonitril-víz; mennyiség; 0%, 500 ml; 2%, 500 ml; 4 %, 500 ml; 10%, 25o ml) eluens alkalmazásával 35 tisztítjuk. 1,08 g nyersterméket kapunk. Liofilizálás után ezt a terméket és egy más kísérletben kapott 0,020 g terméket (amely 0,067 mmól észterből kiindulva készült) nagynyomású folyadék-kromatográfia segítségével tisztítjuk (Ci8 m Bondapak, 5 % CH3CN40 H2O, 4 ml/perc, R.I. detektor) és 328 mg terméket kapunk. A terméket reverz fázisú kromatográfia segítségével szilikagélen (15 g, m Bondapak,-Cl8), víz majd 2 % acetonitril-víz elegy eluens alkalmazásával újra tisztítjuk. 225 mg (19,1 %) kívánt ter45 méket (XXIV) kapunk, amely liofilizálás után fehér kristályos anyag.
UV(H20) Umax: 298 nm (9581);
IR(nujol) Xmax: 1750 (CO, béta-laktám), 1590 cm·’ (CO karboxilát);
’H-NMR(D20) δ: l,21(d, J=7,25 Hz, 3H, CH3-4), l,30(d, J=6,37, Hz, CRsCHOH), l,92-2,64(m, 4H, tiopiranil protonok), 2,94(s, 3H, S-CH3), 3,15-3,78(m, . 7H), 4,19—4,32(m, 2H) ppm.
Fél élettartam: 30 óra, 37’C, 7,4 pH biológiai pufferben
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képietű vegyületek, sztereo-izomereik és ezk ikerion-sói előállítására, ahol60 az általános képletbenR2 jelentése negatív töltés vagy nitro-fenil-(l-4 szénatomos)- alkil-csoport, és ez utóbbi esetben a molekula egy X' elleniont is tartalmaz.R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és65 B jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzalHU 198491 Β jellemezve, hogy ai) egy (III) általános képletú vegyületet, ahol B a fenti és R2’ nítro-fenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, L könnyen lehasadó csoportot - előnyösen difenoxi-foszfmiloxi vagy toluolszulfoniloxi csoportot - tartalmazó reagenssel reagáltatunk, a kapott (IV) általános képletú vegyületett, aholR2’ és B a fenti és L könnyen lehasadó csoport, (V) általános képletú tiollal reagáltatjuk szerves oldószerben, bázis jelenlétében, ahol R a fenti, X' jelentése ellenion, vagy a2) egy (IV) általános képletú vegyületet, aholR2’, B és L a fenti, (V) általános képletú tiollal reagáltatunk inért oldószerben, bázis jelenlétében, ahol X jelentése ellenion, és a kívánt esetben a keletkezett (Ic) általános képletú vegyületról lehasítjuk az R2’ csoportot.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletú vegyületek előállítására, ahol B jelentése hidrogénatom azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
- 3. Az l.igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletú vegyületek előállítására, ahol B jelentése metilcsoport azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (XVIIIa) általános képletú vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (XVIHa) általános képletú vegyületek előállítására, ahol B jelentése hidrogénatom azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
- 6. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (XVIHa) képletú vegyületek előállítására, ahol B jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
- 7. A 4’ igénypont szerinti eljárás olyan (XVIHa) általános képletú vegyületek előállítására, ahol B jelentése -metil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
- 8. Az 5. igénypont szerinti eljárás az (5R, 6S) •ó-(lR-hidroxi-etil) -7-oxo-3-( 1 -metil-4-tia-tetrahidro-tiopiranium)-l-azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-2karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
- 9. Az 5. igénypont szerinti eljárás az (5R, 6S) ó-(lR-hidroxi-etil) -4R-metil-7-oxo-3-(l-metil-4'ia-tetrahidro-tiopiranium)-l-azabiciklo) 3.2.0) 'iept-2-én-2-karboxilát előállítására, azzal jellemezbe, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/774,628 US4665169A (en) | 1985-09-11 | 1985-09-11 | Carbapenem antibiotics |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT42487A HUT42487A (en) | 1987-07-28 |
| HU198491B true HU198491B (en) | 1989-10-30 |
Family
ID=25101800
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU863916A HU198491B (en) | 1985-09-11 | 1986-09-11 | Process for producing carbapenem antibiotics |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4665169A (hu) |
| JP (1) | JPS6261980A (hu) |
| KR (1) | KR910006807B1 (hu) |
| CN (1) | CN1015261B (hu) |
| AR (1) | AR242577A1 (hu) |
| AT (1) | AT396472B (hu) |
| AU (1) | AU596990B2 (hu) |
| BE (1) | BE905415A (hu) |
| CH (1) | CH669381A5 (hu) |
| CS (1) | CS259892B2 (hu) |
| DD (1) | DD252605A1 (hu) |
| DE (1) | DE3630857C2 (hu) |
| DK (1) | DK433586A (hu) |
| ES (1) | ES2002303A6 (hu) |
| FI (1) | FI81803C (hu) |
| FR (1) | FR2587704B1 (hu) |
| GB (1) | GB2180238B (hu) |
| GR (1) | GR862313B (hu) |
| HU (1) | HU198491B (hu) |
| IL (1) | IL79969A0 (hu) |
| IT (1) | IT1207578B (hu) |
| LU (1) | LU86575A1 (hu) |
| MY (1) | MY102957A (hu) |
| NL (1) | NL8602282A (hu) |
| NZ (1) | NZ217519A (hu) |
| PT (1) | PT83361B (hu) |
| SE (1) | SE469630B (hu) |
| SU (1) | SU1480764A3 (hu) |
| YU (1) | YU45800B (hu) |
| ZA (1) | ZA866638B (hu) |
| ZW (1) | ZW16186A1 (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX20084A (es) * | 1989-03-28 | 1993-03-01 | Pfizer | Derivados de 2 -carbapenem antibacterianos |
| US5321020A (en) * | 1989-03-28 | 1994-06-14 | Pfizer Inc. | Antibacterial 2-carbapenem derivatives |
| US5602118A (en) * | 1993-03-16 | 1997-02-11 | American Cyanamid Company | 2-thiosubstituted carbapenems |
| RU2714730C1 (ru) | 2019-04-11 | 2020-02-19 | Общество с ограниченной ответственностью "КС-ТЕХНОЛОГИИ" | Конусная инерционная дробилка с опорным подшипником скольжения |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3950357A (en) * | 1974-11-25 | 1976-04-13 | Merck & Co., Inc. | Antibiotics |
| US4235920A (en) * | 1975-11-21 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | N-Alkylated derivatives of thienamycin |
| AU4061378A (en) * | 1977-10-19 | 1980-04-17 | Merck & Co., Inc. | 1-azabicyclo (3.2.0) hept-2-enes |
| AU531084B2 (en) * | 1977-10-19 | 1983-08-11 | Merck & Co., Inc. | Azetidine derivatives |
| DE2966497D1 (en) * | 1978-10-24 | 1984-01-26 | Merck & Co Inc | 6-, 1- and 2-substituted-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acids, processes for the preparation of such compounds and pharmaceutical composition comprising such compounds |
| US4232036A (en) * | 1978-10-24 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | 6-, 1- and 2-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| EP0017992A1 (en) * | 1979-04-19 | 1980-10-29 | Merck & Co. Inc. | 2-Substituted-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids, processes for preparing them, antibiotic pharmaceutical compositions containing same and process for preparing intermediates |
| US4376774A (en) * | 1979-05-29 | 1983-03-15 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic N-heterocyclyl thienamycin |
| IE52147B1 (en) * | 1980-03-27 | 1987-07-08 | Merck & Co Inc | 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidin-2-ones and process for their preparation |
| US4309346A (en) * | 1980-03-27 | 1982-01-05 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via trithioorthoacetates |
| DE3169321D1 (en) * | 1980-03-27 | 1985-04-25 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals |
| EP0038869A1 (en) * | 1980-04-30 | 1981-11-04 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation |
| JPS56161393A (en) * | 1980-05-16 | 1981-12-11 | Sanraku Inc | Beta-lactam compound |
| CA1198440A (en) * | 1982-04-08 | 1985-12-24 | Choung U. Kim | Carbapenem antibiotics |
| US4552696A (en) * | 1982-04-09 | 1985-11-12 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4536335A (en) * | 1982-06-18 | 1985-08-20 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| FI832619A (fi) * | 1982-07-26 | 1984-01-27 | Sandoz Ag | Fluoralkylerade karbapenemderivat |
| NZ205626A (en) * | 1982-09-28 | 1986-12-05 | Bristol Myers Co | Carbapenem antibiotics |
| DK140584A (da) * | 1983-03-08 | 1984-09-09 | Bristol Myers Co | Fremgangsmaade til fremstilling af carbapenemderivater |
| JPS60202886A (ja) * | 1984-03-27 | 1985-10-14 | Sankyo Co Ltd | １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体 |
-
1985
- 1985-09-11 US US06/774,628 patent/US4665169A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-08-08 ZW ZW161/86A patent/ZW16186A1/xx unknown
- 1986-08-29 AR AR86305095A patent/AR242577A1/es active
- 1986-09-02 ZA ZA866638A patent/ZA866638B/xx unknown
- 1986-09-04 AU AU62348/86A patent/AU596990B2/en not_active Ceased
- 1986-09-08 FI FI863609A patent/FI81803C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-08 FR FR868612540A patent/FR2587704B1/fr not_active Expired
- 1986-09-08 IL IL79969A patent/IL79969A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-09-09 CN CN86105933A patent/CN1015261B/zh not_active Expired
- 1986-09-09 DD DD86294267A patent/DD252605A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-09-09 NZ NZ217519A patent/NZ217519A/xx unknown
- 1986-09-10 DE DE3630857A patent/DE3630857C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-10 IT IT8621666A patent/IT1207578B/it active
- 1986-09-10 GB GB8621759A patent/GB2180238B/en not_active Expired
- 1986-09-10 ES ES8601760A patent/ES2002303A6/es not_active Expired
- 1986-09-10 GR GR862313A patent/GR862313B/el unknown
- 1986-09-10 BE BE0/217150A patent/BE905415A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 LU LU86575A patent/LU86575A1/fr unknown
- 1986-09-10 KR KR1019860007583A patent/KR910006807B1/ko not_active Expired
- 1986-09-10 DK DK433586A patent/DK433586A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-09-10 JP JP61213707A patent/JPS6261980A/ja active Pending
- 1986-09-10 SU SU864028122A patent/SU1480764A3/ru active
- 1986-09-10 CH CH3640/86A patent/CH669381A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 SE SE8603798A patent/SE469630B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 NL NL8602282A patent/NL8602282A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-09-11 YU YU158586A patent/YU45800B/sh unknown
- 1986-09-11 HU HU863916A patent/HU198491B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-09-11 CS CS866567A patent/CS259892B2/cs unknown
- 1986-09-11 PT PT83361A patent/PT83361B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-09-11 AT AT0245286A patent/AT396472B/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-10-01 MY MYPI87002710A patent/MY102957A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4168314A (en) | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid | |
| CA1273009A (en) | Carbapenem antibiotics | |
| EP0289801B1 (en) | (1R,5S,6S)-2-(substituted thio)-6-[(R)-1-hydroxy-ethyl]-1-methyl-carbapenem-3-carboxylic-acid derivatives | |
| US4123539A (en) | 6-Ethylpenicillanic acid | |
| GB2128187A (en) | Carbapenem antibiotics | |
| EP0273747B1 (en) | Penem derivatives, production and use thereof | |
| HU198491B (en) | Process for producing carbapenem antibiotics | |
| US4880922A (en) | Carbapenems with quaternized heterothioalkylthio substitution at position 2 | |
| DE69523058T2 (de) | Carbapenem-derivate | |
| IT8322230A1 (it) | Carbapenem-derivati fluoroalchilati | |
| KR880001055B1 (ko) | 카르바페넴 유도체의 제조방법 | |
| EP0235823A2 (en) | Carbapenem antibiotics, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1260945A (en) | Carbapenem antibiotics | |
| DE3880660T2 (de) | In 2-stellung substituierte (1r,5s,6s)-2-thio-6-((r)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-carbapenem-carbonsaeure-derivate. | |
| WO1995014692A1 (en) | Cabapenem derivatives and processes for preparing the same | |
| JP2003183282A (ja) | カルバペネム化合物 | |
| JP2003183281A (ja) | カルバペネム化合物 | |
| WO1994005667A1 (en) | Carbapenem derivatives and processes for preparing the same | |
| AT381942B (de) | Verfahren zur herstellung neuer carbapenem-derivate | |
| JPS63255282A (ja) | （１ｒ，５ｓ，６ｓ）−２−〔（チアゾリウム−２−イル）または（イミダゾリウム−２−イル）メチル〕チオ−６−〔（ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレ−ト | |
| HU197904B (en) | Process for producing carbapenem antibiotics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |