[go: up one dir, main page]

HU196748B - Process for producing 2-/azetidin-2-on-1-yl/-3-/carboxyphenoxy/-3-acylthiopropenoic acid derivatives - Google Patents

Process for producing 2-/azetidin-2-on-1-yl/-3-/carboxyphenoxy/-3-acylthiopropenoic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU196748B
HU196748B HU855309A HU530985A HU196748B HU 196748 B HU196748 B HU 196748B HU 855309 A HU855309 A HU 855309A HU 530985 A HU530985 A HU 530985A HU 196748 B HU196748 B HU 196748B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
defined above
group
alkyl
Prior art date
Application number
HU855309A
Other languages
English (en)
Inventor
Barry C Ross
Michael D Cooke
Nicholas L Carruthers
Andrew J Barker
Original Assignee
Hoechst Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Uk Ltd filed Critical Hoechst Uk Ltd
Publication of HU196748B publication Critical patent/HU196748B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/90—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified hydroxyl and carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a (IX) általános képletű 3-/karboxl-fenoxi/-2-(4-klór-3-( 1 -hidroxi-etil)-azetidin-2-on-l il)-3-aciitio-propánsav-származékok - ebben a képletben
R jelentése nitro-fenil /l-4 szénatomos/alkil-csoport, R4 jelentése fenil- vagy pentafluor-fenll-csoport,
X jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport előállítására.
A fenti meghatározásnak megfelelő (IX) általános képletű vegyületek előnyös kiindulási anyagok a baktériumellenes, béta-laktamáz-gátló, illetőleg bétalaktamáz-inaktíváló hatású (1) általános képletű
7-oxo-4-tia-l-azabiciklo(3.2.0)-hept-én-származékok — ebben a képletben R1 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot R hidrogénatomot vagy valamely észterképző csoportot képvisel — előállítására, a (IX) általános képletű vegyületek gyűrűzárása, majd az (gy kapott (IV) általános képletű vegyületek - ahol R és R4 a fent megadott jelentésű - valamely R* NHj általános képletű aminnal - ahol R1 a fent megadott jelentésű — való reagáltatása útján. (Ez az eljárás a 194 890 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásunk tárgyát képezi.
A fenti meghatározásnak megfelelő (IX) általános képletű vegyületek a találmány értelmében az A. reakcióvázlatban szemléltetett módon a (VI) általános képletű azettdinszármazékokból kiindulva állíthatók elő. Ebben a képletben, valamint az A. reakcióvázlatban szereplő további általános képletekben X R, R1 és R4 jelentése egyezik a fent megadottak. R s jelentése hidrogénatom vagy egy hidroxilcsoportot védőcsoport, R14 és R1’ jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A (VI) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében egy (x) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol X és R4 jelentése a fenti, majd a kapott terméket egy az R1’ csoportot tartalmazó aktivált karbonsavszármazékkal például egy (XI) általános képletű acil-halogeniddel reagáltatjuk, ahol R15 jelentése a fenti, R16 jelentése klóratom vagy brómatom.
Jóllehet számos fenil-klórtionoformát ismert, egyes (X) általános képletű vegyületeket korábban még nem írtak le. Ezeket hasonló módszerekkel állíthatjuk elő, mint az ismert vegyületeket (lásd például Rivier és Schalch, Hrlv, Chem. Acta, 6 605 (1023), Reich és Martin, Chem. Berichte 98, 2063 /1965/).
A (X) és a (VI) általános képletű vegyület reakcióját bázis jelenlétében hajtjuk végre. Előnyösen olyan bázist alkalmazunk, amelynek pK értéke 20 feletti, célszerűen egy amin fémvegyülefet, amely például litiurn-diizopropil-amid, litium-hexametil-diszilazid, litium-2,2,6,6-tetrametil-piperidid, litium-ciklohexil-Izopropil-amid és nátriumamid lehet.
A reagáltatást általában aprotikus oldószerben, például oxigéntartalmú szénhidrogénben, előnyösen éterben, így die tiléterben, tetrahidrofuránban, bán. glimben vagy diglimben végezzük. A reakcióhőmérsékletet többnyire - 120 és +30°C, előnyösen -78 és 20°C között van.
Az alkalmazott bázis mennyisége általában 1-3 mól, előnyösen 1,5—2,5.mól a (VI) általános képletű vegyület minden móljára. A (X) általános képletű vegyületet előnyösen 1-1,5 mól, célszerűen 1-1,1 mól mennyiségben alkalmazzuk a (VI) általános képletű vegyület minden móljára.
A reagáltatást a következőképpen végezhetjük: a bázist hozzáadhatjuk a (VI) és (X) általános képletű vegyület oldatához, keverés közben. Úgy is eljárhatunk, hogy a (VI) általános képletű vegyület oldatához, keverés közben, közömbös atmoszférában hozzáadjuk a bázist, majd a (X) általános képletű vegyület oldatát, amely készülhet ugyanazzal az oldószerrel vagy oldószerrel.
A (VI) és (X) általános képletű vegyület reakciója utáni elegyhez adjuk hozzá célszerűen az aktivált savszármazékot, amely előnyösen egy (XI) általános képletű vegyület. Ezt általában 1-2 mól mennyiségben vesszük a (VI) általános képletű vegyület minden móljára. A reakcióhőmérséklet általában -40 és ‘4CrC között van, és a (XI) általános képletű vegyületet azon a hőmérsékleten adjuk a reakcióelegyhez, amelyen a (VI) és (X) általános képletű vegyület közötti reakció lejátszódott, majd melegítjük vagy ezen a hőmérsékleten a reakcióelegyet feldolgozzuk,
A képződő (VII) általános képletű vegyületnél az -SCOR*3 általános képletű csoport E vagy Z helyzetű lehet a -COOR általános képletű csoporthoz képest. (Az E és Z jelölések meghatározása Allinger és munkatársai, Organic Chemistry, 1971. Worth. New York kézikönyve 142. oldalán található).
Az izomereket a következő reakció előtt szétválaszthatjuk, erre azonban általában nincs szükség, és az izomerek keverékét használjuk fel, tekintettel arra, hogy mindkét izomer az (I) általános képletű vegyületet szolgáltatja.
A (VI) általános képletben R13 jelentése előnyösen hidroxilcsoportot védő csoport, amely megakadályozza hogy a hidroxilcsoport reakcióba lépjen a (X) általános képletű vegyülettel. A védőcsoportot ezután eltávolítjuk a (VII) általános képletű vegyületből, annak érdekében, hogy a végtermék a kívánt 5R sztereoizomer legyen. A védőcsoportot bármilyen szokásos módon eltávolíthatjuk, és így a (VIII) általános képletű vegyületet kapjuk.
Előnyösek azok az R13 hidroxilcsoportot védő csoportok, amelyek ellenállnak a (VII) általános képletű vegyület szintézise során alkalmazott reakciókörülményeknek, és amelyek olyan körülmények között távolíthatók el, amikor a képződő (VIII) általános képletű vegyület stabil.
Azt tapasztaltuk, hogy a (Vili) általános képletű vegyület protonforrás jelenlétében, például sósavban vizes sósavban vagy vizes hidrogénfíuoridban gyakorlatilag stabil. Ennek megfelelően az R13 hidroxilcsoportot védő csoport egyik előnyös típusa savas körülmények között eltávolítható. Ilyen fajta csoportok a szakirodalomból ismertek: ilyenek például a tetrahidropiraftil-, és tetrahidrofuranilcsoportok, acetál- és ketálcsoportok, így a (g) általános képletű csport, ahol R17 és R18 jelentése, egymástól függetlenül hidrogénatom vagy klsszénatomszámú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, vagy R17 és R18 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak. 4-7 szénatomos cikloalkilgyűrűt képeznek, R1 jelentése kisszénatomszámú alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport, vagy R17 és R19 a szomszédos szénatommá és oxigénatommal együtt tetrahldropiranilgyűrűt képez, továbbá szllil-éterek, például amelyeknél három szubsztituens kapcsolódik a sziliclumatomhoz, és előnyösen összesen legfeljebb 24 szénatomot tartalmaznak, ahol a három szubsztituens egymástól függetlenül alkil-, alkenil-, vagy cikloalkilesoportot, fenil- vagy fenil-alkil-csoportot jelent, ahol ez utóbbiak helyettesitetlenek vagy a fentiek szerint helyettesítettek lehetnek. Ilyen például az -SiR8RyR10 általános képletű csoport, ahol R8, Rtf és R*° jelentése a fenti definíciónak megfelelő, azaz egymástól függetlenül kisszénatomszdmú alkilcsoport vagy fenilcsoport, úgy hogy a védőcsoport trimetil-szilií-, trietil-szilil-, difenil-/tercier-butil/-szilil-, dimetil-/tercier-butil/-szilil- vagy metil-difenil-szilil-csoport legyen. A védőcsoport lehet tovább sztannilcsoporl, amely legfeljebb 24 szénatomot tartalmaz, és három szubsztituens jelentése, egymástól függetlenül alkil-, alkenil-, cikloalkil-, alkoxi- vagy fenoxi-csoport, továbbá fenil- vagy fenil-alkil-csoport, amely lehet helyettesbetlen vagy helyettesített. Ilyen sztannilcsoport például egy -SnRí0R21-R22 általános képletű csoport, ahol R20, R2’ és R22 jelentése, egymástól függetlenül, kisszénatomszámú alkilcsoport, például tri/n-butil/-sztannil-csoport, (A leírásban kisszénatomszánni csoporton legfeljebb négyszén atomos csoportot értünk).
R'3 jelentése előnyösen tetrahidropiranil-, 2-metoxi-prop-2-il-, trímetil-szilil-, különösen trietil-szilil és tercier-butil-dimetil-szilil-csoport.
Ezeket a csoportokat savas hidrolízissel távolíthatjuk el, például 0,1-2 M, előnyösen 0,5 M sósav, célszerűen 6 M sósav alkalmazásával például tetrahidrofuránban (v. ö.: 881 012 sz. belga szabadalmi leírás), (n-Bu^)NF alkalmazásával savas közegben, például ecetsavban (vö.: 882 764 sz. belga szabadalmi leírás) vagy vizes hidrogénfluorid alkalmazásával például acetontril jelenlétében (vö.: J. Chem. Soc., Perkin, 1 2055 /1981/).
A kapott, szabad hidroxilcsoportot tartalmazó (Vili) általános képletű.vegyületet ezután klórozzuk olyan reagens alkalmazásával, amely képes egy szénkén kötés elhasítására és egy klóratom bevitelére. Ilyen reagensek a szakember számára ismertek, ilyen például a molekuláris klór, a szulfurilklorid, a tercier-butil-hipoklorit és a cianogén-klorid. o
A reagáltatást általában —60 és *20 C közötti hőmérsékleten végezzük, olyan oldószerben vagy hígítószerben, amely neprotikus és az alkalmazott reakciókörülmények között közömbös. Alkalmas oldószer vagy hígítószer például a dioxán, benzol, kloroform vagy diklórmetán. Két vagy több oldószer elegyét is alkalmazhatjuk. Például a következő halogénező rendszereket használhatjuk: klór kloroformban, klór benzolban és tercier-butil-hipoklorid benzolban. Az utóbbi két esetben a hőmérséklet előnyösen 5-20°C, általában 5—10°C között van. A (Vili) általános képletű vegyület minden móljára általában 1-2 mól klórt használunk (vö.: S. Kukolja, J. Amer. Chem. Soc., 93, 6267 /1971/, P. C. Cherry, C. E. Newall és N. S. Watson, J. C. S. Chem. Comm., 1979, 663), E klórozásí reakció termékeként kapjuk a kívánt (XI) általános képletű vegyületet.
A fenti eljárás során a különböző közbenső termékeket különféle izomerek elegyel alakjában állíthatjuk elő. Ezeket az izomerelegyeket a szintézis bármelyik részében elválaszthatjuk vagy rezolválhatjuk, vagy az izomerek keverékét használhatjuk fel a következő reakcióhoz.
A (Vili) általános képletű vegyület 4(r) Izomerének a klórozása túlnyomórészt a (IX) általános képletű vegyület 4S izomerjét szolgáltatja. A (IX) általános képletű vegyületnél a 4(S) és 4(R) izomer aránya függ a kiórozószertöl és az alkalmazott reakciókörülményektől, általában azonban 3 : 1 és akár 18 : 1 közötti. A 4(R) és 4(S) izomereket könnyen szétválaszthatjuk, például kromatográfiás úton.
A (IX) általános képletű vegyületnél E/Z izoméria is fellép a kettőskötésnél. Egyes esetekben a (IX) általános képletű vegyületet gyakorlatilag tiszta Evagy Z-izomer alakjában nyerjük. Más esetekben az E- és Z-izomerek keverékét kapjuk, s a 4(R) és 4(S) izomereket kívánt esetben tovább választhatjuk szét az egyes E- és Z-izomerekre. Általában nincs szükség arra, hogy szétválasszuk az E- és a Z-ízomert, előnyös azonban a 4(R) és a 4(S) izomer szétválaszttása a (IV) általános képletű vegyületté történő átalakítás előtt, mivel a 4(S) izomert reagáltatjuk bázissal a kívánatosabb (IV) általános képletű 5(R) izomerré, majd utána az (I) általános képletű vegyületté.
A találmány tehát olyan eljárás a (IX) általános képletű vegyületek - ahol
R jelentése nitro-fenil-/l-4 szénatomos-alkil-csoport, R4 jelentése fenil-vagy pentafluor-fenil-csoport,
X jelentése oxigén-vagy kénatom,
R13 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előállítására, amelynek során
1) valamely (Vf) általános képletű azetidinszármazékot — ahol R jelentése egyezik a fent megadottal, R13 jelentése a hidroxilcsoportot védő csoport, R*’ jelentése fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - bázis jelenlétében egy (X) általános képletű vegyülettel — azol X és R4 jelentése egyezik a fent megadottal - majd egy (X) általános képletű aktivált karbonsavszármazékkal - ahol R1S jelentése egyezik a fent megadottal, R16 jelentése klór- vagy brómatom -reagáltatunk;
2) a fenti módon kapott (VII) általános képletű vegyidet — ahol R, R4 R14 és R*5 jelentése egyezik a fent megadottal - a hidroxilcsoportot védő R*3 csoportot eltávolítjuk,
3) a kapott (VIII) általános képletű vegyületet — ahol R, R4 Rr<* és R1S jelentése egyezik a fent megadottal — valamely klórozószerret reagáltatjuk. A fenti eljárás 1) lépésében bázisként előnyösen feletti pKa értékű bázist, különösen valamely amid-fémvegyületet alkalmazunk.
Az eljárás 2) lépésében előnyösen oly (VII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amely R,J helyén savas körülmények között eltávolítható hidroxil-védőcsoportot tartalmaz.
Az eljárás 3) lépésében klórozószerként előnyösen elemi klórt, szulfuril-kloridot, terc-butíl-hipokloritot vagy ciánkloridot alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik.
1. példa
4-Acetoxi-benzoesav-(pentafluor-fenil)-észter
10,8 g 4-acetoxi-benzoil-klorid vízmentes acetonitrillel készült oldatához 10 g pentafluor-fenolt adunk, az elegyet 0°C hőmérsékleten keverjük, és eközben 4,4 ml piridint csepegtetünk hozzá. Az
196 748 oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, maid visszafolyató hűtő alkalmazásával a reakció befejeződéséig forraljuk. A kapott reakcióelegyből az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot pedig megosztjuk etil-acetát és víz között. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 18 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Infravörös spektrum (folyadékfilni) v max-érték: 1760 cm'l. 111 NMR-spektrum (deuterokloroform), 5« 2,25 (311, s), 7,21 és 8,21 (4H, AAí B’, J » 9Hz).
2. példa
4-I{idroxí-benzoesav-(pentafluor-fenil)észter 10 g 4-acetoxi-benzoesav-(pentafluor-fenil)-észter tetrahidrofuránnal készített oldatához 50 ml 5 M sósavoldatot és 150 ml tetrahidrofuránt adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, ,és a visszamaradó terméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán elegyek használjuk. Ily módon 8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Infravörös spektrum (folyadékfilm): P = 1760 cm. *H-NMR-spektrum (deuterokloroform), δ « 8,86 és 7,01 (4H, AA’BB’, J = 9 Hz), 7,30 (1H, széles s).
tartott elegyéhe: ződéséíg 5wC-on
3. példa
4-/Klór-tiokarbonil-oxi)-benzoesav-pentafluor-fenil)-észter
1,34 g nátrium-hidroxíd vizes oldatát 15 perc alatt erős keverés közben hozzácsepegtetjük 8,45 g 4-hidroxi-benzoesav-/pentafluor-fenil/-észter, 3,2 ml gén és 100 ml kloroform -20°C hőmérsékleten z. A reakcióelegyet a reakció befejekeverjük, majd a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes kalcium-klorid felett szárítjuk azután az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyek használva. Ily módon 5,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Infravörös spektrum (folyadékfilni): f * 1760 cm . o *H-NMR-spektrum (deuterokloroform): - 7,32 és 8,30 (4H, AA’BB’.J = 8Hz).
4. példa
2-(3/S/-( 1 /R/-Dimetil-/2-me til-prop-2-il/ -szililoxietil)-4/R/-etiltio-azetidin-2-on-l -il)-3-(4-/pentafluor-fenoxi-karbonil/-fenoxi)-3-/trimetíl-acetiltio/-propénsav-/4-nitro-benzil/-észter
6,76 g 2-(3/S/-(l/R/-dimetil-/2-metil-prop-2-ilj-szililoxi-etil)-4/R/-ctiltio-azetidin-2-on-l-il)-ecetsav-/4-nitrobenzil/-észter és 5,89 g 4-/klór-tiokarbonil-oxf/-benzoesav-/pentafluor-fenil/-észter vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argon-atmoszférában, 40°C hőmérsékleten, keverés közben 6,65 ml hexametil-diszilazán és 19,7 ml 8,6 mólos hexános n-butil-litium-oldat elegyének vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet -40°C-on 20 percig keverjük, majd 3,72 ml pivaloil-bromidot adunk hozzá. Az elegyet —40°C-on további I óra hosszat keverjük, majd hideg vizes 0,1 mólos sósavoldatba öntjük és az elegyet éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres fázist telített vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyeit használva. Ily módon 10,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. Infravörös spektrum (folyadékfilm): v = 1760 cm’1. n-NMR-spektrum (deuterokloroform): δ * 0,02 (6H, s), 0,81 és 0,89 (9H, 2s), 1,09 és 1,16 (9H, 2s), 1,16-1,32 (6H, m), 2,51-2,79 (2H, m), 3,24 -3,32 (1H, m), 4,22-4,29 (1H, m), 5,25 5,47 (3H, m), 6,95-8,24 (8H, m).
5. példa
2- (4/ R/-E til tio-3 |S j -hidr ox i-e ti 1 )-a ze ti din -2-on-l-il)-3-(4-/pentafluor-fenoxi-karbonil/-fenoxÍ)3- /trimetil-acetiltio/-propénsav/-4-nitro-benzil/•észter
10,9 g 2-(3-/S/-(l/R/-dimetil-2-metil-prop-2-il-szililoxi-etíl)-4/R/-etiltio-azetídin-2-on-l-íl)-3-(4-/pentafluor-fenil-karbonil/-fenoxi)-3-/trimetil-acetiltio/-propénsav-/4-nitro-benzil/-észter 218 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 43 ml 5 M sósav-oldatot. A reakcióelegyet addig keveijük, amíg a vékonyrétegkromatográfiás vtszgálat a reakció befejeződését nem jelzi. Az elegyet megosztjuk etil-acetát és víz között, az elkülönített szerves oldószeres fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán elegyeit használva. Ily módon 3,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A fenti terméket az E- és Z-izomerek elegye alakjában különítjük el, amint ezt az NMR-spektrumban megfigyelhető kettős maximumok is mutatják. Kívánt esetben az E-és Z-izomert kromatográfiásan választhatjuk el egymástól. Infravörös spektrum (folyadékfilm):u 1760 cm' ' lH-NMR-spektrum (deuterokloroform): ® = 1,09 (9H, s), 1,16-1,34 (6H, m), 1,75 (1H, széles s), 2,69-2,76 (2H, m), 3,26 (1H, kettős d, J = 2,5 Hz és 4,8 Hz), 4,24,3 (1H, m), 5,26 (1H, d, J = 2,5 Hz), 5,26 és 5 34 (2H, AB1 q, J = 9Hz), 7,18 és 8,17 (4H, AA’BB J= 8,8 Hz), 7,60 és 8,24 (4H, AA’BB’, J = 8,8Hz.
A kisebb mennyiségben jelenlevő propénsav-észter izomernek tulajdonítható jelek is megtalálhatók a spektrumban.
6. példa
2-(4/S/-Klór-3-/S/-(l/R/-hidroxi-etil)-ezetidin-2-on-l-il)-3-/4-/pentafluor-fenoxi-karbonil/-fenoxi)-3-/trimetil-aCetiltio/-proénsav-/4-nitro-benzil/-észter
3,73 g 2-(4/R/-etiltio-3/S/-(l/R/-hidroxi-etil)-azetidin-2-on-l-il)-3-(4-/pentafluor-fenoxi-karbonil/-fenoxi)-3-/trimetil-acetiltio/-propénsav-/4-nitro-benzil/-észter 25 ml vízmentes kloroformmal készült oldatához keverés közben, —40°C-on 5,6 mmól klór 7,2 ml széntetrakloriddal készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyeit
196 748 használva. Ily módon 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
bl-NMR-spektrum (deuterokloroform): V »1,10 (911, s), 1,39 (311, d, J » 6,3 Hz), 1,61 (IH, széles s), 3,54 (IH, kettős d, J » 4,3 Hz és 9,4 Hz), 4,29 -4,35 (IH, m), 5,33 (2H, s), 6,13 (IH, d, J * 4,3 Hz), 7,16 és 8,19 (411, AA’BB’, J= 8,8 Hz), 7,56 és 8,25 (411, AA'BB’J» 8,8Hz).
7. példa
4-Acetoxi/-tiobcnzoesav-S-fenil-észter 4,67 g 4-acetoxi-benzoíl-klorid 40 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához 4,06 g réz(l)-tiofenolátot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot etilace,álban felvesszük, szűrjük, és a szürletet egymásután hideg híg ammónium-bidroxid-oldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk.
Ilyen módon 5,35 g cím szerinti tioésztert kapunk.
bl-NMR-spektriim (deuterokloroform): ? 2,30 (311, szingulett), 7,00 7,60 (5H, multiplett), 7,14 7,98(411, AA'BB·, J--9Hz),
8. példa
4-/Hidroxi/-tiobenzoesav-S-fenil-észter Tetrahidrofuránban oldott 5,35 g 4-/acetoxi/•tiobenzoesav-S-fenil-észterhez 25 ml 5,6 M sósav-oldatot adunk, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a kapott terméket sz.ililagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán elegyeit használva.
Ilyen módon 4,08 g cím szerinti vegyületet kapunk. ‘Η-NMR-spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid):
= 7,58 (5H, széles szingulett), 7,06, 8,03 (4H, AA'BB’, J = 9Hz).
9. példa ·
4-/Klór-tiokarbomloxi/-tiobenzoesav-S-fenil-észter
1,55 g nátrium-hidroxid- 150 ml vízzel készült oldatát erőteljes keverés közben hozzácsepegtetjük 8,8 g 4-hidroxi-tiobenzoesav-S-fenil-észter, 3,70 ml tiofoszgén és 250 ml kloroform elegyéhez, miközben a hőmérsékletet 10°C- alatt tartjuk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd a szerves fázist elválasztjuk, egymást követően vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes kalcium-kloridon szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk.
Ilyen módon 18,57 g cím szerinti vegyületet kapunk. Infravörös spektrum (folyadékfilm) V max: • 1665 cm' . JH-NMR-spektrum (deuterokloroform) δ » 7,28, 8,14 (4H, AA'BB’, J -- Hz), 7,40-7,58 (5H, multiplett).
10. példa
2-(3/S/-(l /R/-Dimetil-2-metiI-prop-2-il-sz.ililoxi-etil)-4/R/-etil tio-azetidin-2-on-l -il)-3-(fenil-tio•karbonil/-fenoxt)-3-/trimetil-acetiltio/-propénsav-/4-nitro»benzil/-észter
3,91 g 2-(3/S/-/l/R/-dimctil-2-metil-prop-2-iI/-szilil-c til/-4/R/-e til tio-aze tidin-2-on-l -ii)-ecetsav-/4-nitro-benzil/-észter és 5 g 4-/klór-tÍokarboniloxí/-tiobenzoesav-/S-fenil/-észter vízmentes tetrahid5 rofuránnal készült oldatához keverés közben —40°Con argon-atmoszférában hozzáadjuk 5,1 ml hexametil-diszílazán, 15,2 ml 1.6 mólos hexános n-butil-litium-oldat és vízmentes tetrahidrofurán elegyét. A reakcióelegyet 20 percig keverjük —40°C»0 on, majd 3,06 ml trimetil-acetil-bromidot adunk hozzá. Az elegyet további 1 órán át keverjük -40öCon majd hideg 0,1 mólos vizes sósav-oldatba öntjük és éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat telített vizes nátrium-lndrogén-karbonáttal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes mag•J5 nézíum-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluciót hexán és etil-acetát elegyei vei végezve.
Ilyen módon 5,02 g cím szerinti vegyületet hl NMR-spektrum (deuterokloroform): V - 0,01, on 0.03 (611, 2 szingulett), 0,77 0,85 (9H, 2 szingulett),
1,03, 1,11 (9H, 2 szingulett), 1,15 1,50 (6H, multiplett), 2,50 2,85 (211, multiplett), 3,15 3,25 (111, multiplett), 4,15 4,25 (IH, multiplett), 5,205,45 (.311, multiplett), 6,85-7,60 (911, multiplett),
11- példa (4/R/-etiltio-3/S/-( I/R/-hidroxi-etil)-azetidin-2-on·
-l-il)-3-(4-/feniltio-karbonil/-fenoxi)-3-/trimetil-acetiltio/-piOpénsav-/4-nitro-benzil/-észter
5,04 g 2-(3/S/-(l/R/-dimetil-/2-tnettI-prop-2-il/-sZÍliI-ox t-e til)-4/R/-e til tio-aze tidin-2-on-1 -il)-3-(4/fenil30 tio-karbonil/-fenoxi)-3-/trimetil-acetiltio/-propénsav-/4-nitro-benzil/-észtei 80 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 5 ml vizet és 5 ml tömény sósavat. A reakcióelegyet addig keverjük, amíg a vékonyáé -rétegkromatográfiás vizsgálat a reakció befejeződését nem jelzi. A reakcióelegyet ekkor megosztjuk etil-acetát és víz között, a szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán elegyeit használva.Ilyen módon 2,75 g cím szerinti vegyületet kapunk. A terméket az E- és Z-ízomer keverékeként különítjük el, amint azt az NMR-spektrumban megfi45 gyeit kettős maximumok mutatják. Kívánt esetben az E- és Z-izomert kromatográfiás niúton elválaszthatjuk.
^Η-NMR-spektrum (dueterokloroform): =1,12,
1,29 (9H, szingulett), 1,25 1,45 (6H, mültiplett),
1,68, 1,80 (111, 2 dublett, széles szingulett), 2,672,90 (2H, multiplett), 3,27 3,33 (IH, multiplett), 4,22-4,50 (111, multiplett, 5,25 5,47 (3H, multiplett), 7,08-7,68 (9H, multiplett), 7,99-8,35 (4H, multiplett).
A kisebb mennyiségben jelentős propénsav-észter
Izomernek tulajdonítható kis jelek is kimutathatók. 12. példa
2-(4/S/-Klór-3/S-(l/R/-hidroxi-etiI)-azetidin-2-on
-l-il)-3-(feniltio-karbonil/-fenoxi)-3-/trimetil-acetiltio/-propénsav-/nitro-benzil/-észter
2,75 g 2-(4/R/-etiltio-3/S/-/t/R/-hidroxi-etil)-azeti-51
196 748 din-2-on-1 il)-3-(4-/feniltio-karbonil/-fenoxi)-3-/trime· til-acetiltio/-propénsav-/4-nitro-benzil/-észter 25 ml vízmentes kloroformmal készült oldatához -40°C-on 5 keverés közben hozzáadjuk 5,3 mmól klór 7 mlszéntetrakloriddal készült oldatát és az oldatot 30 percig keverjük. Hagyjuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen fel és szárazra pároljuk.
A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluáló- . szerként hexán és etil-acetát elegyeit használva. 1 υ
Ilyen módon 1,98 g cím szerinti vegyületet kapunk. lH-NMR-spektrum (deuterokloroform):X *
1,09 (9H, szingulett), 1,41 (3H, dublett, J = 6,3 Hz),
2,30 (1H, széles szingulett), 3,54 (1H, kettős dublett, J = 4,3 Hz és 9,6 Hz), 4,27-4,40 (1H, multi- 1g plett), 5,34 (2H, látszólagos szingulett), 6,16 (1H, dublett, J = 4,3 Hz), 7,08-7,63 (9H, multiplett),
7,98—8,28 (4H, multiplett).

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás a (IX) általános képletű 3-/karboxi-fenox '.'-2-(4-klór-3-/1 -hidroxi-etil/-azetidin-2-on-. -l-il)-3-aciltio-propénsav-származékok - ebben a képletben
    R jelentése nitro-feníl-/l-4 szénatomos/-alkil-csoport,
    R4 jelentése fenil- vagy pentafluor-fenil-csoport, 25
    X jelentése oxigén-vagy kénatom,
    R15 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport előállítására azzal jellem ezve,hogy a.) valamely (VI) általános képletű azetidinszárma1 zékot - ahol R jelentése egyezik a fent megadot- θθ tál, R13 Jelentése a hidroxilcsoportot védő csoport, R14 jelentése fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport — bázis jelenlétében egy (X) általános képletű vegyülettel — ahol X és R4 jelentése egyezik a fent megadottal - majd egy (XI) általános képletű aktivált karbonsavszármazékkal 35 - ahol R15 jelentése egyezik a fent megadottal,
    Rl8 jelentése klór- vagy brómatom - reagáltatunk, a fenti módon kapott (VII) általán™ képletű vegyület - ahol R, R4. R. R14 és R1’jelentése egyezik a fent megadottal - a hidroxilcsoportot védő R13 csoportot eltávolítjuk, a kapott (Vili) általános képletű vegyületet — ahol R, R , R*4 és R,s jelentése egyezik a fent megadottal — valamely klórozószerrel reagáltatjuk, vagy
    -a2) valamely (VII) általános képletű vegyület - ahol ” R, R4, R , R14 és Rls jelentése egyezik a fent megadottal - a hidroxilcsoportot védő R*3 csoportot eltávolítjuk, a kapott (VH1) általános képletű vegyületet - ahol R, R4. R14 és R15 jelentése egyezik a fent megadottal - valamely klórozószerrel reagáltatjuk, vagy 83) valamely (VIII) általános képletű vegyületet ahol R, R4. R14 és R15 jelentése egyezik a fent megadottal — valamely klórozószerrel reagáltatunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j el lémé z v e, hogy a (VI) általános képletű vegyületek (X) általános képletű vegyületekkel való reagáltatása során bázisként valamely legalább 20 pKa-értékű bázist, különösen valamely amid-fémvegyületet alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oly (VI) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk, amely R13 helyén savas körülmények között eltávolítható hidroxíl-védőcsoportot tartalmaz.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jelleme zve, hogy klórozószerként elemi klórt, szulfuril-kloridot, terc-butil-hipokloritot vagy cián-kloridot alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás optikaikag aktív (IX) általános képletű vegyületek - ahol R, R . R,s és X jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - előállítására, azzal jellemezve, hogy a kívánt terméknek megfelelő optikailag aktív (VI) általános képletű — illetőleg (VII) vagy (VIII) általános képletű — kiindulási vegyületet alkalmazunk.
HU855309A 1984-06-29 1985-06-24 Process for producing 2-/azetidin-2-on-1-yl/-3-/carboxyphenoxy/-3-acylthiopropenoic acid derivatives HU196748B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848416565A GB8416565D0 (en) 1984-06-29 1984-06-29 Antibacterial derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU196748B true HU196748B (en) 1989-01-30

Family

ID=10563160

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU855309A HU196748B (en) 1984-06-29 1985-06-24 Process for producing 2-/azetidin-2-on-1-yl/-3-/carboxyphenoxy/-3-acylthiopropenoic acid derivatives
HU855310A HU196809B (en) 1984-06-29 1985-06-24 Process for producing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.0/-hept-2-ene derivatives
HU852470A HU194890B (en) 1984-06-29 1985-06-24 Process for preparing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo /3.20/-hept-2-ene-derivatives of anti-microbial effect and for preparing pharmaceutical compositions containing such compounds

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU855310A HU196809B (en) 1984-06-29 1985-06-24 Process for producing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.0/-hept-2-ene derivatives
HU852470A HU194890B (en) 1984-06-29 1985-06-24 Process for preparing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo /3.20/-hept-2-ene-derivatives of anti-microbial effect and for preparing pharmaceutical compositions containing such compounds

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4795748A (hu)
EP (1) EP0170028A1 (hu)
JP (1) JPS6118760A (hu)
KR (1) KR860000300A (hu)
AU (1) AU583521B2 (hu)
DK (1) DK296085A (hu)
ES (11) ES8707963A1 (hu)
FI (1) FI852554L (hu)
GB (2) GB8416565D0 (hu)
GR (1) GR851584B (hu)
HU (3) HU196748B (hu)
IL (1) IL75675A0 (hu)
NO (3) NO852356L (hu)
NZ (1) NZ212572A (hu)
PH (1) PH22117A (hu)
PT (1) PT80736B (hu)
ZA (1) ZA854901B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2195627A (en) * 1986-08-12 1988-04-13 Hoechst Uk Ltd Penem derivatives
DE3882730D1 (de) * 1987-02-11 1993-09-09 Ciba Geigy Ag Bicyclische beta-lactam-carbonsaeuren.
AT392903B (de) * 1987-10-08 1991-07-10 Hoechst Ag Pharmazeutische zubereitung enthaltend ein cephalosporin und ein penemantibiotikum
SE535691C2 (sv) 2011-03-08 2012-11-13 Kat2Biz Ab Reduktion av C-O-bindningar via katalytisk transfer hydrogenolys
MX2015004636A (es) * 2012-10-12 2015-10-22 Lilly Co Eli Motores químicos y métodos para su uso, especialmente en la inyección de fluidos altamente viscosos.
JP6841937B2 (ja) 2017-02-17 2021-03-10 イーライ リリー アンド カンパニー 化学反応による流体の送達のためのプロセスおよびデバイス
CN111050826B (zh) 2017-09-08 2022-05-31 伊莱利利公司 用于控制药物递送装置内的气体生成的系统
AU2019402055B2 (en) 2018-12-19 2022-09-29 Eli Lilly And Company Devices for delivery of therapeutic fluids

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
ES8305366A1 (es) * 1981-07-08 1983-04-01 Hoechst Uk Ltd "procedimiento para la preparacion de derivados de penem".
EP0069378B1 (en) * 1981-07-08 1987-01-07 Hoechst Uk Limited Antibacterial penem derivatives
KR900007181B1 (ko) * 1982-07-08 1990-09-29 훽스트 유케이 리미티드 펜엠 유도체의 제조방법
GB2164334B (en) * 1984-09-10 1988-08-03 Hoechst Uk Ltd Antibacterial 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo 3,2,0 hept-2-ene derivativess

Also Published As

Publication number Publication date
ES8707498A1 (es) 1987-08-01
NO852356L (no) 1985-12-30
ES551562A0 (es) 1988-02-16
ES9000004A1 (es) 1988-12-16
ZA854901B (en) 1986-02-26
NO860974L (no) 1985-12-30
EP0170028A1 (en) 1986-02-05
ES557092A0 (es) 1987-12-01
US4795748A (en) 1989-01-03
HU194890B (en) 1988-03-28
ES557091A0 (es) 1987-08-01
ES557535A0 (es) 1988-02-16
GB8516493D0 (en) 1985-07-31
GB8416565D0 (en) 1984-08-01
PH22117A (en) 1988-06-01
HUT37942A (en) 1986-03-28
PT80736A (en) 1985-10-01
ES557088A0 (es) 1987-08-01
NO860975L (no) 1985-12-30
ES8707540A1 (es) 1987-08-01
ES8801660A1 (es) 1988-02-16
ES8707495A1 (es) 1987-08-01
PT80736B (en) 1987-03-17
GR851584B (hu) 1985-11-25
IL75675A0 (en) 1985-10-31
AU4440885A (en) 1986-01-02
ES557087A0 (es) 1987-08-01
AU583521B2 (en) 1989-05-04
ES544625A0 (es) 1987-09-01
ES557089A0 (es) 1987-08-01
ES557090A0 (es) 1987-08-01
ES8707539A1 (es) 1987-08-01
ES8800898A1 (es) 1987-12-01
FI852554A0 (fi) 1985-06-27
FI852554L (fi) 1985-12-30
ES551561A0 (es) 1988-12-16
ES8801661A1 (es) 1988-02-16
DK296085D0 (da) 1985-06-28
GB2161161A (en) 1986-01-08
ES8707963A1 (es) 1987-09-01
HU196809B (en) 1989-01-30
JPS6118760A (ja) 1986-01-27
GB2161161B (en) 1989-05-24
KR860000300A (ko) 1986-01-27
ES8707496A1 (es) 1987-08-01
NZ212572A (en) 1989-02-24
ES557086A0 (es) 1987-08-01
DK296085A (da) 1985-12-30
ES8707497A1 (es) 1987-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4443373A (en) Process for the production of antibiotic penems
EP0146730B1 (en) Process for the production of penems
HU196748B (en) Process for producing 2-/azetidin-2-on-1-yl/-3-/carboxyphenoxy/-3-acylthiopropenoic acid derivatives
US5003087A (en) Process for preparing a naphthalene derivative and a synthetic intermediate thereof
CS253724B2 (en) Process for the stereospecific controlled preparation of derivates of penicillanic acid
HU193459B (en) Process for preparing ethidinone derivatives
US5153345A (en) Process for the preparation of alkyl methyl-3-carbalkoxyethylphosphinates
KR100886347B1 (ko) 키랄 보조제를 이용한 4-비엠에이의 입체선택적 제조방법
US5081238A (en) βmethyl azetidinone derivatives and stereoselective process for preparing the same
US4808743A (en) Vinyl chloroformates and preparation
US5026844A (en) Process for the preparation of 4-acyloxy-2-azetidinone derivatives
EP0742223A1 (en) A method of preparing a derivative of optically active azetidin-2-one
JPH09316071A (ja) カルバペネム抗生物質中間体の製造法
JP2787248B2 (ja) ４―アセトキシアゼチジノン類の製造方法
JPH06157418A (ja) 還元的脱ハロゲン化法
JP3855686B2 (ja) ３，３−ジアルコキシ−２−ヒドロキシイミノ誘導体及びその製造法
JPH03385B2 (hu)
HU198066B (en) Process for producing 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics
JP2579547B2 (ja) アルコキシカルボニル化合物の製法
JPH06145107A (ja) β−ケトカルボン酸エステルの製造法
JP3758707B2 (ja) （−）−トランス−クマウシンの製法および新規中間体
JP3185946B2 (ja) γ，δ−不飽和−β−アミノ酸誘導体及びその製造方法
CA1307534C (en) Intermediates useful in the preparation of hmg-coa reductase inhibitors
US5134231A (en) 3(1-hydoxyethyl)azetidinone compounds and their production
JPS6257194B2 (hu)