HU193470B

HU193470B - Process for production of derivatives of new cefem-carbonic acid and medical preparatives containing such compounds

Info

Publication number: HU193470B
Application number: HU844415A
Authority: HU
Inventors: Rolf Angerbauer; Michael Boberg; Karl G Metzger; Hans-Joachim Zeiler
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1983-11-30
Filing date: 1984-11-29
Publication date: 1987-10-28
Also published as: CA1275285C; ES546633A0; ZA849319B; HUT37623A; PT79552B; ES537857A0; JPS60136587A; PT79552A; EP0144032A2; ATE36160T1; DK568484A; DK568484D0; ES8604976A1; ES8603896A1; DE3473146D1; GR81082B; AU572916B2; US4757065A; DE3343208A1; US4767754A

Description

A találmány tárgya eljárás új cetem-karbonsav-származékok és a vegyüieteket tartalmazó gyógyászati készítmények, különösen antibakteriális szerek előállítására.

Az acil-oldalláncként amino tiazolil akrilsav—csoportot tartalmazó cetem- karbonsav-származékok, a 49 448. sz. európai szabadalmi bejelentésből ismertek.

A találmány szerint új (I) általános képletü cefem-karbonsav-származékokat állítjuk elő.

Az (I) általános képletben — R¹ jelentése 1 -4 szónatomos alkil-, fenil vagy halogénszubsztituált fenilcsoport, — A jelentése piridínium- gyűrű, amelyhez további gyűrű lehet kondenzálva és amely adott esetben szubsztituálva lehet 1 3 hidroxi- /1 -4 szénatomos/-alkil, 1-4 szénatomos alkoxi, 1-4 szénatomos alkil, 3-5 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkenil- fenil-, 1 -4 szénatomos alkoxi-, dihidroxi-/1-4 szénatomos/-alkil-, benzil-, karboxil-, karboxi-/1-4 szénatomos/alkil-, szulfo-/1-4 szénatomos/-alkilcsoporttal; amino- vagy formil -amino-csoporttal szubsztituált piridin—gyűrű, adott esetben hidroxi-/1-4 szénatomos/-alkil-csoporttal szubsztituált vagy piridazínium-, tetrahidro-kinolínium-, illetve kinoltnium-gyürü, vagy izokinolínium gyűrű.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyeknél

R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, különösen metilcsoport és

A jelentése egy-háromszor, különösen 1 -2-szer szubsztituált piridiniumcsoport, ahol a szubsztituensek a következők lehetnek hidroxi-/1 -4 szénatomos/-alkil-, különösen hidroxi— -metil-,hidroxi-etil-, hidroxi-propil-, hidroxi-izopropil, hidroxi-butil—, hidroxi-szek -butilvagy hidroxi-tere -butil-csoport és pl. kettő vagy három hidroxilcsoport az alkilcsoporthoz lehet kapcsolva, karboxi-/1 -4 szénatomos/-alkil-, különösen karboxi-metil- vagy karboxi-etil-csoport, szulfo-/1-4 szénatomos/-alkil— -csoport, különösen szulfo-etil- vagy 1 hidroxi-1-szulfo-metil-csoport, 1-4 szénatomos al~ koxi-/1-4 szénatomos/-alkil-csoport, különösen metoxi-metil- etoxi-metil - propoxi-metil , izopropoxi-metil-, metoxi -etil - etoxi-etil — metoxi-propil- vagy metoxi-izopropil csoport, melyek a hidroxilcsoporttal is szubsztituálva lehetnek, különösen hidroxi-etoxi metil- vagy hidroxi-etoxi-etil-csoport, -etoxi-/2-3 szénatomos/-alkil-, különösen etoxi-etil- és etoxi-propil-csoport, 5-6 szénatomos cikloalkenil-, különösen ciklopenten-1-il- vagy ciklohexen-1-il-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, különösen metoxi-, etoxi- propoxi-, izopropoxi~, butoxi-, izobutoxi-vagy tere butoxi-cso port, különösen metoxicsoport aminocsoport, 1 -4 szénatomos alkil -szulfonil , pl. metil - vagy etil- vagy propil-vagy izopropil-szulfonil-csoport, melyek helyettesítve lehetnek hidroxilcsoporttal, különösen hidroxi-etil szulfonil-csoport, fenil-vagy benzilcsoport, melyek pl halogénatommal lehetnek helyettesítve, különösen klóratommal, pl. 4-klór-benzil-csoport, formilamino-csoport, karboxilcsoport, és adott esetben ehhez a gyűrűhöz adott esetben szubsztituált 5- vagy 6-tagú gyűrű lehet kondenzálva.

Kondenzált gyűrűként különösen a következő gyűrű-rendszerek jöhetnek szóba: ciklopenteno, dihidro-ciklopenteno, ciklohexeno, dehidro-ciklohexeno-gyűrű. Az (I) általános képletü vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletü savat — amelyben R^ jelentése a fenti és

R² jelentése hidrogénatom vagy szokásos védőcsoport — (VII) általános képletü vegyülettel — ahol

X jelentése klór- vagy brómatom, OSO2R csoport, ahol

R³ jelentése 110 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, ciano-, fenil-, alkoxi-karbonil- alkoxi-vagy alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, ahol ez utóbbi csoportok 1-4 szénatomot tartalmazhatnak, vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluorklór- vagy brómatommal, ciano- vagy 1-4 szénatomos alkil- alkoxi- alkil—tio—, alkoxi-karbonilcsoporttal vagy nitro- trifluor-metil— vagy fenilcsoporttal lehet szubsztituálva — (III) általános képletü vegyes anhidriddé alakítjuk, majd ez utóbbit (IV) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk és a kapott (V) általános képletü vegyületbő! az R² vódőcsoportot leha sítjuk. Lásd az 1. reakcióvázlatot (b eljárás).

Az eljáráshoz előnyös, hogyha R² védőcsőportként egy savlabilis védőcsoportot alkalmazunk, például terc-butil-oxi-karbonil-, tritilvagy formilcsoportot és az R² lehasítását az (V) általános képletü vegyületben savval, például trifluor-ecetsavval vagy hangyasavval végezzük.

Az (I) általános képletü vegyüieteket előállíthatjuk úgy is, hogy egy (VI) általános képletü vegyületet kondenzálószer jelenlétében (IV) általános képletü vegyülettel reagáltatunk (c eljárás) vagy egy (XVI) általános képletü vegyületet, ahol

R⁶ vódőcsoport —

A’ képletü heterociklussal reagáltatunk KSCN és enzim jelenlétében, ahol

A' jelentése A jelentésének felel meg, de nincs a nitrogénatomon pozitív töltés, és a kapott (XIV) általános képletü vegyületben az R⁶ vódőcsoportot lehasítjuk és a kapott (IV) általános képletü vegyületet (III) általános képletü vegyülettel (V) általános képletü vegyületté alakítjuk, és ebből az R² védőcsoportot lehasítjuk (a eljárás).

Egy (VI) általános képletü vegyületet kondenzálószer jelenlétében (IV) általános képletü vegyülettel (I) általános képletté acilezünk, ahol R¹ és A jelentése a fenti.

A (I) és (III) általános képletü vegyüieteket a

2. és 3. reakcióvázlat szerint állítjuk elő

A 2. reakcióvázlatban R² - R -O-CO.

Először a (IX) általános képletü vegyüieteket alakítjuk (X) általános képletü vegyületté (pl3

-3193470

E.Campaigne és T.P. Selby, J. Heterocycl. Chem 17 (1980/, 1255 ).

A (X) általános képletben

R² jelentése amin védőcsoport, pl. acetil-, benzoil-, formil , triklór-acetil -, benziloxi-kar bonil-, metoxi karbonil vagy tere butoxi-kar bonil .csoport és

R⁴ és R³ jelentése azonos vagy különböző és jelentésük az adott esetben szubsztituált al kil , cikloalkil-, alkenil·-, cikloalkenil , arilvagy heterociklusos csoport, és a heteroatomok a heterociklusck csoportokban, valamint a kel· tőskötések az alkenil- és cikloalkenil-csoportokban legalább egy oxi-karbonil-csoportból származó szénatommal vannak elválasztva.

R⁴ és R⁵ különösen előnyös jelentései adott esetben szubsztituált 1-15 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált 3 15 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált 3-10 szénatomos cikloalkenil-csoport, adott esetben szubsztituált 5-10 szénatomos cikloalkenil csoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, mely 1-3 gyűrűből áll, vagy adott esetben szubsztituált, 1-3 gyűrűből álló heterociklusos csoport, amely legfeljebb öt nitrogénkén- vagy oxigénatomot tartalmazhat.

Az említett alkil alkenil- cikloalkil - és cikloalkenil-csoportok R⁴ és R⁵ jelentésében helyettesítve lehetnek 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos O-alkil-csoporttal, ha logénatommal, előnyösen klóratommal, adott esetben szubsztituált fenilcsoporttal, cianocso porttal vagy 1-5 szénatomos trialkil szilil-csoporttal

R⁴ és R⁵ jelentésében valamennyi aril— és heterociklusos - csoport, beleértve a felsorolt fe nilcsoportokat, helyettesítve lehet alkil·-,O-alkit-, S—alkil—, alkoxi-karbonil csoporttal, halogénatommal és fenilcsoport, és valamennyi alkilcsoport 1 4 szénatomot tartalmazhat, továb bá nitro gs ciancsop^rttal.

Ha R⁴ és/vagy R⁵ előnyösen a fent meg adott szubsztituensekkel helyettesített, akkor hordozhat 1 -5, előnyösen egy vagy két szubsz tituenst

Az eljárás szempontjából különösen elő nyös, ha R² savlabilis védőcsop^rt, pl. tere ~butoxi-karbonif-csoport, és ha R⁴ bázikusan el· szappanosítható csoport, pl. metil- vagy etilcsoport

A (X) általános képletü vegyületeket úgy kapjuk, hogyha az önmagukban ismert (IX) ál· talános képletü vegyületeket megfelelő oldószerben R-O-CO-O-CO--O-R⁵ általános kép letü piro-szénsav-észterrel reagáltatjuk.

Oldószerként a rekacióhoz különösen apró tikus, poláros oldószerek jöhetnek szóba, pl acetonitril, dimetil-formamid, hexametil-íoszforsav-triamid vagy dimetil·szulfoxid és külö nősen ekét utóbbi. A reakció különösen előnyös szobahőmérsékleten vagy alacsony hömérsék létén, pl 0-(-50) C-on játszódik le, és a kom ponenseket 1-7 napig reagáltatjuk egymással A piro-szénsav-észtert általában 2 2,5 mólek vivalens mennyiségben alkalmazzuk 4

A (XI) általános képletü vegyületek előállt fásához a (X) általános képletü vegyületeket megfelelő oldószerben, alacsony hőmérsékele ten, 1-1,1 ekvivalens bázissal reagáltatjuk, majd 1—1,2 ekvivalens R^CHO általános képletü aldehidet adunk hozzá.

Oldószerként pl. dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy toluolt, előnyösen tetrahidrofuránt, és bázisként alkoholátokat, hibrideket, amidokat vagy fémorganileket, előnyösen kálium-tere - butilátot, lítium diizopropil-amidot és butil- lítiumot használnak. A rekacióhoz a bázist 50 /80/ 'C-on adjuk a (X) általános képletü vegyület oldatához, majd ezt követően adjuk hozzá -50-7-60/ “C-on az aldehidet és kb. 12 óra hosszat -50-/-60/ “C-on keverjük. A (XI) általános képletü termék izolálásához az elegyet semlegesít jük és feldolgozzuk.

A (Xh általános képletü vegyületekben R², R⁴ és R³ jelentése a (X) általános képletü vegy ületekkel kapcsolatosan megadott és R¹ jelentése is a fenti.

Az (I) általános képletü vegyületek előállttá sához nem szükséges a (XI) általános képletü vegyületek izolálása. Sokkal célszerűbb, ha in situ közvetlenül átalakítjuk ezeket a vegyületeket (XII) általános képletü vegyületekké. Ehh^z általában elegendő, hogyha az elegyet az R¹ CHO általános képletü aldehid hozzáadása után szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és éjjel szobahőmérsékleten keverjük. Hogyha nem volna elegendő ez az idő a (XI) általános képletü vegyületek átalakításához (XII) általános képletü vegyületekké, akkor még hozzáadunk 1-1,2 ekvivalens bázist, pl. hidri det, alkoholátot vagy amidot, különösen kálium-terc -butilátot és 10 óra hosszat melegítjük szobahőmérsékleten az elegyet.

Ha azonban a (XI) általános képletü vegyületet előzetesen izoláltuk, akkor a (XII) általános képletü vegyületek előállításához a (XI) általános képletü vegyületek oldatához megfelelő oldószerben 1,1-2,2 ekvivalens bázist adagolunk. Oldószerként és bázisként a (X) általános képletü vegyületek (XI) általános képletü vegyületekké alakításánál megadottakat alkalmazhatjuk, különösen tetrahidrofuránt és kálium-tere - butilátot.

A (XII) általános képletü vegyületeket E/Zizomerelegyek formájában kapjuk, melyeket pl. átkristályosítással vagy kovasavgéles oszlop kromatografálással választhatunk el.

A (XIJ) általános-képletü vegyületekben R¹, R² és R⁴ jelentése a (XI) általános képletü vegyületekke! kapcsolatosan már megadott.

A (II) általános képletü Z-karbonsavak előállításához a Z-észtereket, melyeket a (XII) általános képletü E/Z-izomerelegy elválasztásával kapunk, elszappanosíthatjuk. Az (I) általános képletü vegyületek előállításához azonban előnyösebb, hogyha a (XII) általános képletü észter E/Z-izomerelegyót olyan módon szappanosítjuk, el szelektíven, hogy először mérsékelt körülmények között az É-észter a (Ha) általános

-4193470 képletű E karbonsavvá alakítjuk elkülönítjük, majd a visszamaradó Z-észtert, melyekben az észtercsoport szterikusan erősen leárnyékolt, drasztikus körülmények között a (II) általános képletű Z-karbonsavakká szappanos!tjük el. A (Ha) általános képletű E-karbonsavakhoz veze tő enyhe elszappanosítási körülmények pl.:etanol/2 n nátronlúg/szobahőmérséklet/24 óra. Célszerűen az elszappanosítási úgy végezzük, hogy a (XI) általános képletű vegyületek (XII) általános képletű vegyületekké alakítása után a rekcióelegyhez 2 n nátronlúgot adagolunk és szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben addig keverjük, amíg az E-ószter el nem szappanosodik. Ezután a lúgos extrahálással a Z-észtert elkülönítjük az elegytől drasztikus kő rülmények között elszappanosítjuk.

A drasztikus elszappanosítási körülmények pl.: etanol/2 n nátronlúg/24 óra visszafolytás és esetleg erősebb nátronlúg vagy magasabban forró oldószer, pl.dioxán.

Ily módon a kívánt (II) általános képletű Z-karbonsavakat és a (Ha) általános képletű E-karbonsava kát kapjuk. Utóbbit átalakítjuk szilil—észterré, pl bisz/trimetil-szilil/acet-amiddel, megfelelő oldószerben, pl. dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, bázis segítségével, pl. kálium-tere-butiláttal, majd híg savval hidrolizáljuk és ismét a (Ha) képletű E-karbonsavak és a (II) képletű Z-karbonsavak elegyét kapjuk.

Az E/Z-izomerelegyből a Z-karbonsavat pl. kristályosítással vagy ioncserélőn történő elválasztással tiszta formában izolálhatjuk.

Az ioncserélővel történő elválasztás igen egyszerű, mivel a (II) általános képletű Z-karbonsav sokkal erősebben savas, mint a (Ha) általános képletű E karbonsav. így a (Ha) általános képletű E karbonsavat már metanollal eluáljuk a gyengén bázikus ioncserélőről, a (II) általános képletű Z karbonsavat viszont csak elektrolit hozzáadása után, pl. 2 n nátronlúg hozzáadása után tudjuk eluálni. Gyengén bázikus ioncserélőkön olyan szilárd vagy folyékony formájú ioncserélőket kell érteni, melyek tercier aminocsopotokat tartalmaznak, pl. Lewatit^H MP ⁶² , . , 1,4

A (II) es (Ha) általános képletekben R es R jelentése azonos, mint a (Xlj) általános képletű vegyületeknél. Ezenkívül R⁴ még hidrogénatomot is jelenthet, hogyha az elszappanosítási előtt (XII) általános képletű vegyületekben R⁴ lúgosán elszappanosítható védőcsoportot, pl. acetilcsoportot jelentett. Az (l) általános képletű vegyületek előállításánál azonban célszerűbb, ha R⁴ védőcsoportot, amely az elszappanosítás körülményei mellett stabil, előnyösen tercier-butoxi-karbonil csoport.

A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogyha a 0<lll) általános képletű cefalosporinokat, ahol R° jelentése szokásos védőcsoport, töltés nélküli, nitrogéntartalmú A' heterociklusokkal reagáltatunk, ahol A’ jelentése azonos a fent megadott A jelentésével, csak a nitrogénatomon nincsen pozitív töltés, majd a kapott (XIV) általános képletű vegyületekben az θ

R védőcsoportot lehasítjuk (4 reakcióvázlat;, vagy egy (XVI) általános képletű vegyület — ahol

R védőcsoport —

A’ képletű heterociklussal reagáltatunk KSCN és enzim jelenlétében — ahol

A’ jelentése A jelentésének felel meg, de nincs a nitrogénatomon pozitív töltés — és a kapott (XIV) általános képletű vegyületben az R⁶ védőcsoportot lehasítjuk. (7. reakcióváz lat).

Az eljáráshoz előnyös, hogyha R⁶ jelentése védőcsoport, amely vagy a β-laktám kémiában szokásos foszforsav-klorid módszerrel vagy enzimatikus úton hasítható le.

A (XIII) általános képletű vegyületek (XIV) általános képletű vegyületekké alakítását szerves vagy vizes oldószerekben 20-100 C, előnyösen 60-80 °C-on végezzük, megfelelő sókatalizátor hozzáadása közben. Reagensként egy töltés nélküli A’ képletű vegyületet alkalma zunk, amelyben A’ jelentése a fenti.

Sókatalizátorként használhatunk pl. nátrium—bromidot, kálium-jodidot, kálium-tiocianátot, nátrium-tiocianátot vagy lítium—jodidot. Előnyös szerves oldószer a dimetil-formamid. Különösen előnyös, ha a reakciót vizes oldatban nagy kálium-tiocianát feleslegben végezzükKedvező, hogyha az A’ képletű vegyületet csekély feleslegben alkalmazzuk és előnyös,ha egy ekvivalens szervetlen bázist, előnyös nátrium— -hidrogén-karbonátot adunk az elegyhez.

Az R⁶ védőcsoport lehasítását a (XIII) általános képletű vegyületben vagy az irodalomból ismert módszerrel végezhetjük foszfor pentakloriddal, vagy előnyösen penicillin-acilázzal enzimatikus úton. Az enzimes lehasításnál különösen előnyös, ha R⁶ jelentése fenil-^cetil- vagy tienil-acetil-csoport. A lehasítást előnyösen vizes oldatban pH=7-8 értéken végezzük.

A karbonsavak 7-amino-cefalosporánsavakra történő kapcsolására a cefalosporin kémiában számos módszer ismeretes, melyek végül is a peptid-kémiábói vezethetők le. A (II) általános képletű Z-karbonsavak és a (IV; általános képletű cefalosporánsavak közötti amid-kötés kialakítására irányuló kísérletek azonban sikertelenek, vagy csak igen rossz termeléshez vezetnek, különösen akkor, hogyha R¹alkilcsoportot jelent. Ennek oka a (II) általános képletű karbonsavakban lévő karboxilcsoport nagyfokú szférikus gátoltsága az R csoport miatt, valamint az R¹ csoport miatt, valamint az R¹csoport kifejezett hajlama, hogy a karboxilcsoport aktiválása után pl. savkloriddá alakítása után, az E-formává izomerizálódjék.

A (II) általános képletű Z-karbonsavakat azonban egyszerű védő és olcsó módon is ak tiválhajuk, hogyha alacsony hőmérsékleten a (III) általános képletű vegyes anhidridekké ala kítjuk.

Az ilyen (III) általános képletű vegyes anhidrideket úgy állíthatjuk elő, hogyha (II) általános képletű karbonsavat és egy megfelelő amint ekvimoláris mennyiségben, alkalmas oldószerben 5 feloldjuk, és 11,05 ekvivalens (VII) általános képletű szulfonsav származékkal reagáltatjuk.

Oldószerként valamennyi oldószert használhatjuk, melyek stabilak a reakció feltételei mellett, ilyenek pl. a dietil-éter, tetrahidrofurán, acetonitril, aceton, metilén -klorid, kloroform vagy dimetil-formamid.

Aminként tercier aminokat, pl. trietil-amint vagy tributil -amint használhatunk, de szférikusán gátolt szekunder amin, pl. diizopropil-amin is szóbajöhet.

A reakciót -80 C és szobahőmérséklet között végezhetjük, az alacsony hőmérsékletek előnyösek, hogy a kettőskötésen lévő szubsztituensek izomerizálását elkerülhessük. A reakciót előnyösen -20-/-50/ C-on 10 perctől 10 óráig terjedő időtartamig végezzük

A (III) általános képletű vegyületek izolálása úgy történhet, hogyha tetrahidrofurán oldószerben és trietil-amin bázissal dolgozunk, a képződött trietil-amin hidrokloridot leszivatjuk és az oldószert vákuumban ledesztílláljuk. Célsze rübb azonban, ha a (III) általános képletű vegyületek kapott oldatát közvetlenül reagáltatjuk a (IV) általános képletű cefalosporanáttal. Ehhez a (IV) általános képletű cefalosporanátot vagy sóját megfelelő oldószerben feloldjuk és 1 -4 ek vivalens aminnal elegyítjük, majd az oldatot a kívánt reakcióhőmérsékletre hütjük és ezen a hőmérsékleten az oldatot hozzáadjuk a (III) ál tajános képletű vegyület fenti leírt oldatához. Az R¹ csoport izomerizálásának elkerülése végett az (V) általános képletű termékben, a reakciót célszerűen -60 /-30/ C-on végezzük, és az elegyet éjjel hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni.

A (IV) általános képletű vegyületek oldásához a (III) általános képletű vegyületek előállításánál megnevezett oldószereket és bázisként az ott megnevezett aminokat haszhálhatjuk.

Általában a (IV) általános képletű vegyületek oldékonysága ezekben az oldószerekben igen korlátozott, úgy, hogy előnyösen ismert módon szililezünk vagy oldószerként vízzel dolgozunk.

Különösen előnyös, ha (VI) általános képletű karbonsavat védőcsoport nélkül (VII) általános képletű szulfonsav-származékkal átalakítjuk a (Vili) általános képletű vegyes anhidriddé, és ezt utóbbit közvetlenül reagáltatjuk (IV) álta lános képletű vegyülettel és (I) általános képletű vegyületet kapunk (5.reakcióvázlat).

Az 5. reakció vázlatban £ jelentése k^órvagy brómatom vagy OSO2R³ csoport és R³ jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal, ciano , fenil-, alkoxi-karbonil-, alkoxi vagy alkilcsoporttal, ahol az alkilcsoportok 1 -4 szénatomosak lehetnek, vagy szubsztituálva lehet még a fenilcsoport nitro-, trifluor -metil - vj=igy fenilcsoporttal.

Ha R³ szubsztituált, akkor előnyösen egyhárom szubsztituenssel, előnyösen a fent meg adottakkal helyettesített Különösen előnyös, ha R³ jelentése metil vagy p tolil csoport 6

A (Vili) általános képletű vegyes anhidrideket a (III) általános képletű anhidridek analógiájára állíthatjuk elő, oly módon, hogy egy (VI) általános képletű karbonsavat 1-1,4 ekvivalens amin oldószerben feloldunk és 1-1,2 ekvivalens (Vll) általános képletű szulfonsav-származékkal reagáltatunk.

Oldószerként valamennyi, a reakciófeltételek mellett stabil oldószert használhatjuk, pl. dietil-étert, tetrahidrofuránt, acetonitrilt, acetont, metilén-kloridot, kloroformot vagy dimetil-formamidot.

Aminként tercier aminok felelnek meg, pl. trietil-amin vagy tributil-amin, de alkalmasak a sztórikusan gátolt szekunder aminok, pl. diizopropil-amin is.

A reakciókat -80 C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, alacsonyabb hőmérséklet elősegíti a kettőskötésen lévő szubsztituensek izomerizálásának elkerülését. A CI-SO2CH3-al való reagáltatást előnyösen dimetil-formamidban -40-/-60/ °C-on hajtjuk végre.

A (IV) általános képletű vegyületek feloldásához a (Vili) általános képletű vegyületek előállításánál megnevezett oldószereket és bázisként az ott megadott aminokat használhatjuk.

Általában a (IV) általános képletű vegyületek oldódása ezekben az oldószerekben igen korlátozott, úgy, hogy itt előnyösen ismert módon szililezünk vagy oldószerként vízzel dolgozunk.

A (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogyha a (II) általános képletű vegyietekből az R³ védőcsoportot, pl. a Boc-védőcsoportot lehasítjuk, pl. trifluor-ecetsavval.

A találmány szerint előállított vegyületek erős és széles spektrumú antimikrobiális hatá súak, különösen Gram-negatív és Gram-pozi tív baktériumokkal szemben. Ezek a tulajdonságok lehetővé teszik, hogy a fenti anyagokat a gyógyászatban kemoterápiás hatóanyagként alkalmazzuk. Segítségükkel megakadályozhatjuk a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok által és a baktériumokhoz hasonló mik roorganizmusok által előidézett betegségeket, illetve ezeket gyógyíthatjuk és/vagy enyhíthetjük.

Különösen hatásosak a találmány szerint előállított vegyületek baktériumok és baktérium szerű mikroorganizmusok ellen.

Különösen alkalmasak a fenti kórokozók által előidézett lokális és szisztémás fertőzések megelőzésére és kemoterápiájára a humán és állatgyógyászatban.

Például lokális és/vagy szisztémás betegségeket kezelhetünk és/vagy akadályozhatunk meg a fenti hatóanyagok segítségével a következő kórokozók vagy kórokozók elegye esetében.

Micrococcaceae, pl. Staphylokokkusok, pl. Staphylococcus aureus, Staph. epidermidis, Staph. aerogenes és Gaffkya tetragena (Staphy. = Stapylococcus/;

-6193470

Lactobacteriaceae, pl Streptokokkusok, pl Streptococcus pyogenes,« , illetve ö haemoli záló Streptokokkusok, nem /y /haemolizáló Streptokokkusok, Str. viridans, Str. faecalis (Enterokokkuszok) és Dipolococcus pneumoniae (Pneumokokkuszok) (Str.= Streptococcus),

Enterobacteriaceae, pl. a Coli csoporthoz tartozó Escherichiae-baktériumok. Escherichia baktériumok, pl. Escherichia coli, Enterobacter baktériumok, pl. E.aerogenes, E. cloacae, Escherichiae-baktériumok: Escherichiabaktériumok, pl. Escherichia coli, Enterobacterbaktériumok, pl. E.aerogenes, E. cloacae, Klebsiella-baktériumok, pl. K. pneumoniae, Serratia, pl. Serratia mercescens (E. = Enterobacter) (K. = Klebsiella/, a Proteus-csoporthoz tartozó Pro teae-baktóriumok: Proteus, pl. Proteus vulgáris, Pr. morganii, Pr rettgeri, Pr. mirabillis (Pr. = Proteus/:

Pseudomonadaceae, pl. Pseudomonas-baktériumok, pl. Pseudomonas aeruginosa;

Bacteroidaceae, pl. Bacteroides baktériumok, pl. Bacteroides fragilis

A fenti kórokozók felsorolása azonban csak példaszerű és nem korlátozó jellegű

A találmány szerint előállított vegyületekkel a következő betegséget gátolhatjuk meg, javíthatjuk és/vagy gyógyíthatjuk: a légutak és a ga rattér megbetegedései.

Otitis (fülgyulladás); Pharyngilis (garathurut); Pneumonie (tüdőgyulladás; Peritonitis (hashártyagyulladás);Pyelonephritis (vesemedencegyulladás); Cystltis (hólyaggyulladás); Endocarditis; szisztémás fertőzések; hörghurut; Arthritis; helyi fertőzések

A találmány kiterjed továbbá a találmány szerint előállított egy vagy több hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is, melyek a hatóanyag mellett nem-toxikus, inért, gyógyászatilag elfogadható hordozókat is tarlamaznak

A találmány szerinti gyógyszerkészítmé nyékét dózis-egységek formájában állíjuk elő. Ez azt jelenti, hogy pl. tablettát, drazsét, kapszulát, pirulát, kúpot és ampullát állítunk elő, melyek hatóanyagtartalma az egyszeri dózis törtrészének vagy sokszorosának felel meg. A dózis-egységek tartalmazhatnak pl. 1,2, 3, vagy 4 egyszeri dózist vagy 1/2, 1/3, vagy 1/4 egyszeri dózist Az egyszeri dózis előnyösen olyan hatóanyag mennyiséget tartalmaz, amelyet egyszeri alkalmazásnál adagolunk és amely rendszerint egy egész, egy fél, egy harmad vagy egy negyed napidózisnak felel meg

Nem toxikus, inért, gyógyászatilag elfogadható hordozókhoz tartoznak a szilárd, féligszi lárd vagy folyékony higítószerek, töltőanyagok és mindenféle fajta formálási segédanyagok.

Előnyös gyógyszerkikészítósi formák a tab letta, drazsé, kapszula, pirula, granulátum, kúp, oldat, szuszpenzió, emulzió, pép, kenőcs, gél, krém, emulzió, púder és spray

A tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák és granulátumok a hatóanyagon vagy hatóanya gokon kívül a szokásos hordozóanyagokat tar talmazhatják, pl.

a) töltőanyagot, pl. keményítőt, tejcukrot, nyerscukrot, glükózt, mannitot és kovasavat,

b) kötőanyagot, pl. karboxi-metil-cellulózt, alginátot, zselatint, polivinil-pírrolidont,

c) nedvességtartószert, pl glicerint,

d) szétesést elősegítő szert, pl. agar-agart, kalcium-karbonátot és nátrium-karbonátot,

e) oldáskésleltetőt, pl. paraffint és

f) felszívódást gyorsítót, pl. kvaterner ammónium-vegyületet,

g) nedvesítőszert, pl. cetil-alkoholt, glicerin -monosztearátot,

h) adszorpciós szert, pl. kaolint és bentonitot és

I) csúszást elősegítő szert, pl. talkumot, kalcium-magnézium sztearátot és szilárd polietilén-glikolokat vagy az a/ i/ alatt felsorolt anyagok elegyét

A tablettát, drazsét, kapszulát, pirulát és granulátumot a szokásos, adott esetben opakizalószert tartalmazó bevonattal láthatjuk el vagy úgy is összeállíthatjuk, hogy a készítmények a hatóanyagot vagy hatóanyagokat csak, vagy előnyösen a bóltraktus egy meghatározott részében, adott esetben késleltetve adják le, és a beágyazási masszaként pl. polimer anyagokat és viaszokat használhatunk.

A hatóanyagok vagy a hatóanyag adott esetben egy vagy több fent megadott hordozóanyaggal együtt mikrokapszula formájában is előállítható.

A kúpokat a hatóanyag vagy hatóanyagok mellett a szokásos vízoldékony vagy vízben nem oldódó hordozóanyagokkal együtt állíthat juk elő, tartalmazhatnak pl. polietilénglikolt, zsírokat vagy ezen anyagok elegyeit.

A parenterális adagoláshoz az oldatokat ste ril és vérizotóniás formában is előállíthatjuk.

^A gyógyászatilag hatásos vegyületek a fent megadott gyógyszerkészítmények formájában előnyösen 0,1-99,5, különösen 0,5-95 tömeg°/o koncentrációban vannak jelen az egész elegyre vonatkoztatva. A fent megadott gyógyszerkészítmények előállítása ismert módon történik, pl. a hatóanyag vagy hatóanyagok hordozóval, vagy hordozókkal történő összekeverése útján.

A hatóanyagokat vagy a gyógyszerkészítményeket lokálisan, orálisan, parenterálisan, intraperitoneálisan és/vagy rektálisan, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, pl. intravéná san vagy intramuszkulárisan adagolhatjuk.

Általában a humán- és az állatgyógyászatban egyaránt előnyösnek mutatkozott, hogyha a találmány szerint előállított hatóanyagot vagy hatóanyagokat 1-1000, előnyösen 1-200 mg/kg összmennyiségben alkalmazzuk testtömegkilogrammra 24 óránként, adott esetben többszöri adagolással, hogy a kívánt eredményt elérjük Egy egyszeri adat a hatóanyagot vagy a hatóanyagokat előnyösen 1-250, különösen 1 -60 mg/testtömeg mennyiségben tartalmazza Szükséges lehet azonban a fent megadott dózisoktól eltérni, méghozzá a kezelendő beteg test7

-7193470 tömegétől, a betegség fajtájától és súlyosságától, a készítmény fajtájától és a gyógyszer adagolási formájától, illetve az adagolási időtartamtól és intervallumtól függően. így néhány esetben kielégítő lehet, hogyha a fent megadott mennyiségnél kevesebbet alkalmazunk, más esetekben azonban a fenti hatóanyagmennyiséget meg kell haladni. A szükséges optimális dózis és a hatóanyag adagolási módjának megállapítása a szakember számára könnyen meg oldható.

A találmány szerinti vegyületek a hatásspektrum szélesítése céljából másp-laktám-antibiotikummal vagy aminoglikozid-antibiotikumokkal, pl gentamlcinnel, sziszomicinnel, kanamicinnel, amikacinnal vagy tobramicinnel kombinálhatok.

A találmány szerint előállított vegyületek különösen a fertőzéses betegségek, közelebb ről a baktériális fertőzések ellen alkalmasak.

Z. példa

7-Amino 3-/2-hidroxi metil piridinium/metil-3cefem 4 karboxilát 16 g 7-p-fenacetil-amido -3-cefem 4-karbonsavat 3,8 g nátrium -hidrogén karbonát hozzáadása után feloldunk 16 ml vízben. 72 g kálium-rodanid és 4,8 g 2-hidroxí—metil—piridin hozzáadása után az elegyet 5 óra hosszat 60 °C-on. Az oldatot 600 ml vízzel hígítjuk, majd jeges fürdőn hütjük. 0,5 n sósav lassú hozzácsepegtetésével a pH-t 2 re savanyítjuk. 3 óra múlva a keletkezett csapadékot leszivatjuk, hideg vízzel mossuk, 100 ml vízzel szuszpendáljuk és trietil—aminnal pH=7,8-ra semlegesítjük. 8 g penicillin-aciláz- gyanta hozzáadásával 7,8 pH-η a fenacetil- védőcsoportot enzimes úton lehasítjuk. A lehasitás befejezése után az enzim-gyantát le szűrjük, koncentrált sósavval ρΗ-1-re savanyítjuk, majd acetonnal a hidrokloridot kicsapjuk. Termelés: 1,6 g.

¹H-NMR (D₂O) δ (ppm) =8,71 (1H, d, J=7, Η-6-Py); 8,45 (1H, m, Η-4-Py); 8,13 (1H, m, Η-3-Py); 7,87 (1H, m, Η-5-Py); 5,43 (2H, m, CH₂-Py); 5,25 (1H,d, J=6Hz,H7 laktám); 5,13 (1H, d, J=6 Hz, 2-6-laktám); 4,94 (2H, bs, Py CH₂OH), 3,55 (1H, d, J=18 Hz, S CH₂);

3,28 (1H, d, J=18 Hz, S CH₂).

2. példa

7-Amino 3 /3 hidroxi-metil piridiniumZ— -metil- 3-cefem-4- karboxilát

Az előállítás az 1 példa analógiájára történt, ¹ H-NMR (D2O) ó(ppm) = 8,85 (1H, s, Η-2-Py); 9,78{1H, d, J-7 Hz, H 6 Py); 8,45 (1H, d, J-8 Hz, H -4 -Py), 7,99 (1H, dd, J=7 Hz, J-8 Hz, H* 5=Py); 5,54 (1H, d, J-15 Hz, CH₂ Py); 5,31 (1H, d, J-15 Hz, CH₂ Py); 5,26 (1H, d, J-5 Hz, H 7-laktám); 5,13 (1H, d, J=5 Hz, H 6 laktám); 4,80 (2H, s, Py-CH₂ OH), 3,63 (1H, d, J=18 Hz, S CH₂); 3,37 (1H, d, J-18 Hz, S-CH₂).

3. példa

7-Amin-3-/4-hidroxl-metil-piridinium/-metil 3-cefem-4- karboxilát

Az előállítás az 1. példa alapján történt.

H NMR (D2O) δ (ppm)= 8,84 (2H, d, J=8 Hz, H-2, 6- Py); 8,02 (2H, d, J=8 Hz, H 3,5 Py); 5,62 8 (1H, d, J=15 Hz, CH₂-Py); 5,39 (1H d, J=15 Hz, CH₂-Py); 5,37 (1H, d, J=5 Hz, H 7-laktám); 5,23 (1H, d, J=5 Hz, Η-6-laktám); 4,98 (2H s, Py-CH₂-OH); 3,74 (1H, d, H=18 Hz, S CPfe); 3,40 (1H, d, J=18 Hz, S-CH₂).

4. példa

7- Amino-3-/3-karboxi-metil-piridiniurrV-metif-3-cefem-4-karboxilát

Az előállítás az 1. példa analógiájára történt. ¹ H-NMR (D₂O)Ó(ppm) = 8,85 (1H, s, H- 2-Py);

8,80 (1H, d, d, J=7 Hz, Η-6-Py); 8,43 (1H, d, J=8 Hz, Η-4-Py); 7,99 (1H, m, Η-5-Py); 5,54 (1H, d, J=14 Hz, CH₂-Py); 5,28 (1H, d, J=14 Hz, CH₂-Py);5,23 (1H, d, J=5 Hz, J-7-laktám); 5,11 (1H, d, J=5 Hz, Η-6-laktám); 3,94 (2H, bs, Py-CH₂-); 3,60 (1H, d, J=18 Hz, S-CH₂); 3,24 (1H, d, J=18 Hz, S-CH₂).

5. példa

7-Amino-3-/4-karboxi-piridinium/~metil3 cefem-4-karboxilát

Az előállítás az1. példa analógiájára történt. H-NMR (D₂O) δ (ppm) = 9,03 (2H, d, J=7 Hz,

H-2,6-Py); 8,38 (2H, d, J=7 Hz, H-3,5-Py); 5,74 (1H, d, J=15 Hz, CH₂-Py); 5,41 (1H, d, J=15 Hz, CH2-Py); 5,31 (1H, d, J=5 Hz, Η-7-laktám); 5,19 (1H, d, J=5 Hz, Η-6-laktám); 3,72 (1H, d, J=18Hz. S-CH₂); 3,37 (1H, d, J=18 Hz, S-CH₂).

6. példa

7-Amino-3-/4-ciklopropil-piridinium/-me til-3-cefem-4-karboxilát

Az előállítás az 1. példa analógiájára történt H-NMR (D₂O) δ (ppm) = 8,55 (2H, d, J=7 Hz,

H-2,6.-Py); 7,60 (2H, d, J=7 Hz, H-3,5-Py); 5,43 (1H, d, J=15Hz, CH₂-Py); 5,27(1H, d, J-5 Hz, H-7-laktám); 5,25 (1H, d, J-15 Hz, CHz-Py); 3,60 (1H, d, J=18 Hz, S-CH₂), 3,28 (1H, d, J=18 Hz. S-CH₂); 2,18 (1H, m, cikloprop.); 1,40 (2H, m, cikloprop.); 1,08 (2H, m, cikloprop.).

7. példa

7- Amino-3-/4-benzil-piridinim/-metil-3-cefem-4-karboxilát

Az előállítás az 1. példa analógiájára történt H-NMR (DMSO) δ (ppm) = 9,06 (2H, d.

J-7 Hz, H-2,6—Py); 8,11 (2H, d, J= 7 Hz

H-3,5-Py); 7,20-7,30 (5H, m, arom.), 5,59 (1H, d J=13 Hz, CHz-Py);'5,50 (1H, d, J=13 Hz, CH Py); 5,15 (1H, d, J=5 Hz, H-7-laktám); 5,03 (1H, d, J-5 Hz, Η-6-laktám); 4,31 (2H, bs, CH2-0); 3,60 (1H, d, J-=18 Hz, S-CH₂); 3,46 (1H, d, J-=18 Hz, S-CH₂);.

8. példa

7-Amino-3 -/4- fenik piridinium/-metil-3—cefem-4-karboxilát

Az előállítás az1. példa analógiájára történt. H- NMR (D₂O) δ (ppm) -= 8,78 (2H, d, J=7 Hz,

H 2,6-Py); 8,18 (2H, d, J=7 Hz, H-3,5-Py); 7,81 (2H, m, arom.); 7,52 (3H, m, arom.); 5,42 (1H, d, J-15 Hz, CH₂-Py); 5,22 (1H, d, J-15 Hz, CH₂-Py), 5,20 (1H, d, J=5 Hz, H-7-laktám); 5,09 (1H, d, J=5 Hz, Η-6-Py); 3,58 (1H, d, J=18 Hz, S-CH₂); 3,23 (1H, d, J~18 Hz, S-CH₂).

9. példa

7--Amino-3-/2,3-ciklopenténpiridinium/- metil-3-cefem-4-karboxilát

Az előállítás az 1 példa analógiájára történt

-8193470 ¹H-NMR (D₂O) δ (ppm) = 8,56 (1H, d, J=7 Hz, H- 6 -Py); 8,35 (1H, d, J-8 Hz, H-4-Py), 7,82 (1H, m, H-5 Py); 5,61 (1H, d, J=15 Hz, CH₂-Py), 5,53 (1H, d, J-15HZ, CH₂-Py); 5,39 (1H, d, J-5 Hz, Η-7-laktám); 5,27 (1H, d, J=5 Hz, Η-6-laktám), 3,66 (1H, d, J=18 Hz, S-CH₂); 3,45 (1H, d, J=18 Hz, S-CH₂); 3,38 (2H, m, ciklopent.); 2,35 (2H, m, ciklopent.).

10. példa

7-Amino-3-/5.6,7,8tetrahidrokinolini um/—metil-3-cefem-4-karboxilát

Az előállítás az 1. példa analógiájára történt.

¹H- NMR (D₂O) δ (ppm) = 8,49 (1H, d, J-7 Hz, Η-6-Py); 8,26 (1H, d, J=8 Hz, Η-4-Py), 7,68 (1H, m, H 5-Py);5,50(1H, d, J15 Hz, CH₂ Py); 5,41 (1H, d, J=15 Hz, CH₂~Py); 5,27 (1H, d, J=5 Hz, H 7-laktám); 5,14 (1H, d, J=5 Hz, Η-6-laktám); 3,47 (1H, d, J=18 Hz, S-CH₂); 3,32 (1H, d, J-18 Hz, S CH₂); 2,97 (2H, m, ciklohex.); 2,89 (2H, m, ciklohex.); 1,86 (2H, m, ciklohex.); 1,72 (2H, m, ciklohex ).

11. példa

7-Amino3-izokinolinium-metil-3-cefem

-4-karboxilát

Az előállítás az 1. példa analógiájára történt.

H-MNR (D2O) δ (ppm)- 9,74 (1H, s, H-1 -izok.); 8,75 (1H, d, J=7 Hz, Η-3-izok); 8,39 (2H, m, izok ); 8,20 (2H, m, izok ); 8,01 (1H, m, izok ); 5,72 (1H, d, J=15 Hz, CH₂-izok ); 5,49 (1H, d, J—15 Hz, CH₂-izok.); 5,29 (1H,d, J- 5 Hz, H-7-laktám); 5,16 (1H, d, J=5 Hz, H 6 laktám);

3,68 (1H, d, J-18 Hz, S-CH₂); 3,45 (1H, d, J-18 Hz, S-CH₂).

12. példa

7-Amino-3 kinolinium- metil 3 cefem-4-karboxilát

Az előállítás az 1. példa analógiájára történt.

¹ H-NMR (D₂O/DMSO-Ö6) δ (ppm) - 9,24 (1H, d, J-7 Hz, Η-2-kín.); 9,16 (1H, d, J- 8 Hz, Η-4-kin); 8,40 (2H, m, kin.); 8,22 (1H, m, kin ); 8,04 (2H, m, kin ); 6,00 (1H, d, J-15 Hz,

CH₂-kin ); 5,85 (1H, d, J=15 Hz, CH₂ kin ); 5,21 (1H, d, J=5 Hz, H-7 laktám); 5,12 (1H, d, J-5 Hz, Η-6-laktám); 3,44 (1H, d, J=18 Hz, S CH₂); 3,24 (1H, d, J=18 Hz, S-CH₂).

13. példa

7-Amino3/4 metoxi-metil piridinium/ -metil-3 cetem 4-karboxilát

Az előállítás az 1. példa analógiájára történt.

¹H -NMR (D₂O) δ (ppm) = 8,85 (2H, d, J-7 Hz, H -2,6-Py); 8,00 (2H, d, J-7 Hz, H 3,5 Py); 5,61 (1H, d, J=15 Hz, CH₂- Py); 5,33 (1H, d, J=15 Hz, CH₂-Py); 5,29 (1H, d, J=5 Hz, H-7 laktám); 5,19 (1H, d, J-5 Hz, Η-6-laktám); 4,80 (2H, bs, Py-CH₂); 3,58 (1H, d, J=18 Hz, S CHR 3,47 (3H, s, OCH3).

14. példa

7-Amino-3-/4-metoxi-piridinium/ metil-3-cefem-4-karboxilát

Az előállítás az 1. példa analógiájára történt.

H-NMR (D₂O) δ (ppm) - 8,65 (2H, d, 4=7 Hz, H-2,6-Py); 7,45 (2H, d, J=7 Hz, Η-3 5-.Py); 5,40 (1H, d, J-15 Hz, CH₂-Py); 5,27 (1H, d, J=5 Hz, H-7-laktam); 5,18 (2H, m,CH₂-Py, H-6 laktám);

4,07 (3H, s, OCH₃); 3,63 (1H, d, J-18 Hz, S-CH₂); 3,30 (1H, d, J-18 Hz, S-CH₂).

15. példa

7-[1-/2-aminotiazol4-il/- 1/Z/propén -karboxamido]-3-/4-hidroxi-metil-piridinium/ -metil-3-cefem-4-karboxilát

Nitrogénáramban 736 mg (4 mmól) 1-/2-amino-tiazol-4-il/-1 /Z/-propén-karbonsavat 5 ml abszolút dimetil-formamidban oldunk és elegyítünk 767 μΙ (4,4 mmól) etil-diizopropil-aminnal. Az elegyet -55 C-ra hütjük, majd 320 μΙ metán szulfonsav kloriddal elegyítjük és 40 percig keverjük 1,50 g (4 mmól)7-amino-3-/4-hidroxi metil-piridinium/-metil-3-ce~ fem-4-karbonsavklorid-hidrátot közben 2 ml vízben oldunk,majd hozzáadunk trietil-amint, és a pH-t 7-re állítjuk és 10 °C-ra hütjük. Ezt követően még 2 ml trietil-amint adunk hozzá, majd a 55 C-ra hütött hideg dimetil-formamid-oldatot keverés közben gyorsan hozzáöntjük. 10 perc múlva az oldatot 600 ml acetonra öntjük. A keletkező csapadékot leszivatjuk és kevés vízben oldjuk, majd HP 20-as adszorp ciós gyantán tisztítjuk, vízzel és növekvő menynyiségú acetonitrillel eluáljuk, végül liofilizáljuk. Termelés: 650 mg.

H-NMR (De-DMSO) δ (ppm) = 9,35 (2H, d, J-7 Hz, H-2,6-Py); 9,18(1 H, d, J=9 Hz, NH); 8,03 (2H, d, J=7 Hz, H-3,5-Py); 6,98 (2H, bs, NH₂); 6,38 (1H, q, J-8 Hz, C-CH); 6,17 (1H, s, tiazol); 5,67 (1H, dd, J-5 Hz, H-7-laktám); 5,62 (1H, d, J=14 Hz, CH₂-Py); 5,09 (1H, d, J=5 Hz, Η-6-laktam); 5,08 (1H, d, J—14 Hz, CH₂-Py); 4,79 (2H, s, Py-CH₂); 3,45 (1H, d, J-18 Hz, S-CR); 3,06 (1H, d, J=18 Hz, S-CH₂); 1,75 (3H, d, J-8 Hz. C=C-CH₃).

16. példa

7-[1 -/2-amino-tiazol-4 JI/-1/Z/-propén -karboxamido]-3-/3~hidroxi-metil-piridinium/

- metil piridinium/metil -3-cefem -4-karboxilát Az előállítás a 15. példa analógiájára történt.

H-NMR (De-DMSO) δ (ppm) = 9,47 (1H, d, J=7 Hz, Η-6-Py); 9,35 (1H, s, Η-2-Py); 9,23 (1H. d ,J=9 Hz, NH); 8,53 ( 1H, d, J-8 Hz, Η-4-Py), 8.18 (1H, m, Η-5-Py); 7,01 (2H, bs, NH₂); 6,32 (1H, q, J-8 Hz, C-CH), 6,20 (1H, s, tiazol); 5,72 (2H, m, CH₂-Py, Η-7-laktám); 5,18 (1H, d, J-18 Hz, CH₂-Py); 5,3 (1H, d, J-5 Hz, Η-6-lak tám); 4,74 (2H, s, Py-CH₂), 3,56 (1H, d, J-18 Hz, S-CH₂); 3,12 (1H, d, J-18 Hz, S-CH₂); 1,77 (3H, d, J-8 Hz, C=C-CH₃)

17. példa

7-[1 -/2-amino-tiazol-4-il/1-Z/-propén-karboxamido]-3-/2-hidroxi-metil -piridinium/-metil-3-cefem-4-karboxilát

Az előállítás a 15. példa analógiájára történt H-NMR (D₆-DMSO) δ (ppm) = 9,37 (1H, d,

J-7 Hz, Η-6-Py); 9,23 (1H, d, J-9 Hz, NH); 8,58 (1H, m, Η-4-Py); 8,19 (1H, d, J-8 Hz, Η-3-Py); 8,08(1 H, m, Η-5-Py); 7,00 (2H, bs, NH₂); 6,32 (1H, q, J-8 Hz, C-CH); 6,20 (1H, s, tiazol); 5,71 (1H, dd, J=5 Hz, J 9 Hz, H-7 laktám); 5,46 (1H, d, J-14 Hz, CH₂-Py); 5,31 (1H, d, J-14 Hz,

CH₂ Py); 5,11(1 H, d, J-5 Hz, H-6- laktám); 4,98 (2H, s, Py -CH₂); 3,46 (1H, d, J-18 Hz, S-CH₂).

-9193470

3,08 (1H, d, J=18 Hz, S CH₂); 1,78 (3H, d, J--8 Hz, C=C CH₃).

18. példa

7-[ 1 /2 amino tiazol 4-il/ 1/Z/ propánkarboxamidoj3[4/2szulfoetil/piridinium] -metil-3-cefem4 karboxilát

Az előállítás a 15 példa analógiájára történt. ’H NMR (D₆ DMSO) δ (ppm) - 9,32 (2H, d,

J-7 Hz, H 2,6- Py); 9,20 (1H, d, J 9 Hz, NH); 8,06 (2H, d, J-7 Hz, H -3,5 -Py); 6,97 (2H, bs, NH₂); 6,28 (IH, q, J=8 Hz, C-CH); 6,17 (1H, s, tiazol); 5,67 (1H, dd, J=5 Hz, J=9 Hz, H 7-laktám); 5,61 (1H, d, J=14Hz, CH₂-Py), 5,10(1 H, d, J=5 Hz, H-6- laktam); 4,97 (1H, d, J=14 Hz, CH₂-Py); 3,53 (1H, d, J=18 Hz, S-CH₂); 3,17 (2H, t, J=8 Hz, Py-CH₂-CH₂); 3,02 (1Η, d, J-8 Hz, S-CH₂); 2,84 (2H, t, J-8 Hz, Py-CH₂-CH₂); 1,75 (3H, d, J -8 Hz, C=C-CH₃)

19. példa

7-[1-/2-amino -tiazol -4—il/- 1/Z/-propén-karboxamido]-3-/4-karboxi-piridinium/-metil-3-cefem-4-karboxilát

Az előállítás a 15. példa analógiájára történt.

¹ H-NMR (D₆ DMSO) δ (ppm) =9,19 (2H, d,

J-7 Hz, H-2,6-Py), 9,12 (1H, d, J-9 Hz, NH); 8,15 (2H, d, J=7 Hz, H-3,5 -Py); 6,91 (2H, bs, NH₂); 6,23 (1H, q, J-8 Hz, C=CH); 6,12 (1H, s, tiazol); 5,65 (1H, dd, J=5 Hz, J=9 Hz, Η-7-laktám); 5,57 (1H, dd, J=13 Hz, CH₂-Py), 5,10 (1H, d, J=13 Hz, CH₂-Py); 5,06 (1H, d, J=5 Hz, H-6-laktám); 3,48 (1H, d, J = 18Hz,S CH₂); 3,10(1H, d, J=18Hz, S CH₂); 1,73 (3H, d, J=8 Hz, C=C- CH₃)

20. példa

7-[1-/2-amino tiazol 4-il/ 1/Z/ propén-karboxamido] 3 /3 karboxi piridinium/ metil -3-cefem-4- karboxilát

Az előállítása 15 példa analógiájára történt. ’H-NMR (De DMSO) δ (ppm) - 9,48 (1H, s,

Η-2-Py); 9,42 (1H,d, J-7 Hz, H-6-Py);9,21 (1H, d, J-9 Hz, NH); 8,75 (1 H, d, J=8 Hz, Η-4-Py); 8,05 (1H, m, H-5 Py); 6,95 (2H, bs, NH₂); 6,29 (1H, q, J-8 Hz, C-CH); 6,17 (1H, s, tiazol); 5,70 (2H, m, CH₂-Py, H 7 laktám); 5,18 (1H, d, J=14 Hz, CH₂ Py); 5,09 (1H, d, J-5 Hz, H-6 laktám); 3,51 (1H, d, J=18 Hz, S CH₃); 3,03 (1H, d, J=18 Hz, S CH₂); 1,76 (3H, d, J=8 Hz, C=C-CH₃).

2I példa

7-[1 -/2-amino-tiazol-4-il/-1/Z/ propénkarboxamido]-3-/3-karboxi-metil -piridinium/ metil-3 -cetem-karboxilát

Az előállítás a 15. példa analógiájára történt. ¹H-NMR (De-DMSO) δ (ppm) =9,43 (1H, d,

J- 7 Hz, Η-6-Py), 9,27 (1H, s, Η-2-Py); 9,21 (1H, d, J=9 Hz, NH); 8,46 (1H. d, J-8 Hz, H-4- Py); 8,09 (1H, m, Η-5-Py); 6,99 (2H, bs, NH₂); 6,30 (1H, q, J=8 Hz, C-CH); 6,18 (1H, s, tiazol); 5,70 (2H, m, CH₂-Py, H-7-laktám); 5,02 (2H, m, CPfe-Py, H-6 laktám); 3,69 (2H, bs, Py-CH₂); 3,56 (1H, d, J=18 Hz, S-CH₂); 3,09 (1H, d, J=18 Hz, S-CH₂); 1,76 (3H, d, J=8 Hz, C'-C -CHaj

22. példa

7-[1 -/2-amino -tiazol-4-il/ -l/Z/-propén-karboxamidoj-3-/4-ciklopropil piridinium/metil-3-cetem 4-karboxilát

Az előállítás a 15. példa analógiájára történt. ¹ H-NMR (De-DMSO) δ (ppm) = 9,21 (2H, d,

J=7 Hz, H-2, 6-Py); 9,17 (1H, d, J=9 Hz, NH); 7,82 (2H, d, J=7 Hz, H-3,5-Py); 6,98 (2H, bs, NH₂); 6,20 (1H, q, J-8 Hz, C=CH); 6,18 (1H, s, tiazol); 5,67 (1H, dd, J=5 Hz, J=9 Hz, Η-7-laktám); 5,55 (1H, d, J=15 Hz, CH₂ Py); 5,09 (1H, d, J=5 Hz, Η-6-laktám);4,98(1 H, d, J=15 Hz, CH₂-Py); 3,53 (1H, d, J=18 Hz, S-CH₂); 3,04 (1H, d, J=18 Hz, S-CH₂); 2,28 (1H, m, cikloprop.); 1,77 (3H,d, J-8 Hz, C=C-CH₃); 1,39 (2H, m, cikloprop.); 1,14 (2H, m, cikloprop ).

23. példa

7- [ 1 -/2-amino-tiazol-4-il/~ 1 /Z/-propén-karboxamidoj-3-/4-fenil-piridinium/metil-3-cefem-4-karboxilát

Az előállítás a 15. példa analógiájára történt. Ή-NMR (De-DMSO) δ (ppm) = 9,51 (2H, d,

J=7 Hz, H-2,6-Py); 9,18 (1H, d, J-9 Hz, NH); 8,52 (2H, d, J=7 Hz, H-3,5-Py); 8,06 (2H, m, arom.);

7,65 (3H, m, arom.); 6,96 (2H, bs, NH₂); 6,28 (1H, q, J= 8 Hz, C=CH); 6,17 (1H, s, tiazol); 5,65 (2H, m, CH₂-Py, H-7-laktam); 5,11 (1H, d, J=5 Hz, Η-6-laktám); 5,06 (1H, d, J=14 Hz, CH₂-Py); 3,56 (1H, d, J=18 Hz, S-CH₂); 3,11 (1H, d, J=18 Hz, S-CH₂); 1,75 (3H, d, J=8 Hz, C=C-CH₃)

24. példa

7-[1-/2-amino-tiazol-4-il/-1/Z/-propén-karboxamido]-3 74 benzil -piridinium/-metil -3-cefem-4-karboxilát

Az előállítás a 15. példa analógiájára történt.

H-NMR (De-DMSO) δ (ppm) = 9,33 (2H, d, J=7 Hz, H-2,6-Py); 9,14 (1H, d, J=9 Hz, NH); 8,00 (2H, d, J=7 Hz, H-3,5-Py); 7,20-7,40 (5H, m arom).; 6,97 (1H, s, tiazol); 6,27 (1H, q, J=8 Hz, C=CH); 6,15 (1H, s, tiazol); 5,65 (1H, dd, J=5 Hz, J-9 Hz, Η-7-laktám); 5,56 (1H, d, J=13 Hz. CH₂-Py); 5,07 (1H, d, J=5 Hz, Η-6-laktám), 4,99 (1H, d, J=13Hz, CH₂-Py); 4,22 (2H, bs, Py-CH₂-0); 3,50 (1H, d, J-18 Hz, S-CH₂); 3,03 (1H, d, J=18 Hz, S-CH₂); 1,73 (3H, d, J=8 Hz, C=C-CH₃).

25. példa

- [1 -/2 -amino tiazol-4-tl/-1/Z/-propén-karboxamido]-3-/2,3-ciklopentén-piridinium/ —metit-3~cefem-4-karboxilát

Az előállítás a 15. példa analógiájára történt.

H-NMR (De-DMSO) δ (ppm) = 9,31 (1H, d. J=7 Hz, Η-6-Py); 9,22 (1H, d, J=9 Hz, NH); 8.37 (1H, d, J=8 Hz, Η-4-Py); 7,91 (1H, dd. J=7 Hz, J=8 Hz, Η-5-Py); 7,01 (2H, bs, NH₂); 6,32 (1H, q, J=8 Hz, C=CH); 6,20 (1H, s, tiazol); 5,69 (1H, dd, J=5 Hz, J=9 Hz, Η-7-laktám); 5,49 (1H, d, J=13Hz, CH₂-Py), 5,22 (1H, d, J=13 Hz,CH₂Py); 5,09 (1H, d, J=5 Hz Η-6-laktám); 3,42 (3H, m, S-CH₃, ciklopent.); 3,13 (3H, m, S-CH₂, ciklopent.); 2,23 (2H, m, ciklopent.); 1,78 (3H, d, J=8 Hz, C=C-CH₃).

26. példa

7-[l-/2-amino-tiazol-4-il/-1/Z/-propén-karboxamidoj-3-/5,6,7,8-tetrahidro-kino!inium/-metil-3-cefem 4 karboxilát

Az előállítás a 15. példa analógiájára történt.

H-NMR (De-DMSO) δ (ppm) =9,22 (2H, m, H-6-Py); 8,29 (1H,d. J=8 Hz. H-4-Py);7,91 (1H,

-10193470 m, H 5~Py); 7,00 (2H, bs, NH₂); 6,32 (1H, q, J-8 Hz, C=CH); 6,20 (1H, s, tiazol), 5,70 (1H, dd, J-5 Hz, J-9 Hz, H-7-laktam); 5,40 (2H, m, CH₂-Py); 5,11 (1H, d, J-5 Hz, H 6 laktam); 3,45 (1H, d, J-18 Hz, S-CH₂); 3,15 (3H, m, S CH₂-cikiohex.); 2,95 (2H, m, ciklohex);

l, 89 (2H, m, ciklohex ); 1,78 (5H, m, ciklohex., C=C-CH₃).

27. példa

7[1-/2amino-tiazol-4-il/1/Z/propén-karboxamido]-3-kinoliniummetil-3-cefem4karboxilát

Az előállítás a 15. példa analógiájára történt ¹ H-NMR (DeDMSO) δ (ppm) = 9,73 (1H, d,

J=7 Hz, Η-2-kin); 9,29 (1H, d, J=8 Hz, kin ); 9,18 (1H, d, J=8 Hz, NH); 9,11 (1H, d, J-8 Hz, kin); 8,48 (1H, d, J-8 Hz, kin.); 8,23 (2H, m, kin ); 8,04 (1H, m, kin); 6,97 (2H, bs, NH₂); 6,29 (1H, q, J=8 Hz, C=CH); 6,18 (1H, s, tiazol); 6,05 (1H, d, J-13 Hz, CH₂ kin ); 5,91 (1H, d, J=13 Hz, CH₂-kin.); 5,66 (1H, dd, J=8 Hz, J-5 Hz, H -7-laktám); 5,07( 1H, d, J-5 Hz, Η-6-laktám); 3,40 (1H, d, J=18Hz, S-CH₂); 3,00 (1H, d, J-18 Hz, S-CH₂), 1,76 (3H, d, J -8 Hz, C-C CH₃).

28. példa

7-[ 1-/2-amino tiazol’4-il/ 1/Z/ propén karboxamido]-3 izokinolinium metil 3-cefem-4-karboxilát

Az előállítás a 15 példa analógiájára történt. ¹H-NMR (D_b DMSO) δ (ppm) 10,26 (1H, s,

H -1 -ízokin ); 9,42 (1H, d, J=8 Hz, H 3 izokin); 9,19 (1H, d, J---9 Hz, NH); 8,59 (1H, d, J- 7 Hz, izokin.); 8.48 (1H, d, J-8 Hz, izokin ); 8,29 (2H, m, izokin ); 8,05 (1H, m, izok); 6,96 (2H, bs, NH₂);

6.28 (1H, q, J=8 Hz, C-CH); 6,16 (1H, s, tiazol); 5,83 (1H, d, J=14 Hz, CH₂ izokin ), 5.67 (1H, dd, J-5 Hz, J=9 Hz, H -7-laktám), 5,24 (1H, d, J-14HZ, izok); 5,11 (1H, d, J-5HZ.H-6 lak tám); 3,56 (1H, d, J = 18 Hz, S-CH₂); 3,19 (1H, d, J-18 S-CH₂); 1,73 (3H, d, J- 8 Hz, C=C-CH₃).

29. példa

7-[1 -/2-amino-tiazol 4 il/- 1/Z/ propén-karboxaimdo]- 3-/4 -metoxi-metil-piridinium/-metil-3-cefem-4-karboxilát

Az előállítás a 15. példa analógiájára történt.

H NMR (D₆-DMSO) δ (ppm) - 9,42 (2H, d, J-7 Hz, H-2,6-Py); 9,16 (1H,d, J-9 Hz, NH); 8,03 (2H, d, J-7 Hz, H-3,5-Py); 6,97 (2H, bs, NH₂);

6.29 (1H, q, J=8 Hz, C=CH), 6,18 (1H, s, tiazol);

5,65 (2H, m, CH₂-Py, H-7-laktám); 5,09 (1H, d, J-5 Hz, H-6 laktám); 5,06 (1H, d, J-14 Hz, CH₂-Py), 4,75 (2H, s, Py-CH₂); 3,54 (1H, d, J-18 Hz, S- CH₂), 3,43 (3H, s, OCH3), 3,04 (1H, d, J=18 Hz, S-CH₂); 1,76 (3H, d, J=8 Hz, C=C-CH₃).

30. példa

7—[1 /2-amino-tiazol-4-il/ 1/Z/-propén -karboxamido]-3-/4-metoxi-piridinium/ -metil-3-cefem-4-karboxilát

Az előállítás a 15. példa analógiájára történt.

H-NMR (De-DMSO) δ (ppm) - 9,30 (2H, d, J--7 Hz, H-2.6 -Py); 9,17 (1H, d, J-9 Hz, NH); 7,65 (2H, d, J-7 Hz, H 3,5-Py); 6,97 (2H, bs, NH₂);

6,29 (1H, q, J-8 Hz, C-CH); 6,18 (1H,-s, tiazol);

5,65 (1H, dd, J-9 Hz, J 5 Hz, H 7 laktam); 5,49 (1H, d, J-14 Hz, CH₂ Py); 5,09 (1H, d,

J-5 Hz, Η-6-laktám); 4,87 (1H, d, J-14 Hz, CH₂'Py); 4,08 (3H, s, OCH₃); 3,53 (1H, d, J=18 Hz, S-CH₂), 2,98 (1H, d, J18 Hz, S CH₂); 1,75 (3H, d, J-8 Hz, C-C -CH3).

A 15. példa analógiájára a következő vegyületeket állítottuk elő:

/. példa

7-[ 1 -/2-amino-tiazol-4- il/-1 /27- propén-karboxamido]-3-/2,3-dihidroxi-met1l-piridinium/-metil-3-cefem-4~karboxilát

32. példa

7-[1 -/2-amino-tiazol 4 il/-1/Z/-propén- karboxamido]-3-/2-metil- 3- hidroxi-metil- piridinium/-metil-3 cefem-4-karboxilát példa

7~[1-/2-amino-tiazol-4-ii/-l/Z/ propén-karboxamido]-3-[4-dimetil-amino-piridinium] -metil -3-cefem-4-karboxilát

34. példa

7—[1 -/2-amino-tiazol—4-il/-1/Z/ propén - ka rboxamido]-3 -[3 - metil-izokinolinium]- metil-3- cefem-4-karboxil

35. példa

7-[l-/2-amino-tiazol-4 il/ 1/Z/-propén -karboxamido]-3-/5-hidroxi-metil-kinolinium/-metil-3-cefem-4-karboxilát

36. példa

- [ 1 - /2-amino- tiazol- 4- il/ -1/Z/ - propén -karboxamidoj-3-ptridazinium-metil-3-cefem-4karboxilát

H NMR (O₆ DMSO) δ (ppm) -10,41 (1H, d,

J -7 Hz, pirid ), 9,67 (1H, d, J=4 Hz, pirid); 9,18 (1H, d, J=9 Hz, NH};8,74(1H, m, pirid ), 8,59 (1H, m, pirid ); 6,98 (2H, bs, NH₂); 6,38 (1H, q J-8 Hz, C=CH); 6,17 (1H, s, tiazol), 5,89 (1H, d. J=-14 Hz, CH₂-Pirid.); 5,68 (1H, d, J-9 Hz J-5 Hz, Η-7-laktám); 5,37 (1H, d, J-14 Hz. CH₂ pirid); 5,06 (1H, d, J-5 Hz, H-6-laktám), 3,60 (1H, d, J=18 Hz, S-CH₂); 3,34 (1H, d, J=18 Hz, S-CH₂); 3,34 (1H, d, J-18 Hz, S-CH₂).

1,73 (3H, d, J-8 Hz, C-C CH₃).

37. példa

7-[l-/2-amino-tiazol -4-il/-7/Z/-propén-karboxamido]-3 pirazinium --metil-3 -cefem-4-karboxilát

38. példa

7- [Z -2 --/2-amino-tíazol-4-il/-2- /2,3,6- tri klór-benzilidén/-acetamido]-3-/-karboxi-piridinium/-metil-3-cefem-4-karboxilát g Z-2-/3-amino-tiazol-4-il/-2-/2,3,6 -triklór-benzilidén/-ecetsav 10 ml abszolút di metil formamiddal készített oldatát 0,4 g 1 -hidroxi-benztriazollal és 0,6 g diciklohexil-karbodiimiddel elegyítjük és 4 óra hosszat szobahő mérsékleten keverjük Leszívatjuk és a szürietet 1,3g 7-amino-3 73 karboxi-piridinium/- metil -3-cefem-4-karbonsavhidroklorid-hidráttal elegyítjük 5 ml vízben, amelyet trietil-aminnal pH-7 re állítottunk be. Két órás ke verés után szobahőmérsékleten az elegyet 900 ml acetonnal elkeverjük és a kívánt terméket leszivatjuk. Termelés: 1,2 g.

Ή NMR (DMSO) δ (ppm) -= 9,62 (1) bs, 9,40 (1), d, J-6Hz, 9,10 (1) d. J-7 Hz, 8,80 (1) d, J-7 Hz, 8,11 (1) dd. J 7 Hz, J-6 Hz, 7,55 (1) d,

1

-11193470

J=9 HZ, 7,45 (1) d, J-9 Hz, 7,28 (2) bs, 7,17 (1) s, 6,62 (1)s, 5,71 (1)d, J -13HZ, 5,60 (1) dd, J=7 Hz, J=5 Hz, 5,31 (1) d, J-13 Hz, 5,00 (1) d, J-5HZ, 3,23 (1)d, J17 Hz, 3,03 (1) d, J-17 Hz.

39. példa

7-[Z-2-/2-amino-tiazo- 1 -4- il/ /2,3,6- triklór benzilidén/ -acetamido] - 3 -/4 karboxi pi ridinium/ metil 3 cefem-4 karboxilát

Az előállítás a 38 példa analógiájára történt.

40. példa

7-[Z -2-/2-amino tiazol 4 il/ 2-/2,3,6-triklór—benzilidén/-acetamido] 3 /3 karboxi-metil -pír idinium/ - metil-3-cefem-4-karboxilát. Az előállítás a 38. példa analógiájára történt.

41. példa

7-[Z-2-/2~amino-tiazol -4- il/ 2-benzilidén-acetamido]-3 -/3-karboxi-piridinium/-metil-3cefem -4 - karboxilát

Az előállítás a 38. példa analógiájára történt Z 2-/2 amino-tiazol 4-il/ 2 benzilidén ecet savból és 7-amino-3-/3-karboxi-piridinium/metil 3-cefem 4-karbonsavhidroklorid-hidrátból

H NMR (D₂O) δ (ppm) - 9,18( 1 )s, 8,90 (1) d, J=7 Hz, 8,77 (1) d, J=7Hz, 7,99 (1) t, J-7 Hz, 7,31 (5) bs, 7,20 (1) s, 6,54 (1) s, 5,73 (1) d, J-5 Hz, 5,49 (1)d, J=14 Hz, 5,24 (1) d, J-=14 Hz, 5,12 (1) d, J-5 Hz, 3,74 (1) d, J-17HZ, 3,00 (1) d,

J = 17 Hz

42. példa

7-[Z 2 /2 amino tiazol 4 il/ 2 benzili dén-acetamidoj-3/4-hidroxi metil piridinium/ metil 3 ceíem-4-karboxilát

Az előállítás a 38. példa analógiájára történt Z 2-/2-amino- tiazol-4-il/-2 -benzilidén-ecetsavból és 7-amino-3-/4-hidro-metil-piridinium/-3-cefem-4 -karbonsavhídroklorid-hidrátból ’H-NMR (DMSO/CD₃OD) δ (ppm) =9,23 (2) d, J=7 Hz, 8,00 (2) d, J=7 Hz, 7,1-7,5 (6) m, 6,38 (1) s, 5,70 (1) d, J-5 Hz, 5,63 (1) d, J^13 Hz, 5,12 (1) d, J—5 Hz, 5,10 (1) d, J=13 Hz, 4,77 (2) bs, J -18 Hz, 3,04 (1) d, J=18 Hz.

43. példa

7-Aminő-3-[4 /3-hidroxi -propi I/-piridinium]-metil-3 cetem-4-karboxilát

Az előállítás az 1. példa analógiájára történt.

¹H-NMR (D₂O) δ (ppm) = 8,82 (2H, d, J-8 Hz, H-2,6-Py);8,00 (2H, d, J-8 Hz, H-3,5-Py); 5,54 (1H, d, J=14 Hz, CH₂ Py); 5,37 (1H, d, J=14 Hz, CH₂-Py); 5,35 (1H, d, J-5 Hz, Η-7-laktám); 5,23 (1H, d, J=5 Hz, Η-6-laktám); 3,72 (1H, d, J=18 Hz S-CH₂); 3,68 (2H, t, J=7 Hz, Py-CH₂); 3,35 (1H, d, J=18Hz, S-CH₂); 3,05 (2H, t, J-7 Hz, -CH2-OH); 2,01 (2H, m, CH₂-)

44. példa

7- [ 1 -/2-amino - tiazol- 4 - H/-1/Z/- propén-karboxamidoj- 3-[4-/3-hidroxi-propil/-piridinium]- metil -3-cefem 4 karboxilát

Az előállítás a 15 példa analógiájára történt. 'Η-NMR (De-DMSO) δ (ppm) = 9,35 (2H, d,

J=8 Hz, H-2,6-Py);9,18(1H, d, J-9 Hz, NH); 8,03 (2H, d, J=8 Hz, H-3,45 Py), 6,97 (2H, bs NH₂);

6,30 (1H, q, J-8 Hz, C=C H); 6,18 (1H, s, tiazol),

5,69 (1H, dd, J-9 Hz, J-5 Hz, H 7 laktám), 5,62 I2 (1H, d, J= 14 HZ, CH₂-Py); 5,10 (1H, d, J=5 Hz, H-6- laktám); 5,01 (1H, d, J-14 Hz, CH₂ Py); 3,52 (1H, d, J-18 Hz, S-CH₂); 3,44 (2H, m, Py-CH₂-); 3,03 (1H, d, J=18Hz, S-CH₂), 2,90 (2H, m, -CH2-OH); 1,80 (2H, m, -CH₂-); 1,75 (3H, d, J-8 Hz, C=C-CH₃).

45. példa

Amino-3 [3 -/3- hidroxi- propil/ - piridinium]- metil-3-cefem-4- karboxilát

Az előállítás az 1. példa analógiájára történt. ¹H-NMR (D₂O) δ (ppm)=8,73(1 H, s, Η-2-Py);

8,69 (1H, d, J=7 Hz, H 6 Py); 8,37 (1H, d, J=8 Hz, Η-4-Py); 7,92 (1H, dd, J=8 Hz, J=7 Hz, Η-5-Py); 5,53 (1H, d, J=14 Hz, CH₂-Py); 5,24 (1H, d, J=5 Hz, Η-7-laktám); 5,13 (1H, d, J-5 Hz, Η-6-laktám); 5,08 (3H, m, Py-CH₂-; S-CH₂) 3,26 (1H, d, J-18HZ, S-CH₂); 2,85 (2H, t, J-7 Hz -CH₂- OH); 1,86 (2H, m, -CH₂-).

46. példa

7-[ 1 -/2- amino-tiazol4il/-1/Z/propén· -karboximido]-3 - [3-/3-hidroxi-propil/-piridini um] -metil -3 -cefem -4 -karboxilát

Az előállítás a 15. példa analógiájára történt ’H NMR (De-DMSO) δ (ppm) = 9,35 (1H, d,

J=7 Hz, H 6-Py); 9,23 (1H, s, Η-2-Py); 9,11 (1H, d, J 9 Hz, NH); 8,40 (1H, d, J -8 Hz, Η-4-Py); 8,02 (1H, dd, J8Hz, J=7 Hz, Η-5-Py); 6,92 (2H, bs, NH₂); 6,24 (1H, q, J-8 Hz, C=C-H); 6,13(1 H, s, tiazol); 5,60 (2H, m, H-7-laktám, CH₂ -Py), 5,05 (1H, d, J=6 Hz, H-6-laktám), 5,02 (IH.d.J-M Hz, CH₂-Py); 3,50 (1H, d, J=18 Hz, S - CH₂); 3,42 (2H, m, Py-CH₂), 3,05 (1H, d, J=18 Hz, SCH₂); 2,80 (2H, m, CH2 OH) 1,78 (2H. m, CH₂ ), 1,73 (3H, d, J-8 Hz, C -C -CH₃)

7. példa

Amino-3-[4-/2-hidroxi etil/ -piridinium]- metil-3 cetem-4-karboxilát

Az előállítás az 1 példa analógiájára történt

Η-NMR (D₂O) δ (ppm) = 8,75 (2H d, J=7 Hz, H-2,6 Py); 7,91 (2H, d, J-7 Hz, H-3,5 Py); 5,54 (1H, d, J=14 Hz, CH₂-Py); 5,27 (1H, d, J= 14 Hz, CH₂-Py); 5,25 (1H, d, J=5 Hz, Η-7-laktám); 5,14 (1H, d, J=18 Hz, S-CH₂); 3,88 (2H, t, J-6 Hz, Py-CH₂); 3,62 (1H, d, J-18 Hz, S- CH2); 3,27 (1H, d, J-18 Hz, S-CH₂); 3,08 (2H, t, J*6 Hz, CH₂OH)

48. példa

7-[1-/2 amino-tiazol-4-il/-1/Z/-propén-karboxamido]-3-[4-/2- hidroxi-etil/-piridinium] metil-3-cefem-4-karboxilát

Az előállítás a 15 példa analógiájára történt ¹H-NMR (De-DMSO) δ (ppm) = 9,35 (2H. d,

J-6 Hz, H-2,6 -Py); 9,21 (1H. d, J-9 Hz, NH); 8,05 (2H, d, J=6 Hz, H-3,5 Py); 7,00 (2H, bs, NH₂); 6,30 (1H, q, J-8 Hz, C=C-H); 6,18 (1H, s, tiazol); 6,69 (1H, dd, J=9Hz, J-5 Hz, H 7 laktám); 6,62 (1H,d, J«13Hz, CH₂-Py);5,12 (1H, d, J-5 Hz, H 6-laktám); 5,08 (1H, d, J^13 Hz, CH₂-Py), 3,77 (2H, z, J=6 Hz, Py-CH₂); 3,56 (1H, d J-18 Hz, S -CH₂); 3,05 (1H, d, J¹8Hz, S-CH₂), 3,02 (2H, m, CH2-OH); 1,75 (3H. d, J-8 Hz, C-CCHa)

49. példa

7-[1 /2-amino tiazol-4-il/-1 /Z/-propén-karboxamido]-3 [2-/2 hidroxi etil/-piridini um]-metil-3 cetem 4-karboxilát

-12193470

Az előállítás a 15. példa analógiájára történt ¹ H-NMR (D₆ DMSO) δ (ppm) -9,45 (1H, d,

J=7 Hz, Η-6-Py); 9,21 (1H, d, J=9 Hz, NH); 8,47 (1H, m, Η-4-Py); 8,02 (2H, m, H-3,5-Py); 6,98 (2H, bs, NH₂); 6,98 (2H, bs, Nhfe); 6,29 (1H,q, J=8 Hz, C=C-H); 6,17 (1H, s, tiazol); 5,67 (1H, dd, J=9 Hz, J=5 Hz, Η-7-laktám); 5,50 (2H, m, CH₂-Py); 5,07 (1H, d, J=5 Hz, Η-6-laktám); 3,81 (2H, t,Py-CH₂); 3,45 (1H, d, J=18Hz, S -Chfe); 3,37 (2H, m, CH₂-OH); 3,05 (1H, d, J=18 Hz, S-CH₂); 1,74 (3H, d, J=8 Hz, C=C-CH₃).

50. példa

7-Amino-3[4-/1 -hidroxi-etil/-piridinium]-metil-3-cefem-4-karboxilát

Az előállítás az 1 példa analógiájára történt. H -NMR (D₂O) δ (ppm) = 8,90 (2H, d, J=-7 Hz,

H -2,6-Py); 8,01 (2H, d, J=7 Hz, H 3,5 Py); 5,57 (1H, d, J=15 Hz, CH₂-Py); 5,38 (1H, d, J-15 Hz, CH₂-Py); 5,35 (1H, d, J=5 Hz, H 7 laktám); 5,22 (2H, m, CH-CH₃, Η-6-laktám), 3,72 (1H, d, J=18 Hz, S-CH₂); 3,35 (1H, d, J=18 Hz, S-CH₂);

l, 52( 3H, d, J=7 Hz, CH-CH₃).

51. példa [1 /2 amino tiazol-4-il/ 1/Z/ propénkarboxamido]-3-[4 /1-hidroxi etil/ piridint um] metil-3-cetem-4-karboxilát

Az előállítás a 15. példa analógiájára történt.

¹ H-NMR (De-DMSO) δ (ppm) = 9,41 (2H, d,

J=7 Hz, H-2,6- Py); 9,21 (1H, d, J-9 Hz, NH);8,12 (2H, d, J=7Hz, H-3,5-Py); 7,01 (2H, bs, NH₂);6,32 (1H, q J=8Hz, C=C-H); 6,21 (1H, s, tiazol); 5,68 (2H, m, H-7 laktám; CH₂-Py); 5,13 (1H, d, J=5 Hz, Η-6-laktám); 5,04 (2H, m, CH₂-Py; CH -CH₃); 3,56 (1H, d, J=18 Hz, S-Chfe); 3,08 (1H, d, J=18 Hz, S-CH₂); 1,77 (3H, d, J=8 Hz, C=C-CH₃); 1,42 (3H, d, J=7 Hz, CH-CH₃).

52. példa

7-[1 -/2-amino- tiazol-4-il/-1/Z/-propén -karboxamido] 3 [2-/2- propil-1,3-diol/-piridinium]-metil-3-cefem-4-karboxilát

Az előállítás a 15. példa analógiájára történt. H-NMR (De DMSO) δ (ppm) = 9,54 (1H, d,

J-7 Hz, Η-6-Py); 9,25 (1H, d, J=9 Hz, NM); 8,55 (1H, m, Η-4-Py); 8,19 (1H, d, J=7 Hz, Η-3-Py); 8,06 (1H, m, H-5 Py); 7,02 (2H, bs, NH₂); 6,32 (1H, q, J=8 Hz, C=C-H); 6,21 (1H, s, tiazol); 5,70 (2H, m, H=7-laktám, CH₂-Py), 5,52 (1H, dm J=14 Hz, CH₂-Py); 5,11 (1H, ds, J=5 Hz, Η-6-laktám); 4,02 (1H, m, Py-CH); 3,84 (2H, m, CH₂ OH); 3,72 (2H, m, CH₂-OH); 3,45 (1H, d, J-18 Hz, S-CH₂); (1H, d, J=18 HZ, S-CH₂); 1,77 (3H, d, J=8 Hz, C-C-CH).

53. Példa

7-Amino-3-/6-hidroxi-metil kinolinium/-metil-3-cefem-4-karboxilát

Az előállítás az 1. példa analógiájára történt.

¹ H-NMR (D₂O) δ (ppm) = 9,23 (1H, d, J=7 Hz,

Η-2-kin); 9,16 (1H, s, J=8 Hz, kin ); 8,42 (1H, d, J=8 Hz, kin ); 8,31 (1H, s, kin ); 8,18 (1H, d, J=8 Hz, kin.); 8,06 (1H, dd, J 7 Hz, J=8 Hz, kin.); 6,03 (1H, d, J- 15 Hz, CH₂-kin ); 5,89 (1H, d, J=15 Hz, CH₂ kin ); 5,24 (1H, d, J-5 Hz, H-7-laktám); 5,17 (1H, d, J=5 Hz, H 6. laktám); 4,91 (2H, s, CH₂-OH); 3,45 (1H, d, J = 18 Hz, S-CH₂), 3,27 (1H, d, J=18 Hz, S CH₂).

54. példa

7-[1-/2 amino tiazol 4 il/ 1/Z/ propén-karboxamido]-3-/6-hidroxi- metil -kinolinium/ -metil-3-cefem-4-karboxilát ¹H-NMR (D6-DMSO) δ (ppm) = 9,73 (1H, d, J=7 Hz, Η-2-kin.); 9,34 (1H, d, J=8 Hz, kin ); 9,26 (1H, d, J-8 Hz, kin ); 9,13 (1H, d, J=9 Hz, NH); 8,42 (1H, s, kin.); 8,25 (1H, dd, J=7 Hz, J=8 Hz, kin ); 8,18 (1H, d, J=8 Hz, kin.); 7,03 (2H, -bs, NH₂); 6,34 (1H, q, J=8 Hz, C=CH),6,22 (1H, s, tiazol); 6,08 (1H, d, J=15 Hz, CH₂-kin); 5,96 (1H, d, J=15 Hz, CH₂-kin ); 5,71 (1H, dd, J=9 Hz, J=5 Hz, Η-7-laktám); 5,11 (1H, d, J=5 Hz, Η-6-laktám): 4,86 (2H, s, -CH₂OH); 3,42 (1H, d, J=18 Hz, S-CH₂); 3,01 (1H, d, J=18 HZ, S-CH₂); 1.78 (3H, d, J-8 Hz, C=C-CH₃).

Az előállítás a 15. példa analógiájára történt.

55. példa

-Amino -3 /3- formamido piridinium/ - me til-cefem-4-karboxilát

H-NMR (D₂O) δ (ppm) =9,53 (1H, s, CHO); 8,70 (1H, d, J=7 Hz, Η-6-Py), 8,43 (2H, m, H-2,4-Py); 8,01 (1H, dd, J=8 Hz, J=7 Hz, Η-5-Py); 5,65(1 H, d, J=14 Hz, CH₂-Py), 5,35 (1H, d, J=14 Hz, CH₂-Py); 5,30 (1H, d, J=5 Hz, H-7 -laktám); 5,19 (1H, d, J-5 Hz, Η-6-laktám) 3,71 (1H, d, J-18 Hz, S-CH₂); 3.34 (1H, d. J=18 Hz, S-CH₂).

56. példa

7-[1 -/2-amino tiazol 4 il/-4/Z/ propén-karboxamdio]-3 73-formamido-piridinium/metil- 3-cefem~4-karboxilát

Az előállítás a 15. példa analógiájára történt

H-NMR (De-DMSO) δ (ppm) = 9,68 UH, s, CHO); 9,25 (2H, m, NH, Η-6-Py); 8,78'1H.d, J=8 Hz, Η-4-Py); 8,56 (1H, s, H-2-Py);8 13 (1H, m, Η-5-Py); 7,01 (2H, bs NH₂); 6,32 (1H, q. J--8 Hz, C=C-N); 6,20 (1H, s tiazol), 5,72 (2H m, CH₂-Py, H-7-laktám); 5,25 (1H, d, J14 Hz. CH₂-Py); 5,13 (1H, d, J=5 Hz, Η-6-laktám), 3,57 (1H, d, J=18Hz, S-CH₂); 3,16(1H, d,J-18Hz. S-CH₂); 1,76 (3H, d, J-8 Hz, C=C- CH₃)

57. példa

7-[1 -/2-amino-tiazol -4-H/-1/Z/- propén-karboxamido]-3-/3-amino-piridimum/- metil-3 cefem-4- karboxilát

500 mg 7-[1-/2-amino-tiazol-4-il/Z/-propén-karboxamido]-3-/3-formil-amido-piridini um/-metil- 3-cefem 4 karboxilát 6 ml metanollal és 0,3 ml koncentrált sósavval készített oldatát 5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban leszivatjuk, a maradókot kevés vízben felvesszük és MP 62 ioncserélővel semlegesítjük és HP 20 adszorp ciós gyantán tisztítjuk. Vízzel és növekvő menynyiségűacetonitrillel eluáljuk Termelés: 240 mg.

H-NMR (D₆ DMSO) δ (ppm) = 9,20 (1H, d, J=9 Hz, NH); 8,58 (1H, s, Η-2-Py); 8,46 (1H, d, J=7 Hz, Η-6-Py); 7,71 (1H, dd, J-7 Hz, J-8 Hz, Η-5-Py); 7,57 (1H, d, J-8 Hz, Η-4-Py; H-4 Py). 7,01 (2H, bs NH₂), 6,73 (2H, bs, NH₂);6,31 (1H, q, J=8 Hz, C=C-H); 6,19 (1H, s, tiazol); 5,67 (1H, dd. J=9 Hz, J-5 Hz, Η-7-laktám); 5,59 (1H, d, J=14 Hz, CH₂-Py); 5,08 (1H, d, J=5 Hz, H-6-laktárn); 4,95 (1H, d, J--14 Hz, CH₂ Py), 4,48 I3

-13193470 (1Η, d, J= 18 Hz, S CH₂); 3,00 (1H, d, J=18 Hz, S CH₂); 1,76 (3H, d, J-8 Hz, C-CH₃)

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletü vegyületek — ahol ₁ — R¹ jelentése 1 -4 szénatomos alkil , fenil vagy halogén- szubsztituált fenilcsoport, és

- A jelentése piridiniumgyürú, amelyhez további 5 7 szénatomos előnyösen cikloalkeno gyűrű lehet kondenzálva és amely adott esetben szubsztituálva lehet 1 3 hidroxi (1-4 szénatomosj-alkil-, 1 4 szénatomos alkoxi- 1-4 szénatomos alkil-, 3 5 szénatomos cikloalkil-, 3 6 szénatomos cikloalkenil-, fenil , 1 4 szénatomos alkoxi-, dihidroxi-(1 4 szénatomos)-al kil , benzil-, karboxil- karboxi-(1-4 szénato mos)-alkil-, szulfo (14 szénatomos)-alkilcsoporttal, amino vagy formil amino csoporttal szubsztituált piridin gyűrű, adott esetben hidro xí-(1 4 szénatomos)-alkilcsoporttal szubsztitu ált kinolínium-gyűrű, vagy piridazinium-, tetrahidro-kinolínium- vagy izokinolinium-gyűrű, előállítására azzal jellemezve, hogy

a) egy (XVI) általános képletü vegyületet — ahol R⁶ védőcsoport — A’ képletü heterociklus sál ragáltatunk KSCN és enzim jelenlétében —, ahol A' jelentése A jelentésének megfelelő, de nincs a nitrogénatomon pozitív töltés·—és a ka pott (XIV) általános képletü vegyületben az R^bvédőcsoportot lehasítjuk; és a kapott (IV) álta lános képletü vegyületet (III) általános képletü vegyülettel (V) általános képletü vegyületté alakítjuk és ebből az R² vódöcsoportot lehasítjuk;

b) egy (II) általános képletü vegyületet — ahol R¹ jelentése a fenti és R² jelentése hidro génatom vagy amin-védőcsoport — először egy (VII) általános képletü vegyülettel —, ahol X

5 jelentése klór- vagy brómatom, vagy OSO₂R³csoport és R³ jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fluor-, vagy klóratommal, ciano-, fenil-, alkoxi-karbonil-, alkoxi vagy alkilcsoporttal lehet szubsztituálva,

10 ahol ez utóbbi csoportok 1-4 szénatomot tartalmazhatnak, vagy fenilcsoportot, amely adott esetben fluor- klór- vagy brómatommal, ciano- vagy 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-,alkoxi-karbonil-csoporttal vagy

15 nitro-, trifluor-metil-, vagy fenilcsoporttal lehet szubsztituálva — reagáltatunk, és az így kapott (III) általános képletü vegyületet —ahol R¹, R²és R³ jelentése a fenti —egy (IV) általános képletü vegyülettel —, ahol A jelentése a fenti —

20 reagáltatunk, és az így kapott (V) általános képletü vegyületből az FT védőcsoportot lehasítjuk, vagy

c) egy (VI) általános képletü vegyületet kondenzálószer jelenlétében (IV) általános képletü

25 vegyülettel (I) általános képletü vegyületté acilezünk, ahol R és A jelentése a fenti
2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1 igénypont szerint előállított (I) általános képletü vegyületet ³⁰ —, ahol R és A jelentése az 1 igénypontban megadott — a szokásos gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk