[go: up one dir, main page]

HU189675B - Process for preparing new quaternary 6,11-dihydro-dibenzo/b,e/thiepine-11-n-alkyl-norscopine ethers - Google Patents

Process for preparing new quaternary 6,11-dihydro-dibenzo/b,e/thiepine-11-n-alkyl-norscopine ethers Download PDF

Info

Publication number
HU189675B
HU189675B HU831023A HU102383A HU189675B HU 189675 B HU189675 B HU 189675B HU 831023 A HU831023 A HU 831023A HU 102383 A HU102383 A HU 102383A HU 189675 B HU189675 B HU 189675B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
dihydro
dibenzo
alkyl
thiepine
Prior art date
Application number
HU831023A
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf Banholzer
Rudolf Bauer
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg,De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg,De filed Critical Boehringer Ingelheim Kg,De
Publication of HU189675B publication Critical patent/HU189675B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/08—Diarylmethoxy radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új vegyületek — a képletben R egyenes vagy elágazó szénláncú, 1 -4 szénatomos alkilcsoportot és ΧΘhalogénatomot vagy 1 -4 szénatomos alkánszulfonsav-csoportot jelent -, valamint az (I) általános képletű vegyületek hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az új vegyülrteket a következőképpen állíthatjuk elő: Egy (Il) általános képletű vegyületet - a képletben Y anlonosan könnyen lehasítható csoportot (úgynevezett leaving group-ot), így halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot vagy szerves szulfonsav savmaradékát, így mezil- vagy tozjlcso portot jelen - egy (III) általános képletű szkopjnnal, illetve N-alkil-norszkoplnnal reagáltatunk - a képletben R jelentése az előbb megadott -, és az így kapott (la) általános képletű tercier vegyületet egy (IV) általános képletű kvaternerezőszerrel kezeljük, - a képletben R és X jelentése az előbb megadott.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket (ftalidból kiindulva) a szakirodalomból Ismert, hasonló eljárások segítségével állíthatjuk elő. A következő publikációkra utalunk: M Prolivá és társa: Experlenitia XVIII (7), 326 (1962), M. rotlva és társai: Collectlon Czechoslow. Chem. Commun. 29, 2176 (1964), V. Seidlova és társai: Monathshefte dér Chemie 96, (1965)
A szintézist az (A) reakcióvázlat mutatja be.
A (III) általános képletű vegyületek részben a szakirodalomból ismertek, részben pedig ismert módszerek segítségével állíthatók elő. A (ÍV) általános képletű vegyületek is ismertek a szakirodalomból.
Az (I), valamint az (la) általános képletű vegyületek a dibenzo-tlepincsoportban egy aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, ezért az előbb leírt szintézisnél a termék két optikailag aktív enantiomer récém elegye.
Az új kvaterner sók Izolált szerven és aeroszolként állatkísérletben kutyákon hörgŐgörcs-oldóként különösen alkalmasak, antikilínerg, valamint antihidsztamin hatást mutattak és ezáltal felülmúlták az ismert broncholytica-kat így az Ipratropimbromid nevű, kereskedelmi Forgalomban levő készítményt.
Különösen azok az (I) általános képletű vegyületek mutatkoztak előnyősnek, amelyeknél R kis szénatomszámú alkil-csoportot így metil-, etil- vagy Izopropilcsoportot jelent. Különösen értékes a 6,11-dihldrodibenzo(b,e]tiepin-szkopin-éter-meto-metánszulfonát
A megfelelő (la) általános képletű tercier köztitermékek szintén jó hatásúak, azonban ezeket a vegyületeket alkalmazva mellékhatások léphetnek fel, (gy a száj kiszáradása, mydriasis stb.
A Íratások kimérése a következő előírások szerint történt:
a.) Izolált szerven (tengerimalac belén) In vitro végzett spasmolysls
A kísérleteket a tengerimalac izolált végbelén Magnus R. módszerével végeztük (Pflügers Arch. 102,123 /1904/). Nyaktöréssel megölt tengerimalac végbelénék körülbelül 2 cm hosszú darabját szervfürdőben Locke-Ringer oldattal szuszpendáltuk. A szervfürdő hőmérséklete 35 °C volt. A hosszanti Izomzatnak a spasmogen anyagok (acetilkolin ill. hisztamin) által kiváltott összehúzódását kímográfon regisztráltuk, A spasmolyticum-ot illetve az összehasonlító standardot (például atropint, illetve Dlphenhydramln-t) 90 másodperccel előbb adtuk a szervfürdőbe mint a spasntogen-t (preventív módszer). Mind az összehasonlító standardot, mind pedig a vizsgálandó spaspmoíyticum-ot növekvő koncentrációban úgy adagoltuk, hogy a spasmogen vegyület hatásában 10-90%-os gátlást tapasztaltunk.
A kísérleteket félautomata spasmolysis-készülékkel végeztük (Bundschuh cég, Griesheim). Csak azokat a preparátumokat értékeltük ki, amelyeknél ugyanazon a béldarabon mind az összehasonlító standradra, mind pedig a vizsgálandó spasmolyticum-ra dózis-hatás görbét lehetett felrajzold.
b) Bronchospasmolysis kutyákon
A vizsgálat célja volt kutyákon a bronchospasmolytikus hatások kimérése különböző alkalmazási formáknál 7
A kísérleteket mindkét nembeli, 10-14 kg testsúlyú Beagle kutyákon végeztük. Narkotikumként klóraloze/uretán elegyet használtunk (8 g klórazole és 40 g uretán 100 ml desztillált vízben), 1,5 ml/kg dózisban i.v. injekcióban.
Operációs technika
Alapfeltétel a H, Konzett és R. Rössler által leírt (Arch. exper. Path. und Pharmakol. 195, 71 /1940/) kísérleti elrendezésre az abszolút tömítettségű regisztrálórendszer. A kísérleti kutyákat először felfújható manzsettával ellátott légcsőtubussal intubáltuk. A vérnyomást közvetlenül mértük a baloldali nyaki verőérbe (A. carotis) bevezetett Statham-transzducer segítségével. Az j.v. alkalmazás megkönynyítésére a jobboldali V. femorálisba egy meghatározott befogadóképességű katétert kötöttünk be. A mellkasnak a Proc. xinhoideus térségében való felnyitása előtt a kísérleti állatokat légzóTcészülékre (Havárd cég, Modell 607) kötöttük. A lélegeztetés frekvenciája 16-18/perc, a lélegeztetést nyomás pedig 12-16 vízoszlop cm volt. Éppúgy mint Konzett és Rössler eredeti módszerénél, mi is mindkét vagi-t átvágtuk, a bronchospasmus-t acetilkolinnak, Illetve hisztaminna 5 percenkénti gyors i.v. injekcióval váltottuk ki. A vérnyomást, a bronchospasmust és a szívverés frekvenciáját Grass-Polygraph-on regisztráltuk.
a. ) Az i.v. injekció beadása után
Állandó spasmus elérése céljából a vizsgálandó vegyületet, Illetve az Összehasonlító standardot intravénásán adhatjuk. A hatóanyag beadása minden esetben 1 perccel az acetilkolin- illetve a hisztamlninjekció beadása előtt történt. Kiértékeltük a spasmus százalékos gátlását és a hatás tartalmát (a felezési időt), azaz azt az időt, amely megmutatja, hogy mennyi Idő telt el amíg a vegyület hatása a felére csökkent.
b. ) Vizes aeroszol beadása után
Hogy az előbb leírt kísérleti elrendezésnél aeroszolt tudjunk alkalmazni, a lélegeztető készülék és a kísérleti állat közé lehetőleg a tracheakanül közelében egy 5 literes Woulfe palackot iktattunk be. Ez 3 állású csapokkal úgy volt felszerelve, hogy a lélegeztetésre a köveiké íő lehet őségek voltak:
a. ) Lélegeztető készülék - 1. háromállású csap összekötődarab - 2. háromállású csap - kísérleti állat
b. ) Lélegeztető készülék - 1, háromállású csap Woulfe palack - 2. háromállású csap — kísérleti állat
A közvetlen a.) út a kísérlet/alatt lélegeztetésre szolgált, míg a Woulfe palackon keresztül b.) utat ezzel szemben az aeroszol beadásakor használtuk.
Az eroszol előállítása és alkalmazása
Az Inhalációs készülék (Drager cég, Lübeck, Modell M 12123) kivezető csövét egy gumidugón át vezettük, ami a Woulfe palack alsó csiszolatába illeszkedett. Ezután a vizsgálandó vegyület vizes oldatát porlasztottuk és az eroszolt a palackba fújtuk. A porlasztás 30 másodpercig tartott 15 1/perc sebességű oxigén áram mai. Hogy az alkalmazásnál az aeroszol és a palack levegőjének összekeveredését elkerüljük, a Woulfe palack bemeneti részét egy kondomgumival összekötöttük úgy, hogy a lélegeztető készülék által szállított levegő felfújta a kondomgumit, ami kiszorította a palackból az aeroszolt, amit ezután a kísérleti állatba vezettünk. Az alkalmazás után a háromállású csapokat ismét pgy állítottuk be, hogy a lélegeztetés! út a palackot kikerülte. Minden alkalmazásnál 1,5 perccel az acetilkolin injekció beadása előtt 5 légzéslöketnyi aeroszolt adtunk bé. Kiértékeltük az acetilkolin -spasmus százalékot gátlását, a hatásmaximum fellépését, a felezési időt, valamint az acetilkolin beadásával kiváltott vérnyomáscsökkenésre gyakorolt hatást.
Statisztikai kiértékelés
A legkisebb négyzetek módszerével a mérési pontokra egy lineáris és egy négyzetes függvényt illesztettünk. Az egyes illesztések hozzájárulását a szígnikanciához anciaanalízissel vizsgáltuk. Az ED^q, illetve az ECjq értékek kiszámítását Finney szerint végeztük el, a hozzátartozó megbízhatósági tartományban (P = = 0,95).
Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságaik alapján jól alkalmazhatók a spasmus és a bronchospasmus kezelésére. Szájon át történő alkalmazása esetén a hatóanyag mennyisége egyszeri dózisban 5—350 mg lehet.
A megfelelő gyógyszerészeti alkalmazási formák lehetnek például a tabletták, kaszulák, kúpok, oldatok emulziók vagy diszpergálható porok. A megfelelő tablettákat például a hatóanyagnak vagy hatóanyagoknak ismert segédanyagokkal például közömbös hígítószerekkel, így kalcium-karbonáttal vagy magnéáum-sztearáttal vagy talkummal és/vagy a depot-hatás elérését célzó szerekkel, így karboxi-polimetilénnel, karboxi-metil-cellulózzal, cellulóz-acetát-ítaláttal vagy polivinil-acetáttal való összekeverésével nyerhetjük. A tabletták több rétegből is állhatnak.
A drazsékat előállíthatjuk a tablettákhoz hasonlóan előállított drazsémagoknak a drazsébevonatokban szokásos anyagokkal való bevonásával, például kollidonnal vagy sellakkal, gumi arabicum-mal, talkummal, titán-dió xiddal vagy cukorral. A depot-hatás elérése céljából vagy az összeférhetetlenség elkerülésére a drazsémag több rétegből is állhat. Továbbá a depot-hatás elérése céljából a drazsébevonat is többrétegű lehet, amely drazsébevonatok előállításánál az előbb, a tablettáknál megnevezett segédanyagokat használhatjuk fel.
A találmány szerinti hatóanyagokat, illetve hatóanyagkombinációkat tartalmazó oldatokban lehet még édesítőszer így szacharin, ciklamát, glicerin vagy cukor, valamint ízjavító anyag, például aromaanyagok így vanília vagy narancsextraktum. Ezenkívül tartalmazhatnak szuszpenziós segédanyagokat vagy sűrítőanyagokat így nátrium-karboxi-metÜ-cellulózt, nedvesitőszereket így zsíralkoholoknak etilén-oxjddal alkotott kondenzációs termékét vagy védőanyagokat így 1 -hidroxi -benzoátot.
Az egy vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációt tartalmazó kapszulák előállítására a hatóanyagokat közömbös hordozóanyagokkal így tejcukorral vagy szorbittal elkerverjük és zselatinkapszulába töltjük.
A megfelelő kúpokat, például az erre a célra szánt hordozóanyagok így netrális zsírok vagy polietilén-glikol vagy ezek származékainak összekeverésével állíthatjuk elő.
A bronchospasmolitikus légúti megbetegedések kezelésére a hatóanyagokat a szokásos módon aeroszolokká dolgozzuk fel és spray-dobozokba töltjük (előnyösen adagolási utasítással). Egyszeri terápiás dózis 5-500 γ lehet, előnyösen 50-2S0 γ, ami 0,007 1% hatóanyagtartaíomnak felel meg.
A találmány szerinti hatóanyagokat még más hatóanyagokkal is keverhetjük, például mucolytica-val így Bromhexin-nel vagy ciszteinnel és így úgynevezett kombinációs preparátum formájában adhatók be.
A következő példák magyarázzák a találmányt anélkül azonban hogy a találmányt a példák esetére korlátoznánk.
1. példa
a. ) 6,11 -Dihidro-dibenzo[b,e]tiepín-l 1 -szkopinéter
195,5 g (1,26 mól) szkopint előállítható a következő szerzők szerint vagy hasonló módon: G. Wemer és társai Tetrahedron Letters 14, 1283 (1967), R Willstatter és társai Bér. dtsch. chem. Soc. 79, 665 (1957), H. L. Schmidt és társai Uebigs Ann. Chem. 688, 228 (1965) feloldunk 600 πτζvízmentes diklór-metánban és ebben az oldatba 40 °C-on, három órán belül be csepegtetjük 156,5 g (0,63 mól) 1 l-klór-6,11-diiiidro-dibenzo[b,e]tiepinnek (előállítható M. Protiva és társai, illetve V. Seidlova és társai előbb megadott publikációi szerint) 200 ml vízmentes diklór-metánban készült oldatát. 40 °C-on 3 nap múlva a reakció befejeződik és a kivált kristályokat (szkopin-hidroklorid 110 g) leszivatjuk és diklór-metánnal mossuk. Az egyesített diklór-metános oldatokat ezután vízzel majd 600 ml 1 n sósavval extraháljuk, a díklór-metános fázist vízzel semlegesre mossuk és az egyesített vizes fázisok kémhatását vizes nátrium-karbonát oldattal (66 g nátrium-karbonát 200 ml vízben) alkálikussá tesszük, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített alkálikus, diklór-metános fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és a diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
A desztillációs maradék: 189 g fehér, kristályos anyag, amit aktívszenes kezelés után acetonitrilből átkristályosítunk.
159,8 g (69,4%) fehér, kristályos, címszerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 174-175 °C.
A vegyület létezését az elemanalizis és a spektrumok is bizonyítják.
b. ) 6.1 l-E>ihidro-dibenzo[b,e]tiepin-l 1-szkopinéter
-metobromid
2,00 g (0,0055 mól) 6,ll-dihidro-dibenzo[b,e] tiepin-ll-szkopinétert (amit az a.) pontban leírtak szerint nyertünk) 35 .ml vízmentes acetonitrilben feloldjuk, majd ezt az oldatot szobahőmérsékleten 2,6 g (0,0275 mól) metil-bromjddal reagáltatjuk. 24 óra múlva a kvaternerezési reakció befejeződik. A metobromidnak nagyobb méretekben való előállításánál relatíve hosszabb reakcióidők mutatkoztak és a metil-bromidnak nagyobb feleslege látszott célszerűnek.
Az acetonitrilt le desztilláljuk, a maradékot acetonitrillel felvesszük és éterrel túltelítjük. Ennek az eljárásának többszöri Ismétlés után a szilárd terméket vízben oldjuk, aktívszénnel tisztítjuk és a tiszta oldatot végül fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 47,4%.
1,2 g címszerinti vegyületet kapunk, mint fehér anyagot, aminek olvadáspontja 140 °C-nál kezdődik (meglágyulás közben). Az elemanalizis és a spektrumok szerint ennek a vegyületnek a monohidrátját kapjuk.
2. példa
6.11-Dihidro-dibenzo[b,e]tiepin-l 1-szkopinéter-metometán-ezulfonát
Az 1. példa a.) pontja szerint kapott 6,11-dihidro-dibenzo[b,e]tiepin-ll-szkopinéter 131,3 g-ját (0,36 mól) feloldjuk 400 ml vízmentes diklór-metánban, majd hozzáadunk 47,4 g (0,43 mól) metánszulfonsav-metilésztert és 40 °C-on keverés közben az elegyet reagáltatjuk. 6 óra múlva további 19 g (0,17 mól) metánszulfonsav-metilésztert adunk a reakcióelegyhez. 24 óra Összreakcióidő elteltével a kvaternerezési reakció befejeződik. A kivált kristályokat leszivatjuk és diklór-metánnai mossuk. 1. frakció: fehér, kristályos nyerstermék, súlya: 149,6 g, olvadáspontja: 236-237 °C (bomlik). A diklór-metános oldathoz további 8,5 g (0,08 mól) metánszulfonsav-metilésztert adunk és újabb 24 óra hosszat 40 °C-on reagáltatjuk. A tökéletes átalakuláshoz még újabb 8,5 g (0,08 mól) metánszulfonsav-metilészter és további 24 óra reakcióidő szükséges. Diklór-metános mosás után 2. frakcióként 18,1 g kristályos nyersterméket kapunk, ami nek olvadáspontja: 236-237 °C (bomlik). Mjndké kristályfrakciót együtt feloldjuk metanolban és aktív szénnal tisztítjuk, majd a metanolos oldatot aceto nitril hozzáadása után csökkentett nyomáson addig pároljuk, amíg a kristályosodás el nem kezdődik.
137.7 g címszerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos anyagként, aminek olvadáspontja: 236-237 °C (bomlik). Kitermelés: 80,4%.
A vegyület létezését az elemanalizis és a spektrumok is bizonyítják.
3. példa
a. ) 6,11 -Dihidro-dibenzofb ,e]tiepin-l 1 -N-etil-norszkopinéter
Ennek a vegyületnek az előállításánál az 1. példa a.) pontja szerint járhatunk el. Az N-etil-norszkopint ,aszkopini 1. példa a.) pontja szerinti előállításához hasonlóan nyerhetjük a megfelelő N-etil-norszkopinból.
5,5 g (0,032 mól) N-etil-norszkopint 50 ml vízmentes toluolban oldunk és ebben az oldatba 80 °Con 10 percen belül becsepegtetjük 4,0 g (0,016 mól) ll-Üór-6,ll-dihldro-dibenzo[b,e]tieplnnek 30 ml vízmentes toluolban készült oldatát. 80 °C-on 6 óra hosszat reagáltatjuk. A termék feldolgozását az 1. példa szerint végezzük el.
5.7 g címszerlnti vegyületet kapunk fehér, kristályos anyagként (acetonitrilből), aminek olvadáspontja: 128-130 ’C. Kitermelés: 93,4%.
A vegyület létezését az elemanalizis és a spektrumok is bizonyítják.
b. ) 6,1I-Dihjdro-dibenzo[b,e]tiepin-l 1-N-etil-norszkopinéter-metobromid
A 3. példa a.) pontja szerint kapott 6,11-dihidrodlbenzo[b,e]tiepin-Il-N-etil-norszkopinéter 2,0 grammját (0,0053 mólt) 14 ml vízmnetes acetonltrilben oldjuk és 3,75 g (0,04 mól) metil-bromidot adunk hozz, majd 48 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Az acetonitrilt le desztilláljuk, a bepárlási maradékot acetonitrilben felvesszük és éterrel túltelítjük. Ennek az eljárásnak többszöri ismétlése után a szilárd terméket vízben oldjuk, aktívszénnel tisztítjuk és végül a tiszta oldatot fagyasztva szárítjuk.
1,5 g címszerintí vegyületet kapunk, mint fehér, szilárd anyagot, aminek olvadáspontja 130 ’C-on kezdődik meglágyulás közben. Kitermelés: 60,0%.
Áz elemanalizis és a spektrumok alapján ez a vegyület mólonként fél mól vizet tartalmaz.
Az eddigi előiratok alapján még a további vegyületeket állíthatjuk elő:
4. példa
6,11 -Dihjdro-dibenzo[b,ejtlepin-l I -N-etil-norszkopinéter-metometánszulfonát
Előállítása a 2. példához hasonlóan történik.
5. példa
6,1 l-Dihidro-dibenzo[b,e]tiepin-l 1-N-n-porpil-norszkopinéter és -metobromid, illetve -metometánszulfonát
Előállításuk az 1., illetve 2. példához hasonlóan történik.
6. példa
6,1 l-Dihidro-dibenzo[b,e]tiepin-l 1-N-izopropjl-norszkopinéter és -metobromid, illetve -metometánszulfonát
Előállításuk az 1. és 2. példához hasonlóan történik.
Példák a gyógyszerkészítmények előállítására:
A.) Tabletták tabletta tartalmaz:
6,11 -Dihidro-dibenzo[b,eltiepln-l 1-N-etil-norszkopinéter-metobromid 10,0 mg tejcukor 76,0 mg burgonyakeményítő 30,0 mg zselatin 3,0 mg magnézium-sztearát 1,0 mg
Előállítási eljárás:
A hatóanyagot tízszeres mennyiségű tejcukorral intenziven eldörzsöljük. A kapott elegyet elkeverjük a maradék tejcukorral, valamint a burgonyakeményítővel és 10%-os vizes zselatinoldattal 1,5 mm-es szitán keresztül granuláljuk. 40 °C-on szárítjuk. A megszárított granulátumot 1 mm-es szitán eldörzsölj ük és a magnézium-sztearáttal összekeverjük. Az elegyből tablettákat préselünk.
Tablettasúly: 120 mg
Bélyeg: 7 mm lapos, osztórovátkával
B.) Drazsék 1 drazsémag tartalmaz:
6,11 -Díhidro<libenzo[b,e]tiepin-11 -szkopinéEer-metometánszulfonát 10,0 mg tejcukor 23,0 mg kukoricakeményítő 14,5 mg polivinil-pirrolidon 2,0 mg magnézium-sztearát . 0,5 mg
Előállítási eljárás:
A hatóanyagot tízszeres mennyiségű tejcukorral intenzíven eldörzsöljük, majd a kapott elegyet a maradék tejcukorral és a kukoricakeményítővel elkeverjük majd a polivinil-pirrolidon 15%-os vizes oldatával 1 mm-es szitán keresztül granuláljuk. A 40 ’C-on meg4
189.675 szárított masszát az előbbi szitán eldőrzsöljük, magnézlum-sztearáttal elkeverjük és végül drazsémagokká
Öük.
ímagsúly: 50 mg Bélyeg: 5 mm domborított
Az így előállított drazsémagokat az Ismert módon bevonattal látjuk el, ami lényegében cukorból és tálkuniból Ál. A kész drazsékat méhviasz segítségével polírozzuk.
Drazsésúly: 85 mg
C.) Cseppek összetétel:
6,11 -Dihidro-dibenzo[b,e]tiepln-l 1szkopinéter-metobromid 0,125 g szacharin-nátrium Ö,3O0g szorbinsav 0,100 g etanol 30,000 g aromaanyagok 1,000 g desztillált víz 100,000 g
Előállítási eljárás:
A hatóanyag és a likőreszencia etanolos oldatát elegyítjük a szorbinsav és a szacharin vizes oldatával, majd az oldatot szálmentesre szűrjük.
ml oldat 0,125 mg-of tartalmaz.
D. )Ampullák ! ampulla tartalmaz:
6,1 l-Dmidro-dibenzo[b,e]tiepin-l 1-N•etil-norszkopinéter-metometánszulfonát 0,5 mg borkősav 150,0 mg desztillált víz 3,0 ml
Előállítási eljárás:
A desztillált vízben egymásután feloldjuk a borkősavat, polietilén-glikolt & a hatóanyagot. Desztillált vízzel a megadott térfogatra feltöltjük és csíramentesre szűrjük.
Töltés: fehér, 3 ml-es ampullákba nitrogén védőgáz alatt. Sterilizáció: 20 perc 120 6C-on.
E. ) Kúpok kúp tartalmaz
6,11 -Dihidro-dibenzo[b,e]tiepin-l 1-Nizopropil-norszkopinéter-metobromid 0,25 mg tejcukor . 4,75 mg kupmassza (például Witspsol W 45) 1695,0 mg
Előállítási eljárás:
A hatóanyagot tejcukorral eldrözsöljük, majd a kapott elegyet bemerülő homogenizátor segítségével a megolvasztott majd 40 °C-ra lehűtött kúpmasszába bekeverjük.
Ezután lehűtjük 37 °C-ra, majd a masszát enyhén előhűtött formákba öntjük.
Kúpsúly: 1,7 g
F.) Aeroszolok
6,11 -Dihjdro-dibenzo[b,e]tiepin-l 1 -szkopinéter-metbromid 0,007-0,7% felületaktív anyag például szorbitantrioleát 0,5-2,0% ' ” monofluor-triklór- és difluor-diklór-metán 40:60 ad 100% működtetésenként adag 20-150 γ

Claims (4)

1 g Szabadalmi igénypontok
1. Eljárás az (I) általános képletű 6,11-dihjdro-dibenzojb ,e jtiepjn -1 - -N-alkil-norszkopinéterek előállítására - a képletben R egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkil-csoportot ésXehalogénato20 mot vagy 1—4 szénatomos alkánszulfonsav-csoportot jelent - azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Y könnyen lehasítható reakcióképes csoportot, előnyösen halogénatomot vagy szerves szulfonsav savmaradékát jelenti - egy (III) általános képletű vegyülettel reagál26 tatunk — a képletben R jelentése az előbb megadott —, majd a kapott (la) általános képletű vegyületet (IV) általános képletű kvaternerzőszerrel kezeljük a képletben R és X jelentése az előbb megadott.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I)általános képletű kvaterner vegyületek elöállításáráa, amelyek képletében R 1-
3 szénatomos alkilcsoport és X© jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R 1—3 szénatomos alkilcsoport.
jjg 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6,11-dihidro-dibenzo[b,e]tiepin-l 1-szkopinéter-metometánszulfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy
6,1 l-dihjdro-dibenzo[b,e]tipein-l 1-szkopinétert metánszulfonsav-metilészterrel reagáltatunk.
4. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű kva40 terner vegyületet - a képletben R és X© az 1. igénypontban megadott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve
45 gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk.
HU831023A 1982-03-26 1983-03-25 Process for preparing new quaternary 6,11-dihydro-dibenzo/b,e/thiepine-11-n-alkyl-norscopine ethers HU189675B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823211185 DE3211185A1 (de) 1982-03-26 1982-03-26 Neue quartaere 6,11-dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-n-alkyl- norscopinether und verfahren zu deren herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189675B true HU189675B (en) 1986-07-28

Family

ID=6159392

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU831023A HU189675B (en) 1982-03-26 1983-03-25 Process for preparing new quaternary 6,11-dihydro-dibenzo/b,e/thiepine-11-n-alkyl-norscopine ethers

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4608377A (hu)
EP (1) EP0090195B1 (hu)
JP (1) JPS58174380A (hu)
KR (1) KR900004143B1 (hu)
AT (1) ATE16591T1 (hu)
AU (1) AU554262B2 (hu)
CA (1) CA1254564A (hu)
CS (2) CS236790B2 (hu)
DD (2) DD215547A5 (hu)
DE (2) DE3211185A1 (hu)
DK (1) DK164703C (hu)
ES (2) ES8402290A1 (hu)
FI (1) FI73995C (hu)
GR (1) GR77437B (hu)
HU (1) HU189675B (hu)
IE (1) IE55110B1 (hu)
IL (1) IL68230A0 (hu)
NO (1) NO158741C (hu)
NZ (1) NZ203696A (hu)
PH (1) PH20502A (hu)
PL (1) PL138982B1 (hu)
PT (1) PT76420B (hu)
SU (1) SU1144618A3 (hu)
YU (1) YU42847B (hu)
ZA (1) ZA832135B (hu)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3215493A1 (de) * 1982-04-26 1983-11-03 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3215490A1 (de) * 1982-04-26 1983-11-03 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neues vorprodukt, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung
CN1426401A (zh) * 2000-04-27 2003-06-25 贝林格尔英格海姆法玛公司 新的长效倍他米美类药物(betamimetics)其制备方法,及其作为药物组合物的用途
CA2395653C (en) * 2000-10-12 2006-05-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg New inhalable powder containing tiotropium
US6908928B2 (en) 2000-10-12 2005-06-21 Bi Pharma Kg. Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
US6852728B2 (en) 2000-10-14 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
US6706726B2 (en) 2000-10-14 2004-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
US20020137764A1 (en) * 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20020151541A1 (en) * 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
DE10062712A1 (de) * 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden
US20020111363A1 (en) * 2000-10-31 2002-08-15 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20020193392A1 (en) * 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
US20030013675A1 (en) * 2001-05-25 2003-01-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases
US20030070679A1 (en) * 2001-06-01 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Capsules containing inhalable tiotropium
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
DE10141377A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
US6919325B2 (en) * 2001-09-14 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts
DE10200943A1 (de) 2002-01-12 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
US7405224B2 (en) * 2002-01-31 2008-07-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
US6790856B2 (en) * 2002-01-31 2004-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments
US7309707B2 (en) * 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
US7311894B2 (en) * 2002-03-28 2007-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations containing an anticholinergic
US7244415B2 (en) * 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
CA2479919C (en) * 2002-04-04 2011-05-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powder formulations suitable for inhalation
US20030235538A1 (en) * 2002-04-09 2003-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for the administration of an anticholinergic by inhalation
US7417051B2 (en) * 2002-04-12 2008-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic
US7084153B2 (en) * 2002-04-12 2006-08-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic
US7763280B2 (en) * 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
DE10345065A1 (de) * 2003-09-26 2005-04-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
US20070167480A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-19 Sicor Inc. Pure and stable tiotropium bromide
US20080051582A1 (en) * 2006-07-10 2008-02-28 Sicor Inc. Process for the preparation of tiotropium bromide

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1102167B (de) * 1957-09-26 1961-03-16 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von Scopinaethern
CH476015A (de) * 1965-06-28 1969-07-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Tropanäther
CH582699A5 (hu) * 1973-03-26 1976-12-15 Sandoz Ag

Also Published As

Publication number Publication date
ES520988A0 (es) 1984-01-01
FI830979A0 (fi) 1983-03-23
DD215547A5 (de) 1984-11-14
FI830979L (fi) 1983-09-27
NZ203696A (en) 1985-08-16
IL68230A0 (en) 1983-06-15
DK164703B (da) 1992-08-03
PT76420A (de) 1983-04-01
JPS58174380A (ja) 1983-10-13
DE3361261D1 (en) 1986-01-02
CS236790B2 (en) 1985-05-15
PL138982B1 (en) 1986-11-29
DK94783A (da) 1983-09-27
FI73995B (fi) 1987-08-31
PH20502A (en) 1987-01-21
AU1286683A (en) 1983-09-29
DE3211185A1 (de) 1983-09-29
EP0090195B1 (de) 1985-11-21
NO831084L (no) 1983-09-27
FI73995C (fi) 1987-12-10
YU70783A (en) 1985-12-31
ZA832135B (en) 1984-11-28
DK164703C (da) 1992-12-21
DD210276A5 (de) 1984-06-06
ES520985A0 (es) 1984-01-16
PT76420B (pt) 1986-02-04
YU42847B (en) 1988-12-31
DK94783D0 (da) 1983-02-25
PL241175A1 (en) 1984-01-30
ES8402290A1 (es) 1984-01-16
NO158741C (no) 1988-10-26
SU1144618A3 (ru) 1985-03-07
CA1254564A (en) 1989-05-23
GR77437B (hu) 1984-09-14
KR900004143B1 (ko) 1990-06-16
US4608377A (en) 1986-08-26
CS410591A3 (en) 1992-06-17
NO158741B (no) 1988-07-18
EP0090195A1 (de) 1983-10-05
ATE16591T1 (de) 1985-12-15
IE55110B1 (en) 1990-06-06
ES8401971A1 (es) 1984-01-01
IE830671L (en) 1983-09-26
KR840004106A (ko) 1984-10-06
AU554262B2 (en) 1986-08-14
JPH0358347B2 (hu) 1991-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU189675B (en) Process for preparing new quaternary 6,11-dihydro-dibenzo/b,e/thiepine-11-n-alkyl-norscopine ethers
US4042700A (en) Quaternary N-β-substituted N-alkyl-nortropine benzilates
PL101951B1 (pl) A method of producing new ether derivatives of oxime
EA007580B1 (ru) Комбинация, содержащая производные тропана, полезные в терапии
IE59056B1 (en) 4-benzyl-1-(2h)-phthalazinone derivatives
US4857301A (en) Sulfonamide compounds, compositions and method of use
US5442078A (en) Intermediates for specific 5-HT3 antagonists
US4376123A (en) Hexahydroazepinyloxy-chromones useful as antidepressants
GB1581500A (en) Pyridobenzodiazepines
KR910006986B1 (ko) 치환된 5,11-디하이드로-6H-디벤즈[b,e]아제핀-6-온의 제조방법
BE823841A (fr) Derives de 5-(1-hydroxy-2-amino substitue) alkyl-8-carbostyryle substitue et de 5-(1-hydroxy-2-amino substitue) alkyl-8-(3,4-dihydro) carbostyryle substitue et leur procede de preparation
EP0564650B1 (en) Quinoline derivative
JPH0559049A (ja) Ｎ−（アリールオキシアルキル）ヘテロアリール−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、中間体およびそれらの製法
US8394824B2 (en) Quinuclidine compounds having quaternary ammonium group, its preparation method and use as blocking agents of acetylcholine
EP0440119A1 (en) Imidazopyridazine compounds, their production and use
CA1325804C (en) Thienotricycles for the treatment of bronchial diseases
US5010084A (en) Imidazoquinolone derivatives
KR940006635B1 (ko) 1-옥사-2-옥소-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체와 그들을 포함하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법
HU187294B (en) Process for preparing theophylline-piperazine derivative
CA1304369C (en) Azoniaspironortropanol esters and processes for the preparation thereof
HU208137B (en) Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US3651087A (en) Dibenzothiazepine ether intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee