CS236790B2 - Processing of new quartery 6,uu-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-n-alkyl-norskpinether - Google Patents
Processing of new quartery 6,uu-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-n-alkyl-norskpinether Download PDFInfo
- Publication number
- CS236790B2 CS236790B2 CS832040A CS204083A CS236790B2 CS 236790 B2 CS236790 B2 CS 236790B2 CS 832040 A CS832040 A CS 832040A CS 204083 A CS204083 A CS 204083A CS 236790 B2 CS236790 B2 CS 236790B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dihydrodibenzo
- compounds
- formula
- thiepine
- solution
- Prior art date
Links
- 238000012545 processing Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 6
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 3
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 3
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N Scopine Natural products CN1C2CC(O)CC1C1C2O1 FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 2
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N scopine Chemical compound C([C@@H]1N2C)[C@H](O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQISPVJWRLHHLT-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxycyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(O)CC=CC=C1 XQISPVJWRLHHLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FROLNLCCDLJCTP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O FROLNLCCDLJCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJGNHSWJROFFMV-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydrobenzo[c][1]benzothiepine Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2CC2=CC=CC=C12 GJGNHSWJROFFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- FKKFMCSXGHRBON-UHFFFAOYSA-N benzo[d][1]benzothiepine Chemical group S1C=CC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12 FKKFMCSXGHRBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000012886 linear function Methods 0.000 description 1
- 235000020094 liqueur Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000012887 quadratic function Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- BBBRAOXIMQHVCR-QYRWGYAXSA-N scopine hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1N2C)C(O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 BBBRAOXIMQHVCR-QYRWGYAXSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical group FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/08—Diarylmethoxy radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových kvartérnlch 6,ll-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-N-alkyl-no.rrkopmetherů obecného vzorce I
Nové sloučeniny obecného vzorce I se podle tohoto vynálezu připravují reakcí sloučenin obecného vzorce II
v němž
X znamená snadno anionicky odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu, výhodně atom chloru nebo· bromu, nebo zbytek organické sulfonové kyseliny, jako mesylový nebo: tosylový zbytek, se skopinem popřípadě s N-alkylno-rskopiny obecného vzorce III v němž
v němž
R znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 3 atomy uhlíku a
Xl_) znamená íarmakologicky nezávadný aniont, jako atom halogenu nebo zbytek organické sulfonové kyseliny, které mají cenné farmakologické vlastnosti.
R má shora uvedený vyžne m, a následující kvr.ríernizící takto získaných terciárních sloučenin obecnóho vzorce Ia
v němž
R má shora uvedený význam, působením kvarternizačních činidel obecného vzorce IV
СНз—X (IV) v němž
X má shora uvedený význam.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II lze získat analogicky podle postupů známých z literatury za požití ftalidu jako výchozí látky (srov. následující publikace:
M. Protiva a další, Experientia XVIII /7/, 326 /1962/
M. Protiva a další, Collection Czechoslow. CHem. Commun. 29, 2176 /1964/
V. Seidlová a další, Monatshefte der Chemie 96, 653 /1965/).
Tento způsob syntézy probíhá například podle dále znázorněného schématu:
O
Ή
238790
Sloučeniny obecného vzorce III jsou zčásti známé z literatury, zčásti se mohou získává си sobě známými způsoby. Také sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé z literatury.
Sloučeniny obecných vzorců I · a Ia mají v dibenzсthiepinсvém zbytku jeden asymetrický atom uhlíku a vznikají tudíž při shora popsané syntéze jako racemická směs dvou opticky aktivních enantiomerů.
Nové kvartérní soli mají na izolovaném orgánu a při pokusu na psu ve formě aerosolu jak dobrý anticholinergní, tak i antihistaminový účinek v dobře vyváženém poměru, který· je zvláště vhodný pro použití těchto látek jako bronchospasmolytik a tím předčí tyto nové kvartérní soli známá broncholytika, jako například ipratropiumbiOmid, který je znám jako' produkt na trhu.
Jako účinné se přitom výhodně ukázaly takové sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená nižší alkylovou skupinu, jako methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo isсpropylovou skupinu. Zvláště cenným je například 6,ll-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-skopinether-methomethansulfonát.
Dobře účinné jsou také odpovídající terciární meziprodukty obecného vzorce Ia, avšak zde je nutno spíše počítat s vedlejšími účinky jako je sucho v ústech, mydriasa a podobně.
Měření účinnosti se přitom provádí podle následujících předpisů:
a) Spasmolýza na izolovaném orgánu (střevo morčete] in vitro
Pokusy se provádějí na izolovaném konečníku morčete podle R. Magnuse, Pflúgers Arch. 102, 123 (1904). Asi 2 cm dlouhý kousek konečníku morčete usmrceného^ ranou do týla se suspenduje v orgánové lázni za použití Looke-Ringerova roztoku. Teplota orgánové lázně činí 35 °C. Kontrakce podélného svalu vyvolané spasmogenem (acetylcholinem, popřípadě histaminem] se registrují na kymografu. Spasmolytikum, popřípadě srovnávací standard [například atropin, popřípadě diphenhydramin) se přidá 90 sekund před přidáním spasmogenu do orgánové lázně (preventivní metoda). Jak srovnávací standard, tak i testované spasmolytikum se dávkují ve stoupajících koncentracích tak, aby účinek spasmogenu způsobil inhibici mezi 10 °/o a 90 ·%.
Pokusy se provádějí na poloautomatickém zařízení pro spasmolýzu (výrobek firmy Bundschuh, Griesheim). Vyhodnocují se jen takové přípravky, pro· které se jak pro srovnávací standard, tak pro testované spasmolytikum dá na stejném kousku střeva stanovit křivka závislosti dávky na účinku.
b] Bronchospasmolýza u psů
Účelem zkoumání je testování broncho spasmolytického účinku u psů po podání různých aplikačních forem.
Pokusy se provádějí na psech rasy „Beagle“ obého pohlaví s tělesnou hmotností 10 až 14 kg. Jako narkotikum slouží směs chloralosy a urethanu (8 g · chloralosy, 40 g urethanu ve 100 ml destilovaná vody], která se podává injekčně v dávce 1,5 ml/kg i. v.
Operační technika:
Základním předpokladem pro uspořádání pokusu, který popisují KONZETT, H. a R. ROSSLER, Arch, exper. Path. und Pharmakol. 195, 71 · (1940) je absolutně těsný registrační systém. Pokusní psi se nejprve intubují tracheálním tubusem, opatřeným nafukovatenou manžetou. Krevní tlak se měří krvavou cestou v levé A. carotis pomocí Stathamova převáděče. K usnadnění i. v. aplikace se do pravé V. femoralis zavede katetr s definovaným objemem. Před otevřením hrudníku v místě Proč, xiphoideus se pokusné zvíře připojí na dýchací přístroj · (výrobek firmy Havard, model 607). Frekvence dýchání činí 16 až 18./min, tlak dýchání 1216 až 1621 Pa. Stejně jako při originální metodě podle Konzetta a Rosslera se oba vagy přeruší; bronchospasmus se vyvolá rychlou i. v. injekcí acetylcholinu, popřípadě histaminu v intervalech 5 minut. Registrace krevního tlaku, bronchospasmu a srdeční frekvence se provádí na polygrafu (Grass).
a) Po intravenózní aplikaci:
Po ·dosažení · konstantních křečí lze intravenózně aplikovat testovanou látku, popřípadě srovnávací standard. Aplikace látky se provádí vždy 1 minutu před injekcí acetylcholinu, popřípadě histaminu. Vyhodnocuje se procentuální potlačení křečí a trvání účinku (poločas), tj. čas, který uplyne do okamžiku, kdy je přítomna ještě polovina účinku látky.
b) Po aplikaci vodného aerosolu:
Aby při popsaném uspořádání pokusu bylo možno použít aerosolů, zařadí se mezi dýchací přistroj a pokusné zvíře, pokud možno v blízkosti tracheální kanyly Woulfesche-ho láhev o obsahu 5 litrů. Tato- láhev je oopatřena · trojcestnými kohouty tak, aby pro dýchání existovaly následující možnosti:
a) dýchací přístroj — první trojcestný kohout — mezikus — druhý trojcestný kohout — pokusné zvíře,
b) dýchací přístroj — první trojcestný kohout — Woulfesche-ho láhev — druhý trojcestný kohout — pokusné zvíře.
Přímá cesta (a) slouží k dýchání během
3 6 7 9 Π
Ί pokusu, zatímco^ cesty přes láhev (b)-se používá při přivádění aerosolu.
Výroba a aplikace aerosolu:
Vypouštěcí hrdlo inhalátoru (výrobek firmy Dráger, Lilbeck model M 12 123) se vede pryžovou zátkou takové velikosti, aby zapadla do spodního zábrusového otvoru Woulfesche-ho láhve. Za tohoto . uspořádání se převádí vodný roztok testované látky na mlhu a aerosol se fouká . do láhve. Převádění na mlhu se provádí zaváděním proudu kyslíku 15 litr/min po dobu 30 sekund. Aby se při aplikaci zamezilo přimíchávání vzduchu z místnosti a aerosolu v láhvi, . zakryje se vpouštěcí část Woulfesche-ho láhve ochranným gumovým krytem. Vzduch z dýchacího přístroje nadouvá gumový ochranný kryt a strhává z láhve aerosol, · který se přivádí k pokusnému zvířeti. Po aplikaci se trojcestné kohouty opět přestaví tak, aby dýchání probíhalo mimo láhev.
Při každé aplikaci se 1,5 minuty před injekcí . acetylcholinu aplikuje aerosol (5 zdvihy čerpadel). Vyhodnocuje . se procentuální inhibice acetylcholinového spasmu, nástup maxima účinku, . poločas, jakož i účinek na pokles krevního tlaku, který je podmíněn podáním acetylcholin.
Statické vyhodnocení:
Pomocí metody nejmenších. čtverců se hodnotám přiřadí lineární a kvadratická funkce. Účinnost jednotlivých vzorků se zkouší analýzou variace na statickou významnost. Metodou, kterou popsal Finney, se provede výpočet · hodnot EDso, popřípadě ECso s příslušným rozsahem spolehlivosti (P = 0,95).
Sloučeniny obecného vzorce I, které se vyrábí postupem podle předloženého vynálezu, · se na základě svých farmakologických vlastností dobře ' hodí k léčení křečí a bronchiálních křečí. Jako jednotlivá dávka pro orální aplikaci přichází přitom v úvahu množství účinné látky 5 až 350 mg.
Vhodnými farmaceutickými aplikačními formami jsou například tablety, . kapsle, čípky, sirupy, emulze nebo dispergovatelné prášky. Příslušné tablety . se mohou získat například smísením účinné látky nebo . účinných látek se . známými pomocnými látkami, jako například s inertními ředidly, jako. je . uhličitan vápenatý nebo horečnatá sůl stearové kyseliny nebo mastek, nebo/a prostředky k dosažení depotního účinku, jako . je karboxypolymethylen, karboKymethylcelulóza, acetát-ftalát celulózy nebo polyvinylacetát.
Tablety mohou sestávat také z několika vrstev.
Odpovídajícím způsobem . se . mohou vyrábět dražé povlékáním jader, která . se vyrobí analogicky jako tablety, za použití prostředků, které se obvykle používají pro povlékání jader dražé, jako například kolidonu nebo šelaku, arabské gumy, mastku, oxidu titaničitého nebo cukru. K dosažení depotního účinku nebo· k zamezení inkompatibility může jádro sestávat také z několika vrstev. Obdobným způsobem může také obal dražé sestávat k dosažení depotního účinku z několika vrstev, přičemž se mohou používat pomocné látky zmíněné shora . v případě tablet.
Sirupy účinných látek podle vynálezu, popřípadě kombinací účinných látek mohou navíc obsahovat ještě sladidlo, jako sacharin, cyklamát, glycerin nebo cukr, . jakož i prostředky zlepšující chuť, například aromatické látky, jako vanilin nebo extrakt z pomerančů. Kromě toho mohou obsahovat pomocné suspenzní prostředky nebo zahušťovadla, jako natrшmkaгboxymsthylcslulózu, smáčedla, například kondenzační produkty mastných alkoholů s ethylenoxidem, nebo ochranné látky, jako. 1-hydroxybenzoát.
Kapsle obsahující jednu nebo; několik účinných látek, popřípadě kombinaci účinných látek se mohou vyrábět například tím, že se účinné látky smísí s inertními nosnými látkami, jako je laktóza nebo sorbitol a plní se . do· želatinových kapslí.
Vhodné čípky se dají připravovat například smísením nosných látek, které se předpokládají pro tento, účel, jako· jsou neutrální tuky neboi' polyethylenglykol, popřípadě jeho deriváty.
K ošetřování brončhospasmolytických onemocnění dýchacích cest se účinné látky zpracovávají obvyklým způsobem na aerosoly a plní se do dóz (výhodně za použití dávkovacího zařízení). Jako terapeutická jednotlivá dávka přichází zde v úvahu množství 5 až 500 pg, výhodně 50 až 250 pg, což odpovídá obsahu účinné látky 0,007 aŽ 1 %.
Účinné látky podle vynálezu se mohou mísit také s dalšími účinnými látkami, například s mukolytiky, jako je bromhexin nebo cystein a potom se aplikují ve formě tzv. kombinovaných přípravků.
Následující příklady vynález blíže objasňují, aniž by jeho obsah nějakým způsobem omezovaly.
A. Příklady ilustrující způsob výroby:
Přikladl
a) 6,11-Dihydrodibenzo [b,e ]thiepin-Π-β^ρΐηθΏ^
195,5 -g (1,26 mo)J skupinu (výroba této látky je možná analogicky a podle postupů, které popsali G. Werner a další, Tetrahedron Letters 14, 1283 /1967/, R. Willstatter a další, Ber. dtsch. chem. Ges. 56, 1079/1923/, J. Meinwald a další, J. Amer. chem. Soc. 79, 665 /1957/, H. L. Schmidt a další, Leibigs Ann. Chem. 688, 228 /1965/) se rozpustí v 600 ml absolutního methylench^^ a k tomuto roztoku se při teplotě . 40 °C přikape roztok 156,5 g . (0,63 mol) ll-chlor-OJl-di236799 hydrodibenzo [ b, e ] thiepinu (příprava této sloučeniny se provádí podle shora citovaných prací M. Protivy a dalších, popřípadě V. Seidlové a dalších) ve 200 ml absolutního methylenchloridu během 3 hodin. Po 3 dnech reakční doby při teplotě 40 °C se reakce přeruší, vyloučené krystaly (skopinhydrochlorid 110 g) se odfiltrují a promyjí se methylenchloridem. Spojené methylenchloridové roztoky se potom extrahují vodou, potom 600 ml IN roztoku chlorovodíkové kyseliny, methylenchloridová fáze se promyje vodou do neutrální reakce a spojené vodné fáze se zalkalizují vodným roztokem uhličitanu sodného (66 g uhličitanu sodného a 200 ml vody) a. extrahují se methylenchloridem. Spojené alkalické methylenchloridové fáze se vysuší síranem sodným a methylenchlorid se oddestiluje za sníženého tlaku.
Destilační zbytek: 189 g bílých krystalů, které se překrystalují z acetonitrilu (za použití aktivního uhlí).
Výtěžek: 159,8 g (69,4 % teorie). Bílé krystaly tají při: 174 až 175 °C.
Přítomnost této, sloučeniny je potvrzena elementární analýzou a spektry.
b) 6,11-Dihydrodibenzo| b,e Jthiepin-ll-skopinether methobromid
2,0 g (0.0055 mol) shora popsaným způsobem získaného 6,ll-dihydrodibenzo[b,eJthiepin-ll-skopinetheru se nechá reagovat ve 35 ml absolutního acetonitrilu při teplotě místnosti s 2,6 g (0,0275 mol) methylbromidu. Po 24 hodinách se kvarternizace přeruší. Ukázalo se, že při výrobě methobromidu ve větším měřítku jsou účelné relativně dlouhé reakční doby a větší nadbytek methylbromidu.
Acetonitril se oddestiluje, zbytek se vyjme acetonitrilem a roztok se v nadbytku nasytí etherem. Po několikerém opakování tohoto postupu se pevný produkt rozpustí ve vodě, roztok se vyčeří aktivním uhlím a čirý roztok se potom suší vymrazováním.
Výtěžek: 1,2 g (47,4 % teorie).
Bílá látka o teplotě tání od 140 °C (za meknuty).
Podle elementární analýzy a spekter je přítomna uvedená sloučenina ve formě monohydrátu.
Příklad 2
6,ll-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin.-ll-skopinether-methomethansulfonát
131,3 g (0,36 mol) 6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-ll-skopinetheru vyrobeného podle příkladu la), se rozpustí ve 400 ml absolutního methylenchloridu, к roztoku se přidá 47,4 g (0,43 mol) methylestaru methansulfonové kyseliny a reakce se provádí při teplotě 40 °C za míchání. Po 6 hodinách se přidá dalších 19 g (0,17 mol) methylesteru methansulfonové kyseliny. Po celkové reakční době 24 hodin se kvarternizace přeruší. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se methylenchloridem. První podíl surových krystalů činí 149,6 g (bílé krystaly], teplota tání 236 až 237 °C (rozklad). К methylenchloridovému roztoku se přidá dalších 8,5 g (0,08 mol) methylesteru methansulfonové kyseliny a reakce se znovu provádí 24 hodin při teplotě 40 °C. Úplná konverze vyžaduje však další přídavek 8,5 g (0,08 mol) methylesteru methansulfonové kyseliny a reakční dobu dalších 24 hodin. Po promytí methylenchloridu se získá druhý podíl surových krystalů v množství 18,1 g (bílé krystaly), teplota tání 236 až 237 °C (rozklad). Obě frakce surových krystalů se společně čistí v methanolu aktivním uhlím a methanolický roztok se po přidání acetonitrilu zahustí za sníženého tlaku až ke krystalizaci.
Výtěžek: 137,7 g (80,4 % teorie).
Bílé krystaly, teplota tání 236 až 237 °C (rozklad). Přítomnost této sloučeniny je potvrzena elementární analýzou a spektry.
Příklad 3
a) 6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-N-ethylnorskopinether
Pří výrobě této sloučeniny lze postupovat stejně jako v příkladu la). N-ethylnorskopin se získá analogicky podle postupu, který je uveden pro skopin v příkladu la) z odpovídajícího N-ethylnorskopolaminu.
5,5 g (0,032 mol) N-ethylnorskopinu se rozpustí v 50 ml absolutního toluenu а к tomuto roztoku se při teplotě 80 °C během 10 minut prikape roztok 4,0 g (0,016 mol) 11-cblor-6,ll-dihydrodibenzo[b;e]íhiepinu v 30 mililitrech absolutního toluenu. Po 16 hodinách při teplotě 80 °C se reakce přeruší. Při zpracování se postupuje stejně jako v příkladu 1.
Výtěžek: 5,7 g (93,4 % teorie).
Bílé krystaly (z acetonitrilu), teplota tání 123 až 130 °C. Přítomnost této sloučeniny je potvrzena elementární analýzou a spektry.
b) 6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-N-ethylnorskopinether-methobromid
2,0 g (0,0053 mol) 6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-ll-N-ethylnorskopinetheru vyrobeného v předcházejícím stupni se nechá reagovat ve 14 ml absolutního acetonitrilu při teplotě místnosti s 3,75 g (0,04 mol) methylbromidu. Po 48 hodinách se kvarternizace přeruší. Acetonitril se oddestiluje, zbytek se vyjme acetonitrilem a roztok se v nad236790 bytku nasytí etherem. Po několikanásobném opakování tohoto postupu se pevný produkt rozpustí ve vodě, roztok se vyčistí aktivním uhlím a čirý roztok se potom suší vymrazováním.
Výtěžek: 1,5 g (60,0 % teorie).
Bílá pevná látka, teplota tání od 130 °C (za měknutí). Podle elementární analýzy a spekter je tato sloučenina přítomna ve formě polohydrátu.
Podle shora uvedených příkladů se dají vyrobit také sloučeniny uvedené v následujících příkladech.
Příklad 4
6,11-Dihydrodibenzo [ b,e ] thiepin-ll-N-ethylnorskopinether-methomethansulfonát (Tato sloučenina se připravuje analogicky podle příkladu 1, ppopřípadě 2).
Příklad 5
6.11- Dihydrodibenzo [b,e]thiepin-N-n-propylnorskopinether a jeho methobromid, popřípadě methansulfonát (Tyto sloučeniny se připravují analogicky podle příkladu 1, popřípadě 2).
Příklad 6
6.11- Dihydrobibenzo[b,e]thiepin-N-isopropylnorskopinether a jeho methobromid, popřípadě methomethansulfonát (Tyto sloučeniny se připravují analogicky podle příkladů 1 a 2).
B. Příklady ilustrující složení farmaceutických přípravků
A) Tablety tableta obsahuje:
6,11-dihydrodibenzo [ b,e ] thiepin-
-N-ethylnorskopinether-methobromid 10,0mg laktóza 76,0mg bramborový škrob 30,0mg želatina 3,0mg horečnatá sůl stearové kyseliny 1,0mg tí 10% vodného roztoku želatiny sítem o velikosti otvorů 1,5 mm. Granulát se vysuší při 40 °C. Vysušený granulát se znovu protluče sítem o velikosti otvorů 1 mm a přimísí se hořečnatá sůl stearové kyseliny. Ze směsi se lisují tablety.
Hmotnost jedné tablety: 120 mg.
Raznice: průměr 7 mm s rýhou.
B) Dražé jádro dražé obsahuje:
6,ll-dihydrodibenzo[ b,e ] thiepin-11-skopinether-methomethan-
| sulfonát | 10,0 mg |
| laktóza | 23,0 mg |
| kukuřičný škrob | 14,5 mg |
| polyvinylpyrrolidon | 2,0 mg |
| hořečnatá sůl stearové kyseliny | 0,5 mg |
| 50,0 mg |
Výroba:
Účinná látka se intenzívně roztírá s desetinásobným množstvím laktózy, potom se přimísí zbytek laktózy a kukuřičný škrob, směs se zvlhčí 15% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu a granuluje se sítem o velikosti otvorů 1 mm. Hmota vysušená při 40 °C se znovu protluče shora uvedením sítem, přimísí se hořečnatá sůl stearové kyseliny a poté se lisují jádra dražé.
Hmotnost jádra: 50 mg. Raznice: 5 mm (lenutá).
Takto získaná jádra dražé se známým způsobem opatřují povlakem, který v podstatě sestává z cukru a mastku. Hotová dražé se vyleští včelím voskem.
Hmotnost dražé: 85 mg.
C) Kapky složení:
6,11-dihydrodibenzo [ b,e ] thiepin-11-skopinether-methobromid sodná sůl sacharinu sorbová kyselina ethanol aroma destilovaná voda do
0,0125 g
0,3g
0,1g
30,0g
1,0g
100,0g
Výroba:
Roztok účinné látky a likérové esence v ethanolu se smísí s roztokem sorbové kyseliny a sacharinem ve vodě a získaný roztok se zfiltruje. 1 ml roztoku'kapek obsahuje 0,125 mg.
120,0 mg
Výroba:
Účinná látka se intenzívně roztírá s desetinásobným množstvím laktózy. Získaná směs se smísí se zbytkem laktózy a s bramborovým škrobem a směs se granuluje za použi236790
D) Ampule ampule obsahuje:
6,11-dihydrodibenzo [ b,e ] thiepinmN-etliytnorskopinethermethomethansulfonát kyselina vinná destilovaná voda do
Výroba:
V destilované vodě se postupně rozpustí kyselina vinná, polyethylenglykol a účinná látka. Roztok se doplní destilovanou vodou na požadovaný objem a steriluje se filtrací.
Plnění: do bílých ampulí o obsahu 3 ml pod atmosférou dusíku.
Sterilizace: 20 minut při 120 °C.
E) Cípky čípek obsahuje:
6,'11-dihddrodibenzo [ b,e ] thiepineN-isopropylnorskopinethere -methobromid 0,25 mg
0,5 mg 150,0 mg
3,0 mg laktoza 4,75 mg hmota pro· přípravu čípků (například Witepsol W 45 j 1695,0 mg
Výroba:
Roztírání účinné látky s laktozou se provádí pomocí ponorného homogenizátoru v roztavené základové hmotě pro přípravu čípků ochlazené na 40 °C. Směs se ochladí na 37 °C a vylije se do mírně ochlazených forem.
Hmotnost čípku: 1,7 g.
F] Dávkovaný aerosol 6,lledihydrodibenzo[b,ejthiepini
-11-ek opinethere methobromid 0,007 až 0,7 % povrchově aktivní látka, například sorbitantrioleát 0,5 až 2,0 % monofluortrichlore a difluordichlormethan 40 : 60 do 100 % jednotlivá dávka podle stisknutí 20 až 150^g
Claims (1)
- Způsob výroby nových kvartérních 6,11-dihydimdibenzo.[b,e ^hiepin-ll-Nealkylenore skopinetherů obecného vzorce I (!) v němžR znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku aX(_' znamená farmakologicky nezávadný aniont, vyznačující se tím, že se na sloučeniny obecného vzorce IIX znamená snadno odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu nebo zbytek organické sulfonová kyseliny, působí sloučeninami obecného· vzorce III (//O v němžR má shora uvedený význam, načež se takto získané sloučeniny obecné- v němž v němž1S v němžX má shora uvedený význam.R má shora uvedený význam, kvarternizují působením kvarternizačních činidel obecného vzorce IVСНз—X (IV)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823211185 DE3211185A1 (de) | 1982-03-26 | 1982-03-26 | Neue quartaere 6,11-dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-n-alkyl- norscopinether und verfahren zu deren herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS236790B2 true CS236790B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=6159392
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS832040A CS236790B2 (en) | 1982-03-26 | 1983-03-24 | Processing of new quartery 6,uu-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-n-alkyl-norskpinether |
| CS914105A CS410591A3 (en) | 1982-03-26 | 1991-12-27 | Novel quaternary 6,11-dihydrodibenzo/b, e/thiepin-11-alkyl-norshopin ethers, process of their preparation and pharmaceuticals containing them |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS914105A CS410591A3 (en) | 1982-03-26 | 1991-12-27 | Novel quaternary 6,11-dihydrodibenzo/b, e/thiepin-11-alkyl-norshopin ethers, process of their preparation and pharmaceuticals containing them |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4608377A (cs) |
| EP (1) | EP0090195B1 (cs) |
| JP (1) | JPS58174380A (cs) |
| KR (1) | KR900004143B1 (cs) |
| AT (1) | ATE16591T1 (cs) |
| AU (1) | AU554262B2 (cs) |
| CA (1) | CA1254564A (cs) |
| CS (2) | CS236790B2 (cs) |
| DD (2) | DD215547A5 (cs) |
| DE (2) | DE3211185A1 (cs) |
| DK (1) | DK164703C (cs) |
| ES (2) | ES8402290A1 (cs) |
| FI (1) | FI73995C (cs) |
| GR (1) | GR77437B (cs) |
| HU (1) | HU189675B (cs) |
| IE (1) | IE55110B1 (cs) |
| IL (1) | IL68230A0 (cs) |
| NO (1) | NO158741C (cs) |
| NZ (1) | NZ203696A (cs) |
| PH (1) | PH20502A (cs) |
| PL (1) | PL138982B1 (cs) |
| PT (1) | PT76420B (cs) |
| SU (1) | SU1144618A3 (cs) |
| YU (1) | YU42847B (cs) |
| ZA (1) | ZA832135B (cs) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3215493A1 (de) * | 1982-04-26 | 1983-11-03 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3215490A1 (de) * | 1982-04-26 | 1983-11-03 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neues vorprodukt, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
| CN1426401A (zh) * | 2000-04-27 | 2003-06-25 | 贝林格尔英格海姆法玛公司 | 新的长效倍他米美类药物(betamimetics)其制备方法,及其作为药物组合物的用途 |
| CA2395653C (en) * | 2000-10-12 | 2006-05-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | New inhalable powder containing tiotropium |
| US6908928B2 (en) | 2000-10-12 | 2005-06-21 | Bi Pharma Kg. | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
| US6852728B2 (en) | 2000-10-14 | 2005-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them |
| US6706726B2 (en) | 2000-10-14 | 2004-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them |
| US20020137764A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-09-26 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| US20020151541A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-10-17 | Michel Pairet | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use |
| DE10062712A1 (de) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden |
| US20020111363A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-08-15 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| US7776315B2 (en) * | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
| US20020193392A1 (en) * | 2000-11-13 | 2002-12-19 | Christel Schmelzer | Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol |
| US20100310477A1 (en) * | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
| US20030013675A1 (en) * | 2001-05-25 | 2003-01-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
| DE10141377A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| US6919325B2 (en) * | 2001-09-14 | 2005-07-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts |
| DE10200943A1 (de) | 2002-01-12 | 2003-07-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
| US7405224B2 (en) * | 2002-01-31 | 2008-07-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions |
| US6790856B2 (en) * | 2002-01-31 | 2004-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments |
| US7309707B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| US7311894B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations containing an anticholinergic |
| US7244415B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| CA2479919C (en) * | 2002-04-04 | 2011-05-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powder formulations suitable for inhalation |
| US20030235538A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| US7417051B2 (en) * | 2002-04-12 | 2008-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic |
| US7084153B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-08-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic |
| US7763280B2 (en) * | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| DE10345065A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| TWI274641B (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Rexon Ind Corp Ltd | Cutting machine |
| US20070167480A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-19 | Sicor Inc. | Pure and stable tiotropium bromide |
| US20080051582A1 (en) * | 2006-07-10 | 2008-02-28 | Sicor Inc. | Process for the preparation of tiotropium bromide |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1102167B (de) * | 1957-09-26 | 1961-03-16 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von Scopinaethern |
| CH476015A (de) * | 1965-06-28 | 1969-07-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Tropanäther |
| CH582699A5 (cs) * | 1973-03-26 | 1976-12-15 | Sandoz Ag |
-
1982
- 1982-03-26 DE DE19823211185 patent/DE3211185A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-02-25 DK DK094783A patent/DK164703C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-04 EP EP83102109A patent/EP0090195B1/de not_active Expired
- 1983-03-04 DE DE8383102109T patent/DE3361261D1/de not_active Expired
- 1983-03-04 AT AT83102109T patent/ATE16591T1/de active
- 1983-03-11 PH PH28632A patent/PH20502A/en unknown
- 1983-03-21 PT PT76420A patent/PT76420B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 SU SU833566494A patent/SU1144618A3/ru active
- 1983-03-23 FI FI830979A patent/FI73995C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-23 GR GR70859A patent/GR77437B/el unknown
- 1983-03-23 YU YU707/83A patent/YU42847B/xx unknown
- 1983-03-24 CS CS832040A patent/CS236790B2/cs unknown
- 1983-03-24 PL PL1983241175A patent/PL138982B1/pl unknown
- 1983-03-24 DD DD83259313A patent/DD215547A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-24 KR KR1019830001184A patent/KR900004143B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-03-24 IL IL68230A patent/IL68230A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-03-24 DD DD83249134A patent/DD210276A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-25 ZA ZA832135A patent/ZA832135B/xx unknown
- 1983-03-25 IE IE671/83A patent/IE55110B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-25 CA CA000424451A patent/CA1254564A/en not_active Expired
- 1983-03-25 ES ES520985A patent/ES8402290A1/es not_active Expired
- 1983-03-25 NZ NZ203696A patent/NZ203696A/en unknown
- 1983-03-25 JP JP58050268A patent/JPS58174380A/ja active Granted
- 1983-03-25 NO NO831084A patent/NO158741C/no unknown
- 1983-03-25 AU AU12866/83A patent/AU554262B2/en not_active Ceased
- 1983-03-25 ES ES520988A patent/ES8401971A1/es not_active Expired
- 1983-03-25 HU HU831023A patent/HU189675B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-06-25 US US06/623,963 patent/US4608377A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914105A patent/CS410591A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS236790B2 (en) | Processing of new quartery 6,uu-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-n-alkyl-norskpinether | |
| Clarke et al. | Compounds affecting the central nervous system. 4. 3. beta.-phenyltropane-2-carboxylic esters and analogs | |
| GB2193633A (en) | Therapeutic use of serotonin antagonists | |
| WO1991007405A1 (en) | Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof | |
| US4857301A (en) | Sulfonamide compounds, compositions and method of use | |
| US4921860A (en) | Quinuclidyl- and tropanyl-pyridyl ethers as 5-HT3 receptor antagonists | |
| US5190953A (en) | Heterocyclic carboxylic acid amides and esters of azabicyclic compounds as gastric prokinetic, antiemetic, anxiolytic and antiarrhythmic agents | |
| US20020025967A1 (en) | N-alkylpiperdine analogs and uses thereof in treating addictions | |
| EP0352832B1 (en) | Compounds with bronchodilator activity | |
| EP0564650B1 (en) | Quinoline derivative | |
| JPH0559049A (ja) | Ｎ−（アリールオキシアルキル）ヘテロアリール−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、中間体およびそれらの製法 | |
| ES2197953T3 (es) | Derivados de indol y aplicaciones medicas de los mismos. | |
| US8394824B2 (en) | Quinuclidine compounds having quaternary ammonium group, its preparation method and use as blocking agents of acetylcholine | |
| EP0279707A2 (en) | Aryloxymethyl derivatives of nitrogenous heterocyclic methanols and ethers thereof having cardiovascular activity | |
| EP0272596A2 (en) | Theophyllinemethyldithiolan and theophyllinemethyldithianyl derivates, a method for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are included | |
| US7074930B2 (en) | Amine salts of an integrin receptor antagonist | |
| DE2247374A1 (de) | Substituierte isochinoline und verfahren zu deren herstellung | |
| NZ203191A (en) | Thienobenzodiazepinone derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CA1325634C (en) | Esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2h- quinolizin-3(4h)-one and related compounds | |
| DE4007651A1 (de) | Neue quaternisierte 1,1-dicycloalkyl-4-amino-2-butin-1-ole und ihre verwendung als arzneimittel |