[go: up one dir, main page]

HU189571B - Process for preparing alkylene-dioxy-benzene derivatives and acid addition salts thereof - Google Patents

Process for preparing alkylene-dioxy-benzene derivatives and acid addition salts thereof Download PDF

Info

Publication number
HU189571B
HU189571B HU82786A HU78682A HU189571B HU 189571 B HU189571 B HU 189571B HU 82786 A HU82786 A HU 82786A HU 78682 A HU78682 A HU 78682A HU 189571 B HU189571 B HU 189571B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
piperazinyl
formula
benzodioxepine
acetyl
hydroxyethyl
Prior art date
Application number
HU82786A
Other languages
English (en)
Inventor
Ryoji Kikumoto
Harukazu Fukami
Kenichiro Nakao
Mamoru Sugano
Original Assignee
Mitsubishi Chemical Industries Ltd,Jp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP3823481A external-priority patent/JPS57154182A/ja
Priority claimed from JP3823381A external-priority patent/JPS57154183A/ja
Application filed by Mitsubishi Chemical Industries Ltd,Jp filed Critical Mitsubishi Chemical Industries Ltd,Jp
Publication of HU189571B publication Critical patent/HU189571B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A' találmány tárgya eljárás gyógyászatilag hatásos, új, (I) általános képletű alkilén-dioxi-benzol származékok és savaddíciós sóik előállítására, mely új vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásúak.
Az (I) általános képletben m jelentése 1-6;
Z jelentése —(CH2)m— vagy —CH2—C — —CH2— általános képletű alkiléncsoport, amely képletben m jelentése 1-3;
Rj és R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
Y jelentése hidroxi-metíléncsoport, karbonilcsoport vagy —N CH2— általános képletű csoport,
I R3 amely képletben
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkanoilcsoport; és
R jelentése piridilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metilcsoporttal egyszeresen helyettesített.
Az (I) általános képletű új vegyületeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy valamely, a kívánt céltermék szerkezetének megfelelően szubsztituált (II') általános képletű - e képletben Z és n jelentése a már megadott, X jelentése halogénatom és Y'jelentése karbonilcsoport, imino-karbonilcsoport vagy hidroxi-metiléncsoport - alkilén-dioxibenzol származékot valamely (III) általános képletű - e képletben R jelentése a már megadott piperazin származékkal reagáltatunk, és kívánt vagy szükséges esetben a reakcióterméket redukáljuk, esetleg redukció után alkílezzük vagy acilezzük. Ennek konkrét menetét a kívánt céltermékek egyes csoportjai szerint tagolva tárgyaljuk.
Ha a kívánt céltermékben - az (I) általános képlet jelölésével - Y jelentése karbonilcsoport, akkor valamely (fi) általános képletű - e képlet a (ΙΓ) képlet részképlete, és ebben n és Z jelentése a már megadott, és X jelentése halogénatom - ω-halogénalkanoil-alkilén-dioxi-benzol származékot reagáltatunk egy (III) általános képletű piperazin származékkal.
Ha a kívánt céltermékben Y jelentése hidroximetiléncsoport, akkor a már leírt módon, (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok reagáltatásával kapott (IV) általános képletű - e képlet az (I) általános képlet részképlete és ebben η, Z és R jelentése a már megadott - ω-piperazinil-alkanoil-alkilén-dioxi benzol-származék, mint köztitermék karbonilcsoportját redukáljuk, vagy a (III) általános képletű kiindulási anyaggal valamely (V) általános képletű - e képlet a (ΙΓ) általános képlet részképlete és ebben n és Z jelentése a már megadott és X jelentése halogénatom - kiindulási anyagot reagáltatunk, mely (V) általános képletű kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyületet redukáljuk.
Ha a kívánt céltermékben Y jelentése [—NHCH2—} képletű csoport, vagyis R3 jelentése hidrogénatom, akkor a (III) általános képletű kiindulási anyaggal valamely (VI) általános képletű e képlet a (ΙΓ) általános képlet részképlete és ebben n és Z jelentése a már megadott és X jelentése halogénatom - ω-halogén-alkanoil-alkilén-dioxianílin vegyületet reagáltatunk, majd a kapott (VII) általános képletű - e képletben η, Z és R jelentése a már megadott - reakciótermék karbonilcsoportját redukáljuk. Az így kapott reakciótermék iminocsoportját [—NH—] azután a kívánt anilin származék előállítása céljából Rs jelentésének megfelelően acilezhetjük.
A (III) általános képletű piperazin-származék a (II) általános képletű ω-halogén-alkanoil-alkiléndioxi-benzol származékkal, illetve a (VI) általános képletű ω-halogén-alkanoil-alkilén-dioxi-anilin származékkal általában 1 : 1 mólarányban reagál, de előnyösen feleslegben alkalmazzuk a piperazin származék kiindulási anyagot, mert a reakció így általában simább lefolyású. A (II), illetve (VI) általános képletű kiindulási anyag móljára vetítve 1-10 mólnyi piperazin-származék alkalmazható.
A reakció oldószer nélkül is eredményes, de valamely inért oldószer alkalmazása javíthatja a reakció lefolyását. Előnyösen alkalmazható ilyen oldószerként például víz, dioxán, tetrahidrofurán (THF), dimetil-formamid (DMF), dimetil-szulfoxid(DMSO), kisszénláncú alkoholok vagy ezen oldószerek közül kettőnek vagy többnek az elegye.
A reakció hőmérséklet nem kritikus, szokásos tartománya szobahőmérséklettől I50°C-ig terjed.
A reakcióidő függ a reakció hőmérséklettől, a kiindulási anyagok reakcióképességétől és az esetleg alkalmazott oldószertől; szokásos tartománya 10 perc és 50 óra közötti.
A reakció közben képződő hidrogén-halogenid lekötése céljából bázist adhatunk a reakcióeiegyhez, igy a reakciót gyorsítjuk. Ilyen célra alkalmazhatók szervetlen lúgos anyagok, például káliurnhidroxid, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid, nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát, stb., vagy szerves tercier aminok, például piridin, trietilamin, stb. Általában a (111) általános képletű piperazin származék móljára vetítve 1-5 mólarányban alkalmazzuk a bázist.
A reakcióelegyből úgy nyerhetjük az (I) általános képletű vegyület valamely savaddíciós sóját, hogy eltávolítjuk az aminfeleslege(ke)t és az esetleges oldószert, például bepárlással vagy vízzel végzett mosással, majd szükség esetén erős bázis, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid vizes oldatát adjuk hozzá, és az így szabad alakban kapott Ό-piperaziniI-aIkanoil-alkilén-dioxi-benzol származékot vagy ω-piperazinil-alkanoil-alkilén-dioxianilin származékot megfelelő szerves oldószerrel, pl, etil-acetáttal, éterrel, kloroformmal, benzollal, toluollal, stb. extraháljuk.
Az elkülönített szerves fázist a megfelelő sáv hozzáadásával semlegesítjük, így. kapjuk a kívánt savaddíciós sót.
A kapott (IV) általános képletű ω-piperazinilalkanoil-alkilén-dioxi-benzol származékot vagy savaddíciós sóját ezután kisszénláncú alkoholban vagy éteres oldószerben, pl. dietil-éterben vagy
189 571
THF-ban feloldhatjuk és valamely bór-hidrogén sójával reagáltatva (VIII) általános képletű - e képletben η, Z és R jelentése a már megadott - ω-piperazinil-a-h'droxi-alkil-alkilén-dioxí-benzol származékot kapunk.
Ha savaddíciós sót alkalmazunk, az oldatot bórhidrogénnel reagáltathatjuk ebben az alakban is, vagy azután, hogy a savaddíciós sót már szabad alakú ω-piperazinil-alkanoil-alkilén-dioxi-benzol származékká konvertáltuk. A reakció lezajlása után a reakcióelegyet - esetleg bepárlás után alkalmas oldószerrel, például etil-acetáttal, éterrel, kloroformmal vagy benzollal extraháljuk. Az extraktumból a (VIII) általános képletű célvegyületet szabad bázisként kapjuk, vagy az extraktumot semlegesíthetjük alkalmas savval, így annak savaddíciós sóját kapjuk.
Ha (IX) általános képletű - e képletben η, Z és R jelentése a már megadott - célterméket kívánunk előállítani, a már leírt módon kapott (VII) általános képletű reakcióterméket vagy annak savaddíciós sóját éteres oldószerben, pl. éterben vagy THF-ban feloldjuk, és savaddíciós só esetén azt szabad alakú ω-piperazinil-alkanoil-alkilén-dioxianilinné konvertáljuk, majd az oldatot lítium(tetrahidrido-aluminát)-tal kezeljük. A reakció lezajlása után hagyományos módon kezeljük a reakcióterméket, pl. szűréssel eltávolítjuk az alumínium-hidroxid és lítium-hidroxid melléktermékeket, a szűrletet - ha szükséges - bepároljuk, majd etil-acetáttal, éterrel, kloroformmal, benzollal vagy hasonló szerrel extraháljuk. A kívánt (IX) általános képletű terméket szabad amin alakjában kapjuk az extraktumból. Kívánt esetben az extraktumot alkalmas savval semlegesítjük, s így a megfelelő savaddíciós sót kapjuk. A kapott (IX) általános képletű anilin származékot reagáltathatjuk valamely alkil-halogeniddel, acil-halogeniddel vagy alkánsavanhidriddel valamely szervetlen bázikus anyag, például kálium-karbonát, vagy szerves bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében, így kapjuk a kívánt alkilezett vagy acilezett anilin származékot.
A (II) általános képletű ω-halogén-alkanoil-alkilén-dioxi-benzol kiindulási anyagok közül azokat, melyeknél n jelentése 2 és 6 közötti, Friedel-Crafts reakcióval állíthatjuk elő, ahol az egyik reagens valamely (X) általános képletű ω-halogén-alkanoilklorid és a másik reagens valamely (XI) általános képletű - e képletben Z jelentése a már megadott
- alkilén-dioxi-benzol származék (lásd: Org. Syn. Coll. Vol. I, 109. oldal). Ha a (XI) általános képletű alkilén-dioxi-benzol származékban a Z csoport metiléncsoport, vagyis ha 1,3-benzo-dioxol reagál valamely ω-halogén-alkanoil-kloriddal, a reakciót előnyösen viszonylag alacsony hőmérsékleten foganatosítjuk, mert az 1,3-benzo-dioxol bomlásra hajlamos a Friedel-Crafts reakcióban katalizátorként alkalmazott vízmentes aluminium-klorid hatására. Ilyen esetben - 20 és 0 °C közötti hőmérsékleten kielégítő a reakció, általában a reakció hőmérséklet — 30 és +40°C közötti.
Olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására pedig, melyeknél n jelentése 1, vagyis halogénacetil-alkilén-dioxi-benzolok esetében, valamely (XI) általános képletű alkilén-dioxi-benzolt acetilkloriddal reagáltatunk, és a kapott acetil-alkiléndioxi-benzol származékot molekuláris halogénnel reagáltatjuk (lásd: Org. Syn. Coll. Vol. II, 480. oldal).
A találmány szerint előállítható tipikus vegyületek közé tartoznak a következők:
5-[2-(4-fenil-1 -piperazinil)-acetil]- 1,3-benzo-dioxol;
5-{2-[4-(4-fluor-fenil)-1 -piperazi ni 1]-ai etil}-1,3-benzo-dioxol;
5-{2-[4-(3-fluor-fenil)-1 -piperazinil]-aretil}-1,3-benzo-dioxol;
5-{2-[4-(2-fluor-fenil)-1 -piperazinil]-a< etil}-1,3-benzo-dioxol;
5-{ 2-[4-(4-klór-fenil)-1 -piperazinil]-acetil}-1,3-bezo-dioxol;
5-{2-[4-(3-klór-fenil)-1 -piperazinil]-ac etil}-1,3-benzo-dioxol;
5-{2-[4-(2-klór-fenil)-1 -piperazinil]-aceti 1}-1,3-benzo-dioxol;
5-{2-[4-(3-trifluor-metil-fenil)-1 -pi perazinilj-acetil}-1,3-benzo-dioxol;
5-{2-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-a< etil}-1,3-benzo-dioxol;_
5-{2-[4-(3-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-acetil}-1,3-benzo-dioxol;
5-{2-[4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazinil]-acetil}-1,3-benzo-dioxol;
5-{2-[4-(4-tolil)-l-piperazinil]-acetil}- 1,3-benzo-dioxol;
5-{2-[4-(3-tolil)-1 -piperaziní l]-acetil }-1,3-benzo-dioxol;
5-{2-[4-(2-tolil)-1 -piperazinilj-acetil}- 1,3-benzo-dioxol;
5- {2-[4-(2-pi ridil)-1 -piperazinil]-acetil}-1,3-benzo-dioxol;
6- [2-(4-fenil-1 -piperazinil)-acetil]-1 4-benzo-dioxán;
6-{2-[4-(4-fluor-fenil)-1 -piperazinil]-acetil}-l,4-benzo-dioxán;
6-{2-[4-(3-fluor-fenil)-1 -piperazinil]-acetil}-1,4-benzo-dioxán;
6-{2-[4-(2-fluor-fenil)-1 -piperazinil]-acetil}-1,4-benzo-dioxán;
6-{2-[4-(4-klór-fenil)-1 -piperazinil]-a cetil}-1,4-benzo-dioxán;
6-{ 2-[4-(3-klór-feni 1)-1 -piperazinil]-a ceti 1}-1,4-benzo-dioxán;
6-{2-[4-(2-klór-fenil)-1 -piperazinil]-a ceti 1}-1,4-benzo-dioxán;
6-{2-[4-(3-trifluor-metil-fenil)-1 -piperazinil]-acetil}-1,4-benzo-dioxán;
6-{2-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-acetil}-1,4-benzo-dioxán;
6-{2-[4-(3-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-a ceti 1}-1,4-benzo-dioxán;
6-{2-[4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazinil]-a cetil}-1,4-benzo-dioxán;
6-{2-[4-(4-tolil)-l-piperazinil]-acetil}-1 4-benzo-dioxán;
6-{ 2-[4-(3-tolil)-1 -piperazinil]-acetil}-1 4-benzo-dioxán;
6-{2-[4-(2-tolil)-l -piperazinil]-acetil}1,4-benzo-dioxán;
139 571
6- {2-[4-(2-piridil)-l-piperazinil]-acetil}1.4- benzo-dioxán;
7- [2-(4-fenil-1 -piperazinil)-acetil]1.5- benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(4-fluor-fenil)-1-piperazinil]acetil}-1,5-benzo-dioxepin;
7-{ 2-[4-(3-fluor-fenil)-1 -piperazinil]acetil}-1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(2-fluor-fenil)-l-piperazinil]acetil}-1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(4-klór-fenil)-l-piperazinil]acetil}-1,5-benzo-dioxepin;
7-}2-[4-(3-klór-fenil)-l-piperazinil]acetil}-1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(2-klór-fenil)-l-piperazinil]acetil}-1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(3-trífluor-metil-fenil)-1 . piperaziniljacetil}-1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]acetil}-1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(3-metoxi-fenil)-l-piperazinil]acetil}-1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]acetil}-1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(4-toli 1)-1 -piperazi ni I]-aceti 1 }1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(3-tolil)-l-piperazinil]-acetil}1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(2-tolil)-l -piperazinil]-acetil}1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(2-piridil)-1 -piperazinil]acetil}-1,5-benzo-dioxepin;
5-[2-(4-fenil-l-piperazinil)-l-hidroxieti 1]-1,3-benzo-dioxol;
5-{2-[4-(4-fluor-fenil)-1 -piperazinil]l-hidroxi-etil}-l,3-benzo-dioxol;
5-{2-[4-(3-fluor-fenil)-l-piperazinil]1 -hidroxi-etil}-1,3-benzo-dioxol;
5-{2-[4-(2-fluor-fenil)-1 -piperazinil]1 -hidroxi-etil}-1,3-benzo-dioxol;
5-{2-[4-(4-klór-fenil)-l-piperazinil]1 -hidroxi-etil}-1,3-benzo-dioxol;
5-{2-[4-(3-klór-fenil)-l-piperazinil]1 -hidroxi-etil}-1,3-benzo-dioxol;
5-{2-[4-(2-klór-fenil)- 1-piperazinil]1 -h idroxi-eti 1}-1,3-benzo-dioxol;
5-{ 2-[4-(3-trifluor-metil-fenil)-1 píperazinil]-1 -hidroxi-etil}-1,3-benzo-dioxol;
5-{2-[4-(4-metoxi-fenil)-1 -piperazi ni!]1 -hidroxi-etil}-1,3-benzo-dioxol;
5-{2-[4-(3-metoxi-fenil)-l-piperazinil]l-hidroxi-etil}-l,3-benzo-dioxol;
5-{2-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]1 -hidroxi-etil}-1,3-benzo-dioxol;
5-{2-[4-(4-tolil)- 1-piperazinil]1-hidroxi-etil}-1,3-benzo-dioxol;
5-{2-[4-(3-tolil)-1 -piperazinil]1-hidroxi-etil}-1,3-benzo-dioxol;
5-{2-[4-(2-tolil)-l-piperazinil]1 -hidroxi-etil}-1,3-benzo-dioxol;
5- {2-[4-(2-piridil)-l -píperazinil}1 -hidroxi-etil}-1,3-benzo-dioxol;
6- [2-(4-fenil-1 -píperazinil)-1 -hidroxietil]- 1,4-benzo-dioxán;
6-{2-[4-(4-fluor-fenil)-l-piperazinil]1-hidroxi-etil}-1,4-benzo-dioxán;
6-{2-[4-(3-fluor-feni!)-1 -piperazinil]1 -hidroxi-etil}-1,4-benzo-dioxán;
6-{2-[4-(2-fluor-fenil)-1 -piperazinil]1 -hidroxi-etil}-1,4-benzo-dioxán;
6-{ 2-[4-(4-klór-fenil)-1 -piperazi nil]l-hidroxi-etil}-l,4-benzo-dioxán;
6-{2-[4-(3-klór-fenil)- J -piperazinil]1 -hidroxi-etil}-1,4-benzo-dioxán;
6-{ 2-[4-( 2-kló r-fen i 1)-1 -piperazi nil]1 -hidroxi-etil}-1,4-benzo-dioxán;
6-{2-[4-(3-trifluor-metil-fenil)-1 píperazinil]-1 -hidroxi-etil}-1,4-benzo-dioxán;
6-{4-[4-(4-metoxi-feniI)-1 -piperazinil]1-hidroxi-etil }-l,4-benzo-dioxán;
6-{2-[4-(3-metoxi-fenil)-l-piperazinil]I-hidroxi-etil}-1,4-benzo-dioxán;
6-{2-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]1 -hidroxi-etil) -1,4-benzo-dioxán;
6-{2-[4-(4-tolil)-l-piperazinil]1 -hidroxi-etil}-1,4-benzo-dioxán;
6-{2-[4-(3-tolil)-l-piperazinil]1 -hidroxi-etil}-1,4-benzo-dioxán;
6-{2-[4-(2-toIil)-1 -piperazinil]1 -hidroxi-etil}-1,4-benzo-dioxán;
6- {2-[4-(2-piridil)-1 -piperazinil]1 -hidroxi-etil}-1,4-benzo-dioxán;
7- [2-(4-fenil-1 -píperazinil)-1 -hidroxietil]- 1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(4-fluor-fenil)-1 -piperazinil]l-hidroxi-etíl}-l,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(3-fluor-fenil)-l-piperazinil]1-hidroxi-etil}-1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(2-fluor-fenil)-1 -piperazinil]1 -hidroxi-etil}-1,5-benzo-dioxepin;
7-{ 2-[4-(4-klór-fenil)-1 -piperazi nil]! -hidroxi-etil}-1,5-benzo-dioxepin;
7-(2-[4-(3-klór-fenil)-1 -piperazi nil]l-hidroxi-etil}-l,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(2-klór-fenil)-l-piperazinilj1 -hidroxi-etil}-1,5-benzo-dioxepin;
7-)2-[4-(3-triíluor-metil-fenil)1 píperazinil]-1 -hidroxi-etil} -1,5-benzodioxepin;
7-{2-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]1 -hidroxi-etil}-1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(3-metoxi-fenil)-l-piperazinil]1 -hidroxi-etil}-1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]1-hidroxi-etil}-1,5-benzo-dioxepin;
7-}2-[4-(4-tolil)-l-piperazinil]-l-hidroxieti }-l ,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(3-tolil)-l-píperazinil]-1-hidroxietil}- 1,5-benzo-dioxepin;
7-(2-[4-(2-tolil)-1 -píperazinil]-1 -hidroxietil }-l ,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(2-piridil)-1 -piperazinil]1 -h droxi-etil}-1,5-benzo-dioxepin.
Eddig olyan - találmány szerint előállítható - (I) általános képletű vegyületeket soroltunk fel, melyeknél n jelentése 1, Z jelentése m szénatomos alkkéncsoport, ahol m jelentése 1 és 3 közötti egész szám és Y jelentése karbonilcsoport vagy hídroximetiléncsoport. A találmány szerint előállítható ti4
189 571 pikus vegyületek közé azok is tartoznak, melyeknél a fentiekhez egyébként hasonló szerkezet mellett n jelentése 2 és 6 közötti egész szám.
A továbbiakban a találmány szerint előállítható olyan tipikus (I) képletü vegyületek re adunk példákat, ahol n jelentése 1 és Z jelentése 2,2-dimetilpropiléncsoport:
7-[2-(4-fenil-l-piperazinil)-acetil]-3,3-dimetil1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(4-fluor-feniI)-1-piperaziniljacetil}-3,3-dimetil-1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(3-fluor-fenil)-l-piperazinil]acetil}-3,3-dimetil-1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(2-fluor-fenil)-l-piperazinil]acetil}-3,3-dimetil-l,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(4-klór-fenil)-l-piperazinil]acetil}-3,3-dimetil-1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(3-klór-fenil)-l-piperazinil]acetil}-3,3-dimetil-1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(2-klór-fenil)-1 -piperazinil]acetil}-3,3-dimetil-1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(3-trifluor-metil-fenil)-lpiperazinil]-acetil}-3,3-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(4-metoxi-fenil)-1 -piperazinil]acetil}-3,3-dimetil-1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(3-metoxi-fenil)-l-piperazinil]acetil}-3,3-dimetil-1,5-benzo-dioxepin; * .
7-{2-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]- ΛΛ' acetil}-3,3-dimetil-1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(4-tolil)-1 -piperaziníl]-acetil! 3,3-dimetil-1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(3-tolil)- l-piperazinil]-acetil |3,3-dimetil-1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(2-toIil)-l-piperazinil]-acetilf3.3- dimetil-1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(2-piridil)-1 -piperazi n i 1 ]-acet i 1 }3.3- dimetil-l,5-benzo-dioxepin;
7-[2-(4-fenil-1 -piperazinil)-1 -hidroxi-etil]3,3,-dimetil-1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(4-fluor-feniI)-l-piperazinil]-lhidroxi-etil}-3,3-dimetil-1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(3-fluor-fenil)-1 -piperazinil]-1 hidroxi-etil}-3,3-dimetil-1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(2-fluor-fenil)-1 -piperazinil]-1 hidroxi-etil}-3,3-dimetil-1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(4-klór-fenil)-l-piperazinil]-lhidroxi-etilJ-3,3-dimetil-1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(3-klór-fenil)-1 -piperazinil]-1 hidroxi-etil}-3,3-dimetil-1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(2-klór-fenil)-1 -piperazinil]-1 hidroxi-etil}-3,3-dimetil-1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(3-trifluor-metil-fenil)-1 piperazinil]-l-hidroxi-etil}-3,3-dimetil-1,5-benzodioxepin ;
7-{2-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]1 -hidroxi-etil}-3,3-dimetil-1,5-benzodioxepin;
7-{2-[4-(3-metoxi-fenil)-1 -piperazinil]1 -hidroxi-etil}.-3,3-dimetil-1,5-benzodioxepin;
7-{2-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]l-hidroxi-etil}-3,3-dimetil-1,5-benzodioxepin ;
7-{2-[4-(4-tolil)-l-piperazinil]l-hidroxi-etilj-3,3-dimetil-1,5-benzo-dioxepin;
7- {2-(4-(3-tölil)-1 -piperazinil]l-hiiroxi-etil}-3,3-dimetil-l,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(2-tolil)-1-piperazinil]1 -hidroxi-etil}-3,3-dimetil-1,5-benzo-dioxepin;
7-{2-[4-(2-piridil)-I-piperazinil]l-hi.lroxi-etil}-3,3-dimetil-1,5-benzo-dioxepin.
A találmány szerint előállítható tipikus vegyületek közé azok is tartoznak, melyeknél a fentihez egyébként hasonló szerkezet mellett n jelentése 2' és 6 közötti egész szám.
A továbbiakban a találmány szerint előállítható olya i tipikus (1) képletü vegyületekre adunk példákat, melyeknél Z jelentése metiléncsoport, n jelentése 1 és Y jelentése metilén-aminocsoport, vagyis
I olyan [—NCH2—] általános képletü csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom.
N[2-(4-fenil-l-piperazinil)-etil]-3,4metilén-dioxi-anilin;
N-{2-[4-(4-fluor-fenil)-l-piperaziniI]etil | - 3,4-metilén-dioxi-anilin;
N-{2-[4-(3-fluor-fenil)-1 -piperazinil]etiI}-3,4-metilén-dioxi-anilin;
N-{2-[4-(2-fluor-fenil)-l-piperazinil]etil}-3,4-metilén-dioxi-anilin;
N-}2-[4-(4-klór-fenil)-l-piperazinil]etil}-3,4-metilén-dioxi-anilin;
N-í2-[4-(3-klór-fenil)-l-piperazinil]etil}-3,4-metilén-dioxi-anilin;
N -; 2-[4-(2-klór-fenil)-1 -piperazinil]etilí-3,4-metilén-dioxi-anilin;
N-: 2-[4-(3-trifluor-metil-fenil)-1 piper azinil]-etil}-3,4-metiIén-dioxi-anilin;
N-. 2-[4-(4-metoxi-fenil)-1 -piperazi n i 1]etilJ-3,4-metilén-dioxi-anilin;
N-;2-[4-(3-metoxi-fenil)-l-piperazinil]etilj-3,4-metilén-dioxi-anilin;
N-i 2-[4-(2-'metoxi-fenil)-1 -piperazinil]etil}-3,4-metilén-dioxi-anilin;
N-{ 2-[4-(4-tolil)-1 -piperazini l]-eti 1}3.4- metilén-dioxi-anilin;
N-{2-[4-(3-tolil)-l -piperazinil]-etil}3.4- m ;tilén-dioxi-anilin;
N -{2-[4-(2-tolil)-1 -piperazinil]-etíl}3.4- metilén-dioxi-anilin;
N-{ 2-[4-(2-piridil)-l-piperazinil]-etil}3,4-metilén-dioxi-anilin;
A találmány szerint előállítható tipikus vegyületek közé azok is tartoznak, melyeknél a fentihez egyébként hasonló szerkezet mellett Z jelentése etilén- vagy propiléncsoport, n jelentése 2 és 6 közötti egész szám és/vagy az Y jelentésére megadott általános képletben R3 jelentése acetilcsoport.
A tipikus (I) általános képletü vegyületek közül különösen előnyösek az alábbiak:
5-[2 (4-fenil-1 -piperazinil)-l -hidroxietil]-1,3-benzo-dioxol;
5-{2 [4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]l-hidroxi-etil}-l,3-benzo-dioxol;
5- [4 (4-fenil-1 -piperazinil)-1 -hidroxibutil]-1,3-benzo-dioxol;
6- [4· (4-fenil-1 -piperazinil)-1 -hidroxibutil]-: ,4-benzo-dioxán;
189 571
7-[4-(4-fenil-l-piperazinil)-l-hidroxibutil]-1,5-benzo-dioxepin;
5- {4-[4-(2-pi ridi 1)-1 -piperazinil]-1 hidroxi-butil}-1,3-benzo-dioxol;
6- {4-[4-(2-piridil)-1 -piperazinil]-1 hidroxi-butil}-1,4-benzo-dioxán;
7- {4-[4-(2-piridil)-1 -piperazinil]-1 hidroxi-butil}-1,5-benzo-dioxepin;
5- {4-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]1 -hidroxi-butil}-1,3-benzo-dioxol;
6- {4-[4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazinil]1 -hidroxi-butil}-1,4-benzo-dioxán;
7- {4(4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazinilj1 -hidroxi-butil}-1,5-benzo-dioxepin;
5- [5-(4-feriil-T -piperazinil)-! -hidroxipentil]-1,3-benzo-dioxol;
6- [5-(4-fenil-1 -piperazinil)-1 -hidroxipentil]- 1,4-benzo-dioxán;
7- [5-(4-feniI-1 -piperazinil)-1 -hidroxipentil]-1,5-benzo-dioxepin;
7-{ 5-[4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazi nil]1 -hidroxi-pentil}-1,5-benzo-dioxepin;
5- [4-(4-fenil-1 -piperazinil)-butiril]1.3- benzo-dioxol;
6- [4-(4-fenil-l-piperazinil)-butiril]1.4- benzo-dioxán;
7- [4-(4-fenil-l-piperazinil)-butiril]1.5- benzo-dioxepin;
5- {4-[4-(2-piridil)-l-piperazinil]-butiril}1.3- benzo-dioxol;
6- {4-[4-(2-piridil)-l-piperazinil]-butiril}1.4- benzo-dioxán;
7- {4-[4-(2-piridil)-l-piperazinil]-butiril}1.5- benzo-dioxepin;
5- {4-[4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazinil]butiril}-1,3-benzo-dioxol;
6- {4-[4-(2-metoxi-fenil)-l-píperazínil]butiril}-1,4-benzo-dioxán;
7- {4-[4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazinil]butiril}-l,5-benzo-dioxepin;
5- [5-(4-fenil-1 - pi perazi nil)-valeri 1]1.3- benzo-dioxol;
6- [5-(4-fenil-1 -piperazinil)-valeril]1.4- benzo-dioxán;
7- [5-(4-fenil-l-piperazinil)-valeril]1.5- benzo-dioxepin;
6-{ 5-[4-(2-klór-fenil)-1 -piperazinil]valeril}-1,4-benzo-dioxán;
5- {5-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]valeril}-1,3-benzo-dioxol;
6- { 5-[4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazinil]valeril}-1,4-benzo-dioxán;
7- { 5-[4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazinil]valeril}-1,5-benzo-dioxepin;
7-{ 5-[4-(2-piridil)-1 -piperazinil]-valeril}1,5-benzo-dioxepin;
7-{5-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]valeril}-3,3-dimetil-l,5-benzo-dioxepin;
N-{2-[4-(2-metoxi-feniI)-l-piperazinil]etil}-N-acetil-3,4-metilén-dioxi-anilin;
A találmány szerint előállítható új vegyületek körébe tartoznak az (I) általános képletű alkiléndioxi-benzol származékok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói is. Az ilyen savaddíciós sók előállításához alkalmazható savak lehetnek szer6 vetlen savak, pl. hidrogén-klorid, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, stb. vagy szerves savak, pl. ecetsav, borostyánkősav, adipinsav, propionsav, borkősav, fumársav, maleinsav, oxálsav, citromsav, benzoesav, toluolszulfonsav, metánszulfonsav, stb.
Már említettük, hogy a találmány szerint előállítható (I) általános képletű új vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásúak.
Ezt a hatást a következőképpen vizsgáltuk: Kísérleti állatokként 5-7 hónapos, 300-370 g súlyú, spontán hipertóniás patkányokat (SHR - spontaneous hypertensive rats) alkalmaztunk. A vérnyomást és a szívciklust a vérben mértük oly módon, hogy éteres altatás közben katétert vezettünk be a farok-artérián át, majd - nem altatásos állapotban - meghatároztuk a gyógyszerezés előtti artériás özépnyomást és a szívciklust.
Ezután szájon át beadtuk a kísérleti vegyületet óránkénti 1, 3, illetve lOmg/kg-os adagokban és meghatároztuk a hipotenzív hatást, a vérnyomás százalékos esését a gyógyszerezés előtti értékhez képest. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja, melyben a vegyületek számozása megegyezik a 3. táblázatéval, ahol megadjuk az egyes vegyületek szerkezetét is.
A félhalálos dózist (LDS0) a Litchfield-Wilcoxon módszerrel határoztuk meg egereken mért adatok alapján. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja, melyben a vegyületek számozása ugyancsak megegyezik a 3. táblázatéval, ahol megadjuk az egyes vegyületek szerkezetét is.
Az 1. táblázatból látható, hogy a találmány szerint előállított (I) általános képletű valamennyi vizsgált vegyület kielégítő vérnyomáscsökkentő hatást fejt ki már akkor is, amikor a szájon át beadott óránkénti adag 1 mg/kg; a hatás gyorsan jelentkezik és hosszantartó. Ugyanakkor a mérgező hatás igen kicsi (lásd a 2. táblázatot). Nagy hatékonyságuknál fogva így e gyógyszerek igen megbízható és biztonságos szereknek tekinthetők.
A találmány szerint előállítható (I) általános képletű hatóanyagok bármilyen úton adhatók be, akár orálisan, akár parenterálisan, pl. szubkután, intravénás, íntramuszkuláris vagy intraperitoneális injekcióként.
Az adagolás függ a kezelendő beteg korától, állapotától és testsúlyától, az egyidejűleg esetleg alkalmazott egyéb kezeléstől, a kezelés gyakoriságától, az elérni kívánt hatástól, stb.
Általában a hatóanyag napi adagja testsúlykilogramm szerinti 0,1-100 mg/kg, szokásosan 1-30 mg/kg, mely adag egyszerre vagy több részletben adható be.
Szájon át a találmány szerint előállítható hatóanyag tablettázva, kapszulában, poralakban,. oldott állapotban, elixírként stb. adható be, parenterálisan steril folyadékként, pl. oldatban, szuszpenzióban adjuk be. Ha a felsorolt kiszerelések valamelyikében adjuk be, a szert nem mérgező szilárd vagy folyékony farmakológiai hordozóval készíthetjük ki.
A szilárd hordozó lehet pl. hagyományos zselatin kapszula. A tabletták vagy porcsomagok adjuvánssal vagy anélkül készíthetők ki.
189 571
A kapszulák, tabletták vagy porcsomagok hatóanyagtartalma általában 5-95 s%, előnyösen 25-90 s%, a kiszerelt adag súlya 5-500 mg, előnyösen 25-250 mg.
Folyékony hordozóként előnyösen alkalmazható víz vagy valamely állati vagy növényi vagy ásványi eredetű olaj, pl. petróleum, földi mogyoró olaj, szójababolaj, szezámolaj, esetleg szintetikus olaj.
Folyékony hordozóként ezenkívül alkalmazhatók fiziológiai sóoldatok, szőlőcukor vagy hasonló cukorfajták oldatai, továbbá glikolok, pl. etilénglikol, propilén-glikol, polietilén-glikol stb. Ha fiziológiai sóoldattal készítünk injekciót, a hatóanyagtartalom általában 0,5-20 s%, előnyösen 1-10 s%.
Az orális beadáshoz alkalmazott folyékony készítmények előnyösen szuszpenziók, szirupok 0,5-10 s%-nyi hatóanyagtartalommal. Ilyenkor vízszerű hordozót használunk, pl. illatosító közeget, szirupot, farmakológiai nyálkaanyagot.
A találmány szerint előállítható új vegyületek gyógyászati jelentőségét tehát vérnyomáscsökkentő hatásuk adja.
Részletesebben néhány példával ismertetjük a találmányt, melyekre azonban találmányunk nem korlátozódik.
dot tartalmazó - etanolos oldatot adunk hozzá. A kapott kristályokat kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk, így kapunk 5,1 g (kitermelés 68%) 5-[4(4-fenil-1 -piperazínil)-butiril]-1,3-benzo-dioxol5 dihidrogén-klorid-ot. E vegyület jellemzőit a 3. táblázatban az 57. sorszám alatt adjuk meg.
3. példa
5-[ 3-(4-fenii-l-piperazinil)-l-hidroxi-prapil]-l ,3benzo-dioxol előállítása ( B folyamatábra)
Az I. példa szerint előállított 5-[3-(4-feníl- 1-piperazinil)-propionil]-1,3-benzo-dioxolból 4,0 grammot feloldunk 50 ml metanolban, majd 0,5 g nátrivm-(tetrahidrido-borát)-ot'adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk, majd a reakció lezajlása után vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk és az
2θ extraktumot telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot metanolból kikristályosítjuk, így kapunk 3,6 g (kitermelés: 75%) 5-[3(4-fenil-1 -piperazinil)-1 -hidroxi-propilj-1,3-benzodioxolt. E vegyület jellemzőit a 3. táblázatban 9.
5 sorszám alatt adjuk.
J. példa
5-[ 3-( 4-fenil-1-piperazinil )-propionil]-} ,3-benzodioxol előállítása (A folyamatábra)
3g 5-(3-klór-propionil)-l,3-benzo-dioxolt és
2,4 g N-fenil-piperazint feloldunk 20 ml DMF-ben, majd hozzáadunk 1,7 g trietil-amínt és az elegyet 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lezajlása után vízbe öntjük a reakcióelegyet, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot metanolból kikristályosítjuk és a kapott kristályokat etanolból átkristályosítjuk, így kapunk 4,0 g (kitermelés: 84%) 5-[3(4-fenil-l-piperazinil)-propionil]-l,3-benzodioxolt. A 3. táblázatban e vegyület jellemzőit a 47. sorszám alatt adjuk meg.
E vegyület hidrogén-kloridos származékát úgy kapjuk meg, hogy az extraktumot bepároljuk, a maradékot etil-acetátban feloldjuk, hozzáadunk 20% hidrogén-kloridot tartalmazó etanolos oldatot, majd a kapott csapadékot kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk.
2. példa
5-[ 4- (4-fenil- l-piperazinil) -butiril]-1,3-benzodioxol-dihidrogén-klorid előállítása
4,0 g 5-(4-klór-butiril)-l,3-benzo-dioxolt és 3,0 g N-fenil-piperazint 25 ml DMF-ben feloldunk, majd 2,2 g trietil-amint adunk hozzá és az elegyet keverés közben 40 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakció lezajlása után vízbe öntjük a reakcióelegyet és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etilacetátban feloldjuk és 6,5 ml - 20% hidrogén-klori4. példa [4-(4-fenil-1-piperazinil)-1-hidroxi-butil]-1,330 benzo-dioxol-dihidrogén-klorid előállítása
Λ 2. példa szerint előállított 5-[4-(4-feníl-l-piperazinil)-butiril]-1,3-benzo-dioxol-dihidrogénklorid-ból 3,8 grammot szuszpendálunk 50 ml rae35 tanolt és 4,5 ml 2 N nátrium-hidroxidot tartalmazó oldatban, majd 0,5 g nátrium-(tetrahidrido-borát)ot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 órán át keverjük, majd ledesztilláljuk az oldószert. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk és az extrak40 turoot telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután 4,9 ml 20% hidrogén-kloridot tartalmazó etanolos oldatot adunk hozzá és a kapott kristályokat kiszűrjük, majd etanolból átkristályosítjuk. Így kapunk 3,5 g (kitermelés: 62%) 5-[4-(4-fenil-l-piperazinil)-1hidroxi-butil]-1,3-benzo-dioxol-dihidrogén-kloridot. E vegyület jellemzőit a 3. táblázatban 19. sorszán alatt adjuk.
5. példa
N-{ 3-( 4-fenil-1-piperazinil) -propil]-3,4-metiléndioxi-anilin- trihidrogén-klorid előállítása
2,0 g N-(3-klór-propioníI)-3,4-metilén-dioxianilint feloldunk 20 ml N,N-dimetil-formamidban és hozzáadunk 1,6 g N-fenil-piperazint és 3 ml trietil-amint; az elegyet 80 °C hőmérsékleten 20 órán át nit ogén atmoszférában keverjük. A reakcióele60 gyet vákuumban bepároljuk és a maradékhoz etilacetátot és 2 N nátrium-hidroxidot tartalmazó oldatot adunk. A vizes fázis eltávolítása után az etilacetát os fázist kétszer mossuk vízzel és vízmentes nátriu m-szulfáton szárítjuk. Ezután ledesztilláljuk az etil-acetátot és a szilárd maradékot etanolból
189 571 átkristályosítjuk, így kapunk 3,4 g (kitermelés: 90%) N-[3-(4-fenil-l-piperazinil)-propionil]-3,4metilén-dioxi-anilint.
Ezután az N-[3-(4-fenil-l-piperazinil)-propionil]3,4-metiIén-dioxi-anilinból 2 grammot feloldva 20 ml THF-ban, az oldatot keverés közben csepegtetjük 0,6 g lítium-(tetrahidro-alumínium-borát)-ot és 20 ml THF-t tartalmazó oldathoz, majd a cseppenkénti adagolás befejezése után visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk az elegyet 3 órán át. Lehűlés után az elegyet ismert módon kezeljük és a kicsapódott alumínium-hidroxidot leszűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagéles kromatografálással tisztítjuk.. A kapott szirupot etil-acetátban feloldjuk, majd 20% hidrogén-kloridot tartalmazó etil-acetátos oldatot adunk hozzá keverés és jégvizes hűtés közben. A kapott kristályokat kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk, így kapunk 1,9 g (kitermelés: 74,8%) N-[3-(4-fenil-l-piperazinil)-propil]-3,4-metiléndioxi-anilin-tri(hidrogén-klorid)-ot. E vegyület jellemzőit a 3. táblázatban 80. sorszám alatt adjuk.
6. példa
N-{2-[4~ ( 2-metoxi-fenil)-1 -piperazinilJ-etil!- Nacetil-3,4~metilén-dioxi~anilin-hidrogén-klorid előállítása
Az 5. példában ismertetett módon előállítunk N-{2-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-etil}-3,4metilén-dioxi-anilint; ez szabad alakban olajos anyag, trihidrogén-kloridja pedig szobahőmérsékleten szilárd halmazállapotú, olvadáspontja 196-199°C (bomlási hőfok). Ebből a vegyületből szabad alakban 2,0 grammot feloldunk 4 ml piridinben és hozzáadunk 2 ml ecetsavanhidridet. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 órán át, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot éterrel extraháljuk, az extraktumot telített sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Etil-acetátban oldott hidrogén-kloridot adunk hozzá és a kapott kristályokat kiszűrjük, majd etanolból átkristályosítjuk, így kapunk 1,9 g (kitermelés: 72%) N-{2-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-etil}N-acetil-3,4-metilén-dioxi-anilin-hidrogén-kloridot. E vegyület jellemzőit a 3. táblázatban 81. sorszám alatt adjuk.
A fentiekben adott példákhoz hasonló módon állítunk elő a találmány szerint más vegyületeket is és azok jellemzőit is megadjuk a 3. táblázatban.
Egyebek között a fentiekben leírt módon előállíthatjuk az alábbi vegyületeket:
7-[7-(4-feniI-l-piperazinil)-heptanoil]1,5-benzo-dioxepin;
7-{5-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]valerii}-3-etil-3-propil-l,5-benzo-dioxepin;
7-{5-[4-(2-etil-fenil)-l-piperazinil]valeril}-1,5-benzo-dioxepin;
6-{ 5-[4-(4-butil-fenil)-1 -piperazinil]valeril1,4-benzo-dioxán;
7-{5-{4-(2-etoxi-feniI)-1 -piperazinil]valeril}-l,5-benzo-dioxepin;
7-{5-[4-(2-butoxi-fenil)-1 -piperazinil]valeri 1}-1,5-benzo-dioxepin;
6-{4-[4-(4-bróm-fenil)-l-piperazinil]-lhidroxi-butil}-1,5-benzo-dioxán.
A fenti részletes ismertetésből szakember számára belátható, hogy a találmány szerinti eljárás megvalósítható a példákban megadottaktól eltérő részintézkedésekkel is, a lényeges jellemzők megtartása mellett.
I. táblázat
Hipotenzív hatás (vérnyomás %-os esése)
No. 1 mg/kg p. o. 3 mg/kg p. o. 10 mg/kg p. c
2 10,2 19,2 36,5
8 8,6 14,1 25,0
16 7,9 11,9 29,8
17 8,1 20,5 53,1
19 12,8 45,9 56,6
20 13,7 38,4 56,1
21 19,8 30,9 43,4
25 30,3 35,8 43,9
26 13,0 21,9 52,6
29 10,8 27,5 50,7
31 11,5 33,6 45,7
33 22,6 41,8 43,2
34 24,5 40,4 48,0
36 10,1 19,4 31,0
37 15,6 30,4 45,7
51 5,9 14,5 49,9
56 6,2 17,0 31,5
58 12,7 51,6 62,7
59 9,8 34,4 40,5
64 10,1 21,3 54,5
65 21,7
68 12,5 28,6 44,0
69 23,8
71 11,5 20,9 43,1
72 10,1 25,3 46,4
74 29,9
76 8,6 23,7 56,7
77 12,9 21,5 34,5
78 13,7 24,9 27,8
79 8,0 15,8 32,5
81 15,5 21,2
2. táblázat Toxicitás (LDS0)
No. LD50 (egér mg/kg i. v.)
•21 184,0 (152,3-222,3)
25 68,5 (61,6-76,2)
64 45,7 (40,7-51,3)
-8, 189 571
3. táblázat
Z Ο Ο Y—(CH2)„—N N—R
Elemzés eredménye
No. Z Y n R addíciós só számított C talált H 'n
C H N
1 —ch2— —CH(OH)— 1 Ph 137-138 69.92, 6.79, 8.58; 70.21, 6.85, 8.43
2 —ch2— —CH(OH)— 1 <3 121-122 67.39, 6.79, 7.86; 67.18, 6.88, 7.97
OCHj —(CHjh— — CH(OH)— 1 Ph - 172-174 70.56, 7.11, 8.23 ; 70.42, 7.21, 8.09 —(CH2)2— — CH(OH)—
195-196 64.16, 6.19, 7.48 ; 64.23, 6.20, 7.55
5 -(CH2)2- —CH(OH)— -Q - Cl 175-177 61.46, 5.93, 7.17; 61.59, 6.08, 7.25
6 -(CH2)2- —CH(OH)— i (co2h)2 CHj 193-196 62.15, 6.35, 6.30; 62.43, 6.49, 6.21
7 —(CH2)2- —CH(OH)— <3 - 173-175 66.84, 6.79, 12.31; 66.68, 6.70, 12.44
8 -(CH2)3- —CH(OH)— 1 Ph 168-169 71.16, 7.39, 7.90; 71.29, 7.45, 7.79
9 —ch2— — CH(OH)— 2 Ph 131-132 70.56, 7.11, 8.23; 70.31, 7.23, 8.09
— CH2 — —CH(OH)—
Maleát
167-168 60.75, 5.74, 5.90 ; 60.84, 5.58, 6.01
— (CH2)2— — CH(OH)—
Maleát
110-112 59.46, 5.79, 5.55; 59.67, 5.63, 5.49 — (CH2)2— — CH(OH)—
Maleát
31-134 59.46, 5.79, 5.55; 59.55, 5.70, 5.67
Cl
-9189 571
3. táblázat folytatása
Elemzés eredménye
No. Z Y n R addiciós só o. p. CC) számított C talált H N
C H N
16 -(CH,),- — CH(OH)— 2 Ώ Cl • 120-121 64.86, 6.48, 7.20; 65.01, 6.43, 7.31
17 -(CHJ,- —CH(OH)— 2 -p OCH, - 140-142 68.72, 7.34, 7.29; 68.79, 7.41, 7.20
18 -(CHJ,- —CH(OH)— 2 Ph - 156-158 71.71, 7.66, 7.60; 71.91, 7.60, 7.48
19 —CH,— —CH(OH)— 3 Ph 2HC1 202-205 59.02, 6.60, 6.55; 58.79, 6.51, 6.42
20 -(CH,),- —CH(OH)— 3 Ph - 117-118 71.71, 7.66, 7.60; 71.63, 7.71, 7.57
21 -(CH,),- — CH(OH)— 3 Ph - 11-113 72.22, 7.91, 7.32; 72.42, 7.94, 7.51
22 -(CH,),- —CH(OH)— 3 Of - 130-131 68.98, 7.30, 6.99; 68.81, 7.42, 7.08
23 -(CH,),- — CH(OH)— 3 CF3 - 132-134 63.99, 6.49, 6.22; 64.23, 6.55, 6.30
24 -(CH,),- —CH(OH)— 3 OCH 3 118-120 69.88, 7.82, 6.79; 69.97, 7.75, 6.70
25 -(CH,),- —CH(OH)— 3 Ό - 126-127 68.90, 7.62, 10.96; 68.78, 7.56, 10.84
26 —CH,— —CH(OH)— 4 Ph - 111-113 71.71, 7.66, 7.60; 71.93, 7.81, 7.55
27 -(CH,),- —CH(OH)— 4 Ph - 120-122 72.22, 7.91, 7.32; 72.03, 8.04, 7.38
28 -(CH,),- —CH(OH)— 4 o - 92-93 68.98, 7.30, 6.99; 69.17, 7.45, 7.08
29 -(CH,),- —CH(OH)— 4 Ph - 124-126 72.69, 8.13, 7.07; 72.53, 8.02, 6.96
30 -(CH,),- —CH(OH)— 5 Ph - 121-122 72.69, 8.13, 7.07; 72,85, 8.21, 7.23
— CH,— — CH(OH)—
82-86 67.58, 7.09, 11.82; 67.44, 7.00, 11.94 — CHj— — CH(OH)—
155-156,5 68.73, 7.34, 7.29; 68.89, 7.25, 7.43
OCH, —(CH,),— — CH(OH)—
108-110 69.32, 7.59, 7.03; 69.19, 7.43, 7.13
-10189 571
3. táblázat folytatása
o. p. (’C) Elemzés eredménye
No. Z Y n R addiciós se számított talált C Η N C Η N
34 -(CH2)3- —CH(OH)— 3 -p OCH, 2HC1 146-150 59.38, 7.06, 5.77 ; 59.17, 6.92, 5.69
35 —(CHj)2— —CH(OH)— 3 Ό - 78-79 68.27, 7.37, 11.37; 68.41, 7.33, 11.19
36 -(CH,),- —CH(OH)— 4 P - 127-129 69.49, 7,86, 10.57; 69.36, 7.72, 10.64
37 -(CH,),- —CH(OH)— 4 •P OCH, 2HC1 136-138 60.12, 7.26, 5.61; 60.21, 7.40, 5.54
38 CH, CH, —CH,C—CH,-— —CH(OH)— 4 p OCH, 2HCI 124-128 61.47, 7.64, 5.31; 61.32, 7.72, 5.32
39 —CH,— —co— 1 Ph - 169-171 70.35, 6.22, 8.64; 70.22, 6.30, 8.55
40 —CH,— —co— I p OCH, - 122 67.78, 6.26, 7.91; 67.91, 6.21, 8.03
41 -(CH,),- —CO— 1 Ph 2HC1 131-135 58.40, 5.88, 6.81; 58.23, 5.96, 6.67
42 -(CH,),- —CO— 1 Of 2HC1 174-178 55.95, 5.40, 6.53; 56.21, 5.49, 6.41
43 —(CH,),— —CO— 1 Cl 2HCI 69-173 53.89, 5.20, 6.28 ; 53.68, 5.37, 6.43
44 -(CH,),- —co— 1 p CH, 2HC1 193-196 59.30, 6.16, 6.59; 59.50, 6.21, 6.55
45 —(CH,),— —co— 1 Ό 3HC1 148-152 50.85, 5.39, 9.36; 50.99, 5.31, 9.42
46 —(ÓH,),— —co— 1 Ph 2HC1 172-175 59.30, 6.16, 6.59 ; 59.11, 6.28, 6.72
47 —CH,— —co— 2 Ph - 124-125 70.98, 6.55, 8.28; 71.13, 6.52, 8.43
48 —CH,— —CO— 2 o 2HC1 19 7-198 55.95, 5.40, 6.53; 55.73, 5.48, 6.43
-11189 571
3. táblázat folytatása
No. Z Y
Elemzés eredménye n R addíciós sö számított talált
C Η N C Η N
CH2 - — CO— z/4
CF3
2HC1
219-220 52.62, 4.84, 5.84; 52.74, 4.99, 5.70 —(CHjh— —CO—
Ph
2HCI
196-198 59.30, 6.16, 6.59; 59.44, 6.23, 6.45
—(CH2)3-COPh
2HC1
195-198 60.14, 6.42, 6.38 ; 60.43 . 6.56, 6.28
-CH,—
-CO—
Ph
2HC1
193-197 59.30, 6.16, 6.59; 59.17, 6.29, 6.63 — (CH2)2-COPh
2HCI
205-208 60.14, 6.42, 6.38; 59.87, 6.35, 6.34 — (CH2)j— — CO—
Ph
2HC1
197-200 60.93, 6.67, 6.18; 61.19, 6.83, 6.17 —(CH2)j— —CO?.HC1
198-201 58.60, 6.20, 5.94 ; 58.51, 6.33, 6.02
-co-V) \=/ 2HC1 187-191 55.29, 5.61, 5.37; 55.02, 5.65, 5.49
CF3 — (CH2)3— — CO—
2HC1
201-204 59.63, 6.67, 5.79; 59.77, 6.59, 5.91
63 -(CH2)3- —co— 3 -o 3HCI 191-194 53.83, 6.16, 8.56; 53.98, 6.03, 8.34
64 —ch2— —CO— 4 Ph 2HC1 195-198 60.14, 6.42, 6.38; 59.83, 6.55, 6.23
65 -(CH2)2- —CO— 4 Ph 2HC1 204-206 60.93, 6.67, 6.18; 60.74, 6.64, 6.27
-12189 571
3. táblázat folytatása
o. p. (’C) Elemzés eredménye
No. Z Y n R addíciós só számított talált C Η N C Η N
66 —(CHj)j— —co— 4 o 2HC1 191-193 58.60, 6.20, 5.94; 58.43, 6.33, 5.79
67 —(CH2)j— —co— 4 P Cl 2HC1 205-208 56.63, 5.99, 5.74; 56.44, 6.08, 5.49
68 —(CH2)3— —co— 4 Ph 2HC1 196-200 61.67, 6.90, 5.99 ; 61.59, 6.83, 5.76
69 —(CHJj— —co— 4 P och3 2HC1 149-153 60.36, 6.89, 5.63; 60,30, 6.98, 5.71
70 -(CH2)2- —co— 5 Ph - 102 73.06, 7.67, 7.10; 72.87, 7.60, 7.13
71 —ch2— —co— 3 P 3HC1 137-140 51.91, 5.66, 9.08; 51.82, 5.76, 10.01
72 -(CH2)2- —co— 3 P 3HCI 170-172 52.90, 5.92, 8.81; 52.81, 5.84, 8.99
73 —ch2— —co— 3 2 2HC1 192-194 58.03, 6.20, 6.15; 57.79, 6.31, 6.06
74 -(CH2)2- —co— 3 2HC1 166-170 58.85, 6.44, 5.97; 58.69, 6.36, 5.81
75 —(CH2)3— —co— 3 P och3 2HCI 195-196 59.63, 6.67, 5.79; 59.82, 6.53, 5.81
76 -(ch2)2- —co— 4 -8 2HC1 185-187 59.63, 6.67, 5.79; 59.39, 6.80, 5.84
77 —ch2— —co— 4 P OCHj 2HC1 185-187 58.85, 6.44, 5.97; 58.74, 6.54, 6.02
78 -(ch2)3- —co— 4 P 3HC1 169-172 54.72, 6.39, 8.32; 54.79, 6.51, 8.29
-13189 571
3. táblázat folytatása
No.
Elemzés eredménye addkiós só ‘f’C) számított talált
C Η N C Η N
—(CH2)j— —NHCH2— 2 \—/ 3HC1 154-158 55.34, 6.97, 8.07 ; 55.19, 6.88, 8.19

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás gyógyászatilag hatásos, (1) általános képletű alkilén-dioxi-benzolszármazékok és savaddíciós sóik előállítására, amely képletben n jelentése 1-6;
    Z jelentése —(CH2)m— vagy
    R,
    I —CH2—C —CH2— általános képletű alkiléncsoport, amely képletben m jelentésé 1-3;
    R, és R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
    Y jelentése hidroxi-metiléncsoport, karbonilcsoport vagy —N CH2— általános képletű csoport, 45
    I r3 amely képletben
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkanoilcsoport; és 50
    R jelentése piridilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egyszeresen halogénatommal,
    1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített, azzal jellemezve, hogy valamely (ΙΓ) általános képletű alkilén-dioxi-benzolszármazékot - Z és n jelentése a tárgyi körben megadott, Y' jelentése karbonilcsoport, imino-karbonilcsoport vagy hidroxi-metiléncsoport és X jelentése halogénatom - egy (III) általános képletű piperazinszármazékkal - R jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatunk és kívánt esetben Y helyében hidroximetiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására a kapott, Y helyében karbonilcsoportot tartalmazó vegyületet redukáljuk, il14 letve Y helyében —N —CH2— általános képletű
    I csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására a kapott (VJI) általános képletű köztiterméket - η, Z és R jelentése a tárgyi körben megadott - redukáljuk, majd kívánt esetben a kapott, R3 helyében hidrogénatomot tartalmazó vegyületet acilezzük, és kívánt esetben a kapott (1) általános képletű bázist savaddíciós sójává alakítjuk. (Elsőbbség: 1982. 03. 16.)
  2. 2. Eljárás gyógyászatilag hatásos, (I) általános képletű alkilén-dioxi-benzolszármazékok és savaddíciós sóik előállítására, amely képletben n jelentése 1-6;
    Z jelentése —(CH2)m— általános képletű alkiléncsoport ;
    m jelentése 1-3;
    Y jelentése hidroxi-metilén- vagy karbonilcsoport; és
    R jelentése piridilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egyszeresen halogénatommal,
    1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített, azzal jellemezve, hogy valamely (ΙΓ) általános képletű alkilén-dioxi-benzolszármazékot - Z és n jelentése a tárgyi körben megadott, Y' jelentése karbonilcsoport vagy hidroxi-metiléncsoport és X jelentése halogénatom - egy (III) általános képletű piperazinszármazékkál - R jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk és kívánt esetben Y helyében hidroxi-metiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására a kapott, Y helyében karbonilcsoportot tartalmazó vegyületet redukáljuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű bázist savaddíciós sójává alakítjuk. (Elsőbbség: 1981. 03. 17.)
    -141
    189 571
  3. 3. Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított egy vagy több (I) általános képletű - η, Z, Y és R jelentése az 1. igénypontban megadott - hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé kikészítjük. (Elsőbbség: 1982. 03. 16.)
  4. 4. Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerint előállított egy vagy több (í) általános képletű - η, Z, Y és R jelentése a 2. igénypontban megadott - hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé kikészítjük. (Elsőbbség: 1981. 03. 17.)
HU82786A 1981-03-17 1982-03-16 Process for preparing alkylene-dioxy-benzene derivatives and acid addition salts thereof HU189571B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3823481A JPS57154182A (en) 1981-03-17 1981-03-17 Omega-piperazinyl-alpha-hydroxyalkylalkylene dioxybenzenes and their acid addition salts
JP3823381A JPS57154183A (en) 1981-03-17 1981-03-17 Omega-piperazinylalkanoylalkylene dioxybenzenes and their acid addition salts

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189571B true HU189571B (en) 1986-07-28

Family

ID=26377439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU82786A HU189571B (en) 1981-03-17 1982-03-16 Process for preparing alkylene-dioxy-benzene derivatives and acid addition salts thereof

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4684651A (hu)
EP (1) EP0061149B1 (hu)
CA (1) CA1185240A (hu)
DE (1) DE3261334D1 (hu)
DK (1) DK152363C (hu)
HU (1) HU189571B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4567264A (en) * 1983-05-18 1986-01-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry
AU4261285A (en) * 1984-06-01 1985-12-05 Tokyo Tanabe Company Limited 1-propanone derivatives
JPH02124884A (ja) * 1988-07-08 1990-05-14 Zhongguo Yixuekexueyuan Yaowo Yanjiusuo Ｎ―置換アミド誘導体
FR2670491B1 (fr) * 1990-12-14 1993-02-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
MX9201991A (es) * 1991-05-02 1992-11-01 Jonh Wyeth & Brother Limited Derivados de piperazina y procedimiento para su preparacion.
DE4127849A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Merck Patent Gmbh Benzodioxanderivate
US5605896A (en) * 1992-02-25 1997-02-25 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
US5474994A (en) * 1992-05-26 1995-12-12 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
IT1254469B (it) * 1992-02-25 1995-09-25 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
IT1258315B (it) * 1992-04-10 1996-02-22 Recordati Chem Pharm Derivati del flavone
JPH07179457A (ja) * 1993-11-08 1995-07-18 Mitsubishi Chem Corp Ｎ−置換イミダゾール誘導体
CN109384707B (zh) * 2018-10-16 2021-12-17 华东理工大学 苯并脂（肪）环衍生物及其用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL132357C (hu) * 1966-09-03
US3562277A (en) * 1967-09-06 1971-02-09 Shulton Inc Ketonic derivatives of phenyl piperazines
BE786578A (fr) * 1971-07-23 1973-01-22 Boehringer Sohn Ingelheim Produit hypocholesterinemiant
GB1369379A (en) * 1972-04-07 1974-10-09 Science Union & Cie Benzodioxole derivatives and processes for preparing them
CH575944A5 (hu) * 1972-06-05 1976-05-31 Inst Toxikologii Min Zdravookh
US4100282A (en) * 1972-12-23 1978-07-11 Boehringer Ingelheim Gmbh N-Aryl-N'-(phenyl- or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof
DE2325633A1 (de) * 1973-05-21 1974-12-12 Boehringer Sohn Ingelheim Piperazinderivate
JPH103893A (ja) * 1996-06-13 1998-01-06 Olympus Optical Co Ltd 電池蓋の開閉機構

Also Published As

Publication number Publication date
DK116982A (da) 1982-09-18
EP0061149B1 (en) 1984-11-28
CA1185240A (en) 1985-04-09
DE3261334D1 (en) 1985-01-10
DK152363C (da) 1988-09-26
EP0061149A1 (en) 1982-09-29
DK152363B (da) 1988-02-22
US4684651A (en) 1987-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2075478C1 (ru) 2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта (в) пиридин или его кислотно-аддитивная соль
JP2637737B2 (ja) 新規な薬剤
HU189571B (en) Process for preparing alkylene-dioxy-benzene derivatives and acid addition salts thereof
EP0154969B1 (en) Piperazine derivatives and their acid addition salts
US4980365A (en) N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
US4558129A (en) Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade
EP0054304B1 (en) Alkylenedioxybenzene derivatives, acid addition salts thereof and a method for their preparation
CA1203803A (fr) Procede de preparation de polymethylene-diamines n,n&#39;- substitues
US5030639A (en) N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
EP0161498B1 (en) Phenylpiperazine derivatives and their acid addition salts
JPH0345042B2 (hu)
SE447109B (sv) 2-hydroxi-5-(1-hydroxi-2-piperazinyletyl)-bensoesyraderivat och sett att framstella dessa
US4208410A (en) Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine derivatives
US6288230B1 (en) 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
JPH0345047B2 (hu)
JPH0351711B2 (hu)
US4997833A (en) Aryloxy-aminoalkanes, and antihypertensive use thereof
CA1255665A (en) Ammonium salts derived from hexahydrodibenzodioxane, their intermediates, their preparation and their application in therapy
JPH0352459B2 (hu)
EP0369334A2 (en) 1-Aminoalkyl-3-oxysubstituted-4-aryl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,3-benzodiazepine-2-ones, a process for their preparation and their use as medicaments
JPS645035B2 (hu)
JPS6411632B2 (hu)
KR800001288B1 (ko) 치환된 아릴알킬아민의 제조방법
WO2000018763A2 (en) 2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
JPH0345070B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee