JPH02124884A - Ｎ―置換アミド誘導体 - Google Patents
Ｎ―置換アミド誘導体Info
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- JPH02124884A JPH02124884A JP1160561A JP16056189A JPH02124884A JP H02124884 A JPH02124884 A JP H02124884A JP 1160561 A JP1160561 A JP 1160561A JP 16056189 A JP16056189 A JP 16056189A JP H02124884 A JPH02124884 A JP H02124884A
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、医薬の分野、特に肝臓疾患の予防および治療
に有用な新規Ｎ−置換アミド誘導体に関する。
に有用な新規Ｎ−置換アミド誘導体に関する。
従来の技術
肝１［は、ウィルス、アルコール、栄養不足、肝循環障
害などの種々の原因により急性または慢性の障害を受け
、脂肪肝、貴石、肝硬変などの肝疾患を起こす、最近、
これらの肝疾患治療剤としてマロチレートなどが報告さ
れた。しかし、食事療法などの対症療法、ステロイド剤
、免疫賦活剤などによる薬物療法などを含め、真に有効
な治療法および治療剤はまだ見出されていない。
害などの種々の原因により急性または慢性の障害を受け
、脂肪肝、貴石、肝硬変などの肝疾患を起こす、最近、
これらの肝疾患治療剤としてマロチレートなどが報告さ
れた。しかし、食事療法などの対症療法、ステロイド剤
、免疫賦活剤などによる薬物療法などを含め、真に有効
な治療法および治療剤はまだ見出されていない。
発明が解決しようとする課題
上記のように肝疾患、特に遷延または慢性化したものに
対しては、未だ満足すべきものがない。
対しては、未だ満足すべきものがない。
また、ステロイド剤、免疫賦活剤などによる薬物療法に
あっては、重篤な副作用の問題がある。
あっては、重篤な副作用の問題がある。
課題を解決するための手段
本発明者らは、上記課題を解決した肝疾患治療剤を開発
すべく種々のＮ−置換アミド誘導体を合成し、その効果
を調べた。その結果、本発明化合物が実験肝障害モデル
において顕著な肝障害抑制作用を示すことを見出し、本
発明を完成した。
すべく種々のＮ−置換アミド誘導体を合成し、その効果
を調べた。その結果、本発明化合物が実験肝障害モデル
において顕著な肝障害抑制作用を示すことを見出し、本
発明を完成した。
本発明は、式Ｉ
される基を示し、Ｒ１は水素原子または次素原子数１〜
３個のアルキル基を示し、Ｒ８は戻素原子数１〜６個の
アルキル基を示す、）で表わされるＮ−置換アミド誘導
体である。
３個のアルキル基を示し、Ｒ８は戻素原子数１〜６個の
アルキル基を示す、）で表わされるＮ−置換アミド誘導
体である。
本発明におけるアルキル基は、直鎖状であっても分枝鎖
状であっても支障がない、それらはたとエバ、メチル基
、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノ
ルマルブチル基、イソブチル基、ターシャルブチル基、
ノルマルペンチル基、イソペンチル基、ノルマルヘキシ
ル基などである。
状であっても支障がない、それらはたとエバ、メチル基
、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノ
ルマルブチル基、イソブチル基、ターシャルブチル基、
ノルマルペンチル基、イソペンチル基、ノルマルヘキシ
ル基などである。
代表的な本発明化合物を例示すれば、以下のとおりであ
る。
る。
Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェナシル）アセトア
ミド Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェナシ
ル）アセトアミド Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェナシ
ル）−ｎ−ヘキサンアミド Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェナシル）−ｎ−／
タンアミド Ｎ −（３，４−メチレンジオキシフェナシル）−ｎ−
ヘキサンアミド Ｎ−メチル−Ｎ−（β−ヒドロキシ−３，４−メチレン
ジオキシフェネチル）アセトアミド 本発明化合物は、たとえば、下記反応式に示される方法
によって製造することができる（反応式中、Ｒ１および
Ｒ８は前記と同意義であり、ＸおよびＸ′はハロゲン原
子を示す、）。
ミド Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェナシ
ル）アセトアミド Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェナシ
ル）−ｎ−ヘキサンアミド Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェナシル）−ｎ−／
タンアミド Ｎ −（３，４−メチレンジオキシフェナシル）−ｎ−
ヘキサンアミド Ｎ−メチル−Ｎ−（β−ヒドロキシ−３，４−メチレン
ジオキシフェネチル）アセトアミド 本発明化合物は、たとえば、下記反応式に示される方法
によって製造することができる（反応式中、Ｒ１および
Ｒ８は前記と同意義であり、ＸおよびＸ′はハロゲン原
子を示す、）。
すなわち、
方法１：式■のアミンを式■の酸ハライドと有機溶媒中
で反応きせ、式■のアミド体とする。本反応における有
機溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲ
ン化炭化水素、エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランなどのエーテル系溶媒を用いることができる
。反応温度は一り０℃〜溶媒の沸点温度であり、好まし
くはθ℃〜室温である０反応は１時間程度で十分終了す
る。
で反応きせ、式■のアミド体とする。本反応における有
機溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲ
ン化炭化水素、エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランなどのエーテル系溶媒を用いることができる
。反応温度は一り０℃〜溶媒の沸点温度であり、好まし
くはθ℃〜室温である０反応は１時間程度で十分終了す
る。
次いで、無溶媒または有機溶媒中、式■のアミド体を塩
基存在下、ジハロメタンと反応させ、式Ｖで示される本
発明化合物を得ることができる。
基存在下、ジハロメタンと反応させ、式Ｖで示される本
発明化合物を得ることができる。
本反応において、さらにヨウ化カリウムなどを加えても
よい０本反応におけるジハロメタンとは、ジクロロメタ
ン、ジブロモメタンなどである。有機溶媒は、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを用
いることができる０反応温度は、室温〜溶媒の沸点温度
である０反応時間は、シリカゲル薄層クロマトグラフィ
ーなどにより原料の消失を見て決めることができる。
よい０本反応におけるジハロメタンとは、ジクロロメタ
ン、ジブロモメタンなどである。有機溶媒は、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを用
いることができる０反応温度は、室温〜溶媒の沸点温度
である０反応時間は、シリカゲル薄層クロマトグラフィ
ーなどにより原料の消失を見て決めることができる。
方法２：式ＶＩのα−ハロゲノアセトフェノン化合物を
式■のアミンと溶媒中で反応させ、式■のアミノ体とす
る０本反応における溶媒は、メタノール、エタノールな
どのアルコール系溶媒、エチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒のほか、アセ
トン、ベンゼン、ジクロロメタン、酢酸エチル、水など
を用いることができる０反応温度は一１０°Ｃ〜溶媒の
沸点温度であり、好ましくは０°Ｃ〜室温である０反応
は瞬時に終了するが、０．５〜２時間程度撹拌してもよ
い。
式■のアミンと溶媒中で反応させ、式■のアミノ体とす
る０本反応における溶媒は、メタノール、エタノールな
どのアルコール系溶媒、エチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒のほか、アセ
トン、ベンゼン、ジクロロメタン、酢酸エチル、水など
を用いることができる０反応温度は一１０°Ｃ〜溶媒の
沸点温度であり、好ましくは０°Ｃ〜室温である０反応
は瞬時に終了するが、０．５〜２時間程度撹拌してもよ
い。
次いで、得られた式■のアミノ体を通常のアシル化方法
により、式Ｖで示きれる本発明化合物を得ることができ
る０通常のアシル化方法とは、たとえば、塩基存在下、
無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸などの酸無水物
をアシル化剤とする方法、酢酸クロライド、プロピオン
酸ブロマイド、ヘキサン酸クロライドなどの酸ハライド
をアシル化剤とする方法、酢酸エチル、プロピオン酸エ
チル、酪酸メチルなどと縮合する方法、縮合剤（ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、ジエチルアゾジカルボキシ
レートなど）存在下、酢酸、プロピオン酸、酪酸などの
カルボン酸誘導体と縮合させる方法などである。本反応
では、ピリジン、Ｎ。
により、式Ｖで示きれる本発明化合物を得ることができ
る０通常のアシル化方法とは、たとえば、塩基存在下、
無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸などの酸無水物
をアシル化剤とする方法、酢酸クロライド、プロピオン
酸ブロマイド、ヘキサン酸クロライドなどの酸ハライド
をアシル化剤とする方法、酢酸エチル、プロピオン酸エ
チル、酪酸メチルなどと縮合する方法、縮合剤（ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、ジエチルアゾジカルボキシ
レートなど）存在下、酢酸、プロピオン酸、酪酸などの
カルボン酸誘導体と縮合させる方法などである。本反応
では、ピリジン、Ｎ。
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エ
チルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、
酢酸エチル、水などを溶媒として用いることができる。
チルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、
酢酸エチル、水などを溶媒として用いることができる。
また、本反応で用いられる塩基とは、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム
、ピリジン、ト」エチルアミンなどである０反応温度、
反応時間などは通常のアシル化方法と同様でよい。
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム
、ピリジン、ト」エチルアミンなどである０反応温度、
反応時間などは通常のアシル化方法と同様でよい。
方法３：式ＶＩのα−ハロゲノアセトフェノン化合物を
ヘキサメチレンテトラミンと溶媒中で反応させ、式■の
４級アンモニウム塩とする。本反応における溶媒は、ク
ロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素
が好ましい。
ヘキサメチレンテトラミンと溶媒中で反応させ、式■の
４級アンモニウム塩とする。本反応における溶媒は、ク
ロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素
が好ましい。
次いで、式■の４級アンモニウム塩は、メタノール、エ
タノールなどのアルコール系溶媒中、塩酸などの鉱酸で
分解して４級アンモニウム塩とした後、方法２．と同様
のアシル化の方法を用いることにより式Ｖの本発明化合
物（Ｒ’＝Ｈ）とす化合物は、前記で得られた式Ｖで示
される本発明化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元す
ることにより得ることができる。本反応で用いられる溶
媒は、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒
またはエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエー
テル系溶媒が好ましい。
タノールなどのアルコール系溶媒中、塩酸などの鉱酸で
分解して４級アンモニウム塩とした後、方法２．と同様
のアシル化の方法を用いることにより式Ｖの本発明化合
物（Ｒ’＝Ｈ）とす化合物は、前記で得られた式Ｖで示
される本発明化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元す
ることにより得ることができる。本反応で用いられる溶
媒は、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒
またはエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエー
テル系溶媒が好ましい。
発明の効果
本発明化合物は、四塩化炭素またはガラクトサミンで誘
発された実験的肝障害モデルにおいて、血清ＧＰＴ活性
を著しく抑制した。したがって、本発明化合物は、慢性
肝炎、肝硬変等の肝疾患の予防または治療剤として極め
て有用である。
発された実験的肝障害モデルにおいて、血清ＧＰＴ活性
を著しく抑制した。したがって、本発明化合物は、慢性
肝炎、肝硬変等の肝疾患の予防または治療剤として極め
て有用である。
この目的のためには、本発明の化合物を経口的、又は静
注、筋注、皮下、経皮などの非経口的な投与経路により
投与することができる。経口投与の場合には、錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤、大割等の剤形にすることができ、こ
れらは公知の方法により製剤化することができる６例え
ば、マンニトール、コーンスターチを賦形剤に、ヒドロ
キシプロピルセルロースを結合剤に用いて顆粒剤とする
ことができる。 また、賦形剤に結晶セルロース、乳糖
、崩壊剤にカルボキシメチルセルロースカルシウム、結
合剤にポリビニルピロリドン、滑沢剤にステアリン酸マ
グネシウムを用いて錠剤とすることもできる。非経口投
与の場合には、注射剤、軟膏などの剤形とすることがで
き、これらは通常の方法により製剤化することができる
。
注、筋注、皮下、経皮などの非経口的な投与経路により
投与することができる。経口投与の場合には、錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤、大割等の剤形にすることができ、こ
れらは公知の方法により製剤化することができる６例え
ば、マンニトール、コーンスターチを賦形剤に、ヒドロ
キシプロピルセルロースを結合剤に用いて顆粒剤とする
ことができる。 また、賦形剤に結晶セルロース、乳糖
、崩壊剤にカルボキシメチルセルロースカルシウム、結
合剤にポリビニルピロリドン、滑沢剤にステアリン酸マ
グネシウムを用いて錠剤とすることもできる。非経口投
与の場合には、注射剤、軟膏などの剤形とすることがで
き、これらは通常の方法により製剤化することができる
。
本発明化合物の治療患者に対する投与量は、化合物の種
類、投与経路、病気の状態等により変動し得るが、通常
０．５〜１抛ｇ／ｋｇ／日の範囲が好ましい。
類、投与経路、病気の状態等により変動し得るが、通常
０．５〜１抛ｇ／ｋｇ／日の範囲が好ましい。
以下、試験例を示す。
試験例１
［四塩化炭素誘発急性肝障害に対する作用］ＩＣＲ系雄
性マウス（生後６週齢、体重的３０ｇ）１０匹を１群と
し、試験に供した。実施例１で得た化合物を５％アラビ
ヤゴム溶液に懸濁調製し各種濃度の被験薬を調製し、５
％アラビヤゴム溶液投与群を対照群とした。被験薬、５
％アラビヤゴム溶液のそれぞれ１０ｍ１／ｋｇ体重を個
別の動物に経口投与した。１８時間放置後乙の動物をエ
ーテル麻酔下に採血し遠心分離後血清ＧＰＴ値を測定し
た。
性マウス（生後６週齢、体重的３０ｇ）１０匹を１群と
し、試験に供した。実施例１で得た化合物を５％アラビ
ヤゴム溶液に懸濁調製し各種濃度の被験薬を調製し、５
％アラビヤゴム溶液投与群を対照群とした。被験薬、５
％アラビヤゴム溶液のそれぞれ１０ｍ１／ｋｇ体重を個
別の動物に経口投与した。１８時間放置後乙の動物をエ
ーテル麻酔下に採血し遠心分離後血清ＧＰＴ値を測定し
た。
比較薬にマロチレートを使用した。
その結果を第１表に示した。
第１表
四塩化炭素誘発急性肝障害に対する作用Ａ：実施例１で
得た化合物 Ｂニマロチレート 傘：ｍｅａｎ±Ｓ、Ｅ 試験例２ ［Ｄ−ガラクトサミン誘発急性肝障害に対する作用］ ウィスター系雄性ラット（生後８週齢、体重的２００ｇ
） ６匹を１群とし、試験に供した。実施例１で得た
化合物を５％アラビヤゴム溶液に懸濁調製し各種濃度の
被験薬を調製し、５％アラビヤゴム溶液投与群を対照群
とした。被験薬、５％アラビヤゴム溶液のそれぞれ５ｍ
ｅ／ｋｇ体重を個別の動物に経口投与した。１８時間放
置後乙の動物をエーテル麻酔下に採血し遠心分離後血清
ＧＰＴ値を測定した。比較薬にマロチレートを使用した
。
得た化合物 Ｂニマロチレート 傘：ｍｅａｎ±Ｓ、Ｅ 試験例２ ［Ｄ−ガラクトサミン誘発急性肝障害に対する作用］ ウィスター系雄性ラット（生後８週齢、体重的２００ｇ
） ６匹を１群とし、試験に供した。実施例１で得た
化合物を５％アラビヤゴム溶液に懸濁調製し各種濃度の
被験薬を調製し、５％アラビヤゴム溶液投与群を対照群
とした。被験薬、５％アラビヤゴム溶液のそれぞれ５ｍ
ｅ／ｋｇ体重を個別の動物に経口投与した。１８時間放
置後乙の動物をエーテル麻酔下に採血し遠心分離後血清
ＧＰＴ値を測定した。比較薬にマロチレートを使用した
。
その結果を第２表に示した。
第２表
Ｄ−ガラクトサミン誘発急性肝障害に対する作用
Ａ：実施例１で得た化合物
Ｂ：マロチレート
＊：ｍｅａｎｆＳ、Ｅ。
実施例
次に、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
実施例１
アドレナロン塩酸塩３３ ｇ （０，１５モル）をクロ
ロホルム３０ｄに懸濁し、窒素気流下θ〜２℃に冷却し
、２規定水酸化ナトリウム水溶液２２５ｍｇを加えた。
ロホルム３０ｄに懸濁し、窒素気流下θ〜２℃に冷却し
、２規定水酸化ナトリウム水溶液２２５ｍｇを加えた。
続いて、２規定水酸化ナトリウム水溶液７５ｍｅとアセ
チルクロライド１３． ｓａｅ （０，１９モル）のク
ロロホルム１５Ｍ溶液を、それぞれ２．５ａ１４！およ
び５ｄずつ交互に滴下した０滴下終了後、０〜２°Ｃで
３０分間、室温で１時間撹拌した。クロロホルム層を除
き、水層に４規定塩酸７５ｍｅを加えてｐＨ２とし、硫
酸アンモニウムを加えて飽和させ、析出物を濾過、水洗
、乾燥後、水で再結晶し、Ｎ−アセチルアドレナロン２
７．６３ ｇを得た。
チルクロライド１３． ｓａｅ （０，１９モル）のク
ロロホルム１５Ｍ溶液を、それぞれ２．５ａ１４！およ
び５ｄずつ交互に滴下した０滴下終了後、０〜２°Ｃで
３０分間、室温で１時間撹拌した。クロロホルム層を除
き、水層に４規定塩酸７５ｍｅを加えてｐＨ２とし、硫
酸アンモニウムを加えて飽和させ、析出物を濾過、水洗
、乾燥後、水で再結晶し、Ｎ−アセチルアドレナロン２
７．６３ ｇを得た。
ｆｆｉ、９．１７５〜１７６℃
次いで、無水度酸カリウム９８ｇ（０，７モル）にＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０＋ａｅおよびジクロロ
メタン３３５艷を加え、窒素気流下還流しながら上記で
得たＮ−アセチルアドレナロン２２．３２ｇ （０，１
モル）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０＋ｄ溶液
を滴下した。シリカゲル薄層クロマトグラフィーで原料
のスポットが消失するまで還流した後−夜装置し、不溶
物を濾過して除き、炉液を減圧下で濃縮し、残渣をジク
ロロメタンに溶解し、飽和食塩水、０．２５％水酸化ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後乾燥した。溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；ジクロロメタン：イソプロピルアルコー
ル−１００：１）に付した。シングルスポットの分画を
合わせて濃縮し、残渣を９５％エタノール：水＝ １
： １．５で再結晶して標題化合物１４．２４ ｇを得
た。
Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０＋ａｅおよびジクロロ
メタン３３５艷を加え、窒素気流下還流しながら上記で
得たＮ−アセチルアドレナロン２２．３２ｇ （０，１
モル）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０＋ｄ溶液
を滴下した。シリカゲル薄層クロマトグラフィーで原料
のスポットが消失するまで還流した後−夜装置し、不溶
物を濾過して除き、炉液を減圧下で濃縮し、残渣をジク
ロロメタンに溶解し、飽和食塩水、０．２５％水酸化ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後乾燥した。溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；ジクロロメタン：イソプロピルアルコー
ル−１００：１）に付した。シングルスポットの分画を
合わせて濃縮し、残渣を９５％エタノール：水＝ １
： １．５で再結晶して標題化合物１４．２４ ｇを得
た。
ｍ、ｐ、 ９９〜１００℃
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１＊ ） ８ （ｐｐｆｎ） ；２
．０４．２．２４ （２ｓ、３Ｈ） 、 ３．０５．３
．１６ （２ｓ、３Ｈ） 。
．０４．２．２４ （２ｓ、３Ｈ） 、 ３．０５．３
．１６ （２ｓ、３Ｈ） 。
４．７６．４．８６ （２ｓ、２Ｈ） 、 ６．１６．
６．１８ （２ｓ、２Ｈ） 。
６．１８ （２ｓ、２Ｈ） 。
６．９２〜７．７６ （ｍ、３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）；
２３５（Ｍ”） 、 ４４（ｂａｓｅ）実施例１と同様
の方法により、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−メチレンジ
オキシフェナシル）−ｎ−ヘキサンアミドを得た。
の方法により、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−メチレンジ
オキシフェナシル）−ｎ−ヘキサンアミドを得た。
ｍ、ｐ、 ６９〜７０℃
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣム） Ｓ （ｐｐｍ） ：０．９４
（ｔ、３Ｈ） 、 １．３４ （ｍ、４Ｈ） 、 １
．７０ （ｍ、２Ｈ） 。
（ｔ、３Ｈ） 、 １．３４ （ｍ、４Ｈ） 、 １
．７０ （ｍ、２Ｈ） 。
２．４０ （ｍ、２Ｈ） 、 ３．０４．３．１４ （
２ｓ、３Ｈ） 。
２ｓ、３Ｈ） 。
４．７６．４．８２ （２ｓ、２Ｈ）、 ６．１４ （
ｓ、２Ｈ） 。
ｓ、２Ｈ） 。
６．９４ （ｍ、ＩＨ） 、 ７．６４ （ｍ、２Ｈ）
Ｍ Ｓ （ｍ／ｅ）； ２９１（Ｍ”）、４４（ｂａｓｅ） 実施例２ α−ブロモ−３，４−メチレンジオキシアセトフェノン
６５．６ｇ （０，２７モ４ ）ヲエタ／−ル５３０ｆ
ｆＬｅニ溶かし、メチルアミン水溶液（４０％）１６０
ａ４！を５℃で滴下した。次に、ピリジン８５．３ｇ（
１，０８モル）を加え、無水酢酸８２．６ ｇ （０，
８１モル）を５°Ｃで滴下し徐々に室温にもどし、−夜
装置した。エタノールを留去し、残渣に氷水を加え、ジ
クロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を水洗、乾
燥、濃縮し、得られた粘稠オイルをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）に付し、標
題化合物２７．０ｇを得た。
Ｍ Ｓ （ｍ／ｅ）； ２９１（Ｍ”）、４４（ｂａｓｅ） 実施例２ α−ブロモ−３，４−メチレンジオキシアセトフェノン
６５．６ｇ （０，２７モ４ ）ヲエタ／−ル５３０ｆ
ｆＬｅニ溶かし、メチルアミン水溶液（４０％）１６０
ａ４！を５℃で滴下した。次に、ピリジン８５．３ｇ（
１，０８モル）を加え、無水酢酸８２．６ ｇ （０，
８１モル）を５°Ｃで滴下し徐々に室温にもどし、−夜
装置した。エタノールを留去し、残渣に氷水を加え、ジ
クロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を水洗、乾
燥、濃縮し、得られた粘稠オイルをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）に付し、標
題化合物２７．０ｇを得た。
ｍ、ｐ、 ９９〜１０１℃
（ｎ−ヘキサン−酢酸エチルより再結晶）実施例３
Ｎ−＜３．４−メチレンジオキシフェナシル）アセトア
ミドの製造 ヘキサメチレンテトラミン７、０１ ｇ （０，５５モ
ル）をクロロホルム８Ｍに溶かして氷冷し、α−プロモ
ー３．４−メチレンジオキシアセトフェノン１２．１６
ｇ（０，０５モル）のクロロホルム７Ｍ溶液を滴下す
ると白色固体が析出した。２４時間放置後、析出固体を
炉取してクロロホルムで洗浄し、４級アンモニウム塩１
８．４６ ｇを得た。
ミドの製造 ヘキサメチレンテトラミン７、０１ ｇ （０，５５モ
ル）をクロロホルム８Ｍに溶かして氷冷し、α−プロモ
ー３．４−メチレンジオキシアセトフェノン１２．１６
ｇ（０，０５モル）のクロロホルム７Ｍ溶液を滴下す
ると白色固体が析出した。２４時間放置後、析出固体を
炉取してクロロホルムで洗浄し、４級アンモニウム塩１
８．４６ ｇを得た。
ｍ、ｐ、 １５９〜１５９．５℃（分解）エタノール１
５０−と濃塩酸１５ｍＮの混合液に上記のアンモニウム
塩を徐々に加え、４５〜５０℃で１０分間撹拌すると顆
粒状固体が析出した。−夜放置後、析出固体を沢取して
エーテルで洗浄し、１級アンモニウム塩１７ｇを得た。
５０−と濃塩酸１５ｍＮの混合液に上記のアンモニウム
塩を徐々に加え、４５〜５０℃で１０分間撹拌すると顆
粒状固体が析出した。−夜放置後、析出固体を沢取して
エーテルで洗浄し、１級アンモニウム塩１７ｇを得た。
上記の１級アンモニウム塩３．５ ｇ （０，０１モル
に相当）を水に溶かして５℃に冷却し、無水酸９１０ａ
ｉ！（０，１モル）を加え、無水炭酸水素ナトリウム２
０ｇ（０，２４モル）を徐々に加え、室温で３時間撹拌
した。析出固体を炉取し、Ｐ液からジクロロメタンで抽
出した。Ｆ取した固体と抽出液を合わせ、４規定塩酸、
５％次酸水素ナトリウム水溶液、飽和食、塩水で順次洗
浄後、乾燥した。溶媒を留去し、得られた固体を５０％
エタノールで再結晶して標題化合物１．６ｇを得た。
に相当）を水に溶かして５℃に冷却し、無水酸９１０ａ
ｉ！（０，１モル）を加え、無水炭酸水素ナトリウム２
０ｇ（０，２４モル）を徐々に加え、室温で３時間撹拌
した。析出固体を炉取し、Ｐ液からジクロロメタンで抽
出した。Ｆ取した固体と抽出液を合わせ、４規定塩酸、
５％次酸水素ナトリウム水溶液、飽和食、塩水で順次洗
浄後、乾燥した。溶媒を留去し、得られた固体を５０％
エタノールで再結晶して標題化合物１．６ｇを得た。
ｆｌｌ、９．１５２〜１５３．５℃
Ｎ Ｍ Ｒ＜ＣＤＣｌ５ ） Ｅ （ｐｐＩｌｌ） ；
２．１４ （ｓ、３Ｈ） 、 ４．７２．４．７８ （
２ｓ、２Ｈ） 。
２．１４ （ｓ、３Ｈ） 、 ４．７２．４．７８ （
２ｓ、２Ｈ） 。
６．１６ （ｓ、２Ｈ） 、 ６．６２ （ｂｒ、ＩＨ
） 。
） 。
６．９７〜７．７０ （ｍ、３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）；
２２１（Ｍ”） 、 １４９（ｂａｓｅ）実施例３と同
様の方法により、下記の化合物を得た。
様の方法により、下記の化合物を得た。
Ｎ −（３，４−メチレンジオキシフェナシル）−ｎ−
ブタンアミド ＋１’、ｐ、 １０７〜１０８℃ （エタノール−水より再結晶） Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｊ２３）δ（ｐｐｍ） ；１．０１
（ｔ、’３Ｈ） 、 １．７７ （ｍ、２Ｈ） 。
ブタンアミド ＋１’、ｐ、 １０７〜１０８℃ （エタノール−水より再結晶） Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｊ２３）δ（ｐｐｍ） ；１．０１
（ｔ、’３Ｈ） 、 １．７７ （ｍ、２Ｈ） 。
２、３２．２．３４ （２ｔ、 ２Ｈ） 、 ４．７
４．４．７８６．１６ （ｓ、２Ｈ） 、 ６．６２
（ｂｒ、ＬＨ）。
４．４．７８６．１６ （ｓ、２Ｈ） 、 ６．６２
（ｂｒ、ＬＨ）。
６．９８〜７．７０ （ｍ、３）１）Ｍ Ｓ （ｍ／
ａ）： ２４９（Ｍ”） 、 １４９（ｂａｓｅ）（２ｓ、 ２
Ｈ） 。
ａ）： ２４９（Ｍ”） 、 １４９（ｂａｓｅ）（２ｓ、 ２
Ｈ） 。
Ｎ −（３，４−メチレンジオキシフェナシル）−ｎ−
ヘキサンアミド ｍ、ｐ、 １１．０．５〜１１２℃ （エタノール−水より再結晶） Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＪ！！ ） Ｓ （ｐｐＩＩＩ）
；０．９３ （ｔ、３Ｈ） 、 １．３８ （ｍ、４Ｈ
） 、 １．７０ （ｍ、２Ｈ） 。
ヘキサンアミド ｍ、ｐ、 １１．０．５〜１１２℃ （エタノール−水より再結晶） Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＪ！！ ） Ｓ （ｐｐＩＩＩ）
；０．９３ （ｔ、３Ｈ） 、 １．３８ （ｍ、４Ｈ
） 、 １．７０ （ｍ、２Ｈ） 。
２．３５ （ｔ、２Ｈ） 、 ４．７６ （ｄ、２Ｈ）
、 ６．１６ （ｓ、２Ｈ） 。
、 ６．１６ （ｓ、２Ｈ） 。
６．６２ （ｂｒ、ＬＨ＞ 、 ６．９８〜７．７０
（ｍ、３Ｈ）ＭＳ（ｍ／ｅ）： ２７７（Ｍ”） 、 １４９（ｂａｓａ）実施例４ Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェナシ
ル）アセトアミド０．４７ ｇ （０，００２モル）を
エタノール２０［１！！に溶かして氷冷し、水素化ホウ
素ナトリウム０、２２７ ｇ （０，００６モル〉を徐
々に加えた後、１．５時間撹拌した。不溶物を濾過して
除き、炉液を濃縮して残渣を水に溶かし、食塩を加えて
飽和し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄した後、乾燥、濃縮して得られた固体を酢酸エ
チルで再結晶し、標題化合物０．４１ ｇを得た。
（ｍ、３Ｈ）ＭＳ（ｍ／ｅ）： ２７７（Ｍ”） 、 １４９（ｂａｓａ）実施例４ Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェナシ
ル）アセトアミド０．４７ ｇ （０，００２モル）を
エタノール２０［１！！に溶かして氷冷し、水素化ホウ
素ナトリウム０、２２７ ｇ （０，００６モル〉を徐
々に加えた後、１．５時間撹拌した。不溶物を濾過して
除き、炉液を濃縮して残渣を水に溶かし、食塩を加えて
飽和し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄した後、乾燥、濃縮して得られた固体を酢酸エ
チルで再結晶し、標題化合物０．４１ ｇを得た。
ｍ、ｐ、 １１１〜１１２℃
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｆｆｉ３） ｌ； （ｐＰＩｎ）
；２．１６ （ｓ、３Ｈ） 、 ２．９８ （ｓ、３Ｈ
） 、 ３．６６ （ｍ、３）１） 。
；２．１６ （ｓ、３Ｈ） 、 ２．９８ （ｓ、３Ｈ
） 、 ３．６６ （ｍ、３）１） 。
４．９４ （ｑ、ＩＨ） 、 ６．０４ （ｓ、２Ｈ）
、 ６．９０ （ｓ、２Ｈ） 。
、 ６．９０ （ｓ、２Ｈ） 。
６．９８ （ｓ、ＩＨ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）；
２３７（Ｍ”） 、 ４４（ｂａｓｅ）特許出願人チュ
ングオ イーシュエ クウーシュエユアンヤ才ウーイエ
ンヂウスウ才 大正製薬株式会社
ングオ イーシュエ クウーシュエユアンヤ才ウーイエ
ンヂウスウ才 大正製薬株式会社
Claims (1)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは式▲数式、化学式、表等があります▼また
は▲数式、化学式、表等があります▼で表わ される基を示し、Ｒ＾１は水素原子または炭素原子数１
〜３個のアルキル基を示し、Ｒ＾２は炭素原子数１〜６
個のアルキル基を示す。）で表わされるＮ−置換アミド
誘導体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-170727 | 1988-07-08 | ||
| JP17072788 | 1988-07-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02124884A true JPH02124884A (ja) | 1990-05-14 |
| JPH0567634B2 JPH0567634B2 (ja) | 1993-09-27 |
Family
ID=15910274
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1160561A Granted JPH02124884A (ja) | 1988-07-08 | 1989-06-22 | Ｎ―置換アミド誘導体 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4937360A (ja) |
| EP (1) | EP0350251B1 (ja) |
| JP (1) | JPH02124884A (ja) |
| KR (1) | KR970002232B1 (ja) |
| AT (1) | ATE102937T1 (ja) |
| CA (1) | CA1328875C (ja) |
| DE (1) | DE68913835T2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05310678A (ja) * | 1990-01-22 | 1993-11-22 | Mitsubishi Kasei Corp | １−フェニルアルキル−３−フェニル尿素誘導体 |
| DE69331761T2 (de) * | 1992-07-24 | 2002-09-12 | The Regents Of The University Of California, Oakland | Arzneimittel, die den durch ampa rezeptoren vermittelten synaptischen respons erhöhen |
| US5426225A (en) * | 1993-12-30 | 1995-06-20 | American Cyanamid Company | Perfluoroalkanoyl aminonitriles |
| MY119161A (en) * | 1994-04-18 | 2005-04-30 | Novartis Ag | Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities |
| US5852008A (en) * | 1995-01-24 | 1998-12-22 | The Regents Of The University Of California | Heteroatom substituted benzoyl derivatives that enhance synaptic response mediated by receptors |
| KR100345204B1 (ko) * | 2000-03-21 | 2002-07-24 | 현대자동차주식회사 | 리벳 삽입 장치 |
| KR100345203B1 (ko) * | 2000-03-21 | 2002-07-24 | 현대자동차주식회사 | 리벳팅 장치 |
| KR20180057162A (ko) * | 2016-11-22 | 2018-05-30 | 맥스엔지니어링(주) | 면적차에 의해 연속 작동되는 피스톤과 절환 밸브가 내장된 선형 유체 펌프 |
| US11993577B2 (en) | 2021-09-01 | 2024-05-28 | Empathbio, Inc. | Synthesis of MDMA or its optically active (R)- or (S)-MDMA isomers |
| EP4408832A1 (en) | 2021-10-01 | 2024-08-07 | Empathibio, Inc. | Novel prodrugs of mdma, mda, and derivatives thereof |
| EP4457222A2 (en) * | 2021-12-28 | 2024-11-06 | EmpathBio, Inc. | Nitric oxide releasing prodrugs of mda and mdma |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE332474C (de) * | 1912-12-24 | 1921-02-01 | Chem Fab | Verfahren zur Darstellung von N-Alkyl-Acyl-Homopiperonylaminen |
| DE1543372A1 (de) * | 1966-10-18 | 1971-04-01 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von o-substituierten 3,4-Dioxyphenylalkanolaminen |
| US4147799A (en) * | 1971-06-24 | 1979-04-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for reducing blood pressure and blocking β-adrenergic receptor |
| US4684651A (en) * | 1981-03-17 | 1987-08-04 | Mitsubishi Chemical Industries Limited | Alkylenedioxybenzene and acid addition salts thereof useful as hypotensives |
| ES8203876A1 (es) * | 1981-05-13 | 1982-04-01 | Ferrer Int | Procedimiento de obtencion de nuevos a-amino derivados ci- clicos del 1-(3',4'-metilendioxifenil)etanol |
| CH664565A5 (de) * | 1985-05-09 | 1988-03-15 | Ciba Geigy Ag | Mittel zum schuetzen von kulturpflanzen vor der phytotoxischen wirkung von herbizid wirksamen chloracetaniliden. |
-
1989
- 1989-06-22 JP JP1160561A patent/JPH02124884A/ja active Granted
- 1989-06-28 US US07/373,338 patent/US4937360A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-04 DE DE68913835T patent/DE68913835T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-04 EP EP89306761A patent/EP0350251B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-04 AT AT89306761T patent/ATE102937T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-04 CA CA000604689A patent/CA1328875C/en not_active Expired - Fee Related
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| ATE102937T1 (de) | 1994-04-15 |
| US4937360A (en) | 1990-06-26 |
| EP0350251A2 (en) | 1990-01-10 |
| KR900001673A (ko) | 1990-02-27 |
| DE68913835D1 (de) | 1994-04-21 |
| JPH0567634B2 (ja) | 1993-09-27 |
| EP0350251B1 (en) | 1994-03-16 |
| DE68913835T2 (de) | 1994-06-30 |
| CA1328875C (en) | 1994-04-26 |
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