HU185832B - Process for preparing n-/2-methoxy-ethyl/-nor-oxymorphone and acid addition salts thereof - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) képietű N-(2-metoxi-etil)-noroximorfon, valamint savaddiciós sói és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Az (I) képietű vegyület igen közel áll az ismert (II) általános képietű vegyületekhez, amelyek a következők:

(lla) —R = -CH₃ (Oximorfon¹) (llb) -R = -CH₂-CH=CH₂ (Naloxon²) (llc) -R = -CH₂ —Δ (Naltrexon³)

2 806 033 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás,

3 254 088 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás,

3 332 950 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás;

valamint az összehasonlítási célokra előállított új (III) általános képietű vegyületekhez, amelyek a következők:

(Illa) —R¹ = -H, -R² = -C₂ Η,, n = 2, (IIIb) - R¹ = -CII₃, - R² = -CH,, n = 2, (lile)-R’ =-Cll₃, -R² =-C₂H₅, n = 2, (Ilid) —R¹ =—H, -R² =-CH₃, n = 3.

Az (I) képietű vegyületet két eljárásváltozattal állítjuk elő.

a) A (IV) képietű noroximorfont egy (V) általános képietű 2-metoxi-etil-halogeniddel - a képletben X klór-, bróm- vagy jódatom — alkilezzük.

Az (V) általános képietű alkilezőszert a számított mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazzuk, és a reakciót célszerűen savelvonó anyag, például trietilamin, diciklohexil-etil-amin, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, kalcium-oxid vagy előnyösen nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében végezzük. A reakciót előnyösen iners oldószerben, például kloroformban, metilén-dikloridban, benzolban, acetonban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban végezzük, de előnyösen használhatjuk a dimetil-formamid és tetrahidrofurán keverékeit is. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, előnyösen szobahőfok és az alkalmazott oldószer forráspontja között van. A reakció elvégzése után a reakcióterméket ismert eljárásokkal izoláljuk, tisztítjuk, kristályosítjuk és adott esetben a megfelelő savaddiciós vegyületté alakítjuk.

b) A (VI) képietű vegyületet hígított savval reagáltatva ketálhasításnak vetjük alá.

A (IV) képietű noroximorfont általában tcbainból állítjuk elő, szférikusán egységes alakban.

A b) eljáráshoz szükséges (VI) képietű kiindulási vegyületet előállíthatjuk az (A) reakcióvázlat szerint, úgy, hogy noroximorfont sav jelenlétében glikollal ketállá alakítunk, az így kapott (VII) képietű ketált metoxi-acetil-kloriddal acilezve a (VIII) képietű acil származékká alakítjuk, majd ezt a vegyületet litium-alumínium-hidriddel redukáljuk.

A találmány szerint előállítót (1) képietű vegyület bázis, és a szokásos módon fiziológiásán elviselhető sav5 addíciós sóivá alakítható. A sóképzéshez megfelelő savak például a sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, hidrogén-fluorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, vajsav, valériánsav, pivalinsav, kapronsav, oxálsav, maionsav, borostyánkősav, maleinsav, fumár0 sav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, ftálsav, fahéjsav, szalicilsav, aszkorbinsav, 8-klór-teofillin, metánszulfónsav, etánfoszfonsav, és hasonlók.

Az (I) képietű vegyület és savaddiciós sói terápiásán hasznosítható hatást fejtenek ki a központi idegrendszer15 re, és mint szenvedéllyé nem váló analgeíikumok fájdalomcsillapító szerekként alkalmazhatók.

Az (I) képietű vegyület opioid agonísta-antagonista, nem-morfmjellegű, más anyagoknál nem ismert hatásprofillal rendelkező anyag. A vegyületet a hasonló vegyü20 letektől elhatároló lényeges farmakológiai tulajdonságokra a későbbiekben fogunk kitérni.

Az erős analgetikus hatás a Writhing-teszttel igazolható. Ebben a tesztben az (I) képietű vegyület ED_S0-értéke 0,013 mg/kg s. c. dózissal körülbelül 36-szor 25 erősebb a morfinnál, amelynek.ED_S0-értéke 0,47 mg/kg s. c., továbbá körülbelül 2,5-szer erősebb a szerkezetileg közelálló fájdalomcsillapítónál, a (Ila) képietű oximorfonná, amelynek EDsg-értéke 0,032 mg/kg s. c.

A vegyület nem-morfinjellegű hatásprofilja felismer30 hető arról, hogy az opiátok tipikus mellékhatásai nem jelentkeznek. Az említett összehasonlító vegyületekkel. a morfinnal és oximorfinnal és más opiátokkal ellentétben az (1) képietű vegyület hidrokloridja például nem mutatja sem a Straub-félc „MorpIiinscliwaii/.”-jcleiisc35 get, sem az ún. „Manegetrieb”-et. Az (I) képietű vegyület hidrokloridja és a nagy visszaélési potenciállal terhelt opiátok közötti különbség abból is felismerhető, hogy az (Ϊ) képietű vegyület hidrokloridja nem képes megszüntetni morfintól függő majmoknál amorfin elvonása után fellépő absztinencia-jelenségeket. Ebben a modellben az (1) képietű vegyület hidrokloridja sokkal inkább antagonistaként viselkedik, amennyiben az absztinencia-szimptómákat még fokozza.

A morfinantagonisztikus hatás a Haffner-tesztben demonstrálható, a morfin által előidézett fájdalomérzet-hiány megszűnésével. Ebben a tesztben az (I) képietű vegyület AD_S0-értéke 0,3 mg/kg s.c., ami körülbelül 1/10-e a szerkezetileg hozzá közelálló (Ilb) képietű naloxon összehasonlító vegyület (AD₅₀ = 0,03 mg/kg s.c.) antagonisztikus hatóerejének. Morfintól függő majmoknál fokozott érzékenység figyelhető meg a morfinán tagonisták iránt, amelyek a dózistól függően absztinencia-jelenségeket idéznek elő. Ebben a modellban az (1) képietű vegyület olyan erős, mint a naloxon. Az (I) képietű vegyülettel ellentétben a naloxon és a (IIc) képietű vegyület a naltrexon nem mutatnak analgetikus hatást, hanem ezek úgynevezett „tiszta antagonisták”.

A találmány szerinti vegyület egy különleges előnye más opioid analgctikumokkal, agonsitákkal és agonistaantagonistákkal szemben az, hogy szokatlanul nagy terpiás hatásspektrummal rendelkezik, ami egereknél 1350 mg/kg s.c. LD₅₀-érték mellett a Writhing-íesztben kapott hatásra számítva 103 846. Az összehasonló értelek: a standard analgetikumra, a morfinra 1600, a terápiásán

-2185 832 analgetikumként használt agonista-antagonista Pentazocin-ra 169.

Az (1) képietű vegyület egy további előnye a benzomorfán-csoportbeli opioid kappa-agonisták terápiásán még nem alkalmazott új vegyületetivel - amelyek terpiásan ugyancsak igen hatásosak (a hatásspektrum például 18 000 az etiike tazocinra) — szemben az, hogy nincsen erős szedativ hatásuk. Ez az összehasonlító vegyüietek esetében terápiás vagy ehhez közelálló dózistartományban egereknél a helyzetváltoztatás gátlásából ismerhető fel. Ez a jelenség a találmány szerinti vegyületnél ezzel ellentétben még igen nagy, 100 mg/kg értékig tefjedő kísérleti dózistartományban sem volt megfigyelhető.

A találmány szerinti (I) képietű vegyület önálló opioid hatásprofilját bizonyítják a szerv-modelleken, így egér ondóelvezetőjén, tengerimalac csípőbelén és receptor-preparátumokon végzett tanulmányok.

Az (I) képietű vegyület szerkezetének szisztematikus változtatása mindenkor lényegesen kedvezőtlenebb tulajdonságokkal rendelkező anyagokat eredményezett. A (Illa) képietű megfelelő N-(2-etoxi-etil)-vegyület a találmány szerinti (1) képietű vegyület hatásosságának például csak 1/20, a (Ilid) képietű N-(3-metoxi-propil)vegyület 1/25 részével rendelkezik. A (IUd) képietű vegyület ezenkívül morfinjellcgűen hat. Ha a vegyületek szerkezetét megváltoztatjuk úgy, hogy a fenolos hidroxicsoportot éterezzük, akkor a (Illb) és (lile) képietű vegyületek hatásossága csökken, a (IHb) képietű vegyületé például 1/84 részére csökken.

Az (I) képietű vegyület, valamint savaddíciós sói enterálisan vagy parenterálisan is használhatók. Az enterális és parenterális beadásnál a dózis körülbelül 0,5— 100 mg, előnyösen 1-20 mg. Az (I) képietű vegyület, illetve savaddíciós sói más fájdalomcsillapító szerekkel vagy másjellegű hatóanyagokkal, például csillapító-, nyugtató- és altatószerekkel kombinálhatok. Megfelelő galenusi beadási formák például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szuszpeuziók, porok vagy emulziók, ezek előállításához az általában szokásos galenusi segédés hordozóanyagok vagy a szétesést elősegítő vagy sikosító anyagok vagy késleltetett hatás elérésére szolgáló anyagok használhatók. Ezeknek a galenusi gyógyszerformáknak az elkészítését ismert kikészítési eljárások szerint végezzük.

A tabletták több rétegből állhatnak. A drazsékészítésnél úgy járunk el, hogy a tablettákkal analóg módon elkészített magot. megfelelő módon bevonjuk a drazsék bevonására általában használt szerekkel, például polivinilpirrolidonnal, sellakkal, gumiarábikummal, taikummal, titándioxiddal vagy cukorral.

Késleltetett hatás elérése vagy el nem viseíhetőség elkerülése céljából a mag több rétegből is állhat. Hasonlóképpen a drazsébevonat is több rétegből alakítható ki a késleltetett hatás elérése céljából amihez a tablettáknál említett segédanyagok használhatók.

A találmány szerinti hatóanyagok, illetve hatóanyagkombinációk oldatai tartalmazhatnak még édesítőszereket, így szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamint ízjavító anyagokat, például aromaanyagokat, így vanilint vagy narancskivonatot, tartalmazhatnak még szuszpendáló segédanyagokat, sűrítőszereket, így nátrium-karboximetil-cellulózt, nedvesítőszereket, például zsíralkoholok és etilénoxid kondenzációs-termékeit vagy konzerváló anyagokat, például p-hidroxi-benzoátokat.

Az injekcióoldatokat a szokásos módon, például konzerválószerek, így ρ-hidroxi-benzoátok vagy stabilizátorok, így komplexonok hozzáadásával állítjuk elő, és injekciós üvegekbe vagy ampullákba töltjük.

A hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációkat tartalmazó kapszulákat például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot iners hordozókkal, így tejcukorral vagy szorbittal keveijük és zselatinkapszulákba töltjük.

Megfelelő kúpokat például úgy állítunk elő, hogy a kiszemelt hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációt a szokásos hordozóanyagokkal, így neutrális zsírokkal vagy polietilénglikollal, illetve ennek származékaival elkeverjük.

A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy' a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk.

1. példa

N-(2-Metoxi-etil)-noroximorfon (a) eljárás)

3,24 g (0,01 mól) noroximorfon-hidrokloridot, 2,6 g (0,03 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 1,52 g (0,01 í mól) 2-metoxi-etil-bromidot 35 ml dimetil-formamidban 24 órán át 60 °C-on erélyesen keverünk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a maradékot 45 ml metilén-dikloriddal, 5 ml ízopropanollal és 20 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist 3X20 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 3,3 g nyersterméket kapunk, ezt kovasavgélen, metanol-kloroform-konc. ammónia 90:10:0,5 arányú keverékével, mint eluenssel kromatografálva tiszta anyagot tartalmazó frakciókat bepároljuk. A 2,7 g maradékot 20 ml dietil-éterrel kezelve kristályosítjuk. A kristály-szuszpenziót éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, ezután leszívatjuk, kevés éterrel mossuk és 70 °C-on szárítjuk. 1,7 g (49,3%) N-(2-metoxi-etil)-noroximorfont kapunk, amelynek olvadáspontja 164— 168 ^cC. Ezt az anyagot metanol-víz 2:1 arányú keverékéből á kristályosítva, az olvadáspont 170—173 C.

2. példa

N-(2-metoxi-etil)-noroximorfon (b) eljárás)

a) N-(Metoxi-acetil)-noroximorfon-etilénketál

66,2 g (0,2 mól) noroximorfon-etilénketál 662 ml abszolút metilén-dikloriddal és 80 ml trietil-aminnal készíted oldat/szuszpenziójához erélyes keverés mellett jeges liűtcs közben 10 °C reakcióhőmérsékleten körülbelül 2 óra alatt 331 ml abszolút metilén-dikloridban oldod 47,8 g (0,44 mól) metoxi-acetilkloridot csepegtetünk Eközben tiszta oldat képződik, amit 11 órán át visszifolyatással forralunk. A metilén-dikloridos oldatot lehű'jük, vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és rotációs bepárolóban, a végén vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml íoluollal felvesszük, és az oldatot újra bepároljuk. A 91,2 g kristályos maradék az N-(metoxi-acetil)-noroximorfon-etilénketá^;, amil közbeeső tisztítás nélkül továbbreagáltatunk.

185 832

b) N-(2-Metoxi-etil)-noroximorfon-etilénketál

A fenti bepárlási maradékot melegítés közben 1400 ml abszolút tetrahidrofurában feloldjuk. Az oldatot 25— 30 C-ra lehűtjük és 4 óra alatt, erélyes keverés közben 600 ml abszolút tetrahidrofuránban szuszpendált 24,0 g (0,63 mól) lítíum-alumínium-hidridhez csepegtetjük. Hűtéssel gondoskodunk arról, hogy a reakcióhőmérséklet a 30-35 °C-t ne haladja meg. Ezután a ieakciókeveréket 2 órán át visszafolyatással forraljuk, majd lehűtjük és 0-5 °C-on hűtés közben, erélyes keverés mellett 300 ml vizet csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióelegyhez 2,6 liter telített diammónium-tartarát-oldatot adunk és az elegyet 2 órán át keverjük. A tetrahidrofurános (könnyebb) oldatot elkülönítjük és vákuumban bepároljuk. A vizes oldatot 2X400 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A tetrahidrofurán-fázis bepárlási maradékát a metilén-diklorídos extraktumokban feloldjuk, az oldatot 2X400 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A 69 g maradék az N-(2-metoxi-etil)-noroximorfon-etilénketál, amit további tisztítás nélkül az elkövetkező ketálhasításnak alávetünk.

c) N-(2-Metoxi-etil)-noroximorfon-hidrokl orid

A ketálhasításhoz a fenti maradékot 70 ml víz és 40 ml tömény sósav keverékével 1 órán át visszafolyatással forraljuk. A tiszta, barna oldatot lehűtjük és 800 ml acetont adunk hozzá. Ekkor az N-(2-metoxi-etil)-noroximorfon-hidroklorid kikristályosodik. A terméket éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd leszivatjuk, acetonnal mossuk és 60°C-on szárítjuk. 74,0 g (70,7 %) N-(2-metoxi-etil)-noroximorfon-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 205 °C. A terméket (a forrás hőmérsékletén oldva) 167 ml vízből és (a vizes oldat 50°C-ra lehűtve és úgy hozzáadva) 1,4 liter acetonból átkristályositjuk, így 62,0 g tiszta anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 265-267 °C. Ezt a termeket metanolból még egyszer átkristályosítva analitikailag tiszta anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 269270 °C.

B példa

Drazsék

Hatóanyag Tejcukor

Kukoricakeményítő Kolloid kovasav Oldható keményítő .,0 Magnézium-sztearát

15,0 mg

100,0 mg

95,0 mg 2,0 mg 5,0 mg 3,0 mg

220,0 mg _ A hatóanyagot és a segédanyagokat az A példában le^b írtak szerint tablettamagokká préseljük, amelyeket cukorral, talkummal és gumiarábikummal a szokáos módon drazsírozunk.

Hatóanyag

Tejcukor

C példa Kúpok

10,0 mg 150,0 mg

Kúpmassza szükség szerint 1,7 g-ra

A hatóanyagot a tejcukorral elkeverjük és a keveréket a megolvasztott kúpmasszában egyenletesen szuszpendáljuk. A szuszpenziót lehűtött formákba 1,7 g súlyú kúpokká kiöntjük.

D példa Ampullák _4θ Hatóanyag Nátrium-klorid

Kétszer desztillált víz szükség szerint

1,0 mg 10,0 mg 1,0 ml-re

Gyógyszerkészítmények előállítása A példa

Tabletták

A hatóanyagot és a nátrium-kloridot a kétszer desz_4ς tillált vízben feloldjuk, és az oldatot sterilen ampullákba töljük.

Hatóanyag 20,0 mg

Tejcukor 120,0 mg

Kukoricakeményítő 50,0 mg

Kolloid kovasav 2,0 mg

Oldható keményítő 5,0 mg

Magnézium-sztearát 3,0

200,0 mg

A hatóanyagot a segédanyagok egy részével elkeverjük és az oldható keményítő vizes oldatával granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk, a maradék segédanyagot hozzákeverjük, és a keverékből tablettákat préselünk.

5q E példa

Cseppek

Hatóanyag 0,70 g p-Hidroxi-benzoesav-metilészter 0,07 g p-Hidroxi-benzoesav-propilészter 0,03 g

Ásványi anyagoktól mentesített víz, szükség szerint 100,00 ml-re

A hatóanyagot és a konzerválószereket az ásványi anyagoktól mentesített vízben feloldjuk, az oldatot megszűrjük és egyenként 100 ml-t tartalmazó üvegekbe töltjük.

Claims (2)

1. Eljárás az (I) képletü N-(2-metoxi-etil)-noroximorfon és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy ₅

a) a (IV) képletü noroximorfont egy (V) általános képletü 2-metoxi-etil-halogeniddel — a képletben Xklór-, bróm- vagy jódatom — reagáltatva alkilezzük, vagy vagy

b) (VI) képletü N-(2-metoxi-etil)-noroximorfon-etilénketált hígított sósavval reagáltatva ketálhasít ásnak iq vetjük alá, és adott esetben az a, vagy b, eljárással előállított (I) képlet j bázist savaddíciós sóvá alakítjuk.

2. Eljárás az (I) képletü vegyületet hatóanyagként tartalmazó analgetikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerin' előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos segédanyagaival, így hordozó-, szétesést elősegítő sikosító- vagy késleltetett hatást előidéző anyagokkal együtt kikészítjük.