[go: up one dir, main page]

HU185639B - Process for preparing 17alpha-hydroxy-20-oxo-steroids - Google Patents

Process for preparing 17alpha-hydroxy-20-oxo-steroids Download PDF

Info

Publication number
HU185639B
HU185639B HU812064A HU206481A HU185639B HU 185639 B HU185639 B HU 185639B HU 812064 A HU812064 A HU 812064A HU 206481 A HU206481 A HU 206481A HU 185639 B HU185639 B HU 185639B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
formula
compound
methyl
oxo
Prior art date
Application number
HU812064A
Other languages
English (en)
Inventor
Derek H R Barton
Willia B Motherwell
Zard S Zard
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of HU185639B publication Critical patent/HU185639B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás a (VIA) általános képletű 17a-hidroxi-20-oxo-szteroidok előállítására.
A képletben
Rj jelentése metilcsoport,
R2 jelentése metilcsoport, alki jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport.
M. L. Raggio és munkatársai a J. Org. Chem. 41, 10 helyen ismertetik a progeszteron előállítását a dehidro-androszteron és dietil-l-izociano-etil-foszfonát Wittíg-reakciója útján.
A 3 705 179 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás gyulladásellenes hatású, 17a-helyzetben metilcsoportot tartalmazó szteroidok előállítását ismerteti 17/3-karbonitril-, karboxaldehid- és izokarbonitrilszteroidokból kiindulva.
A találmány értelmében úgy járunk el, hogy egy formilezőszert reagáltatunk egy (IV) általános képletű vegyülettel, ahol alk] jelentése a fenti és alk2 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport. Az így előállított (V) általános képletű vegyületet, ahol alkj és alk2 jelentése a fenti, foszgénnel vagy foszfor-oxíkloriddal kezeljük, és így egy (III) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol alki és alk2 jelentése a fenti. A (III) általános képletű vegyületet egy (1IA) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol Rj, R2 jelentése a fenti, L pedig alkohol-funkciós védőcsoport, és így egy (1) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol Rb R2 és alks jelentése a fenti. Az (I) általános képletű vegyületet a következő műveletekkel kezeljük tovább: az izociano csoport szelektív hídrogénezése savas közegben, epoxilezés, savas kezelés és elszappanosítás. Ily módon a (VIA) általános képletű vegyületeket állítjuk elő;
aikj jelentése előnyösen metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport.
A találmány még közelebbről olyan (VIA) képletű vegyületek előállítására vonatkozik, amelyekben Rb R2 és alkj jelentése metilcsoport és amelyek előállításakor olyan (IIA) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol L egy alkohol-funkciós csoportot védő csoportot jelent, Rj és R2 jelentése az előbbi.
A találmány szerinti eljárással tehát például 17ahidroxi-pregn-4-én-3,20-diont állíthatunk elő a (ÍI).képletű 3-metoxi-17-oxo-androszta-3,5-diénből és a (ΠΙ) képletű dietil-l-Ízociano-etil-löszfonátból.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítási módja szerint formilezőszerként vagy hangyasavat, vagy annak származékát, pl. ecetsavval képzett vegyesanhidridjét használhatjuk. Az (V) általános képletű vegyületet foszgénnel vagy foszfor-oxíkloriddal reagáltatjuk előnyösen trietil-amin vagy más tercier amin jelenlétében, és az (V) általános képletben alk2 jelentése etiiesoport. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját aprotikus poláros oldószerben hajtjuk végre egy erős bázis jelenlétében. A savas közegben végrehajtott szelektív hidrogénezést például ecetsav, propionsav, klórecetsav, oxálsav vagy hangyasav jelenlétében végezzük. Az epoxilezést egy persawal, például meta-klór-perbenzoesavval, perftálsavval, perecetsavval vagy pcrhangyasawal végezzük, a savas közeget ecetsav, propionsav, klórecetsav vagy oxálsav hozzáadásával biztosítjuk, és a reakciót vizes közegben hajtjuk végre. Az eíszappanosításhoz erős bázist, mint pl. nátriumhidroxidot, kálium-hidroxidot vagy egy karbonátot, mint pl. nátrium- vagy kálium-bikarbonátot használunk.
Szakember számára — különösen a következő kísér2 leti rész elolvasása után - nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárás nagy ipari jelentőséggel bír. Tulajdonképpen lehetővé teszi, hogy 17-oxo-szteroidokat 17a-hidroxi-20-oxo-szteroidokká alakítsunk egyszerű és gazdaságos módszerekkel és jó kitermeléssel. így lehetővé teszi például, hogy 17a-hidroxi-progeszteronhoz jussunk, mely ismert ipari termék a szteroid-szintézisben.
Látható, hogy a találmány szerinti eljárással igen sok szteroid állítható elő, például pregnenoion, progeszteron, 21-dezoxi-kortízon, 21-dezoxi-kortizol, 21-dezoxi-prednizolon és 21-dezoxi-prednizon.
Az eljárás során keletkező (III) és (V) általános képletű vegyületek új vegyületek.
A kiindulási anyagként használt (IV) általános képletű vegyületek Chaímers és munkatársai, J. Ara. Chem. Soc. 75, 5278 (1953) irodalmi helyen leírt módon állíthatók elő.
A találmány szerinti eljárást a következő példával szemléltetjük anélkül, hogy oltalmi igényünket az itt bemutatottakra korlátoznánk.
Példa:
17a-hidroxt-pregn-4-én-3,20-dion (vagy 17a-hidroxi-progeszteron)
I. dietil-l-izociono-etil-foszfonót
A) lépés: dietil-l-(N-formil-amino (etil-foszfonót
3,6 g, a Chaímers és munkatársai által. J. Am. Chem. Soc. 75, 5 2 78 (1953) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint előállított dietil-a-amino-etil-foszfonátot és 2 g hangyasav-ecetsav-vegyesanhidridet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyunk. Ezután a reakeióelegyet 0,5-1 Hgmm nyomáson 15-20 percig 120 °C-on melegítjük. A kapott csapadékot a következő lépésben használjuk fel. Desztilláció után a keresett terméket tiszta formában nyerjük. Forráspontja 148—150°C 0,5 Hgmm nyomáson.
VAÍA-spektruma (CDC13, p.p.m.):
8,15 (1H széles, -C(O)H csoport hidrogénje)
3,8O(1H,-NH)
I
1.1- -1,6 (9H, a metilcsoport hidrogénje).
B'j lépés: dietil-l-izociano-etil-föszfonát
5,5 g foszgén 40 ml diklór-metánnal készült oldatát 35-40 °C-on 30 perc alatt hozzáadjuk 9,85 g, az A) lépésben előállított termék, 16 ml trietilamin és 25 ml diklór-metán elegyéhez. A reakeióelegyet 35 °C-on tartjuk 2 óra hosszat. A diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztílláljuk és a maradékot éter és pentán 1:3 ti rfogatarányú elegyéveí extraháljuk. Az extraktumot leszűrjük, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot desztilláljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Forráspontja: 82-84 °C 0,5 Hgmm nyomáson.
NMR-spektrum a (CC14, p.p.m.):
3,5-4,4 (5H multipletek a metil- és metiléncsoportok pr Jtonjai)
1.2— 1,8 (9H, multiplet).
185 639
II 20-izociano-3-metoxi-pregna-3,5,l 7(20)-trién
40-50 perc alatt keverés közben 0—5 °C közötti hőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 6 g dietil-1-izo-ciano-etil-foszfonát 20 ml dimetoxi-etánnal készült 5 oldatát hozzáadjuk 6 g, pentánnal mosott kálium-hidroxid 21 %-os olajos szuszpenziójához 20 ml dimetoxietánban. Ezután hozzáadunk 900 mg 3-metoxi-androszta-3,5-dién-17-ont-t. A reakeióelegyet 4 óra hosszat 0 °C-on, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten 10 tartjuk. Az elegyet nátrium-klorid telített oldatához öntjük és éterrel extraháljuk. Ezután mossuk vízzel és szárítjuk. Az elegyet alumíniumoxidon kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-éter 92:8 térfogatarányú elegyét használjuk. 90,5 %-os kitermeléssel 15 915 mg cím szerinti terméket kapunk és hexánból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 114-134 °C.
NMR-spektruma (CDC13, p.p.m.):
5,20 (1H, széles H 6-helyzetben)
5,10 (1H, széles H 4-helyzetben) 20
3,50 (3H szinglet-OCH3-csoport protonja)
1,85 (3H szinglet 21-metilcsoport protonja)
1,22 (3H szinglet 13-metilcsoport protonja)
0,98 (3H szinglet 10-metilcsoport protonja)
III. 17a-hidroxi-pregn-4-éti-3,20-dion (vagy 17a.-hidroxi-progeszteron)
35-40 mg hangyasav 8 ml diklór-metánnal készült oldatát hozzáadjuk 90 mg 20-izociano-3-metoxi-pregna- 30 3,5,17-(20)-trién 2 ml diklór-metánnal készült oldatához és a kapott elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 150 mg m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá, majd 15 perc múlva 5 csepp dimetilszulfidot a fölösleges persav elbontása céljából, ezután 35 hozzáadunk 9 ml ecetsavat és 3 ml vizet, és a reakcióelegyet vízfürdőn kb. másfél óra hosszat forraljuk, mialatt a diklór-metán ledesztillál, A maradékoldatot vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres bázist mossuk vízzel, majd 5 %-os nátrium-karbonát-oldattal, 40 és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot 10 ml etil-alkoholban oldjuk, és 4 ml 0,5 N nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A kapott oldatot vízfürdőn 5-10 percig hevítjük, majd 20 ml vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves 45 fázist szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és 77 mg cím szerinti terméket kapunk 88 %-os kitermeléssel, melynek olvadáspontja 221—223 °C.
aD = + 98° (aceton).

Claims (4)

1 Eljárás (VIA) általános képletü 17a-hidroxi-20oxo-szteroidok előállítására — a képletben R, jelentése metilcsoport, <
R2 jelentése metilcsoport, alkj jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletü vegyületet. ahol alkj jelentése a fenti és alk2 jelentése 1- 8 szénatomos alkilcsoport, egy (IIA) általános képletü vegyülettel, ahol Rb R2 jelentése a fenti, és L jelentése alkohol-funkciós csoportot védő csoport, reagáltatunk, a kapott terméket az izocianocsoport savas közegben végzett szelektív hidrogénezésével, epoxilezéssel, savas kezeléssel és elszappanosítással (VIA) képletü vegyületté alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként alkj helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületet használur k.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 17a-hidroxi-pregn-4-én-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy (IIA) képletü vegyületként 3-metoxi-17-oxo-androszta-3,5-diént és (III) képletü vegyületként dietil-l-izociano-etil-foszfonátot használunk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a (IIA) képletű és (III) képletü vegyületeket aprotikus poláros oldószerben erős bázis jelenlétében reagáltatjuk, a szelektív hidrogénezés savas közegének biztosítására hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, klórecetsavat vagy oxálsavat használunk, az epoxilezést egy persav, előnyösen metaklór-perbenzoesav, perftálsav, perecetsav vagy perhangya· sav segítségével végezzük, ahol a savas közeget ecetsav, propionsav, klórecetsav vagy oxálsav segítségével biztosítjuk és a reakciót vizes közegben hajtjuk végre, és az elszapprnosításhoz egy erős bázist, előnyösen nátriumvagy kálium-hidroxidot vagy egy karbonátot, előnyösen nátriu n- vagy kálium-bikarbonátot használunk.
HU812064A 1980-07-15 1981-07-14 Process for preparing 17alpha-hydroxy-20-oxo-steroids HU185639B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8015603A FR2486947A1 (fr) 1980-07-15 1980-07-15 Nouveaux derives steroides 20-isonitriles 17(20) insatures, leur procede de preparation et leur application a la preparation des steroides 17a-hydroxy 20-ceto

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU185639B true HU185639B (en) 1985-03-28

Family

ID=9244163

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU812064A HU185639B (en) 1980-07-15 1981-07-14 Process for preparing 17alpha-hydroxy-20-oxo-steroids

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4501701A (hu)
JP (2) JPS5749000A (hu)
AT (1) AT376985B (hu)
CH (1) CH650516A5 (hu)
DE (1) DE3127989C2 (hu)
DK (1) DK314581A (hu)
FI (1) FI73223C (hu)
FR (1) FR2486947A1 (hu)
GB (2) GB2079756B (hu)
HU (1) HU185639B (hu)
IT (1) IT1171387B (hu)
NL (1) NL8103357A (hu)
PT (1) PT73360B (hu)
SE (1) SE449752B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2521567A1 (fr) * 1982-02-18 1983-08-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 17(20)nitro, leur procede de preparation et leur application a la preparation de corticosteroides
EP0123735A1 (en) * 1983-04-29 1984-11-07 Gist-Brocades N.V. New process for the preparation of 20-keto-delta-16-steroids and new intermediate compounds formed in this process
EP0123734A1 (en) * 1983-04-29 1984-11-07 Gist-Brocades N.V. 17-(Isocyano-sulfonylmethylene)-steroids, 17-(formamido-sulfonylmethylene)-steroids and their preparation
EP0153001B1 (en) * 1984-02-03 1992-03-11 The Upjohn Company Steroids having an enamide or enimide group and their preparation
EP0336521B1 (en) * 1988-04-08 1992-04-01 Roussel-Uclaf 9-alpha-hydroxy-17-methylene steroids, process for their preparation and their use in the preparation of corticosteroids
FR2724174B1 (fr) * 1994-09-06 1997-01-17 Roussel Uclaf Procede de preparation d'un derive steroide 17beta-carboxy et nouveaux intermediaires
US20140060391A1 (en) * 2012-08-28 2014-03-06 Pkl Corporation Shrinkage-compensating concrete
EP4392036A1 (en) * 2021-08-26 2024-07-03 Brandeis University Selective isonitrile inhibitors of cytochrome p450 subtypes

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL301670A (hu) * 1962-12-17
US3705179A (en) * 1971-03-15 1972-12-05 American Home Prod Antiandrogenic steroids
DE2140291C3 (de) * 1971-08-06 1981-08-27 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten
US4041055A (en) * 1975-11-17 1977-08-09 The Upjohn Company Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes
US4251450A (en) * 1980-02-19 1981-02-17 Henkel Corporation Nitrogen transhalogenation process

Also Published As

Publication number Publication date
GB2079756A (en) 1982-01-27
JPH01238593A (ja) 1989-09-22
ATA312881A (de) 1984-06-15
DK314581A (da) 1982-01-16
PT73360A (fr) 1981-08-01
GB8319389D0 (en) 1983-08-17
IT1171387B (it) 1987-06-10
JPH0262558B2 (hu) 1990-12-26
NL8103357A (nl) 1982-02-01
GB2132619B (en) 1985-01-09
PT73360B (fr) 1983-06-20
DE3127989A1 (de) 1982-03-18
AT376985B (de) 1985-01-25
FI812234L (fi) 1982-01-16
FI73223B (fi) 1987-05-29
FR2486947B1 (hu) 1982-10-15
SE449752B (sv) 1987-05-18
FR2486947A1 (fr) 1982-01-22
JPS5749000A (en) 1982-03-20
SE8103812L (sv) 1982-01-16
DE3127989C2 (de) 1995-05-18
JPH0323559B2 (hu) 1991-03-29
GB2132619A (en) 1984-07-11
IT8148898A0 (it) 1981-07-14
GB2079756B (en) 1984-01-11
FI73223C (fi) 1987-09-10
CH650516A5 (fr) 1985-07-31
US4501701A (en) 1985-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH02167296A (ja) １３‐エピステロイド
HU185639B (en) Process for preparing 17alpha-hydroxy-20-oxo-steroids
DE19633349A1 (de) Neue 6-Hydroxy- und 6-Oxo-androstan-Derivate, die auf das kardiovaskuläre System wirken und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten
CN112028956A (zh) 合成21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的方法
DK162771B (da) 17-oxazolinsteroider, samt fremgangsmaade til deres fremstilling
AU2604801A (en) Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta-(4-N,N-(dimethylamino)phenyl)-21- methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates
US4325879A (en) Amino-14 steroid derivatives and process for preparation of the same
SE445225B (sv) Sett att framstella steroidforeningar
US3095412A (en) 9alpha, 11alpha-epoxy and 11beta-chloro-9alpha-hydroxy 17alpha-(2-carboxyethyl)-17beta-hydroxyandrost-4-en-3-one gamma-lactones and delta1 and delta6 analogs
WO1986000907A1 (en) Process for the manufacture of 6alpha-methyl steroids
EP0243646B1 (en) A process for the preparation of forskolin from 9-deoxy-forskolin and intermediates used therein
EP0006355B1 (en) Mixed anhydride steroid intermediate and process for preparing steroid intermediates
DE4121484A1 (de) Verfahren zur herstellung von 6-methylensteroiden
SU656529A3 (ru) Способ получени -фторандростенов
US4395561A (en) Synthesis of 3-hydroxyoxetane
EP0585104A1 (en) A method of preparing a saturated monocyclic hydrocarbon compound and an intermediate therefor
CH557805A (de) Verfahren zur herstellung von oestra-1,3,5(10),7-tetraenen.
Barton et al. 20-Isocyano-Δ 17 (20)-steroids
JP2010513252A (ja) ステロイド上におけるキラル第１級アミンのジアステレオ選択的生成のための新規な方法
CA1122591A (en) .delta. sun15 xx-steroid
JPS6118559B2 (hu)
EP0414342A2 (en) Process for the manufacture of haloalkyllactones and substituted oxazolidinone intermediates
DE2704130A1 (de) Verfahren zur herstellung von 17 beta- hydroxy-20-alkoxy-pregnan-21-saeure-derivaten
CS229083B1 (cs) Způsob výroby 7-hydroxymethyltricyklo(2,2,1,0,3·6) heptan-2-onu
EP0882062A1 (en) Method of preparing 21-alkylated pregna-1,4,16-trien-3,20-diones

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee