DK162771B - 17-oxazolinsteroider, samt fremgangsmaade til deres fremstilling - Google Patents
17-oxazolinsteroider, samt fremgangsmaade til deres fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- DK162771B DK162771B DK487081A DK487081A DK162771B DK 162771 B DK162771 B DK 162771B DK 487081 A DK487081 A DK 487081A DK 487081 A DK487081 A DK 487081A DK 162771 B DK162771 B DK 162771B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compound
- compounds according
- rings
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 beta-methoxyethoxymethyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- JEAYUBBKDZTAGJ-VPSDZCSPSA-N (8R,9S,10R,13S,14S)-17-(1-isocyanoethylidene)-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound [N+](#[C-])C(C)=C1CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C=C(CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)OC JEAYUBBKDZTAGJ-VPSDZCSPSA-N 0.000 description 3
- QSSNXCGGHSSHJJ-UHFFFAOYSA-N 1-diethoxyphosphoryl-1-isocyanoethane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)[N+]#[C-] QSSNXCGGHSSHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101150117093 alc2 gene Proteins 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAAQHWGIOAIST-UHFFFAOYSA-N 1-diethoxyphosphorylethanamine Chemical compound CCOP(=O)(C(C)N)OCC SQAAQHWGIOAIST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXVJKFCFNGQJTG-UHFFFAOYSA-N 3-oxopropanoyl 3-oxopropanoate Chemical compound O=CCC(=O)OC(=O)CC=O IXVJKFCFNGQJTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 101150058891 alc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001887 cortisones Chemical class 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N isonitrile group Chemical group N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DFKGGXGJMRSJLQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-diethoxyphosphorylethyl)formamide Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CCNC=O DFKGGXGJMRSJLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/006—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
- i -
DK 162771 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte 17-oxazolinsteroider, som er ejendommelige ved den i krav 1 anførte almene formel I.
Foretrukne forbindelser er anført i krav 2-8.
5
Opfindelsen . angår også en fremgangsmåde til. fremstilling af de- omhandlede forbindelser, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 9 og 10 anførte.
10
De som udgangsstoffer benyttede forbindelser med formlen II, hvor betegner en methylgruppe, kan fremstilles efter den fremgangsmåde, som er beskrevet af D.H.R. Barton m.fl. i J. Chem. Soc. Perkin trans l, 1975, 1242.
15
Forbindelserne med formlen II, hvor R3 betegner H, kan fremstilles, idet man omsætter forbindelser med formlen V
F 2 ^^alc1 20 R1 I C D '''"w (V)
A B
hvor R^, og alc^ har de for formel II angivne betydninger i surt miljø med et middel til hydratisering af isonitrilgruppen som fx eddikesyre, propionsyre, chloreddikesyre, oxalsyre eller myresyre.
Forbindelserne med formlen V
R-, alc 7 1
Wcjvpv (v) 35 f kan fremstilles ved at man underkaster en forbindelse med
formlen VI
- 2 -
DK 162771 B
r2
5 f1 C D
A B
10 hvor R^, R2, A, B, C og D har samme betydning som ovenfor, indvirkning af en forbindelse med formlen VII
NC
alc1-C-PO(Oalc2)2 (VII)
15 I
hvor alc^ har samme betydning som ovenfor, og alc2 betegner en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer.
Den eksperimentelle del nedenfor beskriver i enkeltheder 2 0 fremstillingen af 20-isocyan-3-methoxypregna-3,5,17(20)--trien.
Forbindelserne med formlen I kan anvendes til fremstilling af steroidforbindelser med stor industriel interesse ved en simpel og hurtig fremgangsmåde, som giver gode udbytter. Disse forbindelser har formlen IV
Hal
*2 I
30 ο I 0 1 ''oh (IV)
.AB
hvor R^, R2, A, B, C og D har samme betydning som ovenfor, og Hal betegner et halogenatom.
DK 162771 B
- 3 -
Forbindelserne ifølge opfindelsen gør det navnlig muligt at fremstille forbindelserne ifølge fransk patentskrift nr. 1.048.609 og USA patentskrift nr. 3.646.012.
5 Forbindelserne ifølge opfindelsen, som fremstilles meget let ud fra de tilsvarende 17-oxoforbindelser, og som ligeledes meget let omdannes til industriprodukter, som er meget vigtige i syntesen af cortisonderivater, har altså en meget stor industriel interesse.
10
Forbindelserne med formlen IV kan fremstilles ved, at man underkaster en forbindelse med formlen I indvirkning af et basisk middel og derefter indvirkning af et halogeneringsmiddel, som kan indføre et halogenatom Hal, 15 og derefter indvirkning af et surt hydrolysemiddel til
opnåelse af en forbindelse med formlen III
. Hal r2 20 Rn {III) C -O.COH°3
A B
25
hvor R^, R2, Rjf A, B, C og D har samme betydning som ovenfor, og Hal betegner et halogenatom, og derefter underkaster forbindelsen med formlen III indvirkning af et basisk hydrolysemiddel til opnåelse af forbindelsen med formlen IV
30 R2 —.Hal fc D jv*50 \ uv) ab oh
hvori og Hal har den ovenfor angivne betydning. I
en foretrukken udførelsesform gælder følgende: 35 - 4 -
DK 162771 B
Det benyttede basiske middel er en tertiær amin, især pyridin.
Et halogeneringsmidel, der tillader indførelsen af et bromatom, kan fx være pyridiniumperbromid ΡΐιΥ+Β^ .
5 - Det sure hydrolysemidel er en svag syre såsom eddikesyre eller myresyre.
Det basiske hydrolysemidel er en base såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller kaliumbicarbonat.
10 v Specielt består en anvendelse i, at man underkaster (17R)--41-methylenspiroandrost-4-en-17,5'-(4'H)-oxazol-3-on indvirkning af et basisk middel og derefter indvirkning af et middel, som kan indføre et bromatom, og derefter indvirkning af et hydrolysemiddel og endelig indvirkning af et 15 * forsæbningsmiddel til opnåelse af 21-brom-17alpha-hydroxy- -pregn-4-en-3,20-dion.
Den således fremstillede forbindelse svarer til en forbindelse beskrevet i fx fransk patentskrift nr. 1.048.609, der 20 kan tjene som mellemprodukt til fremstilling af værdifulde terapeutiske forbindelser.
Nedenstående eksempler illustrerer opfindelsen.
25 Eksempel 1 (17R)-3beta-acetyloxy-21-methyl-4'-methylenspiro--(androst-5-en-17,51-(41H)-oxazol
Man sætter to gange 100 mg m-chlorperbenzoesyre med 20 minutters mellemrum til en opløsning indeholdende 300 mg 30 3beta-acetoxy-20-acetylaminopregn-5,17(20)-dien, fremstil let ifølge D.H.R. Barton m.fl., J. Chem. Soc. Perkin 1, 1975, 1242, i 50 ml methylenchlorid og afkøler på isbad.
Man tilsætter 20 minutter efter den afsluttede tilsætning af m-chlorperbenzoesyre nogle dråber dimethylsulfid og 35 bringer reaktionsblandingen til tilbagesvaling i 1 time 30 minutter til 2 timer. Man lader afkøle. Man omrører reaktionsblandingen med 50 ml vandig 5%-'s natriumcarbonatopløs- - 5 -
DK 162771 B
ning og tørrer den derpå. Der fås 308 mg af den i overskriften anførte forbindelse, som man krystalliserer af methanol, udbytte 50-60%, smp. 178- 180°C, alphaD = +92° (CHC13, C = 1%).
5 N.M.R. spektrum, CDCl^, ppm: 5,25 (IH i carbonet i 6-stillingen, stor dublet) 4,90 (IH i carbonet i 21-stillingen, singlet) 4,5-4,3 (IH i carbonet i 3-stillingen, stor) 10 4,25 (IH i carbonet i 21-stillingen, singlet) 2,05 (3H i acetat) ch3 1,95 (3Η i ) 15 1,05 (3H) 3H i CH^ i 19-stillingen, singlet 0,80 (3H) i CH^ i 18-stillingen).
Eksempel 2 (17R)4'-methylenspiro-(androst-4-en-17,51 --(4'H)-oxazol)-3-on
Man sætter 10 ml dichlormethan til den i præparation 1 20 fremstillede opløsning og derefter 65 mg m-chlorperbenzoe-syre. Når epoxidationen er afsluttet, sætter man nogle dråber dimethylsulfid og 20 ml toluen til. Man opvarmer svagt i ca. 40 minutter til afdestillation af ca. 20 ml opløsningsmiddel. Der fås således en opløsning, som indeholder 25 den i overskriften anførte forbindelse, som karakteriseres ved sit I.R. spektrum, 1660, 1615 cm M/e = 339 (M+).
Præparation 1 1-isocyanethylphosphonsyrediethylester Trin A: N-formylaminoethylphosphonsyrediethylester
Man holder en nat ved stuetemperatur 3,6 g alpha-amino--ethylphosphonsyrediethylester (fremstillet ifølge
Chalmers m.fl., J. Am. Chem. Soc. 1953 75 5278) og 2 g formyl eddikesyreanhydrid. Man opvarmer reduktionsblandingen ved 0,5-1' mm Hg i 15-20 minutter til 120°C. Man benytter umiddelbart den fremkomne rest i det næste trin. Efter destillation fås den ovenfor anførte forbindelse i ren - 6 -
DK 162771 B
form. Smp. 148-150°C/0,5 mm Hg.
N.M.R. spektrum, CDCl^/ ppm: 8,15 (IH stor singlet CO-H) 5 7,80 (IH, NH) 1.1- 1,6 (9H, H i CH^-grupperne).
TrinB: 1-isocyanethylphosphonsyrediethylester
Man sætter ved 35-40°C i løbet af 30 minutter en opløsning 10 af 5,5 g phosgen i 40 ml dichlormethan til en blanding indeholdende 9,85 g af det i trin A fremstillede stof, 16 ml triethylamin og 25 ml dichlormethan. Man holder reaktions- * blandingen på 35°C i 2 timer. Man uddriver dichlormethanet under formindsket tryk og ekstraherer resten med en blan-15 ding af ether og pentan (1:3). Man filtrerer, afdamper opløsningsmidlet og destillerer resten. Man får den ovenfor anførte forbindelse. Smp. 82-84°C, 0,5 mm Hg.
N.M.R. spektrum, CC14, ppm: 20 3,6-4,4 (5H multipletter, protoner i methyl og i methy- len) 1.2- 1,8 (9H multiplet).
Præparation 2 25 20-isocyan-3-methoxypregn-3,5,17(20)-trien
Man indfører i løbet af 40-50 minutter under omrøring ved 0-5°C under nitrogenatmosfære en opløsning af 6 g 1-iso-cyanethylphosphonsyrediethylester, fremstillet som ovenfor i 20 ml dimethoxymethan, i en suspension af kaliumhydrid 30 (af 6 g 21%'s kaliumhydrid i olie, vasket med pentan) i 20 ml dimethoxyethan. Man tilsætter derpå 900 mg 3-methoxyan-drost-3,5-dien-17-on. Man holder reaktionsblandingen i 4 timer på 0°C og natten over på stuetemperatur. Man hælder i en mættet natriumchloridopløsning og ekstraherer med 35 ether. Man vasker med vand, tørrer og inddamper til tørhed. Man chromatograferer resten på aluminiumoxid under eluering med en blanding af hexan og ether (92:8). Der fås •
DK 162771 B
- 7 - således 915 mg (udbytte 90,5%) af den ovenfor anførte forbindelse, som man omkrystalliserer af hexan. Smp. 114-134°C.
5 N.M.R. spektrum, CDCl^, ppm: 5.20 (IH stor H i 6-stillingen) 5,10 (IH stor i 4-stillingen) 3,50 (3H singlet H i OCH3) 10 1,85 (3H singlet H i methyl i 21-stillingen) 1,22 (3H singlet H i methyl i 13-stillingen) 0,98 (3H singlet H i methyl i 10-stillingen).
Præparation 3 15 N-(3-oxopreqn-4,17(20)-dien-20-yl)-formamid
Man sætter en opløsning indeholdende 0,5 ml myresyre og 5 ml ethylacetat til en opløsning indeholdende 53 mg 20-iso-cyan-3-methoxypregn-3,5,17(20)-trien (fremstillet som angivet ovenfor) i 5 ml ethylcetat. Man holder reaktions-20 blandingen under omrøring ved stuetemperatur natten over.
Man uddriver ethylacetatet under formindsket tryk uden opvarmning og får således en opløsning indeholdende den forventede forbindelse, som man karakteriserer ved dens spektrum: 25 M/e 341 (M+), 326, 296,281 I.R. spektrum: 3400, 1660, 1610 cm ^.
N.M.R. spektrum, CDCl^, ppm: 8,05-8,25 (IH stor H i formyl) 30 6,9-7,4 (IH stor H ved nitrogen) 5,75 (IH stor H i 4-stillingen) 1,85 (3H singlet H i methyl i 21-stillingen) 1.20 (3H singlet i methyl i 10-stillingen) 0,95 (3H singlet i methyl i 13-stillingen).
Den ovenfor fremstillede opløsning benyttes umiddelbart som udgangsmateriale i eksempel 2.
35
DK 162771 B
- 8 -
Anvendelse 21-brom-17alpha-hydroxypreqn-4-en-3,20-dion Trin A: 21-brom-17alpha-formyloxypreqn-4-en-3,20-dion
Man afkøler under vandfrie betingelser den i eksempel 2 5 fremstillede opløsning og tilsætter 0,5 ml vandfrit pyridin og derefter 60 mg pyridiniumperbromid i 6 ml dichlormethan. Derpå tilsætter man 3 ml eddikesyre og 1 ml vand indeholdende 20-30 mg natriummetabisulfit. Man opvarmer blandingen på vandbad i ca. 1 time. Man afdamper alle opløsnings-10 midlerne under formindsket tryk og optager resten i 20 ml af en blanding af ether og dichlormethan (2:1). Man vasker med vand og derefter med en vandig natriumbicarbonatopløs-ning og tørrer. Der fås en olie, som krystalliserer efter udrivning med lidt methanol. Man chromatograferer produk-15 tet på silicagel under eluering med en blanding af ether og dichlorethan. Der fås 52 mg af den ovenfor anførte forbindelse med smp. 192-194°C, alphaD = +96° (CHCl^).
Trin B: l-brom-17alpha-hydroxypreqn-4-en-3,20-dion 20 Man sætter 48 mg kaliumbicarbonat til en opløsning indeholdende 43 mg af den i trin A fremstillede forbindelse, 6 ml methanol og 1 ml vand. Man omrører reaktionsblandingen ved stuetemperatur i 3 timer. Man tilsætter 5 dråber eddikesyre og 10 ml fortyndet natriumchloridopløsning. Man ekstra-25 herer med methylenchlorid, tørrer, inddamper til tørhed og får 37 mg af den ovenfor anførte forbindelse svarende til den i litteraturen beskrevne forbindelse.
30 35
Claims (10)
1. D 5 (H) A B 20 hvor , R£, RA, B, C og D har samme betydning som i krav 1, og alc^ betegner en alkylgruppe med 1-8 carbonato-mer, indvirkning af et epoxidationsmiddel, især m-chlorper-benzoesyre, perphthalsyre, pereddikesyre eller permyresyre, 25 til opnåelse af en epoxidering af dobbeltbindingen og der efter samtidig indvirkning af et surt middel, især m-chlor-benzoesyre, phthalsyre, eddikesyre eller myresyre, og indvirkning af et middel til dehydratisering i vandfrit miljø, især ved kogning af reaktionsblandingen under 30 tilbagesvaling i toluen eller benzen og under azeotrop eliminering af det dannede vand, til opnåelse af en forbindelse med formlen I.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R3 betegner en methylgruppe. - 10 - DK 162771 B
3. Forbindelser ifølge krav 1-2, kendetegnet ved, at betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe.
4. Forbindelser ifølge krav 1-3, kendetegnet 5 ved, at betegner et hydrogenatom.
5. Forbindelser ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at R^ betegner en methylgruppe.
6. Forbindelser ifølge krav 1-5, kendetegnet ved, at de har formlen IA R2 ^2
15 R 11 K ? <V B R3 20 hvor Rjr R2 og R3 har samme betydning som i krav 1-5, idet ringene B, C og D eventuelt kan bære dobbeltbindinger og være substitueret som i krav 1, eller formlen I B 25 |2 R1 ^ (Ib) riW Ά
30. JL hvor R^, R2 og R3 og ringene C og D har samme betydning som ovenfor, og L betegner en beskyttelsesgruppe for en alko-35 holgruppe, især methoxymethyl, beta-methoxyethoxymethyl, benzyl, p-nitrobenzyl, trimethylsilyl, tert.-butyldimethyl-silyl, triethylsilyl, acetyl, propionyl eller benzoyl. - 11 - DK 162771 B
7. Forbindelser ifølge krav 6, kendetegnet ved, at de har formlen 1^, hvor ringene B, C og D ikke har nogen umætning, eller har formlen Ιβ, hvor ringene C og D ikke har nogen umætning. 5
8. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er (17R)-4'-methylenspiro-(androst-4-en-17,5'-(4Ή)--oxazol)-3-on.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af 17-oxazolinsteroider- ne med formlen I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man underkaster en forbindelse med formlen II R2 >^1c1
15. I J-COR, , ,
10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet 35 ved, at man som udgangsforbindelse benytter en forbindelse med formlen II, hvor betegner et hydrogenatom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8023575A FR2493324B1 (da) | 1980-11-05 | 1980-11-05 | |
| FR8023575 | 1980-11-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK487081A DK487081A (da) | 1982-05-06 |
| DK162771B true DK162771B (da) | 1991-12-09 |
| DK162771C DK162771C (da) | 1992-04-27 |
Family
ID=9247684
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK487081A DK162771C (da) | 1980-11-05 | 1981-11-04 | 17-oxazolinsteroider, samt fremgangsmaade til deres fremstilling |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4401596A (da) |
| JP (1) | JPS57106700A (da) |
| AT (1) | AT386602B (da) |
| CH (1) | CH652726A5 (da) |
| DE (1) | DE3144009A1 (da) |
| DK (1) | DK162771C (da) |
| FI (1) | FI72526C (da) |
| FR (1) | FR2493324B1 (da) |
| GB (1) | GB2086907B (da) |
| HU (1) | HU183666B (da) |
| IT (1) | IT1171613B (da) |
| NL (1) | NL8104985A (da) |
| PT (1) | PT73933B (da) |
| SE (1) | SE440505B (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0123736A1 (en) * | 1983-04-29 | 1984-11-07 | Gist-Brocades N.V. | New process for the preparation of 21-hydroxy-20-keto-delta 16-steroids and new intermediate compounds formed in this process |
| US4548748A (en) * | 1984-02-03 | 1985-10-22 | The Upjohn Company | Cyanohydrin process |
| US4585590A (en) * | 1984-02-03 | 1986-04-29 | The Upjohn Company | Cyanohydrin process |
| FR2620708B1 (fr) * | 1984-02-03 | 1994-11-04 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits industriels, leur procede de preparation et leur application |
| FR2559156B1 (fr) * | 1984-02-03 | 1989-03-24 | Roussel Uclaf | Procede de preparation de derives de la prednisone et produits intermediaires de ce procede |
| EP0153001B1 (en) * | 1984-02-03 | 1992-03-11 | The Upjohn Company | Steroids having an enamide or enimide group and their preparation |
| US4831131A (en) * | 1984-02-03 | 1989-05-16 | The Upjohn Company | 11β,17α-Dihydroxy-17β-cyano-androstanes |
| FR2571727B1 (fr) * | 1984-10-16 | 1987-06-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits steroides comportant, en position 23, un radical dihydro oxazolyle, leur procede de preparation, leur application a la preparation de produits de la serie des 20 cetopregnanes et intermediaires de cette application |
| EP0336521B1 (en) * | 1988-04-08 | 1992-04-01 | Roussel-Uclaf | 9-alpha-hydroxy-17-methylene steroids, process for their preparation and their use in the preparation of corticosteroids |
| IL96459A0 (en) * | 1989-11-27 | 1991-08-16 | Schering Corp | Process for dehydrating corticosteroid intermediates |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3338892A (en) * | 1964-11-24 | 1967-08-29 | Lilly Co Eli | Steroidal carbamic acid-gamma-lactones |
| US3646012A (en) * | 1967-10-05 | 1972-02-29 | Wyeth John & Brother Ltd | Enamine salt protection of steroidal alpha beta-unsaturated ketones |
| CH549001A (de) * | 1970-04-17 | 1974-05-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer halogensteroide. |
| US4232013A (en) * | 1977-12-03 | 1980-11-04 | Lark S.P.A. | 16,17-Pyrazolino- and 16,17-isopyrazolino-1,4-pregnadiene derivatives |
| HU178397B (en) * | 1978-04-01 | 1982-04-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing substituted derivatives of steroid-spiro-oxazolidione derivatives |
-
1980
- 1980-11-05 FR FR8023575A patent/FR2493324B1/fr not_active Expired
-
1981
- 1981-09-25 SE SE8105686A patent/SE440505B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-10-27 IT IT49576/81A patent/IT1171613B/it active
- 1981-11-03 FI FI813459A patent/FI72526C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-11-03 US US06/317,584 patent/US4401596A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-11-04 GB GB8133233A patent/GB2086907B/en not_active Expired
- 1981-11-04 PT PT73933A patent/PT73933B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-11-04 NL NL8104985A patent/NL8104985A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-11-04 DK DK487081A patent/DK162771C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-11-05 HU HU813304A patent/HU183666B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-11-05 CH CH7092/81A patent/CH652726A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-11-05 AT AT0475081A patent/AT386602B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-05 JP JP56176594A patent/JPS57106700A/ja active Granted
- 1981-11-05 DE DE19813144009 patent/DE3144009A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI72526B (fi) | 1987-02-27 |
| DE3144009A1 (de) | 1982-06-16 |
| DK162771C (da) | 1992-04-27 |
| ATA475081A (de) | 1988-02-15 |
| IT8149576A0 (it) | 1981-10-27 |
| SE8105686L (sv) | 1982-05-06 |
| JPS57106700A (en) | 1982-07-02 |
| HU183666B (en) | 1984-05-28 |
| DK487081A (da) | 1982-05-06 |
| FR2493324A1 (da) | 1982-05-07 |
| JPH026359B2 (da) | 1990-02-08 |
| FR2493324B1 (da) | 1983-01-21 |
| IT1171613B (it) | 1987-06-10 |
| US4401596A (en) | 1983-08-30 |
| PT73933A (fr) | 1981-12-01 |
| AT386602B (de) | 1988-09-26 |
| CH652726A5 (fr) | 1985-11-29 |
| NL8104985A (nl) | 1982-06-01 |
| PT73933B (fr) | 1983-11-30 |
| GB2086907A (en) | 1982-05-19 |
| SE440505B (sv) | 1985-08-05 |
| FI72526C (fi) | 1987-06-08 |
| FI813459L (fi) | 1982-05-06 |
| GB2086907B (en) | 1984-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5929262A (en) | Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates | |
| DK162771B (da) | 17-oxazolinsteroider, samt fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| AU775831B2 (en) | Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta-(4-N,N-(dimethylamino)phenyl)-21- methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates | |
| HU185639B (en) | Process for preparing 17alpha-hydroxy-20-oxo-steroids | |
| FR2720747A1 (fr) | Nouveau procédé de préparation d'un stéroïde 16béta-méthyl et nouveaux intermédiaires. | |
| EP0201042B1 (en) | 3alpha,5-cyclo-22,23-dihydroxy-5alpha,steroid compounds | |
| US4689410A (en) | Novel 23-dihydro-oxazolyl steroids | |
| JP2509467B2 (ja) | ３−アルコキシ−１８−メチル−３，５−エストラジエン−１７−オン | |
| CS250695B2 (en) | Method of pregnane derivatives production | |
| EP0192288B1 (fr) | Nouveaux dérivés stéroides portant en 17 un radical nitrométhylène, Leur application à la préparation de produits biologiquement actifs | |
| SU656529A3 (ru) | Способ получени -фторандростенов | |
| SU826957A3 (ru) | Способ получения 11[ь-окси-18-метилстероидов' эстранового ряда . | |
| US3558673A (en) | 10beta-amino-19-nor-pregnanes and method for the preparation thereof | |
| Kocòr et al. | Synthesis of steroid 24, 20-lactones by means of phenylselenolactonization | |
| US3096350A (en) | 6, 16alpha-dimethyl-delta1, 4, 6-pregnatriene-17alpha-ol-3, 20-dione and esters thereof | |
| JPS5826359B2 (ja) | ゴナトリエンカゴウブツノセイゾウホウ | |
| CA1122591A (en) | .delta. sun15 xx-steroid | |
| JPS61112095A (ja) | 新規ステロイドおよびその調整方法 | |
| PAVLOVIĆ | LJUBINKA LORENC, MILAN DABOVIĆ, MIHAILO LJ. MIHAILOVIĆ | |
| JPS61129196A (ja) | ３β−ヒドロキシ−５−コレン酸類の製造方法 | |
| JPH023794B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |