NL8104985A - 17-oxazolinosteroieden, werkwijze voor de bereiding daarvan, en toepassing daarvan voor de bereiding van corticosteroieden. - Google Patents

Description

jf' 4 * * - 1 - 17-oxazolinosteroIeden, werkwijze voor de bereiding daarvan, en toepassing daarvan voor de bereiding van corticosteroieden.

Deze uitvinding betreft nieuwe 17-oxa-zolinosteroieden, een werkwijze voor de bereiding daarvan, en hun toepassing bij de bereiding van corticosteroieden. De uitvinding betreft verbindingen volgens formule 1, waarin R^ een 5 waterstofatoom voorstelt of een alkyl-groep met 1-4 koolstof-atomen eventueel gesubstitueerd door een zuurstof- of stikstof-functie of door een halogeenatoom, of waarin een alkenyl-of alkynyl-groep met 2-4 koolstofatomen voorstelt, waarin een alkyl-groep met 1-4 koolstofatomen en R^ een waterstofatoom 10 of een koolwaterstof-groep met 1-8 koolstofatomen voorstelt, waarin de ringen A, B, C en D eventueel een of meer dubbele bindingen hebben en eventueel gesubstitueerd zijn met een of meer hydroxy- en/of ketonfuncties, door een of meer halogeenatomen, door een of meer alkyl- of alkoxy-groepen met 1-4 koolstofato-15 men en/of door een of meer alkenyl- of alkynyl-groepen met 2-4 koolstofatomen.

Indien R^ een alkyl-groep voorstelt gaat het bij voorkeur om een methyl- of ethyl-groep. Indien R^ een door een zuurstoffunctie gesubstitueerde alkyl-groep is gaat het 20 bij voorkeur om de hydroxymethyl-, hydroxyethy1-, formyl- of acetyl-groep. Indien R^ een door een stikstoffunctie gesubstitueerde alkyl-groep is gaat het bij voorkeur om een aminomethyl-of aminoethyl-groep. Indien R^ een door halogeen gesubstitueerde alkyl-groep voorstelt gaat het bij voorkeur om een halogeen-25 methyl-groep, waarin het halogeen chloor, fluor of broom is.

Indien R^ een alkenyl-groep voorstelt gaat het bij voorkeur om een vinyl- of allyl-groep. Indien R^ een alkynylgroep voorstelt gaat het bij voorkeur om de ethynyl-groep.

R^ stelt bij voorkeur een methyl- of ethyl-30 groep voor. Indien R^ een koolwaterstof-groep voorstelt gaat het bij voorkeur om een alkyl-groep met 1-8 koolstofatomen.

Indien de ringen A, B, C en D een of 8104985 - 2 - -Hr *5fc meer dubbele bindingen hebben gaat het bij voorkeur om dubbele bindingen 1(2), 3(4), 4(5) of 9(11) of om een systeem met geconjugeerde dubbele bindingen 3(4) met 5(5) of van 4(5) met 6(7) of met 1(2) en 4(5), of om een aromatisch systeem met drie 5 dubbele bindingen op plaatsen 1, 3 en 5 of om een systeem met drie dubbele bindingen 1(2), 4(5) en 6(7).

Indien de ringen A, B, C en D door een het hydroxy-groep gesubstitueerd zijn gaat bij voorkeur om een hydroxy-groep op plaats 3 of 11. Indien de ringen A, B, C en D door een 10 keton-functie gesubstitueerd zijn gaat het bij voorkeur om een keton-groep op plaats 3 of 11. Indien de ringen A, B, C en D door een halogeenatoom gesubstitueerd zijn gaat het bij voorkeur om een fluor-, chloor- of broomatoom, bijvoorbeeld op plaats 6 of 9a. Indien de ringen A, B, C en D door een of meer alkyl-15 groepen gesubstitueerd zijn gaat het bij voorkeur om een methyl-of êthyl-groep op 2, 6, 7 of op 16a of 16β. Indien de ringen A, B, C en D door een alkyloxy-groep gesubstitueerd zijn gaat het bij voorkeur om een methoxy- of ethoxy-groep op plaats 3 of 11β. Indien de ringen A, B, C en D door een alkenyl-groep gesubsti-20 tueerd zijn gaat het bij voorkeur om een vinyl- of allyl-groep, bijvoorbeeld op plaats 11β. Indien de ringen A, B, C en D door een alkynyl-groep gesubstitueerd zijn gaat het bij voorkeur om een ethynyl-groep, bijvoorbeeld op plaats 118.

De uitvinding gaat meer in het bijzonder 25 over verbindingen volgens formule 1, waarin R2 een methyl-groep voorstelt, alsmede om die waarin R^ een waterstofatoom of een methyl-groep voorstelt.

Onder de bevoorkeurde verbindingen volgens de uitvinding kan men die noemen waarin R^ een waterstof-30 atoom is, alsmede die waarin een onvertakte alkyl-groep met 1-4 koolstof atomen en met name de methyl-groep voorstelt.

Als bevoorkeurde verbindingen kan men ook die volgens formule la noemen, waarin R^, R2 en R^ de eerder gegeven betekenissen hebben en waarin de ringen B, C en D 35 eventueel een of meer dubbele bindingen hebben en eventueel gesubstitueerd zijn met een of meer van de eerder genoemde substi- 8104985 - 3 - #> * -------------------- ----- « tuenten, en ook de verbindingen volgens de formule lb, waarin , Rj en R^ en de ringen C en D de eerder genoemde betekenissen hébben en L een beschermende groep voor de alkoholfunctie voorstelt. Als alkoholbeschermende groep kan men noemen de 5 groepen methoxymethyl, β-methoxyethoxymethyl, benzyl, p-nitro-benzyl, trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, triethylsilyl, acetyl, propionyl en benzoyl.

Onder de bevoorkeurde verbindingen volgens formule la en lb kan men de verbindingen volgens formule la 10 noemen waarin de ringen B, C en D geen enkele onverzadigdheid hebben en ook de verbindingen volgens formule lb, waarin de ringen C en D geen enkele onverzadigdheid hebben.

De uitvinding gaat vooral om de produk-ten waarvan de bereiding beschreven wordt in de voorbeelden, en 15 in het bijzonder in voorbeeld II.

De uitvinding betreft ook een werkwijze voor de bereiding van verbindingen volgens formule 1, die gekenmerkt wordt doordat men een verbinding volgens formule 2, waarin de groep NHCOR^ op de cis- en/of de trans-plaats zit, 20 R^, R£, R^, A, B, C en D de eerder genoemde betekenissen hebben en alkj een alkyl-groep met 1-8 koolstofatomen voorstelt, in watervrij milieu blootstelt aan een epoxydatiemiddel en daarna tegelijkertijd aan een zuur agens en een dehydratatiemiddel, waardoor men de verlangde verbinding krijgt.

25 Bij een bevoorkeurde uitvoeringsvorm van de uitvinding is het epoxydatiemiddel een perzuur zoals m-perchloorbenzoëzuur, perftaalzuur, perazijnzuur of permierenzuur, is het zuur m-chloorbenzoëzuur, is het zure agens het m-chloor-30 benzoëzuur, ftaalzuur, azijnzuur of mierenzuur dat bij de epoxydatie ontstaat, en gebeurt de dehydratatie in watervrij milieu door koken van het reactiemengsel met tolueen of benzeen opdat het water als azeo-troop verwijderd wordt.

35 De uitvinding heeft in het bijzonder tot doel een bereidingswijze waarbij men uitgaande van het 8104985 F ------ - 4 - Ν' (3-oxo-pregna-4,17(20)-dienyl-20)formamide, (l 7-r)4'-methyleen-spiro/androst-4-een-17,51(4'H)-oxazolon-37 bereidt.

De alsjuitgangsstoffen dienende verbindingen volgens formule 2 waarin R^ een koolwaterstof-groep voorstelt, 5 kunnen bereid worden op de wijze beschreven door D.H. Barton c.s. in J. Chem. Soc. (Perkin trans _1) , (19-75) , 1242.

De verbindingen volgens formule 2 waarin R^ waterstof is kunnen bereid worden door op een verbinding volgens formule 5 in zuur milieu een reagens te laten inwerken dat 10 de isonitril-groep hydrateert, bijvoorbeeld azijnzuur, propionzuur, chloorazijnzuur, oxaalzuur of mierenzuur.

De verbindingen volgens formule 5 kunnen bereid worden door een verbinding volgens formule 6, waarin R^, R^, A, B, e en D de eerder gegeven betekenissen hebben, bloot te 15 stellen aan de inwerking van een verbinding volgens formule 7, waarin alk^ de eerder genoemde betekenis heeft en alk^ een alkyl-groep met 1-8 koolstofatomen voorstelt.

In het hierna komende experimentele deel wordt de bereiding van 20-isocyaatï-3-methoxypregna-3,5,17(20)-20 tri'éen gedetailleerd beschreven.

De uitvinding betreft eveneens de toepassing van de verbindingen volgens formule 1 voor een eenvoudige, snelle en met uitstekende rendementen verlopende bereiding van steroïeden met groot industrieel belang. Deze verbindingen vol-25 doen aan formule 4, waarin R^, R^, A, B, C en D de eerder genoemde betekenissen hebben en Hal een halogeenatoom voorstelt.

Met name kan men uit de verbindingen volgens de uitvinding de produkten van het Franse octrooischrift 1.048.609 en van het Amerikaanse octrooischrift 3.646.012 bereiden.

30 De verbindingen volgens de uitvinding, die heel gemakkelijk uit de overeenkomstige 17-oxo-verbindingen bereid worden en die eveneens heel gemakkelijk omgezet worden in produkten die industrieel van groot belang zijn voor de synthese van cortisonen, zijn zelf dus ook industrieel erg belangrijk.

35 De uitvinding betreft dus ook een toe passing, welke gekenmerkt wordt doordat men een verbinding volgens 8104985 *♦ * - 5 - formule 1 blootstelt aan de inwerking van een basisch agens, daarna van een halogeneringsmiddel en tenslotte aan een hydrolyse, waardoor men een verbinding volgens formule 3 verkrijgt, waarin , , R^, A, B, C en D de eerder gegeven betekenissen hebben 5 en Hal een halogeenatoom voorstelt, waarna men de verbinding volgens formule 3 blootstelt aan een verzeping zodat men een verbinding volgens formule 4 verkrijgt.

Bij een bevoorkeurde uitvoeringsvorm van de toepassingswijze volgens de uitvinding 10 is de gébruikte base een tertiair amine, met name pyridine, kan men met halogeneringsmiddel een broomatoom invoeren en is dit bijvoorbeeld het pyridiniumperbromide PyB^Br^ , gebeurt de hydrolyse met een zwak zuur zoals azijnzuur of mierenzuur, 15 verzeept men met een base zoals soda, potas, of kaliumbicarbo-naat.

De uitvinding beoogt in het bijzonder een wijze van toepassing waarbij men het (17R)-spiro/(androsta-5-een)-17,5,-(4,-methyleenoxazoline)/ blootstelt aan de inwer-20 king van een base en daarna van een bromeringsmiddel, dan hy-drolyseert en tenslotte verzeept, zodat men het 21-broom-17a-hydroxypregna-4-een-3,20-dion verkrijgt. Het aldus bereide pro-dukt komt overeen met een produkt dat beschreven is in het Franse octrooischrift 1.048.609, en dat kan dienen als tussen-25 produkt bij de bereiding van kostbare therapeutica.

De uitvinding wordt nu nader toegelicht door de volgende, niet beperkende voorbeelden.

Voorbeeld I

(17R) -spiro^(33-acetoxyandrosta-5-een)-17,5'-(21-methyl-4'-30 methyleenoxazoline) 1

Van 3(3-acetoxy-20-acetylaminopregna-5,17(20)-dion, bereid zoals beschreven door D.H.R. Barton c,s, in J.Chem.Soc. (1975) 1242 werd 300 mg opgelost in 50 ml methy-leenchloride, en dit werd met een ijsbad afgekoeld. Hieraan voeg-35 de men met een tussenpauze van 20 minuten 2 x 100 mg m-chloor- 8104985 >· , ·*> - 6 - perbenzoëzuur toe, en weer 20 minuten later enkele druppels dimethylsulfide, waarna het mengsel 2h uur onder terugvloei-koeling gekookt werd. Na afkoelen werd het reactiemengsel opgeroerd met 50 ml 5 %'s Na^CO^ in water, en daarna gedroogd. Hier-5 uit verkreeg men 308 mg produkt dat uit methanol gekristalliseerd werd (50-60 % opbrengst) ,· smp. 178-180°C.

£a_J - 92° (in CHC1 , c= 1 %).

NMR: (in CDClg) in dpm 5.25 (1H, breed, doublet, proton aan C ) © 10 4,90 (1H, 21, singulet, proton aan C^) 4,5-4,3 (breed signaal, 1H aan Cg) 4.25 (singulet, 1H aan 2,05 (3H van het acetaat) I, 95 (3H van de 4'-methyl-groep) 15 1,05 (3H, singulet van de protonen aan C^g) 0,80 (3H van de protonen aan C^g).

Voorbeeld II

(17R) spiro^l3-keto-androsta-4-een)-17,5'-(41-methyleenoxazoline)/

Aan de bij bereiding 1 verkregen oplos- 20 sing werd eerst 10 ml dichloormethaan en daarna 65 mg m-chloor- perbenzoëzuur toegevoegd. Toen alles toegevoegd was deed men er nog enkele druppels dimethylsulfide en 20 ml tolueen bij. Men kookte 40 minuten zachtjes waarbij ongeveer 20 ml oplosmiddel overdestilleerde. Aldus verkreeg men een oplossing van het ge-25 wenste produkt, dat door spectrum gekarakteriseerd werd.

In het IR-spectrum pieken bij 1660 en 1615 cm"1, m/e = 339 (M+).

Bereiding 1: diethyl-a-isocyanaatethaanfosfonaat.

Fase A: Diethyl-N-formylaxninoethaanfosfonaat 30

Een mengsel van 3,6 g diethyl-a-amino-ethaanfosfonaat (bereid zoals beschreven door Chalmers c.s. in J. Am.Chem.Soc. 75 (1953) 5278) en 2 g mieren-azijnzuuranhydride werd een nacht op kamertemperatuur gehouden en daarna 15-20 minuten onder een druk van 0,5-1 torr op 120°C verhit. Het ver- 35 kregen residu werd als zodanig in de volgende stap gebruikt. Door 8104985 - 7 - destillatie had men het verlangde produkt in zuivere vorm kunnen krijgen. Kookpunt 148-150°C bij 0,5 torr.

In het NMR-spectrum (in CDCl^) signalen bij 8,15 dpm, (breed singulet voor formyl-H), 7,80 dpm (1H voor 5 NH) en 1,1-1,6 dpm (9H van de methyl-groepen).

Fase B: diethyl-g-isocyaanethaanfosfonaat

Aan een oplossing van 9,85 g van het in fase A verkregen produkt in 40 ml dichloormethaan werden bij 35-40°C over 30 minuten een oplossing van 5,5 g fosgeen en 16 ml 10 triethylamine in 25 ml dichloormethaan toegevoegd. Het reactie-mengsel werd 2 uur op 35°C gehouden en na verjagen van het dichloormethaan onder verlaagde druk werd het residu met een 1:3 mengsel van ether en pentaan uitgetrokken. Na filtreren en verdampen van het oplosmiddel werd het residu gedestilleerd. Het 15 gewenste produkt destilleerde bij 82-84°C en 0,5 torr over.

In het NMR-spectrum (in CCI4) signalen bij 3,6-4,4 dpm (5H, multipletten voor de protonen van methyl en methyleen) en bij 1,2-1,8 dpm (9H multiplet).

Bereiding 2: 3-methoxy-20-isocyaanpregna-3,5,17(20)trieen 20 Aan een suspensie van kaliumhydride (verkregen door 6 g 21 % KH in olie met pentaan uit te wassen) in 20 ml dimethoxyethaan werd onder stikstof, bij 0-5°C en onder roeren een oplossing van 6 g diethyl-a-isocyaanethaanfosfonaat (bereid zoals hierboven aangegeven) in 20 ml dimethoxymethaan 25 toegevoegd, en daarna 900 mg 3-methoxyandrosta-3,5-dieen-17-on. Het reactiemengsel werd 4 uur op 0°C en een nacht op kamertemperatuur gehouden, en daarna uitgegoten in een verzadigde NaCl-oplossing, Dit mengsel werd met ether uitgetrokken en het extract met water gewassen, gedroogd en drooggedampt. Het residu 30 werd over gechromatografeerd met elutie door hexaan/ether 92:8. Aldus verkreeg men 915 mg (90,5 % opbrengst) van het gewenste produkt, dat uit hexaan herkristalliseerd werd; smp. 114-134°C.

NMR (in CDCl^) in dpm 35 5,20 (1H, breed voor het proton aan C^) 5,10 (1H, breed voor het proton aan C^) 3,50 (3H, singulet voor de CH^O-groep) 8104985 r ·» v - 8 - 1.85 (3H singulet voor de methyl-groep 21) 1,22 (3H singulet voor de methyl-groep aan C^) 0,98 (3H singulet voor de methyl-groep aan C^).

Bereiding 3: 20-formylamino-3-oxopregna-4,17(20)dieen 5 Aan een oplossing van 53 mg 20-isocyaan- 3-methoxypregna-.3,5,17(20) -trieen (bereid zoals hiervoor beschreven) in 5 ml ethylacetaat werd een oplossing van 0,5 ml mierenzuur in 5 ml ethylacetaat toegevoegd. Na een nacht roeren op kamertemperatuur werd het ethylacetaat zonder verwarming on-10 der verlaagde druk verdampt. Aldus verkreeg men een oplossing van het gewenste produkt, dat door zijn spectra gekarakteriseerd werd.

m/e 341 (M+), 326, 296, 281 IR 3400, 1660, 1610 cm-1 15 NMR (in CDCl^) in dpm 8,05-8,25 (1H breed, voor formyl-H) 6,9-7,4 (1H breed, voor NH) 5,75 (1H breed, voor H aan C^) 1.85 (3H singulet voor de methyl-groep 21) 20 1,20 (3H singulet voor de methyl-groep aan C^q) 0,95 (3H singulet voor de methyl-groep aan C^) ·

De aldus bereide oplossing werd als zodanig in voorbeeld II als uitgangsstof gebruikt.

Toepassing: 21-broom-17a-formyloxypregna-4-een-3,20-dion 25 Fase A: 21-broom-17a-formyloxy-pregna-4-een-3,20-dion

Onder uitsluiting van water werd de in voorbeeld II verkregen oplossing afgekoeld en hieraan werd eerst 0,5 ml droog pyridine toegevoegd, en daarna 60 mg pyridinium-perbromide in 60 ml dichloormethaan, en tenslotte 3 ml azijn-30 zuur en 1 ml water dat 20-30 mg natriummetabisulfiet bevatte.

Het mengsel werd ongeveer een uur op waterbad verhit en daarna werden de oplosmiddelen onder verlaagde druk verdampt. Het residu werd opgenomen in 20 ml ether/dichloormethaan 2:1. Deze oplossing werd met water en met een waterige NaHCO^-oplossing 35 gewassen en gedroogd. Men kreeg een olie die kristalliseerde na oproeren met een klein beetje methanol. Het produkt werd over 8104985 t - 9 -

SiC>2 gechromatografeerd met het ether/dichloorethaan-mengsel als loopvloeistof. Men verkreeg 52 mg van het gewenste produkt met smp. 192-194°C.

Γo/ » +96° (in CDC13).

5 Fase B: 21-broom-17a-hydroxypregna-4-een-3,20-dion

Aan een oplossing van 43 mg van het in fase A verkregen produkt in een mengsel van 6 ml methanol en 1 ml water werd 48 mg KHCO^ toegevoegd. Het mengsel werd 3 uur op kamertemperatuur geroerd. Na toevoegen van 5 druppels azijn-10 zuur en 10 ml verdunde NaCl-oplossing werd het geheel met methy-leenchloride uitgetrokken en het extract gedroogd en droogge-dampt. Aldus verkreeg men 37 mg van het gewenste produkt, dat overeenkwam met het in de literatuur beschreven produkt.

15 8104985

Claims (12)

1. Verbindingen volgens formule 1, waarin R^ een waterstofatoom voorstelt of een alkyl-groep met 1-4 koolstofatomen eventueel gesubstitueerd door een zuurstof- of 5 stikstof-functie of door een halogeenatoom, of waarin R^ een alkenyl- of alkynyl-groep met 2-4 koolstofatomen voorstelt, waarin R^ een alkyl-groep met 1-4 koolstofatomen en R^ een waterstofatoom of een koolwaterstof-groep met 1-8 koolstofatomen voorstelt, waarin de ringen A, B, C en D eventueel een of meer dubbele 10 bindingen hebben en eventueel gesubstitueerd zijn met een of meer hydroxy- en/of ketonfuncties, door een of meer halogeenatomen, door een of meer alkyl- of alkoxy-groepen met 1-4 koolstofatomen en/of door een of meer alkenyl- of alkynyl-groepen met 2-4 koolstofatomen.

2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R2 methyl is.

3. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, waarin R^ een waterstofatoom of een methyl-groep is.

4. Verbindingen volgens conclusie 1, 2 of 20 3, waarin R^ een waterstofatoom is.

5. Verbindingen volgens conclusie 1, 2 of 3, waarin R^ een onvertakte alkyl-groep met 1-4 koolstofatomen en met name de methyl-groep is.

6. Verbindingen volgens een der vooraf-25 gaande conclusies die aan formule la voldoen, waarin , R2 en R3 de eerder gegeven definities hebben en de ringen B, C en D eventueel een of meer dubbele bindingen hebben en eventueel een of meer der in conclusie 1 gedefinieerde substituenten dragen, of die aan formule lb voldoen, waarin , R2, en de ringen 30 C en D de eerder gegeven definities hebben en L een hydroxy-func-tie beschermende groep voorstelt.

7. Verbindingen volgens conclusie 6 die aan formule la voldoen, waarin de kernen B. C en D geen enkele onverzadigdheid hebben.

8. De verbinding (17R)spiro^T3-keto- androsta-4-een)-17,5'-(4'-methyleenoxazoline) J. 8104985 X - 11 -

9. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen volgens formule 1, waarin R^, R2/ R^ , A, B, C en D de eerder gegeven definities hebben, met het kenmerk, dat men een verbinding volgens formule 2, waarin R^, R^r R^, A, S, C en D de 5 eerder gegeven definities behouden, alk een alkylgroep met 1-8 kool-stofatomen voorstelt en de groep -NCOR^ in cis- of transstand staat, blootstelt aan de inwerking van een epoxyderings-middel, en daarna tegelijkertijd aan de inwerking van een zuur agens en een déhydratatiemiddel, waardoor men de gewenste ver-10 binding verkrijgt.

10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat men uitgaat van een verbinding volgens formule 2 waarin R^ een waterstofatoom voorstelt.

11. Toepassing van verbindingen volgens 15 conclusie 1, met het kenmerk, dat men zo’n verbinding blootstelt aan de inwerking van een basisch agens en daarna van een halogeneringsmiddel en tenslotte aan een hydrolyse, waardoor men een verbinding volgens formule 3 verkrijgt, waarin R^, R^, R^, A, B, C en D de eerder gegeven definities hebben en Hal 20 een halogeenatoom voorstelt, en dat men deze verbinding volgens formule 3 vervolgens een een verzeping blootstelt, zodat men een verbinding volgens formule 4 krijgt.

12. Toepassing volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat men (17R) spiro^/’p-keto-androsta^-een)-!?^'-25 (4'-methyleenoxazoline)J blootstelt aan de inwerking van een basisch agens en daarna aan die van een bromeringsmiddel en tenslotte aan een verzeping zodat men 21-broom-17a-hydroxy-pregna-4-een-3,20-dion verkrij gt. 30 8104985