[go: up one dir, main page]

HU184754B - Process for preparing double esters of methandiol with penicillines and penicillanic acid-1,1-dioxide - Google Patents

Process for preparing double esters of methandiol with penicillines and penicillanic acid-1,1-dioxide Download PDF

Info

Publication number
HU184754B
HU184754B HU801136A HU113680A HU184754B HU 184754 B HU184754 B HU 184754B HU 801136 A HU801136 A HU 801136A HU 113680 A HU113680 A HU 113680A HU 184754 B HU184754 B HU 184754B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
dioxide
penicillanic acid
Prior art date
Application number
HU801136A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Eric C Bigham
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU184754B publication Critical patent/HU184754B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
    • C07D499/32—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány új, antibakteriális hatású vegyületek, közelebbről a metándiol kettős észtereinek az előállítására irányul, amelyekben a metándiol egyik hidroxilcsoportját egy 6-acil-amino-penicillánsav-vegyület karboxilcsoportjával, a metándiol másik hidroxilcsoportját pedig a penicillánsav 1,1 -dioxidjának karboxilcsoportjával észtereztük,
A találmány leírásában ismertetjük, továbbá a penicillán-sav-1,1-dioxid ő’-amíno-penicillanoil-metilészterének, halo-metilésztereinek, akil-szulfonil-metilésztereinek és aril-szulfonil-oxi-metilésztereinek előállítását. Ezek a vegyületek hasznos közti termékek a találmány szerinti antibakteriális anyagok előállítási eljárásában.
A 2 824 535 számú, 1978. december 14-én megjelent Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat és az 1978. július 12-én engedélyezett, 19 601 számú iráni szabadalmi hidrolizálható észtereit úja el, melyek antibakteriális szerek és béta-laktamáz inhibitorok. A penicillánsav-1,1 -dioxid és in vivő könnyen hidrolizálható észterei fokozzák egyes penicillin és cefalosporin vegyületek antibakteriális natékonyságát bizonyos baktériumokkal szemben.
Az 1971. március 23-án engedélyezett 764 688 számú belga szabadalmi leírás a következő vegyületeket tárgyalja:
a. ) 6-acil-amino-penicíllánsavak egyes 6 -acil-amino-penicillanoil-oxi-metil-észterei,
b. ) 6-amino-penicillánsavak egyes ó’-acil-amino-penicillanoil-oxo-metil-észterei,
c) 6-amino-penicillánsavak 6 -amino-penicillanoil-oxi-metil-észterei és
d.) a 6-amino-penicillánsav klór-metil-észtere.
A 3 850 908 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás több természetes, bioszintetikus és félszintetikus penicillin vegyület klór-metil-észtereit ismerteti.
A találmány szerinti antibakteriális anyagok hatékonyan szívódnak fel emlősök gyomor-bél-traktusából és felszívódás után 6-acil-amino-penicillánsawá és penicillánsav-1,1-dioxiddá alakulnak.
A találmány tárgya eljárás l általános képletű antibakteriális anyagok - ahol R1 2-fenil-acetil- vagy 2-fenoxi-acetil-csoport-előállítására.
A találmány szerinti eljárásnál a IV általános képletű vegyület — ahol X jelentése valamely kilépő csoport - és e vegyület sói hasznos intermedierek. Ezekben a vegyületekben X jelentése például klór-, bróm-, jódatom, 1—4 szénatomos alkil-szulfonil-oxí-csoport vagy toluol-szulfonil-oxi-csoport.
A találmány tehát az V képlettel leírható penicillánsav sz.ármazékainakelőállítására vonatkozik.
Az V képletben egy csoportnak a kétgyűrűs maghoz szaggatott vonallal való kapcsolása azt jelenti, hogy az adott csoport a kétgyűrűs mag síkja alatt helyezkedik el. Az ilyen helyettesítőt alfa-konfigurációjúnak nevezzük. Ezzel szemben valamely csoportnak a kétgyűrűs maghoz folytonos vonallal való kapcsolása arra mutat, hogy az a csoport a mag síkja fölött kapcsolódik. Ez utóbbi konfigurációt béta-konfigurációnak nevezzük.
A jelölés-rendszer alkalmazásával az 1 általános képletű vegyületeket a penicillanoil-oxi-metil-penicillánsav-észterek (V A) származékaiként nevezzük el. A két gyűrűrendszer megkülönböztetésére.....jelöléssel ellátott helyzeteket alkalmazunk.
A találmány szerinti, egyik lehetséges eljárás alapján az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy VI általános képletű karbonsav-sót egy VII általános képletű vegyülettel reagáltatunk, e képletben Rl és X jelentése a fent megadott és M egy karbonsavval sót képző kation. A VI általános képletű vegyület előállítása során számos kation használható a karbonsav sójának képzésére, de a leggyakrabban alkalmazott sók a következők: alkálifém-sók, például nátrium- és kálium-sók, alkáliföldfém-sók, például kalcium- és bárium-sók, és tercier amin-sók, például trietil-amin-, trimetil-amin-, tributil-amin-, diizopropil-etil-amin-, Ν-metil-morfolin-, N-metil-pirrolioin-, N-metil-piperidin-, Ν,Ν-dimetil-piperazin- és 1,2,3,4-tetrahid i okinolin -sók.
A VI és VII általános képletű vegyület reakcióját rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy a reagenseket poláris szerves oldószerben reagáltatjuk kb 0 °C - kb. 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25—50 °C között. A VI és VII általános képletű vegyületeket rendszerint lényegében ekvimoláris arányban reagáltatjuk, de bármelyik reagensből alkalmazhatunk — például legfeljebb tízszeres - felesleget. Számos oldószer alkalmazható, de rendszerint előnyös a viszonylag poláris oldószerek alkalmazása, mivel ez a reakcióra gyorsító hatást fejt ki. Felhasználható jellegzetes oldószer például az Ν,Ν-dimetil-formamid, az Ν,Ν-dimetil-acetamid, az N-metil-pirrolidon, a dimetil-szulfoxid és a hexametil-foszfor-amid. A reakcióidő számos tényező függvényében változik, de kb. 25 °C-on általában több órás — pl. 12—24 órás — reakcióidőt alkalmazhatunk. Ha X jelentése klór- vagy brómatom, esetleg előnyös lehet kb. 1 mólegyenértéknyi mennyiségű alkálifém-jodid hozzáadása, amely a reakcióra gyorsító hatást fejt ki.
Az I általános képletű vegyületet szokásos módon különítjük el. Ha vízzel elegyedő oldószert alkalmazunk, rendszerint elegendő, ha a reakcióelegyet egyszerűen fölös mennyiségű vízzel hígítjuk. A terméket ezután vízzel nem elegyedő oldószerbe, például etil-acetátba visszük át, extrakcióval, majd a terméket az oldószer elpárologtatásával kinyerjük. Ha vízzel nem elegyedő oldószert használunk, rendszerint kielégítő hatást eredményez az oldószer vízzel való mosása, majd a terméknek az oldószer elpárologtatásával való kinyerése. Az 1 általános képletű vegyület ismert módszerekkel, például átkristályosítással és kromatografálással tisztítható, de figyelembe kell venni a bétalaktám gyűrűrendsze labilis voltát.
Az előző eljárás egyik változata I általános képletű vegyületek előállítására abban áll, hogy egy VII általános képletű vegyületet egy IX általános képletű vegyülettel reagáltatunk,— amely képletekben R1, M és X jelentése az előzőekben megadott. A Vili és a IX általános képletű vegyületek reakcióját pontosan olyan körülmények között hajtjuk végre, mint a VI és VII általános képletű vegyületek reakcióját.
összefoglalva, a találmány szerinti eljárás lényege, hogy egy XI általános képletű savat egy XII általános képletű vegyülettel — e képletben R1 a már megadott jelentésű, m és n közül az egyik 0 és a másik 1, és ha m értéke 0, Yjelentése -OM csoport, ha m értéke 1, Y klór-, bróm-, vagy jódatom, 1-4 szénatomos alkilszulfonil-oxi- vagy toluol-szulfonil-oxi-csoport, ha n értéke 0, Z egy -OM csoport, és ha n értéke 1, Z klór-, bróm-, jódatom, 1-4 szénatomos alkil-szilfonll-oxi-21 vagy toluol-szulfonil-oxi-csoport, M jelentése pedig egy alkálifém kation, alkáli-földfém kation vagy egy tercier ammónium kation -poláros, szerves oldószerben, 0-80 °C hőmérsékleten reagáltatjuk.
Az I általános képletű vegyületek előállíthatók a III általános képletű vegyületnek egy Iv-COOH általános képletű vegyülettel való acilezésével is, erre az eljárásra azonban jelen találmány nem terjed ki.
A VI általános képletű vegyületek ismert antibiotikumok, amelyeket ismert eljárásokkal állíthatunk elő.
A VII általános képletű vegyületeket a Vili általános képletű vegyületekből állíhatjuk elő, egy Y-CHi-X általános képletű vegyülettel való reagáltatással, ahol X és Y egyaránt valamely kilépő csoport, például klór-, bróm-, jódatom vagy egy alkil-szulfonil-oxi-, benzol-szulfonil-oxi. vagy toluol-szulfonil-oxi-csoport. Ebhez a reakcióhoz ugyanazokat a feltételeket alkalmazzuk, amelyeket az előzőekben a VII és VI általános képletű vegyületek reakciójára leírtunk, azzal a különbséggel, hogy az X-Cl^-Y képletű vegyületből előnyösen — például négyszeres — felesleget alkalmazunk.
A IX általános képletű vegyületeket hasonló módon úgy állítjuk elő, hogy egy X általános képletű vegyületet egy Y-CHt-X általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R1, Μ, Y, és X jelentése a fent megadott. Az alkalmazott reakciókörülmények ugyanazok, ír int amelyeket korábban a Vili és Y-Clk-X általános képletű vegyidet reakciójával kapcsolatban leírtunk.
A penicillánsav-1,1-dioxidot és sót ismert eljárásokkal állítjuk elő (lásd a 2 824 535 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratot).
Az l általános képletű vegyületek in vívó antibakteriális aktivitást mutatnak emlősökben és ez az aktivitás a penicillin vegyületek vonatkozásában szokásos módszerekkel jellemezhető. Az I általános képletű vegyületet például olyan egereknek adjuk be, amelyekben egy patogén baktérium standard tenyészetének intraperitoneális bevitelével akut fertőzéseket hoztunk létre. A fertőzés súlyosságát úgy állítjuk be, hogy az egerek az LDjqq 1 -10-szeresének megfelelő mennyiséget kapják meg (az LD. θθ a kontroll egerek 100%-os, rendszeres elpusztításához szükséges minimális inokulummal azonos). A kísérlet végén a vegyület aktivitását oly módon állapítjuk meg, hogy megszámoljuk a túlélőket a baktériummal fertőzött és 1 általános képletű vegyületek orálisan (p.o.) és szubkutáns (s.c.) egyaránt adagolhatok. A találmány szerint antibakteriális vegyületeket in vivő aktivitásuk alkalmassá teszi bakteriális fertőzések emlősökben — ideértve az embert is — való megszüntetésére, orális és perorális bevitel mellett egyaránt. A vegyületek hasznosak olyan fertőzések kezelésében, amelyeket érzékeny baktériumok okoznak az emberekben. Általában az R1 helyettesítő határozza meg, hogy egy adott baktérium érzékeny lesz-e egy adott 1 általános képletű vegyületre. Egy I általános képletű vegyület a megfelelő VI általános képletű vegyületre (vagy az enneg megfelelő szabad savra) és penicillánsav-1,1 -dioxid-ezután béta-laktamáz inhibitorként funkcionál és növeli a VI általános képletű vegyület (vagy az ennek megfelelő szabad sav) antibakteriális hatékonyságát. Az I általános képletű vegyületeket főként olyan fertőzések kezelésére használjuk, amelyeket érzékeny Staphylococcus aureus törzsek okoznak.
Annak meghatározására, hogy egy adott Staphylococcus aureus törzs érzékeny-e egy konkrét I általános képletű vegyületre, az előzőekben leírt in vivő próba alkalmazható. Egy másik megoldás szerint mérhetjük egy olyan keverék minimális gátló koncentrációját (MIC), amely 1:1 arányban a VI általános képletű vegyületet (vagy az ennek megfelelő szabad savat) és a VIII általános képletű vegyületet (vagy az ennek megfelelő szabad savat) tartalmazza. Az MIC értékeket az Antibiotikum Érzékenység Meghatározására vonatkozó Nemzetközi Együttműködési Tanulmány (Eriecson és Sherris, Acta Pa thol. et Microbiol. Scand., Supp. 217, Sec. B,p. 64-68., 1971) által javasolt eljárás szerint mérhetjük, BHI (agy-szív infúziót tartalmazó agar) alkalmazásával. Standard inokulumlént egy éjszakán át növesztett tenyészeteket tartalmazó kémcsöveket használunk, 100-szoros hígításban (20000—10000 sejtet kb. 0,002 ml térfogatban viszünk fel az agar-felületre, 1 lemez elkészítéséhez 20 ml BHI agart alkalmazunk). A kísérleti vegyülctből 12 kétszeres hígítást veszünk, a vegyület kiindulási koncentrációja 200 jüg/nű. A lemezeket 37 ‘’Con 18 órán át való tenyésztés után olvassuk le, ennek során az egyedülálló telepeket figyelmen kívül hagyjuk. A kísérleti vegyület iránti érzékenység (MIC) jellemzésére a vegyületnek azt a legkisebb koncentrációját fogadjuk el, amely szabadszemme! való vizsgálat mellett a növekedés teljes gátlását idézi elő.
Antibakteriális hatás vizsgálata
Vizsgált vegyületek: olyan 1 általános képletű vegyület, amelyben R = 2-fenil-acetil-esoport (A vegyület), olyan I általános képletű vegyület, amelyben R* = = 2-fenoxi-acetil-csoport (B vegyület).
Vizsgálati módszer:
Az A és B vegyületek Staphylococcus aureus két törzsével szemben mutatott minimális gátló értékeit (MIC) mértük. A mérési módszert az előzőekben hivatkozott irodalmi helyen leírtak szerint folytan uk le így a következő eredményeket kaptuk:
(MIC (mcg/ml)
Mikroorganizmus Törzs szá- A vegyület B vegyü let
ma
Staphylococcus
aureus 01A005 0,39 0,39
Staphylococcus
aureus 01A400 12,5 12,5
A 01A005 számú Staphylococcus aureus penicillin G-re (benzil-penicillin) és penicillin V-re (fenoxi-metil-penicillin) érzékeny. A 01A400 számú staphylococcus aureus törzs penicillin G-vel szemben és penicillin V-vel szemben rezisztens.
Ha a találmány szerinti valamelyik antibakteriális vegyületet alkalmazzuk emlősökben, különösen emberben, a vegyületet beadagolhatjuk önmagában vagy összekeverhetjük más antibiotikummal és/vagy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal vagy hígítókkal. Ezt a vivőanyagot vagy hígítót a kiválasztott beviteli mód alapján határozzuk meg. Ha például orális bevitelt veszünkfigyelembe.egy találmány szerinti antibakteriális vegyület alkalmazható tabletta, kap-31 szula, cukorka, pasztilla, por, szirup, elixir, vizes oldat, szuszpenzió stb. alakjában, a hagyományos gyógyszerészeti gyakorlattal összhangban. Az aktív komponensnek a vivőanyaghoz viszonyított mennyisége természetesen függ az aktív komponens kémiai jellegétől, oldhatóságától és labilitásától, valamint a kiválasztott adagolási formától. Orális használatra szánt tabletták esetében általában használt vivőanyag a laktóz, nátríum-citrát és a foszforsav sói. A tablettákban rendszerint különböző szétesést elősegítő anyagokat _ például keményítőt — és kenőanyagokat — például magnézium-szterátot, nátrium-lauril-szulfátot vagy talkumot — alkalmazunk. A kapszula formában való irális bevitelhez hasznos hígítószer a laktóz és a nagymolekulasúlyú etilén-glikolok, például a 20004000 molekulasúlyú polietilén-glikolok. Ha orális alkalmazáshoz vizes szuszpenzióra van szükség, az aktív komponenst emulgeáló és szuszpendáló szerekkel kombináljuk. Kívánt esetben bizonyos édesítő és/vagy íz-anyagok adagolhatok. A parenterális bevitelhez - amely intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután és intravénás alkalmazást foglal magában rendszerint az aktív komponens steril oldatait állítjuk elő, az oldatok pH-ját megfelelően beállítjuk és az oldatokat pufferoljuk. Intravénás alkalmazáshoz ellenőriznünk kell az oldott anyagok össz-koncentrációját, annak érdekében, hogy a készítmény izotóniás legyen.
Mint korábban jeleztük a találmány szerinti antibakteriális vegyületek emberben használhatók és az alkalmazandó napi adag nem különbözik jelentősen más, a gyógyászatban alkalmazott penicillin antibiotikumokétól. Az adott beteg esetében a megfelelő dózist végülis a gyógyszert előíró orvos fogja meghatározni és ez várhatóan függni fog a beteg korától, súlyától és egyedi reakciójától, valamint a tünetek minőségétől és súlyosságától. A találmány szerinti vegyületeket perorálisan rendszerint a kb. 20-kb. 100 mg/testsúly-kilogramm/nap tartományba eső adagolásban, parenterálisan pedig a kb. 10-kb. 100 mg/testsúly-kilogramm/nap tartományban alkalmazzuk, többnyire több részre elosztva. Egyes esetekben ezeken a tartományokon kívüleső dózisok alkalmazása válhat szükségessé.
A következő példákat és készítményeket csupán további szemléltetés céljából mutatjuk be. Az infravörös (IV) spektrumokat káliunr-bromid tablettákban (KBr tabletták) vettük fel és a jellegzetes abszorpciós sávokat hullámszámban (cm'1) adjuk meg. A mágneses magrezonancia spektrumokat (NMR) 60 Mhz-en vettük fel deuterált kloroformmal (CDCU) vagy deuterált dimetil-szulfoxiddal (DMSO-dz) előállított oldatokban és a csúcsok helyzetét ppm-ben adjuk meg a tetramctil-szilánra vonatkoztatva. A csúcsok alakjával kapcsolatban a következő rövidítéseket használjuk: s-szingulett, d-dublett, t-triplett, q-kvadruplett és m-multiplett.
1. példa
Penicillánsav-1 ,l-dioxid-6’-(2-fenil-acetamido)-penicillanoil-oxi-metilészter l ,3 g 6-(2-fenil-acetamido)-penidillánsav-káliumsó 20 ml dimetil-szulfoxiddal előállított oldatához keverés mellett hozzáadunk 845 mg penicillánsav-1,1-dioxid-klór-metilésztert, majd néhány milligramm nátrium-jodidot. A kevertetést egy éjjelen át kb. 25 '’Con folytatjuk, majd a reakcióelegyet 140 ml jeges vízbe öntjük. A pH-t 8,5-re emeljük, majd a keverést befejezve a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos kivonatokat vízzel mossuk, Na2SO4 fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ilymódon 600 mg nyers anyagot kapunk.
A nyers anyagot szilikagélen kromatografáljuk és az oszlopot ecetil-acetát-hexán 1:1 eleggyel eluáljuk. Ily módon 200 mg cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 12%). Az IR-spektrum (CDClj) abszorpciós helyei: 7,4 (s), 6,3 (d), 5,9 (s), 5,8-5,3 (m), 4,65 (t), 4,45 (s), 3,65 (s), 3,45 (d), 1,62 (s) és 1,48-1,4 (m) ppm.
2. példa penicillánsav-1 ,l-dioxid-6-(2-fenoxi-acetmido)-penicillanoil-oxi-metil-észter
1,4 g 6-(2-fenoxi-acetamido)-penicillánsav-káliumsót, 845 mg penicillánsav-1,1-dioxid-klór-metilésztert, 20 ml dimetil-szulfoxidot és néhány milligramm nátrium-jodidot egy éjjelen át kb. 25 °C-on keverünk. Az elegyet 140 ml jeges vízbe öntjük és a pH-t 8,5-re állítjuk be. A kapott vizes rendszert etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, Na2SO4 fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon 660 mg nyers vegyületet kapunk.
A nyers anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát-hexán 1:1 elegyet alkalmazva. Ily módon 230 mg. cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelj: 13%). Az IV-spektrum (KBr tabletta) 1786 cm -nél mutat abszorpciót. Az NMR-spektrum abszorpciós helyei: 7,4 (s), 5,85 (s), 5,45 (s), 5,05 (s), 4,6 (t), 4,43 (s), 4,4 (sj, 3,45 (d), 1,62 (s), 1,48 (s), 1,44 (s), és 1,4 (s) ppm.
3. példa
Penicillánsav-1,1 -dioxid-klór-metilészter g penicillánsav-1,1-dioxidot feloldunk 125 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban és az oldathoz keverés közben hozzáadunk 9,5 ml diizopropil-etil-amint, majd 45 ml klór-jód-metánt. A keverést egy éjjelen át folytatjuk és a reakcióelegyet hozzáadjuk 300 ml vízhez. A pH-t 8,5-re állítjuk be és a keveréket etil-acetáttal extrabáljuk. Az extraktumot vízzel, majd teb'tett nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A megszárított kivonatot vákuumban szárazra pároljuk, ilymódon gumiszerű nyersterméket kapunk (8,9 g).
A nyers terméket további, hasonló tisztaságú anyaggal egyesítjük és szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát-hexán 1:1 elegyet alkalmazunk. Ilymódon a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely vékonyréteg-kromatográfiás elemzés során csupán egyetlen foltot mutat. Az IV-spektrumban (KBr tabletta) 1801 cm'-nél látható abszorpciót. Az NMR-spektrum (CDCL) abszorpciós helyei a következők: 6,0 (d, 1H, J = 6Hz), 5,7 (d, 1H, J = 6Hz), 4,7 (t, 1H J = 3,5 Hz), 4,5 (s, 1H), 3,55 (d, 2H, J = = 3,5 Hz), 1,7 (s, 3H) és 1,5 (s, 3H) ppm.
4. példa
Penicillánsav-1,1 -dioxid-jód-metilészter
7,9 g Penicillánsav-1,1-dioxid-klór-nietilésztert 100 ml vízmentes acetonban oldunk, nitrogén atmoszférában 21,0 g nátrium-jodidot adunk hozzá és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot 150 ml etil-acetátban és 150 ml vízben oldjuk A szerves réteget elkülönítjük, a vizes réteget friss etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat
184.754 egyesítjük, vízzel (1 x 500 ml), majd só-oldattal (1 x 500 ml) mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 10,5 g cím szerinti 5 terméket kapunk, o.p.: 100-102 °C.
Az NMR-spektrum (CDCL) abszorpciós helyei:
1,55 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3$ (d, 2H), 4,4 (s, IH),
4,65 (t, IH) és 6,0 (dd, 2H) ppm.

Claims (1)

  1. Szabadalmi igénypont θ
    Eljárás a metándiol penicillinekkel és penicillánsav-1,1-dioxiddal képezett, I általános képletű észterei előállítására, e képletben R1 jelentése 2-fenil-acetilvagy 2-fenoxi-acetil-csoport, azzaljellemezve 15 hogy egy IX általános képletű vegyületet egy XII általános képletű vegyülettel - e képletekben R1 a már megadott jelentésű, m és n közel az egyik 0 és a másik 1, és ha m értéke 0, Y jelentése -OM csoport, ha m értéke 1, Y klór-, bróm-, vagy jódatom, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi- vagy toluol-szulfonil-oxi-csoport, ha n értéke 0, Z egy -ÓM csoport, és ha n értéke 1, Z klór-, bróm-, jódatom, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi- vagy toluol-szulfonil-oxi-csoport, M jelentése pedig egy alkálifém-kation, alkáli-földfém-kation vagy egy tercier ammónium kation -poláros, szerves oldószerben, 0-80 °C hőmérsékleten reagáltatunk.
HU801136A 1979-05-16 1980-05-08 Process for preparing double esters of methandiol with penicillines and penicillanic acid-1,1-dioxide HU184754B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/039,539 US4244951A (en) 1979-05-16 1979-05-16 Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184754B true HU184754B (en) 1984-10-29

Family

ID=21906015

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU801136A HU184754B (en) 1979-05-16 1980-05-08 Process for preparing double esters of methandiol with penicillines and penicillanic acid-1,1-dioxide

Country Status (44)

Country Link
US (1) US4244951A (hu)
JP (1) JPS55157589A (hu)
KR (1) KR840000105B1 (hu)
AR (1) AR226062A1 (hu)
AT (2) AT369373B (hu)
AU (1) AU520066B2 (hu)
BE (1) BE883299A (hu)
BG (1) BG35467A3 (hu)
CA (1) CA1200545A (hu)
CH (1) CH646177A5 (hu)
CS (1) CS276964B6 (hu)
DD (1) DD150898A5 (hu)
DE (2) DE3050440A1 (hu)
DK (1) DK159786C (hu)
EC (1) ECSP941080A (hu)
EG (1) EG15129A (hu)
ES (1) ES8104300A1 (hu)
FI (1) FI71742C (hu)
FR (2) FR2456745A1 (hu)
GB (2) GB2081269B (hu)
GR (1) GR68468B (hu)
GT (1) GT198063473A (hu)
HK (2) HK66787A (hu)
HU (1) HU184754B (hu)
IE (1) IE49892B1 (hu)
IL (1) IL60074A (hu)
IN (1) IN154371B (hu)
IT (1) IT1131187B (hu)
KE (2) KE3460A (hu)
LU (1) LU82452A1 (hu)
MX (1) MX6717E (hu)
MY (2) MY8500322A (hu)
NL (1) NL8002793A (hu)
NO (3) NO801415L (hu)
NZ (1) NZ193713A (hu)
PH (3) PH16554A (hu)
PL (2) PL127434B1 (hu)
PT (1) PT71248A (hu)
RO (2) RO84151B (hu)
SE (1) SE449749B (hu)
SG (1) SG56284G (hu)
SU (2) SU1122226A3 (hu)
YU (1) YU41925B (hu)
ZA (1) ZA801885B (hu)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE49880B1 (en) * 1979-02-13 1986-01-08 Leo Pharm Prod Ltd Penicillin derivatives
US4309347A (en) * 1979-05-16 1982-01-05 Pfizer Inc. Penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1,1',1'-tetraoxide
DE3051044C2 (hu) * 1979-06-19 1989-03-30 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Loevens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab), Ballerup, Dk
US4364957A (en) * 1979-09-26 1982-12-21 Pfizer Inc. Bis-esters of alkanediols as antibacterial agents
US4342768A (en) * 1979-10-22 1982-08-03 Pfizer Inc. Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide and beta-lactam antibiotics
IL61880A (en) * 1980-01-21 1984-11-30 Bristol Myers Co 2beta-chloromethyl-2alpha-methylpenam-3alpha-carboxylic acid sulfone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4488994A (en) * 1980-09-08 1984-12-18 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
IE51516B1 (en) * 1980-10-06 1987-01-07 Leo Pharm Prod Ltd 1,1-dioxapenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate napsylate
IL64009A (en) * 1980-10-31 1984-09-30 Rech Applications Therap Crystalline 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate tosylate hydrates,their production and pharmaceutical compositions containing them
US4474698A (en) * 1980-12-11 1984-10-02 Pfizer Inc. Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone
US4323499A (en) * 1981-01-05 1982-04-06 Pfizer Inc. 6-(2-Aryl-2-(1,1-dioxopenicillanoyloxy-methoxycarbonyl)acetamido penicillanic acids
US4478748A (en) * 1981-02-20 1984-10-23 Pfizer Inc. Bis-esters of alkanediols
US4321196A (en) * 1981-03-23 1982-03-23 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with acetonides of ampicillin or amoxicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide
IN157669B (hu) * 1981-03-23 1986-05-17 Pfizer
US4376076A (en) * 1981-03-23 1983-03-08 Pfizer Inc. Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide
US4393001A (en) * 1981-03-23 1983-07-12 Pfizer Inc. Intermediates for production of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanates
US4381263A (en) * 1981-03-23 1983-04-26 Pfizer Inc. Process for the preparation of penicillanic acid esters
US4540687A (en) * 1981-09-09 1985-09-10 Pfizer Inc. Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds
US4582829A (en) * 1981-09-09 1986-04-15 Pfizer Inc. Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds
ZA826687B (en) * 1981-09-14 1983-07-27 Pfizer Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl 5(r)penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor
US4351840A (en) * 1981-09-18 1982-09-28 Pfizer Inc. Antibacterial esters of resorcinol with ampicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives
US4457924A (en) * 1981-12-22 1984-07-03 Pfizer, Inc. 1,1-Alkanediol dicarboxylate linked antibacterial agents
US4359472A (en) * 1981-12-22 1982-11-16 Pfizer Inc. Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents
US4452796A (en) * 1982-06-14 1984-06-05 Pfizer Inc. 6-Aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
EP0084730A1 (en) * 1982-01-22 1983-08-03 Beecham Group Plc Esters of penicillin derivatives with beta-lactamase inhibitors, their preparation and their use
US4444686A (en) * 1982-01-25 1984-04-24 Pfizer Inc. Crystalline penicillin ester intermediate
US4432987A (en) * 1982-04-23 1984-02-21 Pfizer Inc. Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin
US4377590A (en) * 1982-05-10 1983-03-22 Pfizer Inc. Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors
US4428935A (en) 1982-05-24 1984-01-31 Pfizer Inc. Penicillanic acid dioxide prodrug
US4375434A (en) * 1982-06-21 1983-03-01 Pfizer Inc. Process for 6'-amino-penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide
US4530792A (en) * 1982-11-01 1985-07-23 Pfizer Inc. Process and intermediates for preparation of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-beta-aminopenicillanate
US4868297A (en) * 1982-12-06 1989-09-19 Pfizer Inc. Process for preparing sultamicillin and analogs
US4462934A (en) 1983-03-31 1984-07-31 Pfizer Inc. Bis-esters of dicarboxylic acids with amoxicillin and certain hydroxymethylpenicillanate 1,1-dioxides
US4536393A (en) * 1983-06-06 1985-08-20 Pfizer Inc. 6-(Aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide esters and intermediates therefor
JPS60214792A (ja) * 1984-04-06 1985-10-28 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ペナム酸エステル誘導体
JPH01139584A (ja) * 1987-11-25 1989-06-01 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ペニシラン酸化合物の製造法
GB8808001D0 (en) * 1988-04-06 1988-05-05 Scras Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives
GB8808701D0 (en) * 1988-04-13 1988-05-18 Erba Carlo Spa Beta-lactam derivatives
GB2231049A (en) * 1989-04-14 1990-11-07 Yoshitomi Pharmaceutical Method for producing diester compounds
KR910009271B1 (ko) * 1989-06-20 1991-11-08 김영설 1,1-디옥소페닐실라노일 옥시메틸 D-6-[α-(메틸렌아미노)페닐-아세트아미도]-페니실라네이트와 그의 파라-톨루엔술폰산염
KR0164866B1 (ko) * 1990-04-13 1999-01-15 알렌 제이. 스피겔 설타마이실린 중간체의 제조방법
CN100384857C (zh) * 2003-11-28 2008-04-30 浙江永宁制药厂 耐β-内酰胺酶的头孢菌素酯化合物及其盐
IT202000031070A1 (it) 2020-12-16 2022-06-16 Paolo Bonomi Procedimento di sintesi di derivati ammidici dell’acido 8-idrossi penicillanico
CN115385934A (zh) * 2022-10-26 2022-11-25 北京纳百生物科技有限公司 一种舒巴坦半抗原及其合成方法和应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE34948B1 (en) * 1970-03-12 1975-10-01 Leo Pharm Prod Ltd New penicillin esters
GB1303491A (hu) * 1970-03-24 1973-01-17
GB1335718A (en) * 1971-05-05 1973-10-31 Leo Pharm Prod Ltd Penicillin esters salts thereof and methods for their preparation
US3838152A (en) * 1971-10-07 1974-09-24 American Home Prod Poly alpha-amino penicillins
DE2460477A1 (de) * 1973-12-26 1975-07-10 Yamanouchi Pharma Co Ltd Verbessertes verfahren zur herstellung von 6-alkoxy-substituierten penicillinen
GB1467604A (en) * 1974-06-27 1977-03-16 Toyama Chemical Co Ltd Bis-type penicillins and process for producing the same
GB1578128A (en) * 1976-03-30 1980-11-05 Leo Pharm Prod Ltd Amidinopenicillanoyloxyalkyl amoxycillinates
IN149747B (hu) * 1977-06-07 1982-04-03 Pfizer
IE49880B1 (en) * 1979-02-13 1986-01-08 Leo Pharm Prod Ltd Penicillin derivatives
ZA80796B (en) * 1979-02-13 1981-02-25 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES491534A0 (es) 1981-04-01
AU5839680A (en) 1980-11-20
SE449749B (sv) 1987-05-18
CS325280A3 (en) 1992-05-13
PH15539A (en) 1983-02-09
DK211880A (da) 1980-11-17
FI801546A (fi) 1980-11-17
IE801007L (en) 1980-11-16
PH15706A (en) 1983-03-14
CA1200545A (en) 1986-02-11
PL127434B1 (en) 1983-10-31
CS276964B6 (en) 1992-11-18
FI71742C (fi) 1987-02-09
NZ193713A (en) 1984-05-31
ATA258880A (de) 1982-05-15
GB2081269A (en) 1982-02-17
BE883299A (fr) 1980-11-14
IT8022097A0 (it) 1980-05-15
IL60074A0 (en) 1980-07-31
PH16554A (en) 1983-11-16
ES8104300A1 (es) 1981-04-01
KE3457A (en) 1984-10-12
PT71248A (en) 1980-06-01
RO84151A (ro) 1984-05-23
PL127283B1 (en) 1983-10-31
DK159786B (da) 1990-12-03
IL60074A (en) 1983-09-30
RO84151B (ro) 1984-07-30
BG35467A3 (en) 1984-04-15
SU1122226A3 (ru) 1984-10-30
US4244951A (en) 1981-01-13
LU82452A1 (fr) 1980-12-16
MX6717E (es) 1985-11-07
DE3050440A1 (hu) 1982-07-29
GT198063473A (es) 1981-11-07
HK66787A (en) 1987-09-25
YU41925B (en) 1988-02-29
ECSP941080A (es) 1995-02-27
CH646177A5 (de) 1984-11-15
FR2477154A1 (fr) 1981-09-04
IT1131187B (it) 1986-06-18
AT369373B (de) 1982-12-27
JPS55157589A (en) 1980-12-08
FR2456745B1 (hu) 1983-08-19
HK66987A (en) 1987-09-25
NO801415L (no) 1980-11-17
AU520066B2 (en) 1982-01-14
NO831025L (no) 1980-11-17
FR2456745A1 (fr) 1980-12-12
AT377522B (de) 1985-03-25
IE49892B1 (en) 1986-01-08
KE3460A (en) 1984-10-12
GB2051057A (en) 1981-01-14
EG15129A (en) 1985-12-31
ATA16082A (de) 1984-08-15
IN154371B (hu) 1984-10-20
MY8500322A (en) 1985-12-31
SE8003603L (sv) 1980-11-17
YU130380A (en) 1983-02-28
SG56284G (en) 1985-03-08
RO80220A (ro) 1982-10-26
KR830002772A (ko) 1983-05-30
AR226062A1 (es) 1982-05-31
JPS6318595B2 (hu) 1988-04-19
MY8500324A (en) 1985-12-31
PL224225A1 (hu) 1981-02-13
DD150898A5 (de) 1981-09-23
NL8002793A (nl) 1980-11-18
DE3018590A1 (de) 1980-11-20
ZA801885B (en) 1981-04-29
NO831026L (no) 1980-11-17
DK159786C (da) 1991-04-22
KR840000105B1 (ko) 1984-02-11
FR2477154B1 (hu) 1983-08-19
GB2081269B (en) 1983-01-19
FI71742B (fi) 1986-10-31
GB2051057B (en) 1983-02-09
SU1122228A3 (ru) 1984-10-30
GR68468B (hu) 1982-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU184754B (en) Process for preparing double esters of methandiol with penicillines and penicillanic acid-1,1-dioxide
EP0061281B1 (en) Bis-esters of methanediol with acetonides of ampicillin or amoxicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide
EP0061313B1 (en) Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide and beta-lactam antibiotics
US4155912A (en) 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics
US5126336A (en) Antibiotic c-3 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof
CS228919B2 (en) Method of preparing halogenomethylester of 1,1-dioxide of penicillanic acid
EP0273747B1 (en) Penem derivatives, production and use thereof
EP0102226B1 (en) Bis-esters of 4,5-di(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-dioxole as antibacterial agents
US4359472A (en) Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents
US3759898A (en) Synthesis of alpha-(carbo(5-indanyloxy)) benzylpenicillin
US5194433A (en) Antibiotic c-3 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof
HU189917B (en) Process for producing 6-/2-amino-2-phenyl-acetamido/-penicillanic acid-/1,1-dioxo-penicillanoiloxi-methyl/-ester derivatives
US4190581A (en) Novel penicillin derivatives
HU205611B (en) Process for producing 1,1-dioxo-penicillanoyl-oxy-methyl-d-6-/alpha-/methylen-amino/-phenyl-acetyl-amino/-penicillanate, salts and pharmaceutical compositions contaiing them as active components
HU187574B (en) Process for producing antibacterial 6-comma above-square bracket-2-amino-2-bracket-4-acyl-oxy-phenyl-bracket closed-acetamido-square bracket closed-pename-3-carbonyl-oxy-methyl-pename-3-carboxylate-1,1-dioxide compounds
US3950350A (en) Penam-dimethylsulfoxide complex
US4192801A (en) Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics
US4376076A (en) Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide
US4321196A (en) Bis-esters of methanediol with acetonides of ampicillin or amoxicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide
FI81353C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya penicillansyra 1,1-dioxid-derivat och mellanprodukter anvaendbara i foerfarandet.
US4357470A (en) Cephalosporin compounds
US4800199A (en) 3-[2-thiazoloamino]-8-oxo-7-substituted-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid and salts thereof and diphenylmethyl esters thereof
KR100449775B1 (ko) 신규세팔로스포린유도체및그중간체
GB1567562A (en) Amino-spiro(oxy(or thia) cycloalkane - penam) - carboxylicacid derivatives
HU184992B (en) Process for producing bis-esters of methandiol

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628