HU184992B - Process for producing bis-esters of methandiol - Google Patents
Process for producing bis-esters of methandiol Download PDFInfo
- Publication number
- HU184992B HU184992B HU58682A HU58682A HU184992B HU 184992 B HU184992 B HU 184992B HU 58682 A HU58682 A HU 58682A HU 58682 A HU58682 A HU 58682A HU 184992 B HU184992 B HU 184992B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- defined above
- dioxide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N methanediol Chemical compound OCO CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- -1 benzenesulfonyloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 3
- ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 3
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical group O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims abstract 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims abstract 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 3
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 abstract 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 13
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N hetacillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 4
- 229960003884 hetacillin Drugs 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical class CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIYRSYYOVDHSPG-UHFFFAOYSA-N NC(C(N)=O)c1ccccc1 Chemical compound NC(C(N)=O)c1ccccc1 KIYRSYYOVDHSPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- OPYGFNJSCUDTBT-PMLPCWDUSA-N sultamicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(=O)OCOC(=O)[C@H]2C(S(=O)(=O)[C@H]3N2C(C3)=O)(C)C)(C)C)=CC=CC=C1 OPYGFNJSCUDTBT-PMLPCWDUSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical group CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- QRSPJBLLJXVPDD-XFAPPKAWSA-M hetacillin potassium Chemical compound [K+].C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=CC=C1 QRSPJBLLJXVPDD-XFAPPKAWSA-M 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Chemical class 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical class O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű metándiol penicillánsavval alkotott bisz-észterének — ahol a képletben Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és az imidazolidinon-oldallánc az alfa-amino-fenil-ecetsav D-aiakjából származik — előállítására. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy (a) valamely (II) általános képletű vegyületet, amelyben Y jelentése a tárgyi kör szerinti, acetonnal reagáltatunk ; vagy (b) valamely (III) általános képletű karbonsav só- ját — amely képletben Y jelentése a tárgyi kör szerinti és M jelentése nátrium-, kálium-, kalcium- vagy bárium-, tercier ammónium- vagy kvaterner ammónium-kation— valamely (IV) általános képletű vegyülettel, ahol — X 5 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, 1—4 szénatomszámú alkán-szulfonil-oxi-csoport, benzol-szulfonil-oxicsoport vagy toluol-szulfonil-oxi-csoport — reagáltatunk ; vagy (c) valamely (V) általános képletű karbonsav sóját — 10 amely képletben M jelentése a fenti — valamely (VI) általános képletű vegyülettel — amely képletben Y és X jelentése a fenti — reagáltatunk. 184992 -1-The present invention relates to a process for the preparation of a bis-ester of a methanediol of formula (I) with penicillanic acid, wherein Y is a hydrogen atom or a hydroxyl group and the imidazolidinone side chain is derived from the alpha-aminophenylacetic acid. The process according to the invention is characterized by (a) reacting a compound of formula (II) wherein Y is acetone; or (b) a salt of a carboxylic acid of formula (III) wherein Y is a radical of the formula and M is a sodium, potassium, calcium or barium, tertiary ammonium or quaternary ammonium cation (IV); wherein X 5 is chloro, bromo or iodo, C 1-4 alkanesulphonyloxy, benzenesulfonyloxy or toluenesulphonyloxy; or (c) reacting a salt of a carboxylic acid of formula V wherein M is as defined above with a compound of formula VI wherein Y and X are as defined above. 184992 -1-
Description
A találmány tárgya eljárás 6'-(2,2-dimetíI-4-fenil-5-imidazolidinon-l-il)-penicillanoil-oxi-metil-penicillanát-1,1-dioxid előállítására. A metándiol egyik hidroxilcsoportja hetacillinnel a metándiol másik hidroxilcsoportja pedig penicillánsav-1,1-dioxiddal észterezett. Ezek a vegyületek emlősöknek orálisan adagolva antibakteriális szerekként különösen értékesek penicillinázt termelő baktériumok ellen. Ezek a gyomor—bél-rendszerből jól felszívódnak. Felszívódás után átalakulnak, az ampicillin és a penicillánsav-1,1-dioxid szokatlanul hosszantartó szérum-szintjét biztosítják. Az utóbbi penicillináz-gátló hatása fokozza az ampicillin penicillinázt termelő baktériumokkal szembeni hatását.The present invention relates to a process for the preparation of 6 '- (2,2-dimethyl-4-phenyl-5-imidazolidinon-1-yl) penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide. One hydroxyl group of methanediol is esterified with hetacillin and the other hydroxyl group of methanediol is esterified with penicillanic acid 1,1-dioxide. These compounds are particularly valuable against penicillinase producing bacteria when administered orally to mammals. They are well absorbed from the gastrointestinal tract. After absorption, they are converted to provide unusually long-lasting serum levels of ampicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide. The latter's penicillinase inhibitory activity enhances the action of ampicillin on bacteria producing penicillinase.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyület a 2 044 255 számú nagy-britanniai leírásban és a 4 244 951 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek acetonid-származéka. A találmány szerinti vegyület szérum felezési ideje az ampicillin és a penicillánsav-1,1-dioxid esetében sokkal nagyobb, mint az említett szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületeké.The compound of the present invention is an acetonide derivative of the compounds described in British Patent 2,044,255 and U.S. Patent 4,244,951. The serum half-life of the compound of the invention for ampicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide is much higher than that of the compounds described in these patents.
A hetacillint (és annak p-hidroxi-analogonját) az irodalomban is leírták Handcastle és munkatársai, J. Org. Chem.-ben [31. 897—899. (1966)]; J. Chem. Soc.-bán [(C) 1920—1922. (1971)].Hetacillin (and its p-hydroxy analog) has also been described in the literature by Handcastle et al., J. Org. Chem. 897-899. (1966)]; J. Chem. Soc., (C) 1920-1922. (1971)].
A hetacillin észtereire (és annak p-hidroxi-analogonjára) vonatkozóan szintén van olyan utalás, hogy azok különösen orálisan alkalmazva használhatók: (von Daehne) 3 954 735 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, (lásd még Sleezer és munkatársai) 4 185 015 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, azonban ezeknek a vegyületeknek a bétalaktamáz gátló hatása nem volt ismeretes. A találmány tárgya eljárás az (I) képletű szélesspektrumú, antibakteriális vegyület és gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóinak előállítására.Esters of hetacillin (and its p-hydroxy analogue) are also reported to be particularly suitable for oral use: (von Daehne), U.S. Patent No. 3,954,735, see also Sleezer et al., U.S. Patent No. 4,185,015. however, the beta-lactamase inhibitory activity of these compounds was not known. The present invention relates to a broad-spectrum antibacterial compound of formula (I) and to pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
Az imidazolidinon-oldallánc az alfa-amiho-fenil-ecetsav D-alakjábóI származik. A vegyület a hetacillin (az ampicillin acetoflidja) és a penicillánsav-1,1-dioxid metándiollal képzett bisz-észtere. A gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sói kifejezésen a következő savakkal képzett sók értendők: sósav, kénsav, foszforsav, maleinsav, borostyánkősav, citromsav, metánszulfonsav, ρ-toluolszulfonsav stb.The imidazolidinone side chain is derived from the D-form of alpha-aminophenylacetic acid. The compound is a bis ester of hetacillin (acetoflide of ampicillin) and penicillanic acid 1,1-dioxide with methanediol. The term "pharmaceutically acceptable acid addition salts" includes the salts formed with the following acids: hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and the like.
Az (I) képletű vegyületek találmány szerinti előnyös előállítási eljárása a közvetlen módszer, melynek kitermelése igen nagy. Ebben az eljárásban a metándiol ampicillinnel és penicillánsavval alkotott bisz-észterét acetonnal reagáltatjuk.The preferred process for the preparation of the compounds of formula (I) according to the invention is the direct process which is very high yielding. In this process, the bis ester of methanediol with ampicillin and penicillanic acid is reacted with acetone.
Az (I) képletű vegyületet önmagában, vagy más antibakteriális anyagokkal és/vagy a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt, előnyösen orálisan adagoljuk, mivel ezek az emlősök gyomor—bél-rendszeréből jól felszívódnak. Felszívódás után átalakulnak ampicillinné és penicillánsav-l,l-dioxiddá és ennek eredményeképpen ezen vegyületeknek hosszú lesz a szérum-felezési ideje.The compound of formula (I), alone or in combination with other antibacterial agents and / or excipients conventionally used in pharmaceutical technology, is preferably administered orally as these are well absorbed from the gastrointestinal tract of mammals. After absorption, they are converted to ampicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide, and as a result, these compounds have a long serum half-life.
A találmány szerinti imidazolidinon-vegyületet több módszerrel is könnyen előállíthatjuk.The imidazolidinone compound of the present invention can be readily prepared by a variety of methods.
Az előnyös eljárás a következő:The preferred process is as follows:
A (II) képletű vegyületet acetonban állni hagyjuk, ameddig a reakció lényegében befejeződik, s azután az aceton feleslegét lepárlással eltávolítjuk. Az aceton-híd forrásaként felhasználható egy aceton ketál (pl. 2,2-dimetoxi-propán) vagy az aceton enol-éter- vagy -észterszármazéka (pl. 2-metoxi-propén vagy 2-acetoxi-propén), azzal a megkötéssel, hogy egy savas katalizátor van jelen. A hőmérséklet lehet Ó és 50 °C közötti hőmérséklettartományban, de szobahőmérsékleten is végezhetjük a reakciót.The compound of formula (II) is allowed to stand in acetone until the reaction is substantially complete and then excess acetone is removed by evaporation. As the source of the acetone bridge, an acetone ketal (e.g., 2,2-dimethoxypropane) or an enol ether or ester derivative of acetone (e.g., 2-methoxypropene or 2-acetoxypropylene) may be used, provided that that an acidic catalyst is present. The temperature may be in the range of from O to 50 ° C, or may be carried out at room temperature.
Az (I) képletű vegyületet egy másik eljárással úgy állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű karbonsav sóját — ahol a képletbenIn another process, the compound of formula (I) is prepared by reacting a salt of a carboxylic acid of formula (III) wherein
M jelentése karbonsav sóját képező kation — valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol X jelentése könnyen lehasadó csoport, így klór-, bróm-, jódatom, 1—4 szénatomszámú alkil-szulfonil-oxi-csoport, benzol-szulfonil-oxi-csoport vagy toluol-szulfonil-oxi-csoport. Különböző kationok használhatók a (ΙΙΪ) általános képletű karbonsav sói képzésére, de az általában használt sók a következők: az alkálifémek sói, így a nátrium- és káliumsók; az alkáli földfémsók, így kalcium- és báriumsók; tercier aminok, igy trimetil-amin, trietil-amin, tributil-amin, diizopropil-etil-amin, N-metil-morfolin, N-metil-piperidin, N-metil-pirrolidin, Ν,Ν'-dimetil-piperaZin és 1,2,3,4-tetrahidrokinolin.M is a cation forming a carboxylic acid salt, which is reacted with a compound of formula IV, wherein X is an easily leaving group such as chloro, bromo, iodo, C 1-4 alkylsulfonyloxy, benzenesulfonyloxy. or a toluenesulfonyloxy group. Various cations may be used to form salts of the carboxylic acid of formula (ΙΙΪ), but the salts commonly used are: alkali metal salts such as sodium and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium and barium salts; tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, Ν, Ν'-dimethylpiperazine and , 2,3,4-tetrahydroquinoline.
A (III) általános képletű és a (IV) általános képletű vegyületet általában poláros; szerves oldószerben reagáltatjuk 0 °C és 80 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen 25 °C és 50 °C között. A (III) és (IV) általános képletű vegyületeket rendszerint ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk, azonban bármelyik reagens feleslegét, például bármelyik reagens tízszeres mennyiségét is alkalmazhatjuk. Számos oldószert használhatunk, de rendszerint előnyös a poláros oldószer, mivel ez felgyorsítja a reakciót. Az olyan oldószereket, amelyek szolvolizálják az aeétonidcsoportöt, tehát a vizet vagy a metanolt, lehetőleg kerüljük. Jól használható oldószerek a Ν,Ν-dimetil-formamid, a Ν,Ν-dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon, dímetil-szulfoxid, hexametil-foszfor-amid és az aceton. A reakcióidő számos tényezőtől függően változik, azonban kb. 25 °C-on általában több óra, így 12-től 24 órán át reagáltatjuk a reagenseket. Abban az esetben, ha az X jelentése klór- vagy brómatom, akkor előnyös egy mól ekvivalens mennyiségű alkálifém-jodídot adni a reakcióelegyhez, mert ez felgyorsítja a reakciótThe compounds of formula (III) and (IV) are generally polar; in an organic solvent at a temperature of 0 ° C to 80 ° C, preferably 25 ° C to 50 ° C. The compounds of formula (III) and (IV) are usually reacted in equimolar amounts, but excess of any of the reagents, for example ten times the amount of any of the reagents, may be used. A variety of solvents can be used, but a polar solvent is usually preferred as it speeds up the reaction. Solvents that solubilize the aetonide group, such as water or methanol, are preferably avoided. Suitable solvents include Ν, Ν-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoramide and acetone. Reaction times vary depending on a number of factors; Generally, reagents are reacted at 25 ° C for several hours, such as 12 to 24 hours. In the case where X is chlorine or bromine, it is preferable to add one molar equivalent of alkali metal iodide to the reaction mixture, as this will speed up the reaction.
Az (I) képletű vegyületet hagyományos módon különítjük el. Ha vízzel elegyedő oldószert használunk, akkor rendszerint elegendő valamely vízzel nem elegyedő oldószerrel hígítani a reakcióközeget. A felhígított reakcióelegyet telített nátrium-klorid-oldattal, majd vízzel extraháljuk, szárítjuk és' a terméket az oldószer elpárologtatásával kapjuk. Amennyiben vízzel nem elegyedő oldószert használunk, akkor rendszerint elég, ha a hígítás! szakaszt elhagyjuk.The compound of formula (I) is isolated by conventional means. When using a water miscible solvent, it is usually sufficient to dilute the reaction medium with a water immiscible solvent. The diluted reaction mixture was extracted with a saturated sodium chloride solution and then with water, dried and the solvent was evaporated. If a water immiscible solvent is used, dilution is usually sufficient! is omitted.
Az (I) képletű vegyületet a fenti eljárás szerint úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (V) általános képletfl vegyületet — ahol M jelentése a fenti — valamely (VI) általános képletfl vegyülettel — ahol X jelentése a fenti— reagáltatunk. Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reakciókörülményei azonosak a (III) és (IV) általános képletű vegyületek reagáltatásával kapcsolatban a fentiekben már leírtakkal.The compound of formula (I) may also be prepared according to the above process by reacting a compound of formula (V) wherein M is as defined above with a compound of formula (VI) wherein X is as defined above. The reaction conditions for compounds of formulas V and VI are the same as those described above for the reaction of compounds of formulas III and IV.
A (III) általános képletfl vegyületek ismert antibiotikumok, melyeket már közzétett eljárásokkal állítanak elő.Compounds of formula (III) are known antibiotics and are prepared by methods already disclosed.
Egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol X jelentése a fenti — úgy állítunk elő, hogy valamely (V) általá3A compound of formula (IV) wherein X is as defined above is prepared by reacting a compound of formula (V).
-3184992 nos képletű vegyületet — ahol M jelentése a fenti — valamely X—CH2—X' általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol az X és az X' egyaránt könnyen lehasítható csoportot jelent, így klór-, bróm-, jódatom, alkil -szulfonil-oxi, benzol-szulfonil-oxi, toluol-szulfonil-oxi vagy klőr-szulfonil-oxi-csoport. A reakciót a fentiekben a (III) általános képletű vegyület és az (V) általános képletű vegyület reakciója során leírtakkal azonos körülmények között végezzük, azzal a megkötéssel, hogy előnyös az X—CH2—X' általános képletű vegyület feleslegét alkalmazni (például négyszeres felesleget).-3184992 nos, wherein M is as defined above, is reacted with a compound of the formula X-CH 2 -X 'where X and X' are each an easily cleavable group such as chloro, bromo, iodo, alkylsulfonyl oxy, benzenesulfonyloxy, toluenesulfonyloxy or chlorosulfonyloxy. The reaction is carried out under the same conditions as described above for the compound of formula (III) and the compound of formula (V), with the proviso that it is advantageous to use an excess of the compound X-CH 2 -X '(e.g. ).
Egy (VI) általános képletű vegyületet — ahol X jelentése a fenti — hasonlóképpen egy (III) általános képletű vegyület — ahol M jelentése a fenti — és egy X—CH2—X' általános képletö vegyület — ahol X és X' jelentése a fenti — reagáltatásával állíthatunk elő. A reakciókörülmények azonosak a fentiekben az (V) általános képletű vegyület és az X—CH2—X' általános képletű vegyület reakciójára vonatkozóan leírtakkal.A compound of formula VI wherein X is as defined above is likewise a compound of formula III where M is as defined above and a compound of formula X-CH 2 -X 'where X and X' are as defined above. - by reacting it. The reaction conditions are the same as described above for the reaction of the compound of formula V with the compound of formula X-CH 2 -X '.
Az (I) képletű vegyület vizes közegben a (II) képletű vegyületté hídrolizál. így a fentiekben az (I) képletű vegyület előállítási eljárásai egyúttal a (II) képletű vegyület alternatív szintézisét is jelentik.Compound (I) undergoes hydrolysis in aqueous medium to compound (II). Thus, the above methods for the preparation of the compound of formula (I) also represent an alternative synthesis of the compound of formula (II).
A találmány tárgyát képezi a vegyületek gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóinak előállítása is, amelyeket a szabad bázis és a savmolekula egyenértéksúlynyi mennyiségének reagáltatásával kapunk, úgy amint ezt a fentiekben már ismertettük, inért oldószerben (azaz olyan oldószerben, amely sem az acetonid, sem a metándiol-bisz-észter hidrolízisét vagy szolvolízisét nem idézi elő). Az aceton különösen előnyös oldószer. Ha a só nem csapódik ki közvetlenül, akkor betöményítéssel és/vagy olyan oldószer — így hexán vagy éter — hozzáadásával különítjük el, amelyekben nem oldódik.The invention also relates to the preparation of pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds obtained by reacting an equivalent amount of the free base and the acid molecule, as described above, in an inert solvent (i.e., a solvent which is neither acetonide nor methanediol bis). hydrolysis or solvolysis of the ester). Acetone is a particularly preferred solvent. If the salt does not precipitate directly, it is isolated by concentration and / or addition of a solvent such as hexane or ether which is insoluble.
Az (I) képletö vegyület emlősökben antibakteriális hatású in vivő, s ez a hatás a penicillinek esetében használatos szabvány eljárással kimutatható. Például az (I) képletű vegyületet olyan egereknek adagoltuk, amelyekben patogén baktérium standardizált tenyészete intraperitoneális beoltásával akut fertőzést hoztunk létre.The compound of formula (I) has an antibacterial activity in vivo in mammals, and this activity is demonstrated by a standard procedure for penicillins. For example, the compound of formula (I) was administered to mice in which an acute infection of a standard culture of a pathogenic bacterium was induced by intraperitoneal inoculation.
A fertőzés mértékét úgy határoztuk meg, hogy az egereknek 1—10-szeres LD100 adagot adtunk (LD100=az az adag, ami a kontroll egerek JOO/ó-át elpusztítja). A vizsgálat végén a vegyület hatását a baktériummal fertőzött és túlélő egerek — tehát az (I) általános képletű vegyülettel kezeltek — számából állapítottuk meg. Az (I) általános képletű vegyületek egyaránt adagolhatok orálisan és szubkután.The extent of infection was determined by administering to mice a dose of 1 to 10 times the LD 100 (LD 100 = the dose that kills the JOO / hr of control mice). At the end of the study, the activity of the compound was determined from the number of bacterial infected and surviving mice treated with the compound of formula (I). The compounds of formula (I) may be administered orally or subcutaneously.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatékonysága következtében ín vivő emlősök, beleértve az embert is, baktériumok okozta fertőzés elleni kezelésre, illetve leküzdésére alkalmasak, akár orálisan, akár parenterálísan adagolva. Ezek a vegyületek emberekben baktériumok okozta fertőzések kezelésére alkalmasak. Az (I) képletű vegyületek emlősöknek orális vagy parenterális adagolása után ampicillinre és penicillánsav-1,1-dioxidra bomlanak. A penicillánsav-1,1-dioxid azután úgy hat, mint egy béta-laktamáz gátló és növeli az ampicillin antibakterális hatását, például a Staphylococcus aureus vagy Escherichia coli penicillinázt termelő törzsei ellen.Due to the efficacy of the compounds of the present invention, mammalian carcinogens, including humans, are capable of treating or controlling bacterial infections, either orally or parenterally. These compounds are useful for treating bacterial infections in humans. Compounds of formula (I) are degraded to ampicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide after oral or parenteral administration to mammals. Penicillanic acid 1,1-dioxide then acts as a beta-lactamase inhibitor and enhances the antibacterial activity of ampicillin, for example, against penicillinase producing strains of Staphylococcus aureus or Escherichia coli.
Annak megállapítására, hogy vajon a Staphylococcus aureus vagy az Escherichia coli egy meghatározott törzse érzékeny-e az (I) képletö vegyülettel szemben, a már korábban leírt in vivő vizsgálatot lehet alkalmazni. Változatként egy 1:1 arányú ampicillin és penicillánsav-1,1-dioxid keverék minimális gátló koncentrációját (MIC) is lehet mérni. A MIC az „Antibiotikum érzékenység vizsgálat nemzetközi együttműködés keretében végzett tanulmányozása” [Eriecson és Sherris, Acta Pathalogica et Mícrobiologia Scandinav, Suppl. 217. Section B: 64—68 (1971)] című munkában ajánlott módon mérhető, ami „brain heart infusion (BHI)” agart és az oltást ismétlő szerkezetet alkalmaz. Éjszakán át állni hagyott csészéket 100-szorosára hígítjuk, ha standard oltóanyagként kívánjuk használni. (20 000—10 000 sejt körülbelül 0,002 ml-ben, ezt helyezzük az agar felületére; 20 ml BHI agar/csésze.) A vizsgált vegyület 12 kétszeres hígítását használtuk, melyekben a vizsgált gyógyszer kiindulási koncentrációja 200 fxg/ml. Az önálló telepeket nem vettük figyelembe, amikor a lemezeket 18 órás 37 °C-on való tartás után leolvastuk. A vizsgált szervezet érzékenységéül (MIC) azt a legalacsonyabb koncentrációt fogadtuk el, ami még képes a növekedés teljes megakadályozására, szabad szemmel megítélve.The in vivo assay previously described may be used to determine whether a particular strain of Staphylococcus aureus or a particular strain of Escherichia coli is sensitive to the compound of formula (I). Alternatively, the minimum inhibitory concentration (MIC) of a 1: 1 mixture of ampicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide may be measured. MIC is the “Study of Antibiotic Susceptibility Testing in International Collaboration” [Eriecson and Sherris, Acta Pathalogica et Mícrobiologia Scandinav, Suppl. 217, Section B: 64-68 (1971)], employing brain heart infusion (BHI) agar and a vaccine repetition construct. Cups left overnight are diluted 100-fold to be used as a standard inoculum. (20,000 to 10,000 cells in about 0.002 ml, placed on the agar surface; 20 ml BHI agar / dish.) 12-fold dilutions of the test compound were used at a starting drug concentration of 200 µg / ml. Individual colonies were not considered when the plates were read after 18 hours at 37 ° C. The lowest concentration capable of completely inhibiting growth, judged by the naked eye, was accepted as the susceptibility (MIC) of the test organism.
Mivel a találmány tárgya, hogy az ampicillinnek és penicillánsav-1,1-dioxidnak egyetlen jól felszívódó forrását állítsuk elő, az (I) képletű vegyületeket kísérleti állatokban, például laboratóriumi patkányokban kialakult szérumszinttel is jellemeztük. A 20 mg/kg-os adagban kiéheztetett patkányoknak orálisan beadott 6'-(2,2-dimetil-4-fenil-5-imidazolidinon-1-il)-penicibanoil-oxi-rnetil-penicillanát-l.l-dioxiddal [(I) képletű vegyület], elért szérumszintet az I. táblázat mutatja. Ebben a vizsgálatban 6'-(2-amino-2-fenil-acetamido)penicillanoil-oxi-metil-penicillanát-l.l-dioxidot [(II) képletű vegyület] használtunk kontrollként, azonos orális dózisokban. Az ampicillin vérszérum szintjét a szabvány biológiai lemezes vizsgálati módszerrel határoztuk meg, Sarcina lutea 07A001-et használva agaron. A penicillánsav-l,ldioxid meghatározásához Pasteurella 59B010-et használtunk MH agaron. Megfigyelhető, hogy az (I) képletű vegyület felezési ideje kb. 50%-kal nagyobb mint a (II) képletű vegyülete.Because it is an object of the present invention to provide a single well-absorbable source of ampicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide, the compounds of Formula I have also been characterized by serum levels in experimental animals such as laboratory rats. Starved rats at 20 mg / kg were administered orally with 6 '- (2,2-dimethyl-4-phenyl-5-imidazolidinon-1-yl) -penicobanyloxymethyl-penicillanate II-dioxide [(I) serum levels are shown in Table I below. In this study, 6 '- (2-amino-2-phenylacetamido) penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide (Compound II) was used as a control in identical oral doses. Serum ampicillin levels were determined by the standard biological plate assay using Sarcina lutea 07A001 on agar. Pasteurella 59B010 on MH agar was used to determine penicillanic acid 1,1-dioxide. It is observed that the compound of formula (I) has a half-life of approx. 50% greater than the compound of formula II.
I. táblázatTable I
A 20 mg/kg orális dózis beadása utáni szérum-szint (mcg/ml) kiéheztetett patkányokbanSerum levels (mcg / ml) after oral administration of 20 mg / kg in fasted rats
Amikor a találmány szerinti eljárással előállított antibakteriális vegyületet emlősöknek, különösen embernek adagoljuk, akkor a vegyület beadható önmagában, vagy más antibiotikummal és/vagy gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve.When the antibacterial compound of the present invention is administered to a mammal, especially a human, the compound may be administered alone or in admixture with other antibiotics and / or excipients conventionally used in pharmaceutical technology.
-4184992-4184992
A segédanyagokat az alkalmazás módjának megfelelően választjuk. Például az előnyös orális alkalmazás esetén a vegyületet lehet tabletta, kapszula, drazsé, pilula, por, szirup, elixír, vizes oldat és szuszpenzió és hasonló alakban. A hatóanyagnak a vivőanyaghoz viszonyított aránya természetesen függ a hatóanyag kémiai természetétől, oldhatóságától és stabilitásától, valamint a tervezett adagolástól is. Az orális tabletták esetében az általánosan használt vivőanyagok közé tartoznak a laktóz, a nátrium-citrát és a foszforsav sói. Különböző, a szét- 10 esést elősegítő anyagokat, így keményítőt, csúsztatószereket, így magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot tartalmaznak általában a tabletták.The excipients are selected according to the mode of application. For example, for oral administration, the compound may be in the form of tablets, capsules, dragees, pills, powders, syrups, elixirs, aqueous solutions and suspensions, and the like. The ratio of active ingredient to vehicle will, of course, also depend on the chemical nature, solubility and stability of the active ingredient, and the intended dosage. Commonly used carriers for oral tablets include salts of lactose, sodium citrate and phosphoric acid. Various disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are generally included in the tablets.
Az orális kapszulákhoz használt hígítóanyagok a laktóz és a nagy molekulasúlyú poli(etilén-glikol)-ok, így pl. a 2000-től 4000-ig terjedő molekulasúlyú poli(etilén-glikol)-ok. Ha vizes szuszpenziókra van szükség az orális adagoláshoz, akkor a hatóanyagot emulgeáló és szuszpendáló szerekkel kombináljuk. Kívánt esetben lehet édesítő és/vagy ízesítő anyagokat is hozzáadni.Diluents for oral capsules include lactose and high molecular weight polyethylene glycols, e.g. polyethylene glycols of molecular weight from 2000 to 4000. When aqueous suspensions are required for oral administration, the active ingredient is combined with emulsifying and suspending agents. If desired, sweetening and / or flavoring agents may be added.
Amint a fentiekben rámutattunk, a találmány szerinti antibakteriális hatású vegyületek humán gyógyászatban alkalmazhatók és az alkalmazandó napi dózis nem tér el jelentősen más, a terápiában használatos penicillin antibiotikumok napi dózisától. Az orvos határozza meg az 25 egyéni dózist, és ez várhatóan függ, illetve változik a beteg korától, testsúlyától és a gyógyszerre való reagálásától, valamint a beteg tüneteinek természetétől és súlyosságától. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket orálisan és parenterálisan lehet adagolni, 30 5-től kb. 100 mg-ig terjedő dózisokban, a testsúly 1 kgjára és naponta számolva, rendszerint elosztott adagokban. Némely esetben szükséges lehet ezen a dózis-tartományon kívül eső adagokat is használni.As noted above, the antibacterial compounds of the present invention are useful in human medicine and the daily dose used is not significantly different from the daily dose of other penicillin antibiotics used in therapy. The 25 individual doses are determined by the physician and are expected to vary with the patient's age, weight and response to the drug, as well as the nature and severity of the patient's symptoms. The compounds of the present invention may be administered orally and parenterally, from about 5 to about 5 times. In doses up to 100 mg / kg body weight / day, usually in divided doses. In some cases it may be necessary to use doses outside this dose range.
A találmányt a következő példával mutatjuk be. Azonban a találmány nem korlátozódik a példák részleteire.The invention is illustrated by the following example. However, the invention is not limited to the details of the examples.
Példa '-(2,2-dimetil-4-feniI-5 -imidazolidinon-1 -il)-penicillanoil-oxi-metil-penicillanát-1,1 -dioxidExample '- (2,2-Dimethyl-4-phenyl-5-imidazolidinon-1-yl) penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide
I képletű vegyületCompound of Formula I
A módszerThe method
594 mg (1 mmol) 6'-(2-amino-2-fenil-acetamido)penicillanoil-oxi-metil-penicillanát-1,1 -dioxidot [(II) képletű vegyület] 30 ml acetonnal elegyítünk szobahőmérsékleten. 66 óra után a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, amikoris cím szerinti terméket kapunk lényegében kvantitatív kitermeléssel (op.: 115— 125°) bomlás közben; PNMR (CDC13) delta 1,3-1,7 (18 H; három pár geminális metilcsoport), 3,4 (2H; C—6 CH2), 4,2-4,7 (5 H; C—3, C—7, C—3', C—6' és 5 C—7' CH), 5,5 (1H, oldallánc CH), 5,8 (2H, —OCH2O—) és 2,3 (5 H, aromás) (ppm).6 '- (2-Amino-2-phenylacetamido) penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide (594 mg, 1 mmol) was mixed with acetone (30 mL) at room temperature. After 66 hours, the reaction mixture was evaporated to dryness in vacuo to give the title product in essentially quantitative yield (m.p. 115-125 °) with decomposition; Proton NMR (CDC1 3) delta 1.3-1.7 (18H; three pairs of geminal methyl), 3.4 (2H; C-6 CH2), 4.2-4.7 (5H; C-3 , C-7, C-3 ', C-6' and 5 C-7 'CH), 5.5 (1H, side chain CH), 5.8 (2H, -OCH 2 O-), 2.3 ( 5 H, aromatic) (ppm).
B módszerMethod B.
214 mg (0,5 mmol) kálium-hetacillint [(III) általános képletű vegyület], M jelentése káliumkation, 5 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. 187 mg (0,5 mmol) metil-jodid-penicillanát-l,l-dioxidot [(IV) általános képletű vegyület, X jelentése jódatom, 883 299 számú belga 15 szabadalmi leírás] adunk hozzá egy részletben. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten (ezalatt teljes mértékben oldódik), ezután 100 ml etil-acetátot adunk hozzá és először 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal, majd 50 ml vízzel és ismét 50 ml nát20 rium-klorid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A keletkező olajos maradékot száraz nitrogénáramban megszárítjuk, így a cím szerinti terméket száraz por alakjában kapjuk (190 mg, 60%), ezt a protonmagmágneses rezonancia spektrum és vékonyrétegkromatográfiás analízis alapján (szilikagél, 95 ; 5 metilén-klorid : metanol, foszfomolibdénes permet/hő) azonosítjuk és az A módszerrel nyert termékkel azonos.214 mg (0.5 mmol) of potassium hetacillin (III), M is a potassium cation, suspended in 5 ml of dimethylformamide. Methyl iodide penicillanate 1,1-dioxide (Compound IV, X is iodine, Belgian Patent 883 299, 187 mg, 0.5 mmol) is added in one portion. The reaction mixture is stirred for 1.5 hours at room temperature (during which time it is completely soluble), then 100 ml of ethyl acetate are added and the mixture is extracted first with 50 ml of saturated sodium chloride solution, 50 ml of water and again 50 ml of sodium chloride solution. . The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was evaporated in vacuo. The resulting oily residue was dried under a stream of dry nitrogen to give the title product as a dry powder (190 mg, 60%) based on proton nuclear magnetic resonance spectrum and thin layer chromatography (silica gel, 95; 5 methylene chloride: methanol, phosphomolybdene). ) and is identical to the product obtained by Method A.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24650381A | 1981-03-23 | 1981-03-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU184992B true HU184992B (en) | 1984-11-28 |
Family
ID=22930949
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU58682A HU184992B (en) | 1981-03-23 | 1982-02-25 | Process for producing bis-esters of methandiol |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57169491A (en) |
| HU (1) | HU184992B (en) |
| PH (1) | PH17002A (en) |
| ZA (1) | ZA821900B (en) |
-
1982
- 1982-02-25 HU HU58682A patent/HU184992B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-19 JP JP57044460A patent/JPS57169491A/en active Granted
- 1982-03-22 ZA ZA821900A patent/ZA821900B/en unknown
- 1982-03-22 PH PH27039A patent/PH17002A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA821900B (en) | 1983-01-26 |
| JPS57169491A (en) | 1982-10-19 |
| JPS6232754B2 (en) | 1987-07-16 |
| PH17002A (en) | 1984-05-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR850001630B1 (en) | Process for preparing bis-ester of methanediol as acetone of ampicillin or amoxicillin and peniclanic acid 1,1-dioxide | |
| SU1122226A3 (en) | Method of obtaining bis-esters of methandiol with penicillin and 1,1-dioxide of penicillanic acid | |
| HU187068B (en) | Process for preparing crystallic benzenesulphonates of sulfamicilline | |
| CS208472B2 (en) | Therapeutic agents | |
| DK150201B (en) | ALFA-AZIDO-N-ACYL-6-AMINOPENICILLANIC ACID ESTABLES USED FOR PREPARING THE SIMILAR ALFA-AMINO COMPOUND | |
| SU1122230A3 (en) | Method of obtaining penicillanic acid derivatives or their additive salts with acids | |
| HU184992B (en) | Process for producing bis-esters of methandiol | |
| JPS63162694A (en) | Penem derivatives, their production methods and their uses | |
| EP0102226B1 (en) | Bis-esters of 4,5-di(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-dioxole as antibacterial agents | |
| JPS6310156B2 (en) | ||
| US3274175A (en) | Penicillin derivatives | |
| US4321196A (en) | Bis-esters of methanediol with acetonides of ampicillin or amoxicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide | |
| CS236779B2 (en) | Processing of new 6-(amino-2-phenylacetamide)penicillinyloxymethyl-1,1-dioxypenicillinoxylmethyl-carbonyl | |
| KR860001363B1 (en) | Process for preparing 6'-(2-amino-2-(4-acyloxyphenyl)-acetamido) penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide | |
| US3741960A (en) | Amidinoureido cycloaliphatic penicillins | |
| CS228545B2 (en) | Process for the production of methandiol bis-ester with derivates of foaming lanic acid | |
| US3714150A (en) | 6-(2,5-dioxo-4-phenyl-n-substituted-4-imidazolinecarboxamido)penicillanic acids | |
| EP1636240A1 (en) | Beta-lactamase inhibitor prodrug | |
| KR830001902B1 (en) | Manufacturing method of waste nisilane derivative | |
| US4762827A (en) | (5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(3R-pyrrolidin-2-one-3-yl)thiopenem-3-carboxylic acid | |
| SE455702B (en) | 2 BETA-CHLOROMETHYL-2ALFA-METHYLPENAM-3ALFA-CARBOXYLIC ACID SULPHONES ITS SALTS AND PHYSIOLOGY HYDRAULIC ESTABLES WITH BETALACTAMASHIN INHIBITIVE EFFECTS, PREPARATION FOR PREPARING THEREOF | |
| JPH03206038A (en) | antibacterial agent | |
| FI81353B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA PENICILLANSYRA 1,1-DIOXID-DERIVAT OCH MELLANPRODUKTER ANVAENDBARA I FOERFARANDET. | |
| JPS606692A (en) | 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide, derivatives and manufacture | |
| JPS5959693A (en) | Antibacterial bisesters of 4,5-di-hydroxymethyl-2-oxo-1,3- dioxol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |