HU180040B

HU180040B - Process for producing 3-hydroxy-gamma-pyrone derivatives

Info

Publication number: HU180040B
Application number: HU77PI584A
Authority: HU
Inventors: Thomas M Brennan; Daniel P Brannegan; Paul D Weeks; Donald E Kuhla
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1976-08-02
Filing date: 1977-07-21
Publication date: 1983-01-28
Also published as: JPS5318578A; EG13080A; DK326086D0; NL7706811A; PH13926A; FI831701A0; ES470745A1; YU270382A; JPS5420500B2; PL215007A1; PL215006A1; ES470746A1; NO834236L; HK30581A; FI831700A0; AT363470B; FI72119B; NO821850L; NL182476C; CA1095921A

Description

^Sz^a^íT_ár '

Feltalálók:	Szabadalmas:
Brennan Thomas Mott vegyész, Old Lyme, Brannegan Dániel Patrick vegyész, Pawcatuk, Weeks Paul Douglas vegyész, Gales Ferry, Kuhla Donald Emest vegyész, Gales Ferry, Amerikai Egyesült Államok	Pfizer Inc., New York, N. Y., Amerikai Egyesült Államok

Eljárás 3-hidroxi-gamma-piron-származékok előállítására

A találmány 3-hidroxi-gamma-piron-származékok előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik.

A maitól (2-metil-3-hidroxi-4H-piran-4-on) természetben előforduló anyag; a fiatal vörösfenyő kérgében, a tűlevelekben és a cikóriában található. Korábban az előállítása a fa roncsolásos desztillációja útján történt. Makóinak 3-hidroxi-2-(l-piperidil-metil)-l ,4-pironból való szintézisét írja le Spielman és Freifelder a J. Am. Chem. Soc., 69,2908 (1947) irodalmi helyen. Schenck és Spielman a J. Am. Chem. Soc., 67, 2276 (1945) folyóiratban makóinak sztreptomicinsók lúgos hidrolízise útján történő szintézisét ismerteti. Chawla és McGonigal a J. Org. Chem., 39, 3281 (1974), valamint Lichtenthaler és Heidel, az Angew. Chem., ki, 998 (1969) helyeken maitól szintézisét írják le védett szénhidrátszármazékokból. Shono és Matsumura szerzők a Tetrahedron Letters No. 17, 1363 (1976) irodalmi helyen egy ötlépéses eljárást ismertetnek maitól előállítására, amelynél metil-furfuril-alkoholból indulnak ki.

6-metil-2-etil-3-hidroxi-4H-piran-4-ont, amely a melasz tisztítása során elkülönített aroma komponens, Hiroshi Ito írja le [Agr. Bioi. Chem., *40 (5), 827—832 (1976)]. Ezt a vegyületet a 3 468 915 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással előzőleg már szintetizálták.

Gamma-pironok, így piromekonsav, maitól, etil-maltol és más 2-helyettesített 3-hidroxi-gamma-pirinszármazékok szintézisét a 3 130 204, a 3 133 089, a 3 140 239, a 3 159 652, a 3 365 469, a 3 376 317, a

468 915, a 3 440 183 és a 3 446 629 számú amerikai szabadalmi leírások ismertetik.

Maitol és etil-maltol különböző élelmiszertermékek zamatét és aromáját növeli. Ezenkívül ezeket a vegyü5 leteket alkalmazzák parfümök és illatszerek illatosító anyagaként is. A 2-alkenil-piromekonsavakról a 3 644 635 számú, a 2-aril-metil-piromekonsavakról a 3 365 469 számú amerikai szabadalmakban azt olvashatjuk, hogy gátolják a baktériumok és a gombák növelő kedését, ezenkívül zamat- és aromajavító hatású anyagok élelmiszerekben, továbbá íz- és illatanyagként italokban és illatszerekben.

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű 3-hidroxi-gamma-piron-származékok előállítására, amely ab15 bán áll, hogy

a) valamilyen (II) általános képletű 4-halogén-dihidropiran-3-on-származékot — e képletben R és R' jelentése a fenti, R' hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy—COR általános képletű csoport, amelynek képletében R jelentése metil-, etil- vagy fenilcsoport, és X klór- vagy brómatom — savas, vizes oldatban 70—160 °C hőmérsékleten melegítünk; vagy

b) valamilyen (IV) általános képletű 6-szubsztituált 25 2H-piron-3(6H)-on-származékot — e képletben R, R' és

R' jelentése a fent megadott —, savas, vizes oldatban —50 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten legalább egy egyenértéknyi mennyiségű klórral, brómmal, bróm-kloriddal, hipoklórossavval, hipobrómossawal vagy 30 ezek elegyeivel reagáltatunk, majd a keletkezett (II) álta180040 lános képletű közbenső terméket izolálás nélkül 70 — 160 °C hőmérsékleten melegítve hidrolizáljuk.

A hidrolízishez szükséges savat például úgy adjuk a reakcióelegyhez, hogy a (II) vagy (IV) általános képletnek megfelelő közbenső vegyületet a melegítés előtt vizes 5 szervetlen, vagy szerves savban oldjuk, vagy más változat szerint a savat a közbenső vegyületek előállítása folyamán in situ fejlesztjük, ahogy ezt később leírjuk.

A (II) általános képletű közbenső vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R, R' és R^z//jelentése az előzőekben megadott — valamilyen oldószerben, —50 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, legalább egy egyenértéknyi mennyiségű klórral, brómmal, bróm-kloriddal, hipoklórossavval, hipobrómossavval vagy ezek elegyeivel, tehát halogéntartalmú oxidálószerekkel a reakció teljes befejeződéséig reagáltatunk.

A reakciónál használható megfelelő oldószerek: víz, l—4 szénatomos alkanolok vagy diolok — előnyösen a metanol —, 2—10 szénatomos éterek — előnyösen a tetrahidrofurán vagy az izopropiléter —, kis molekulasúlyú ketonok — előnyösen aceton —, kis molekulasúlyú nitrilek, észterek vagy amidok.

A (IV) általános képletű közbenső vegyületeket úgy 25 állítjuk elő, hogy valamilyen (III) általános képletű furfuril-alkohol-származékot — a képletben R és R'^vjelentése az előzőekben megadott — vizes oldatban legalább egy egyenértéknyi mennyiségű, klórral, brómmal, bróm-kloriddal, hipoklórossavval, hipobrómossavval vagy ezek elegyeivel, tehát halogéntartalmú oxidálószerrel —50 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten a reakció teljes lejátszódásáig reagáltatunk. A reakció során valamilyen segédoldószer — mégpedig a (II) általános képletű közbenső vegyületek előállításánál említettek közül valamelyik oldószert is használhatjuk.

Kívánt esetben a (II) általános képletű közbenső 4-halogén-dihidropirán-származékot közvetlenül is előállíthatjuk valamilyen megfelelő (III) általános képletű fut furil-alkohol-származékból oly módon, hogy ez utóbbit legalább két egyenértéknyi mennyiségben az előzőekben felsorolt halogéntartalmú oxidálószerek valamelyikével reagáltatjuk.

Az itt felsorolt reakciók mindegyikénél az előnyös halogéntartalmú oxidálószer a klór- vagy a bróm-klorid.

Ahogy említettük, a (IV) általános képletű közbenső 6-hidroxi-2H-piran-3(6H)-on vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő furfuril-alkoholt egyenértéknyi mennyiségű halogéntartalmú oxidálószerrel reagáltatjuk. Az elkülönített közbenső terméket könnyen a kívánt gamma-pironná alakíthatjuk oly módon, hogy további egyenértéknyi mennyiségű halogéntartalmú oxidálószerrel reagáltatjuk, és a képződő (II) általános képletű 4-halogén-6-hidroxi-2H-piran-3(6H)-ont az előzőekben megadott módon hidrolizáljuk.

Más változat szerint valamely furfuril-alkoholt, adott esetben segédoldószert tartalmazó vizes oldatként két egyenértéknyi halogéntartalmú oxidálószerrel reagáltatunk — 10 °C-tól 10 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban. A reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, utána a pH-t erős bázissal 2-re állítjuk be, és a reakcióelegyet valamilyen oldószerrel, így etilacetáttal extraháljuk. Az oldószer lepárlása után a

4-h>Iogén-6-hidroxi-2H-piran-3(6H)-ont kapjuk, amely 65 a (ΙΓ) általános képletnek felel meg, és ezt a kívánt gamma-pironná hidrolizáljuk. A 4-halogén-dihidropiránt vákuumban való hevítéssel dehidratálhatjuk, és így a 6,6'-oxi-bisz[4-halogén-2H-piran-3(6H)-on] vegyülethez jutunk. Ez a dimer a kívánt gamma-piront szolgáltatja hidrolízis útján, kívánt esetben sav hozzáadásával.

Egyes 4-halogén-dihidropiran-3-on közbenső vegyületek, és a 6,6'-oxi-bisz[4-halogén-2H-piran-3(6H)-on] 10 közbenső termékek új vegyületek, és a (II') általános képletnek felelnek meg — R, R' és X jelentése az előzőekben megadott, és R⁴ valamely 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy —COR csoport, amelynek képletében R metil-, etil- vagy fenilcsoport.

Az (I) általános képletű 3-hidroxi-gamma-piron-származékokat úgy is előállíthatjuk, hogy savas, vizes oldatban legalább egy egyenértéknyi halogéntartalmú oxidálószert egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben R, R’és R'jelentése a fentiekkel 20 egyezik.

A 6-alkoxi-2H-piran-3(6H)-on-származékok a Tetrahedron Letters 17, 1363—1364 (1976) irodalmi helyen ismertetett módon állíthatók elő. Valamilyen furfuril-alkohol-származékot anódosan alkoxilezünk, és így a 2-(l-hidroxi-alkil)-2,5-dialkoxi-dihidrofuránhoz jutunk, amelyet valamilyen erős szerves savval kezelünk, és így a kívánt 6-alkoxi-vegyületet kapjuk. 6-acil-vegyületet úgy készíthetünk, hogy a megfelelő 6-alkoxi-vegyületet hagyományos módon a megfelelő anhidriddel kezeljük, 30 piridin jelenlétében.

A 6-acil- vagy 6-alkoxi-2H-piran-3(6H)-on-származékot ecetsavban, hangyasavban, trifluor-ecetsavban, valamilyen halogénezett oldószerben, éterben, 1—4 szénatomos alkoholban vagy dióiban, valamilyen kis mole35 kulasúlyú ketonban, nitrilben, észterben vagy amidban oldunk. Előnyös oldószer az ecetsav, hangyasav és a metanol. A reakcióelegyhez klórt, brómot, bróm-kloridot, hipoklórossavat, hipobrómossavat vagy ezek elegyét adunk szobahőmérsékleten, majd 70—160 °C-on, 40 általában 100—110 °C-on, addig melegítjük, ameddig a kívánt gamma-pironná való átalakulás meg nem történik (körülbelül 1—3 óráig). A gamma-piron a hűtött és semlegesített reakcióelegybői állás közben kiválik és kinyerjük, vagy a reakcióelegyből valamely oldószerrel, 45 így kloroformmal extraháljuk, és a gamma-piront betöményítés után elkülönítjük.

Szerves savak vagy más, protonos oldószerek — így például a hangyasav, ecetsav és alkanolok — használata esetén vizet külön nem kell adnunk a reakcióelegyhez. 50 A protonos oldószerek alkalmazása esetén vizet kell adnunk a reakcióelegyhez a közbenső 4-halogén-6-helyettesített-2H-piran-3(6H)-onnak gamma-pironná való alakítása érdekében. Abban az esetben, ha alacsony forráspontú oldószert alkalmazunk a reakció 55 során, ezt desztillálással még azelőtt eltávolítjuk, mielőtt a reakcióelegyet J00—110 °C-ra melegítenénk.

Kívánt esetben a 4-halogén-dihidropirán-3-on-származékokat oly módon állíthatjuk elő és különíthetjük el, hogy a halogénezést —20 °C és 20 °C — előnyösen 60 5 °C és 10 °C közötti — hőmérsékleten valamilyen szerves bázis, igy trietil-amin jelenlétében végezzük. A re.' kcióelegyet 30 perc elteltével szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, utána szűrjük a trietil-rmin eltávolítása érdekében, és az oldószert vákuumban ltávolí juk. Ily módon a 4-haIogén-dihidropiránt k juk, n lv~t

-2180040 könnyen gamma-pironná hidrolizálhatunk oly módon, hogy a vegyületet körülbelül egy órán át melegítjük vizes oldatban, kívánt esetben sav hozzáadása közben, 70 °C és 160 °C —előnyösen 100 °Cés 110 °C — közötti hőmérsékleten.

Ez az eljárás — amelynek során a 6-acil- vagy 6-alkoxi-2H-piran-3(6H)-ont szerves oldószerben egy egyenértéknyi halogéntartalmú oxidálószerrel kezeljük, és a 4-halogén-dihidropirán közbenső terméket addig mele- 10 gítjük, amíg a kívánt gamma-pironná való, lényegében teljes átalakulás meg nem történik — különbözik a Shono és Matsumura által [Tetrahedron Letters 17, 1363 (1976)] ismertetett eljárástól, amely szerint a 6-alkoxi-2H-piran-3(6H)-on-származékot hidrogén-peroxid nát- 15 rium-hidroxiddal készített metanolos oldatával kezelve epoxi-ketont kapnak. Ezt az epoxi-ketont azután vízben „Dowex” 50 ioncserélő gyantával együtt melegítik viszszafolyatás közben, és így jutnak a kívánt gamma-pironhoz.

A következő példák a találmány szerinti gamma-pironok és különböző közbenső termékek előállítását mutatják be.

A példákban, ahol a spektrális adatok vannak megadva, az NMR kémiai változások adatai hagyományos irodalmi formában szerepelnek:

s=singlet d =dublet 30 c =triplet q=quartet m =multiplet br=széles

1. példa

6-Hidroxi-2-metiI-2H-piran-3(6H)-on előállítása g l-(2-furil)-etanol, 125 ml tetrahidrofurán és

125 ml víz elegyével készített oldatához 5 °C-on 1 egyenértéknyi mennyiségű brómot adunk. A hőmérsékletet a hozzáadás folyamán 5 és 10 °C között tarjuk. Ezután az oldat pH-ját 2,1-re állítjuk, és 3X50 ml etil-acetáttal 45 extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatot szárítjuk és bepároljuk, ily módon sárga színű olajat kapunk. Az olajat szilikagélen kromatografáljuk, és eluálásra 3 :1 térfogatarányú kloroform/etilacetát-elegyet alkalmazunk. Ily módon 4,8 g átlátszó olajat kapunk, amely a spektrumadatok alapján azonos az olyan 6-hidroxi-2-metil-2H-piran-3(6H)-onnal, amelyet a Tetrahedron 27, 1973 (1'971) cikkben leírt módon állítunk elő.

IR (CHClj): 3700, 3300, 1700 cm-¹.

NMR (CDClj, delta): 6,8-7,1 (1H, d, d), 6,0-6,2 (1H, d), 5,6 (1H, br, s, csere D₂O-val), 5,4-5,5 (1H, d), 4,8-5,0 (1H, q), 1,3-1,6 (3H, t).

2. példa 60

IVa általános képletű vegyületek előállítása

Az 1. példa szerinti módszert megismételjük (Illa) általános képletű furfuril-alkohol-származékokkal, és így a megfelelő (IVa) általános képletű vegyületeket kapjuk. A képletekben R jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport.

Etil-vegyület: IR (CHC1₃): 3600, 3340, 1706 cm-¹.

Hidrogén-vegyület: IR (CHC1₃): 3565, 3300,

1703 cm-¹.

3. példa

4-Bróm-6-hidroxi-2-metil-2H-piran-3(6H)-on előállítása g l-(2-furil)-etanol, 125 ml tetrahidrofurán és 125 ml víz elegyével készített oldatához 0 és 5 ^rC közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,2 egyenértéknyi brómot. A hozzáadás folyamán a hőmérsékletet 5 °C és 10 °C között tartjuk. A bróm hozzáadása után az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, és pH20 ját 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 2,1-re állítjuk be.

A reakcióelegyet 3X100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az 25 eluálást 95 :5 térfogatarányú kloroform-etilacetáteleggyel végezzük.

NMR (CDClj, delta): 7,3 (1H, d), 5,6 (1H, d), 4,7— 5,0 (1H, q), 1,1-1,5 (3H, m).

4. példa (II) általános képletű vegyületek előállítása

A 3. példában leírt módszert megismételjük (Illa) általános képletű furfuril-alkohol-származékokkal, és így a (II) általános képletű vegyületeket kapjuk. A képletekben R jelentése hidrogénatom vagv etilcsoport.

Etil-vegyület: 4-bróm-6-hidroxi-2-etil-2H-piran-3(6H)-on.

NMR (CDC1₃, delta): 7,4 (1H, d), 4,6-4,9 (1H, m), 1,8-2,2 (2H, m), 1,0-1,3 (3H, t).

Hidrogén-vegyület: 4-bróm-6-hidroxi-2H-piran-3(6H)-on.

NMR (CDClj, delta): 7,4 (1H, d), 5,5 (1H, d), 4,6 (2H, d, d).

5. példa

Maitól előállítása

4-Bróm-6-hidroxi-2-metil-2H-piran-3(6H)-on oldatot készítünk oly módon, hogy a vegyületet vizes savban oldjuk. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük, a pH-t 6 n nátrium-hidroxid-oldattal 2,1-re állítjuk be, és a reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk. A kivonatot betöményítjük és ily módon maitolt kapunk. Az alkalmazott savakat, a reakcióidőt és a maltol-kitermeléseket 65 az alábbiakban adjuk meg:

-3180040

Sav	Koncentráció (%)	Reakcióidő (óra)	Kitermelés (%)
HCl	32	2	68
HC1	32	5	52
HCl	18	5	35
HCl	25	3	49
HBr	18	5	24
h₂so₄	35	2	26
h₃po₄	35	2	29
CHjCOOH	35	2	69
CF₃COOH	hígítatlan	3	36
hno₃	35	3	0,4
CF₃COOH	hígítatlan	3	70
CH₃COOH	hígítatlan	3	77
HCOOH	hígítatlan	3	24
h₂so₄	35	5	48

A fenti reakció végezhető szerves oldószerekben, így benzolban és toluolban; savas anyagokban, így p-toluolszulfonsav és „Amberlite” IR—120 alkalmazásával is.

6. példa (TI) általános képletü vegyületek előállítása

A 3. példában leírt módszert ismételjük meg, de klórt használunk bróm helyett, és a megfelelő furfuril-alkoholokat használjuk.

Ily módon a következő (II) általános képletü vegyületeket állítjuk elő:

Metil: 4-klór-6-hidroxi-2-metil-2H-piran-3(6H)-on.

NMR (CDC1₃, delta): 7,1 (1H, d), 5,8 (1H, d), 4,6— 5,0 (1H, m), 4,40 (1H, br, s), 1,2-1,5 (3H, m).

Etil: 4-klór-6-hidroxi-2-etil-2H-piran-3(6H)-on.

NMR (CDClj, delta): 7,0-7,1 (1H, d), 5,6-6,0 (2H, m), 4,4-5,0 (1H, m), 1,6-2,1 (2H, m), 0,9-1,1 (3H, t).

Hidrogén: 4-klór-6-hidroxi-2H-piran-3(6H)-on.

NMR (CDC1₃, delta): 7,1-7,2 (1H, d), 5,6 (1H, d), 4,4-4,9 (2H, d, d), (D₂O).

7. példa (TI') általános képletü vegyületek előállítása

A 3. példában megadott módszert ismételjük meg olyan vegyületek előállítására, amelyeknek (ΙΓ) általános képletében R propil-, butil-, fenil- vagy benzilcsoport, X jelentése pedig bróm- vagy klóratom.

8. példa

Maitol előállítása

0,0025 mól 4-bróm-6-hidroxi-2-metil-2H-piran-3(6H)-ön 20 ml 35%-os foszforsavval készített oldatát 5 órán át visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet ezután melegen szűrjük, utána Éűtjük, a pH-t 2,2-re állítjuk be, és a reakcióelegyet 5 °C-rá lehűtjük. Eközben a termék kikristályosodik, amelyet szűréssel elkülönítünk, és így 3,43 g nyers 3-hidroxi-2-metil-Y-piront (maitól) kapunk. A vizes szűrletet kloroformmal extraháljuk, és még 2,58 g maitolt kapunk. Az egyesített szilárd anyagokat desztilláljuk, és metanolból átkristályosítjuk. Ily módon tiszta, fehér színű maltolt kapunk. Op.: 159,5—160,5 °C, kitermelés: 34%.

9. példa

Midtől előállítása

0,01 mól 6-metoxi-2-metil-2H-piran-3(6H)-on 20 ml ecetsavval készített oldatába 0,01 mól klórgázt vezetünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután egy órán át visszafolyatás közben melegítjük, utána szobahőmérsékletre hűtjük, 20 ml vízzel hígítjuk, a pH-t 50 s%-os nátrium-hidroxid-oldattal 7,0-ra állítjuk be és a reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot betöményítjük, és a kapott maltolt metanolból kikristályosítjuk, ily módon tiszta terméket kapunk. Kitermelés: 56%. Op.: 159,5—160,5 °C.

10. példa (la) általános képletü vegyületek előállítása

A 9. példában leírt módszert ismételjük meg olyan kiindulási anyagokat használva, melyeknek (IVb) általános képletében R hidrogénatom, 2—4 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport, R' jelentése pedig 2—4 szénatomos alkilcsoport, vagy —COR csoport, amelynek képletében R metil-, etil- vagy fenilcsoport, és így olyan gamma-pironokat kapunk, amelynek (la) általános képletében R hidrogénatom, 2—4 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport.

11. példa

Maitól előállítása

A 9. példában megadott módszert ismételjük meg, és hasonló eredményeket kapunk, ha az ecetsavat a következő oldószerekkel helyettesítjük: hangyasav, metanol, etanol, tetrahidrofurán, benzol, etilénglikol, trifluor-ecetsav, aceton, acetonitril.

12. példa

Maitól előállítása

A 9. példában leírt módszert ismételjük meg, de a klórt brómmal, nátrium- vagy kálium-hipoklorittal vagy -hipobromittal, továbbá gázalakú bróm-kloriddal vagy in situ fejlesztett bróm-kloriddal helyettesítjük, amely utóbbi esetben klórt adunk nátrium-bromidot tartalmazó oldathoz, vagy brómot adunk nátrium-klorid-oldathoz. Az eredmények hasonlóak a 9. példában megadottakhoz.

-4180040

13. példa '

4-Klór-6-metoxi-2-metil-2H-piran-3(6H)-on előállítása

0,05 mól 6-metoxi-2-metiI-2H-piran-3(6H)-on 70 ml diklór-metánnal készített oldatához —10 °C hőmérsékleten gázbevezető csövön keresztül 0,05 mól klórgázt adunk. Ezt követően 0,05 mól trietii-amint adunk lassú ütemben az elegyhez, és a hőmérsékletet —10 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd a keletkezett trietil-amin-hidrokloridot szűréssel elválasztjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A nyers terméket éter-benzol-elegyben ismét feloldjuk, és a még nyomokban jelenlevő trietilamin-hidrokloridot kiszűrjük. Ezután az oldószert lepároljuk, és így 4-klór-6-metoxi-2-metil-2H-piran-3(6H)-ont kapunk. Kitermelés: 99%.

5,05—5,25-nél levő jelek NMR analízise két dubletet mutat 3 : 1 arányban, amely megfelel a vegyület két lehetséges izomerje 6-os szénatomján levő protonjának. A transz-izomer mindkét optikai alakját szintetizálta karbohidrát-prekurzorból Eberstein és Koebenrick [Tetrahedron Letters, 4377 (1974)].

14. példa

4-Bróm-6-metoxi-2-metil-2H-piran-3(6H)-on előállítása

A 13. példában leírt módszert ismételjük meg, de a klórt brómmal helyettesítjük, és így 4-bróm-6-metoxi-2-metil-2H-piran-3(6H)-ont kapunk 93%-os kitermeléssel. A transz-izomer két optikai alakját Paulsen és munkatársai szintetizálták [Tetrahedron Letters, 4377 (1974)].

15. példa (Tl'a) általános képletü vegyületek előállítása

A 13. és 14. példában megadott módszereket ismételjük meg olyan (IVb) általános képletü kiindulási anyagokkal, melyek képletében R jelentése hidrogénatom, 2—4 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport, R' pedig 2—4 szénatomos alkilcsoport, és így (Ila') általános képletü vegyületeket kapunk, amely képletben R és R' jelentése a fentiekben megadott, X jelentése pedig klór- vagy brómatom.

16. példa

4-Bróm-6-acetil-2H-piran-3(6H)-on előállítása

6-Acetil-2H-piran-3(6H)-on diklór-metános oldatát — amelyet a Tetrahedron Letters 27, 1973 (1971) szerint készítünk — a 6. példában leírt módon brómozunk. Ily módon 4-bróm-6-acetil-2H-piran-3(6H)-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 78—80 °C. A vegyület tömegspektruma 234 és 236 tömegegységeknél mutat csúcsokat.

17. példa

4-Bróm-6-acetil-2-metil-2H-piran-3(6H)-on előállítása

A 16. példában leírt módszert ismételjük meg 6-acetil-2-metií-2H-piran-3(6H)-onnal, és így 4-bróm-6-acetil-2-metil-2H-piran-3(6H)-ont kapunk, amely 249,96 és 247,96 tömegeknél mutat csúcsokat tömegspektroszkópiai vizsgálatnál.

NMR-spektrum (CDC1₃, delta): 7,3 (1H, d), 6,4 (1H, d, d), 4,7 (1H, q), 2,2 (3H, s), 1,4 (3H, s).

18. példa (H'a) általános képletü vegyületek előállítása

A 13. példában megadott módszert ismételjük meg, de klórt használunk bróm helyett, és kiindulási anyagként olyan vegyületeket alkalmazunk, amelyeknek (IVb) általános képletében R hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport, és R' jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy —COR csoport, amelynek képletében R metil-, etil- vagy fenilcsoport, így olyan vegyületeket kapunk, amelyeknek (H'a) általános képletében R és R' jelentése a fenti, X pedig klóratom.

19. példa

Maitol előállítása

Keverővei és visszafolyató hűtővel felszerelt gömblombikba 4-klór-6-metoxi-2-metil-2H-piran-3(6H)-ont és ecetsavat adagolunk, majd a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Ily módon a hűtés után maltolt kapunk, 65%-os kitermeléssel.

20. példa

Maitól előállítása

A 19. példában leírt módszert hasonló eredménnyel ismételjük meg, ha hangyasavat alkalmazunk ecetsav helyett.

21. példa (la) általános képletü vegyületek előállítása

A 19. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként (H'a) általános képletü vegyületeket használunk. Ebben a képletben R hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzilcsoport, R'jelentése 1— 4 szénatomos alkilcsoport vagy —COR csoport, amelynek képletében R metil-, etil- vagy fenilcsoport, X jelentése pedig bróm- vagy klóratom. Ily módon (la) általános képletü vegyületeket kapunk, amelyek képletében R hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport.

22. példa

6-Metil-2-etil-3-hidroxi-41E-pÍFan-4-on előállítása

Egy háromnyakú gömblombikba 28 ml metanolt és 38 ml vizet töltünk. Áz oldatot —15 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 0,166 mól 5-rnetiI-2-(2-hídroxí-propil)-furánt tJ- Org. Chem., 16, 1673 (1960)] és 0,416 mól klórt egyidejűleg. Áz adagolás alatt a hőmérsékletet — 16 °C és —8 °C között tartjuk, majd az oldatót < 80 °C-ra melegítjük és 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük, a pH-t 2,1-re állítjuk és az elegyet 3X100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket vízzel, majd telített konyhasó-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szerves oldatot szűrjük és bepároljuk. így sötét színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet metanolból kétszer átkristá^; Íyosítunk, így 8,06 g (30%-os kitermelés) fehér színű, szilárd anyagot kapunk. Szublimálással tiszta termékhez jutunk. Op.: 157—159 °C.

Analízis a C₈íl₁₀O₃ képlet alapján (s%): számított: C: 62,33%; H: 6,54%; talált: Ci'62,05%; H:6,44%.

NMR (CDCI₃, delta): 6-Cff₃, 2,33 (3H, s), 2-CH₃, 1,30 (3Η, t), 2-CH_r, 2,75 (2H, quartét), 5H, 6,23 (1H, s).

23. példa

2,6-Dimetil-3-hidroxí-4H-píran-4-on előállítása

Egy háromnyakú gömblombikba 28 ml vizet és 38 ml metanolt töltünk, majd az elegyet —15 °C-ra hűtjük. Áz oldathoz egyidejűleg 0,167 mól 5-metiI-2-(a-hidroxi-étil)-furánt [J. Örg. Chem., 26,1673 (1960)] és 0,416 nfól klórt adunk. A hőmérsékletet —15 °C és 10 °C között tartjuk a hozzáadás alatt. Ezután a reakcióelegyet 30 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A lehűlt oldat pH-ját 2,1-re állítjuk be, és 3X100 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, vízzel és konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároíjuk. Maradékként sötét olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluálásra 9'5': 5 térfogátárányú métilén-klorid/ etíl-acetát-elegyet használva. A terméket, amelyet bepárlással különítünk el, metanolból átkristályósítjuk, és így vörösessárga, szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 25%. Szublimálással fehér színű, kristályokhoz jutunk. Op.: 161—163 °C.

Analízis a C₇H₈O₂ képlet alapján (s%): számított: C: 59,99%; H: 5,75%; talált: C:'»,'83%;‘ H:5,S2%.

NMR (CDC1₃, delta): 6-CH₃, 2,33 (3H, s), 2-CH₃, 2,2fe (3H, s), 5-H, 6,10 (ltí, s).

Claims

Szabadalmi igénypontok ¹ 1. Eljárás (I) általános képletű S-Tiidroxi-gámma-pirqn-szárriíazékok előállítására —'az (I) általános képletben: .

R hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenilvagy benzilcsoport; és

R' hidrogénatom —, azzal jellemezve, hogy

a) valamilyen (II) általános képletű 4-haIogén-di- hidropiran-3-on-származékot — a képletben R és R' jelentése a fenti, R' hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, Vagy egy —COR általános képletű csoport, amelynek képletében R jelentése metil-, etil- vagy fcnilcsopört, és X klór- vagy brómatom — savas, vizes oldatban 70—160 °C közötti hőmérsékleten melegítünk; vagy . .

b) valamilyen (IV) általános képletű 6-szubsztituáIt 2H-pirán-3(6H)-on-származékot — a képletben R, R' és R' jelentése a fent megadott — savas, vizes oldatban —50 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten legalább egy egyenértéknyi .mennyiségű klórral, brómmal, bróm-kloríddal, hipoklórossavval, hipobrómossayval vagy ezek elegyeivel reagáltatunk, majd a keletkezett (II) általános képletű közbenső terméket izolálás nélkül 70— 160 °C hőmérsékleten melegítve hidrolizáljuk. (Elsőbbsége: 1976. VIII. 3.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hidrolízishez szükséges savat oly módon alkalmazzuk, hogy a (II) általános képletű vegyületet a melegítés .előtt a vizes savban oldjuk. (Elsőbbsége: 1976. VIII. 3.)
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-metiI-3-hidroxi-4H-piran-4-on- . vagy 2-etil-3-hidroxi-4H-piran-4-on előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket alkalmazunk, amelyeknek (II) vagy (IV) általános képletében R jelentése metil- vagy etilcsoport. (Elsőbbsége: 1976. VIII. 3.)
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 6-métil-2-etil-3-hidroxi-4H-piran-4-on vagy 2,6-dimetil-3-hidroxi-4H-piran-4-on előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket alkalmazunk, amelyeknek (II) vagy (IV) általános képletében R jelentése etil-, illetve metilcsoport, R' pedig metilcsoportot képvisel. (Elsőbbsége: 1976. VIII. 3.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 2-metil-3-hidroxi-4H-piran-4-on előállítására, azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű kiindulási vegyüIetként 6-tnetöxi-2-rnetil-2H-piran-3(6H)-ont, reakcióközegként vizes ecetsavat, oxidálószerként pedig klórgázt használunk. (Elsőbbsége: 1976. VIII..3.)
6. Eljárás (I) általános képletű 3-hidroxi-gamma-piron-szá'rhlazékok élőállítására — az (I) általános képletben:

R hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenilvagy benzilcsoport; és

R'. 1—4 szénatomos alkilcsoport azzal jellemezve, hogy

a) valamilyen (II) általános képletű 4-halogén-dihidropiran-3-on-származékot — a képletben R és R^z//jelentése a fenti, R' hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy —COR' általános képletű csoport, amelynek képletében R jelentése metil-, etil- vagy fenilcSópbrt, és X klór- vágy brómatom — savas, vizes oldatban 70—160 °C közötti hőmérsékleten melegítünk; vagy

b) valamilyen (IV) általános képletű, 6-szubsztitj$lt 2H-píran-3(6H)-o'n-szárrrrqzékot. — a képletben R, R' és R^w jelentés? a.ftnt megadqtt—,savas, vizes oldatban —50 °C és 50 °C közötti, hőmérsékleten legalább egy egyenértéknyi mennyiségű klórral, brómmal, bróm-6-kloriddal, hipoklórossavval, hipobrómossawal vagy 7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módezek elegyeivel reagáltatunk, majd a keletkezett (II) álta- ja, azzal jellemezve, hogy a hidrolízishez szükséges salános képletű közbenső terméket izolálás nélkül 70— vat oly módon alkalmazzuk, hogy a (II) általános

160 °C hőmérsékleten melegítve hidrolizáljuk. (Elsőbb- képletű vegyületet a melegítés előtt a vizes savban old-