[go: up one dir, main page]

HRP980450A2 - Ccr-3 receptor antagonists - Google Patents

Ccr-3 receptor antagonists

Info

Publication number
HRP980450A2
HRP980450A2 HR60/056,001A HRP980450A HRP980450A2 HR P980450 A2 HRP980450 A2 HR P980450A2 HR P980450 A HRP980450 A HR P980450A HR P980450 A2 HRP980450 A2 HR P980450A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
phenyl
compound according
alkyl
amino
heteroalkyl
Prior art date
Application number
HR60/056,001A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Stephen Wilhelm
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HRP980450A2 publication Critical patent/HRP980450A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/70—Nitro radicals
    • C07D307/71—Nitro radicals attached in position 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Ovaj izum odnosi se na određene derivate cikličkih amina koji su CCR-3 receptor antagonisti, na farmaceutske sastave koji ih sadrže, na metode za njihovu upotrebu i na metode za pripravljanje tih spojeva.
Eozinofilno tkivo je oblik brojnih patofizioloških stanja kao što astma, rinitis, ekcem, upalne trbušne bolesti i parazitske infekcije ((vidi Bousquet, J. et al. N.Eng. J. Med. 323: 1033-1039 (1990) i Kay, A. B. i Corrigan, C. J. Br. Med. Bull. 48: 51-64 (1992)). Akumulacija i aktivacija eozonofila kod astme popraćena je s oštećenjem bronhijalnog epitela i hipersenzitivnošću prema medijatorima konstrikcije. Utvrđeno je da kemokini kao RANTES, eotaksin, MCP-2, MCP-3 i MCP-4 aktiviraju eozinofile ((vidi Baggiolini, M. i Dahinden, C. A., Immunol. Today. 15: 127-133 (1994), Rot, A. M. et al. J. Exp. Med. 176, 1489-1495 (1992) i Ponath, P. D. et al. J. Clin. Invest., Vol. 97, #3, 604-612 (1996)). Međutim, za razliku RANTES i MCP-3, koji također induciraju migraciju stanica leukocita drugačijeg tipa, eotaksin je selektivno kemotaktičan za eozinofile ((vidi Griffith-Johnson, D. A. et al. Biochem. Biophy. Res. Commun. 197: 1167 (1993) i Jose, P. J. et al. Biochem. Biophy. Res. Commun. 207, 788 (1994)). Specifična akumulacija eozinofila opažena je na strani davanja eotaksina intradermalnom ili intraperitonealnom injekcijom ili inhalacijom aerosola ((vidi Griffin-Johnson, D. A. et al. Biochem. Biophy. Res. Commun. 197: 1167 (1993); Jose, P. J. et al. J. Exp. Med. 179, 881-887 (1994); Rothenberg, M. E. et al. J. Exp. Med. 181, 1211 (1995) i Ponath. P. D. J. Clin. Invest., Vol 97, #3, 604-612 (1996)).
CCR-3 receptor je identificiran kao glavni kemokin receptor koji eozinofile upotrebljava za svoj odgovor na eotaksin, RANTES i MCP-3. On je ponajviše izražen na površini eozinofila i ima visoku selektivnost prema eotaksinu. Kad se transfektira u mišju liniju pred-β limfoma, CCR-3 receptor veže eotaksin, RANTES i MCP-3 i prenosi kemotaktički odgovor na te stanice prema tim kemokinima ((vidi Ponath. P. D. et al. J. Exp. Med. 183, 2437-2448 (1996)).
Sada su proučavanja pokazala da prethodna obrada eozinofila s anti-CCR-3 mAb potpuno inhibira kemotaksizu eozinofila prema eotaksinu, RANTES i MCP-3 ((vidi Heath H. et al. J. Clin. Invest., Vol. 99, #2. 178-184 (1997)), pokazujući da se CCR-3 antagonisti mogu upotrijebiti za liječenje upalnih bolesti posredovanih eozinofilima.
Za liječenje mnogih poremećaja povezanih s eozinofilima, uključiv bronhijalnu astmu, bili su upotrijebljeni glukokortikoidi kao deksametazon, metprednisolon i hidrokortizon ((R.P. Schleimer et al., Am. Rev. Respir. Dis., 141, 559 (1990)). Vjeruje se da kod tih bolesti glukokortikoidi inhibiraju preživljavanje eozinofila posredovano s IL-5, IL-3. Međutim, produljena upotreba glukokortikoida može dovesti do sporednih efekata kao što je glaukom, osteoporoza i porast retardacije u pacijenata ((vidi Hanania N. A. et al., J. Allergy and Clin. Immunol., Vol. 96, 571-579 (1995) i Saha M. T. et al., Acta Paediatrica, Vol. 86, #2, 138-142 (1997)). Poželjna su stoga alternativna sredstva za liječenje bolesti povezanih s eozinofilima bez izlaganja tim neželjenim sporednim efektima.
Predloženim izumom dato je sredstvo za suzbijanje bolesti induciranih s eozinofilima, kao što je astma.
U prvom aspektu ovim izumom su dati spojevi odabrani iz skupine spojeva prikazanih formulom (I):
[image]
u kojoj
T i U, obadva, predstavljaju dušik; ili jedan od T i U je dušik, a drugi je ugljik;
R1 i R2 međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil;
n je cijeli broj od 0 do 2, pod uvjetom da ako je n jednak nuli, tada ili T ili U predstavlja ugljik;
m je cijeli broj od 0 do 3;
Ar i Ar1 međusobno neovisno predstavljaju aril ili heteroaril;
F je alkilen, alkenilen ili veza, pod uvjetom da ako T i U predstavljaju dušik, a F je alkilen, tada R4 nije aril;
svaki R je neovisno vodik ili alkil, ili R zajedno s R3 ili R4 i atomima koje oni dodiruju tvori karbocikl ili heterocikl;
R3 ili R4 su međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine:
(i) vodik, alkil, alkenil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heteroaril, heteroalkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroalkil, cijano ili
-(alkilen)-C(O)-Z, gdje Z predstavlja alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkiloksi, hidroksi, amino, mono- ili disupstituirani amino, aril, aralkil, ariloksi, aralkiloksi, heteroaril, heteroariloksi ili heteroaralkil-oksi, pod uvjetom da obadva, R3 ili R4, nisu vodik; ili
(ii) R3 ili R4 zajedno s ugljikovim atomom kojeg dodiruju tvore karbocikl ili heterocikl;
E je -C(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R6)C(O)N(R5)-,
-N(R6)SO2N(R5)-, -N(R6)C(S)N(R5)-, -N(R6)C(O)-, -N(R6)C(O)O-, -OC(O)N(R6)- ili -N(R6)SO2-, gdje:
R5 je:
(i) vodik, alkil, acil, haloalkil, cikloalkil, ciklo-alkilalkil, aril, arilalkil, aralkenil, heteroaril, hetero-aralkil, heterociklilalkil, heteroalkil, ili
-(alkilen)-C(O)-Z, gdje Z predstavlja alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkiloksi, hidroksi, amino, mono- ili disupstituirani amino, aril, aralkil, ariloksi, aralkil-oksi, heteroaril, heteroariloksi ili heteroaralkiloksi; ili
(ii) R5 zajedno s R3 ili R4 i atomima koje dodiruju tvori heterocikloamino skupinu; i
R6 je vodik, alkil, acil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, aralkenil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklilalkil, heteroalkil, ili
-(alkilen)-C(O)-Z, gdje Z predstavlja alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkiloksi, hidroksi, amino, mono- ili disupstituirani amino, aril, aralkil, ariloksi, aralkil-oksi, heteroaril, heteroariloksi ili heteroaralkiloksi,
pod uvjetom da ako T predstavlja dušik i E je -C(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R6)C(O)N(R5)-, -N(R6)SO2N(R5)- ili
-N(R6)C(S)N(R5)-, tada je m > 0;
Q je -R7-W-R8-, gdje:
R7 je alkilenski lanac koji ima od 1 do 6 ugljikovih atoma;
R8 je veza ili alkilenski lanac koji ima od 0 do 4 ugljikova atoma;
W je veza ili skupina odabrana između -C(O)-, -NR9-,
-O-, -S(O)0-2-, C(O)N(R9)-, -N(R9)C(O)-, -N(R9)SO2-,
-SO2N(R9)-, -N(R9)C(O)N(R9)-, -N(R9)SO2N(R9)- ili
-N(R9)C(S)N(R9)-, gdje
R9 je vodik, alkil, acil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, aralkenil, heteroaril, heteroaralkil, heterocikloalkil, heteroalkil, ili
-(alkilen)-C(O)-Z, gdje Z predstavlja alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkiloksi, hidroksi, amino, mono- ili disupstituirani amino, aril, aralkil, ariloksi, aralkil-oksi, heteroaril, heteroariloksi ili heteroaralkiloksi,
pod uvjetom da ako T predstavlja dušik i U je ugljik, tada W nije -C(O)N(R9)-;
i predlijekovi, pojedinačni izomeri, smjese izomera i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U drugom aspektu izumom su dati farmaceutski sastavi koji sadrže farmaceutski učinkovitu količinu spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivo pomoćno sredstvo.
U trećem aspektu ovim izumom je data metoda za liječenje bolesti sisavaca koje se mogu liječiti davanjem CCR-3 receptor antagonista, koja uključuje davanje terapeutski učinkovite količine spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Bolesna stanja uključuju respiratorne bolesti kao što je astma.
Ako nije navedeno drugačije, pojmovi koji se upotrebljavaju u ovom opisu i u patentnim zahtjevima imaju dolje data značenja:
“Alkil” znači linearan zasićen jednovalentan ugljikovodični radikal koji ima od jednog do šest ugljikovih atoma, ili razgranati zasićen jednovalentan ugljikovodični radikal koji ima od tri do šest ugljikovih atoma, npr. metil, etil, propil, 2-propil, pentil i slično.
“Alkenil” znači linearan jednovalentan ugljikovodični radikal koji ima od dva do šest ugljikovih atoma ili razgranati jednovalentan ugljikovodični radikal koji ima od tri do šest ugljikovih atoma, koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu, npr. etenil, propenil i slično.
“Alkenilen” znači linearan dvovalentan ugljikovodični radikal koji ima od dva do šest ugljikovih atoma ili razgranati dvovalentan ugljikovodični radikal koji ima od tri do šest ugljikovih atoma, koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu, npr. etenilen, 2,4-pentadienilen, i slično.
“Acil” znači radikal -C(O)R gdje R predstavlja vodik, alkil, alkenil, cikloalkil, heteroalkil, haloalkil, aril, aralkil, heteroaralkil ili heteroaril, npr. acetil, benzoil, tienoil i slično.
“Aciloksi” znači radikal -OC(O)R, gdje R predstavlja vodik, alkil, alkenil, cikloalkil, heteroalkil, haloalkil ili po potrebi supstituirani fenil, npr. acetoksi, benzoiloksi, i slično.
“Acilamino” znači radikal -NRC(O)R’ gdje R predstavlja vodik ili alkil i R’ je vodik, alkil, alkenil, cikloalkil, heteroalkil, haloalkil ili po potrebi supstituirani fenil, npr. acetilamino, trifluoracetilamino, benzoilamino, metil-acetilamino, i slično.
“Halo” znači fluor, brom, klor i jod, ponajprije fluor i klor.
“Haloalkil” znači alkil supstituiran s jednim ili više jednakih ili različitih halogenih atoma, npr. -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 i slično.
“Cikloalkil” znači zasićen jednovalentni ciklički ugljikovodični radikal koji ima od tri do šest ugljikovih atoma u prstenu, npr. ciklopropil, cikloheksil i slično.
“Karbocikl” znači zasićenu cikličku skupinu koja ima od 3 do 6 atoma u prstenu u kojoj su svi atomi prstena ugljikovi atomi, npr. ciklopentil, cikloheksil i slično.
“Monosupstituirani amino” znači radikal -NHR gdje R predstavlja alkil, heteroalkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil ili po potrebi supstituirani fenil, npr. metilamino, (1-metiletil)amino, fenilamino i slično.
“Disupstituirani amino” znači radikal -NRR’ gdje R i R’ neovisno predstavljaju alkil, alkenil, heteroalkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil ili po potrebi supstituirani fenil. Tpični primjeri uključuju ali nisu ograničeni samo na dimetilamino, metiletilamino, di(1-metiletil)amino, metilbenzilamino, i slično.
“Aril” znači jednovalentan monociklički ili biciklički aromatski ugljikovodični radikal koji ima od 6 do 10 atoma u prstenu, i po potrebi supstituiran neovisno s jednim ili više supstituenata, ponajprije s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, haloalkil, heteroalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, halo, cijano, nitro, aciloksi, po potrebi supstituirani fenil, heteroaril, heteroaralkil, amino, monosustituirani amino, disupstituirani amino, acilamino, hidroksilamino, amidino, gvanidino, cijanogvanidino, hidrazido, -OR (gdje R predstavlja vodik, alkil, haloalkil, alkenil, cikloalkil, ciklolakilalkil, po potrebi supstituirani fenil, heteroaril ili heteroaralkil), -S(O)nR (gdje n je cijeli broj od 0 do 2, a R je vodik, alkil, haloalkil, alkenil, cikloalkil, ciklolakilalkil, po potrebi supstituirani fenil, heteroaril, heteroaralkil, amino, mono- ili disustituirani amino), -NRSO2R’ (gdje R predstavlja vodik ili alkil, a R’ je alkil, amino, mono- ili disustituirani amino), -C(O)R (R je vodik, alkil, alkenil, cikloalkil, heteroalkil, haloalkil ili po potrebi supstituirani fenil), -COOR (R je vodik, alkil, po potrebi supstituirani fenil, heteroaril ili heteroaralkil), -(alkilen)COOR (gdje R je vodik, alkil, po potrebi supstituirani fenil, heteroaril ili heteroaralkil), metilendioksi, 1,2-etilendioksi, -CONR’R” ili -(alkilen)CONR’R” (gdje su R’ i R” neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, cikloalkil, haloalkil. cikloalkilalkil, po potrebi supstituirani fenil, heteroaril i heteroaralkil). Potanje, pojam arila uključuje ali nije ograničen samo na fenil, 1-naftil, 2-naftil i njihove derivate.
“Po potrebi supstituirani fenil” znači fenilnu skupinu koja je po potrebi supstituirana neovisno s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, haloalkil, halo, nitro, cijano, -OR (gdje R predstavlja vodik ili alkil), -NRR’ (gdje R i R’ međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil), -COOR (gdje R predstavlja vodik ili alkil), ili -CONR’R” (gdje R’ i R” međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil).
“Heteroaril” znači jenovalentni monociklički ili biciklički aromatski radikal koji ima od 5 do 10 atoma u prstenu i u prstenu sadrži jedan dva ili tri heteroatoma odabrana između N, O ili S, a preostali atomi u prstenu su C. Aromatski radikal je po potrebi neovisno supstituiran s jednim ili više supstituenata, ponajprije s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, haloalkil, heteroalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, halo, cijano, nitro, aciloksi, po potrebi supstituirani fenil, amino, monosustituirani amino, disupstituirani amino, acilamino, hidroksiamino, amidino, gvanidino, cijano-gvanidinil, hidrazino, hidrazido, -OR (gdje R predstavlja vodik, alkil, haloalkil, alkenil, cikloalkil, ciklolakil-alkil, po potrebi supstituirani fenil), -S(O)nR (gdje n je cijeli broj od 0 do 2, a R je vodik, alkil, haloalkil, alkenil, cikloalkil, ciklolakilalkil, po potrebi supstituirani fenil, amino, mono- ili disustituirani amino), -C(O)R (gdje R je vodik, alkil, alkenil, cikloalkil, heteroalkil, haloalkil ili po potrebi supstituirani fenil), -COOR (gdje R je vodik, alkil ili po potrebi supstituirani fenil), -(alkilen)COOR (gdje R je vodik, alkil ili po potrebi supstituirani fenil), metilendioksi, 1,2-etilendioksi, -CONR’R” ili -(alkilen)CONR’R” (gdje su R’ i R” neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, cikloalkil, haloalkil, cikloalkilalkil ili po potrebi supstituirani fenil). Potanje, pojam heteroarila uključuje ali nije ograničen samo na piridil, pirolil, tiofen, pirazolil, tiazolil, imidazolil, pirimidinil, tiadiazolil, indolil, karbazolil, azaindolil, benzofuranil, benzotriazolil, benzizoksazolil, purinil, kinolinil, benzopiranil i njihove derivate.
“Heterocikloamino” znači zasićenu ili nezasićenu jenovalentnu cikličku skupinu koja ima od 5 do 8 atoma u prstenu, pri čemu barem jedan atom u prstenu je N, a po potrebi sadrži u prstenu i drugi heteroatom odabran iz skupine koju čine N, O ili S(O)n (gdje n je cijeli broj od 0 do 2), a preostali atomi u prstenu su C. Heterocikloamino prsten može biti fuzioniran na heteroarilni prsten ili po potrebi može biti neovisno supstituiran s jednim ili više supstituenata, ponajprije s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, halo, cijano, acil, amino, monosustituirani amino, disupstituirani amino, -COOR (gdje R predstavlja vodik ili alkil), -XR (gdje X je O ili -S(O)n, n je cijeli broj od 0 do 2, a R je vodik, alkil, haloalkil, cikloalkil, ciklolakilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil) ili -CONR’R” (gdje su R’ i R” neovisno odabrani između vodika ili alkila). Tipični primjeri uključuju ali nisu ograničeni samo na pirolidino, piperidino, 4-benzilpiperidino, morfolino, piperazino, 4-(4-benziloksifenil)piperazino, indolino i slično.
“Heterocikl” ili “heterociklil” znači zasićen ili nezasićen ciklički radikal koji ima od 3 do 8 atoma u prstenu u kojem su jedan do dva atoma prstena odabrana između N, O ili S(O)n (gdje n je cijeli broj od 0 do 2). Heterociklo prsten može biti po potrebi neovisno supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, halo, cijano, acil, acilamino, amino, monosupstituirani amino, disupstituirani amino, -COOR (gdje R je vodik ili alkil), -XR (gdje X je O ili S(O)n, gdje n je cijeli broj od 0 do 2 i R je vodik, alkil, haloalkil, cikloalkil, aralkil, aril, heteroaril ili heteroaralkil) ili -CONR’R” (gdje su R’ i R” neovisno odabrani između vodika ili alkila). Tipični primjeri uključuju ali nisu ograničeni samo na tetrahidropiranil, piperidino, 1-(4-klorfenil)-pirolidino, i slično.
“Heteroalkil” znači alkil, cikloalkil ili cikloalkil-alkilni radikal definiran kao gore, koji nosi supstituent koji sadrži heteroatom odabran između N, O, S(O)n gdje n je cijeli broj od 0 do 2. Tipični supstituenti uključuju -NRaRb, -ORa ili -S(O)nRc, gdje n je cijeli broj od 0 do 2, Ra je vodik, alkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, po potrebi supstituirani fenil, ili -COR (gdje R predstavlja alkil), Rb je vodik, alkil, -SO2R (gdje R predstavlja alkil ili hidroksialkil), -SO2NRR’ (gdje R i R’ međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil), -CONR’R” (gdje su R’ i R” neovisno odabrani između vodika ili alkila) i Rc je vodik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, po potrebi supstituirani fenil, amino, monosupstituirani amino ili disupstituirani amino. Tipični primjeri uključuju ali nisu ograničeni samo na 2-metoksietil, benziloksimetil, tiofen-2-iltiometil i slično.
“Hidroksialkil” znači linearan jednovalentan ugljikovodični radikal koji ima od dva do šest ugljikovih atoma ili razgranat jednovalentan ugljikovodični radikal koji ima tri ili šest ugljikovih atoma supstituiranih s jednom ili dvije hidroksi skupine, pod uvjetom da ako su prisutne dvije hidroksi skupine, one obadvije nisu na istom ugljikovom atomu. Tipični primjeri uključuju ali nisu ograničeni samo na 2-hidroksietil, 2-hidroksipropil, 3-hidroksipropil, 1-(hidroksimetil)-2-metilpropil, 2-hidroksibutil, 3-hidroksibutil, 4-hidroksibutil, 2,3-dihidroksipropil, 1-(hidroksimetil)-2-hidroksietil, 2,3-dihidroksibutil, 3,4-dihidroksibutil i 2-(hidroksimetil)-3-hidroksipropil, ponajprije 2-hidroksietil, 2,3-dihidroksi-propil i 1-(hidroksimetil)-2-hidroksietil.
“Cikloalkilalkil” znači radikal -RaRb gdje Ra je alkilenska skupina i Rb je cikloalkilna skupina definirana kao gore, npr. ciklopropilmetil, cikloheksilpropil, 3-cikloheksil-2-metilpropil i slično.
“Aralkil” znači radikal -RaRb gdje Ra je alkilenska skupina i Rb je arilna skupina definirana kao gore, npr. benzil, feniletil, 3-(3-klorfenil)-2-metilpropil i slično.
“Heteroaralkil” znači radikal -RaRb gdje Ra je alkilenska skupina i Rb je heteroarilna skupina definirana kao gore, npr. piridin-3-ilmetil, 3-(benzofuran-2-il)propil i slično.
“Heterociklilalkil” znači radikal -RaRb gdje Ra je alkilenska skupina i Rb je heterociklilna skupina definirana kao gore, npr. tetrahidropiran-2-ilmetil, 4-metilpiperazin-1-iletil, i slično.
“Alkoksi”, haloalkiloksi”, ariloksi”, heteroariloksi”, aralkiloksi” ili heteroarakiloksi” znači radikal -OR gdje R je alkil, haloalkil, aril, heteroaril, aralkil ili heteroaralkil definiran kao gore, npr. metoksi, fenoksi, piridin-2-iloksi, benziloksi i slično.
“Po potrebi” ili “proizvoljno” znači da se slučaj ili okolnosti koje su opisane iza toga mogu pojaviti, ali ne nužno, i da opis uključuje te slučajeve ili okolnosti u kojima se to pojavljuje, ali i slučajeve u kojima se to ne pojavljuje. Na primjer, “heterociklo skupina po potrebi mono- ili disupstituirana s alkilnom skupinom” znači da alkil može biti prisutan ali nije neophodno, i da opis uključuje situacije kad je heterociklo skupina mono- ili disupstituirana s alkilnom skupinom i situacije kad heterociklo skupina nije supstituirana s alkilnom skupinom.
“Amino zaštitna skupina” odnosi se na one organske skupine koje su namijenjene za zaštitu dušikovih atoma od neželjenih reakcija tijekom postupaka sinteze npr. benzil, benziloksikarbonil (CBZ), t-butoksikarbonil (BOC), trifluoracetil i slično.
Spojevi koji imaju jednaku molekulsku formulu ali se razlikuju po naravi ili sekvencom vezanja atoma ili rasporedom njihovih atoma u prostoru, zovu se “izomeri”. Izomeri koji se razlikuju rasporedom njihovih atoma u prostoru nazvani su “stereoizomeri”. “Stereoizomeri” koji nisu međusobne zrcalne slike nazvani su “diastereomeri”, a oni koji se ne pokrivaju kao zrcalna slika nazvani su “enantiomeri”. Ako spoj ima središte asimetrije, ako je na primjer povezan na četiri različite skupine, mogući su parovi enantiomera. Enantiomer može biti karakteriziran apsolutnom konfiguracijom svojeg središta asimetrije i opisuje se pomoću R- ili S-sekvencnog pravilu po Cahnu i Prelogu, ili načinom kako molekula zakreće ravninu polariziranog svjetla i označava se kao desnorotirajući ili lijevorotirajući (tj. (+)- ili (-)-izomer. Kiralni spoj može postojati kao pojedinačni enantiomer ili kao njihova smjesa. Smjesa koja sadrži jednake omjere enantiomera zove se “racemična smjesa”.
Spojevi ovog izuma mogu imati jedno ili više središta asimetrije; zbog toga se takovi spojevi mogu proizvesti kao pojedinačni (R)- ili (S)-stereoizomeri ili kao njihova smjesa. Na primjer, ako su supstituenti R3 i R4 u spoju formule (I) različiti, tada je ugljik na kojeg su oni vezani središte asimetrije i spoj formule (I) može postojati kao (R)- ili (S)-stereoizomer. Ako nije navedeno drugačije, opis ili naziv pojedinačnog spoja u opisu i u patentnim zahtjevima uključuje obadva pojedinačna enantiomera i njihove smjese, racemične ili drugačije. Metode za određivanje stereokemije i rastavljanje stereomera poznate su u struci (vidi raspravu u 4. poglavlju knjige “Advanced Organic Chemistry”, 4, izdanje, J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992).
“Farmaceutski prihvatljivo pomoćno sredstvo” znači pomoćno sredstvo koje se upotrebljava za pripravljanje farmaceutskog sastava i koje je općenito sigurno, netoksično i nije nepoželjno biološki, niti na neki drugi način, a uključuje pomoćno sredstvo koje je prihvatljivo za upotrebu kako u veterini tako također i u humanoj medicini. “Farmaceutski prihvatljivo pomoćno sredstvo”, kako se rabi u opisu i u patentnim zahtjevima, uključuje jednu i više takovih pomoćnih sredstava.
“Farmaceutski prihvatljiva sol” spoja znači sol koja je farmaceutski prihvatljiva i koja pokazuje željeno farmaceutsko djelovanje izvornog spoja. Takove soli uključuju:
(1) kiselinske adicijske soli nastale s anorganskim kiselinama kao što su klorovodočna kiselina, bromovodična kiselina, sumporna kiselina, dušična kiselina, fosforna kiselina i slično; ili soli nastale s organskim kiselinama kao što je octena kiselina, propionska kiselina, heksanska kiselina, ciklopentanpropinska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, mliječna kiselina, malonska kiselina, sukcinska kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, 3-(4-hidroksibenzoil)benzojeva kiselina, cinaminska kiselina, bademova kiselina, metan-sulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etan-disulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, 4-klorbenzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 4-toluoensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2.2.2]okt-2-en-1-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 4,4’-metilen-bis-(3-hidroksi-2-en-1-karboksilna kiselina), 3-fenilpropinska kiselina, trimetiloctena kiselina, terc.butiloctena kiselina, laurilsulfonska kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftojeva kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina i slično; ili
(2) soli nastale kad je kiselinski proton prisutan u izvornom spoju ili je nadomješten s metalnim ionom, npr. s ionom alkalijskog metala, ionom zemno alkalijskog metala, ili aluminijevim ionom; ili odgovara organskoj bazi kao što je etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trimetamin, N-metilglukamin, i slično.
“Otpusna skupina” ima značenje koje je u organskoj kemiji sinteze obično povezano s atomom ili skupinom koja se može zamijeniti s nukleofilom i uključuje halogen, alkansulfoniloksi, ester, ili amino, kao što je klor, brom, jod, mesiloksi, tosiloki, trifluorsulfoniloksi, metoksi, N,O-dimetilhidroksilamino i slično.
“Pred-lijekovi” znače svaki spoj koji oslobađa aktivan sastojak izvornog lijeka formule (I) in vivo kad se takav predlijek daje sisavcu. Predlijekovi spoja formule (I) pripravljaju se modifikacijom funkcionalnih skupina prisutnih i spoju formule (I) na takav način da se modifikacije mogu odcijepiti in vivo čime se oslobodi izvorni spoj. Predlijekovi uključuju spojeve formule (I) u kojoj je hidroksi, sulfhidril ili amino skupina u spoju (I) vezana na bilo koju skupinu koja se može odcijepiti in vivo čime se dobije slobodna hidroksilna, amino ili sulfhidrilna skupina. Primjeri predlijekova uključuju ali nisu ograničeni samo na estere (npr. acetatne, formatne i benzoatne derivate), karbamate (npr. N,N-dimetilamino-karbonil) hidroksi funkcionalnih skupina u spojevima formule (I) i slično.
“Liječenja” ili “tretman” bolesti uključuje:
(1) prevenciju bolesti, tj. sprečavanje razvoja kliničkih simptoma bolesti u sisavca izloženog ili sklonog bolesti, koji međutim još ne opaža ili pokazuje simptome bolesti,
(2) inhibiciju bolesti, tj. sprečavanje ili smanjenje razvoja bolesti ili njenih kliničkih simptoma, ili
(3) oslobađanje od bolesti, tj. izazivanje regresije bolesti ili kliničkih simptoma.
“Terapeutski učinkovita količina” znači količinu spoja koja je, data sisavcu za liječenje bolesti, dovoljna za provedbu takovog liječenja bolesti. “Terapeutski učinkovita količina” se mijenja ovisno o spoju, bolesti i njenoj ozbiljnosti, te o starosti, težini, itd., liječenog sisavca.
Nazivlje upotrijebljeno u ovoj patentnoj prijavi općenito se temelji na preporukama JUPAC-a, npr. spoj formule (I) u kojoj T i U predstavljaju dušik, n i m su 1, R, R1, R2 i R3 predstavljaju vodik, R4 je 1-metil-etil, E je -C(O)NH-, F je veza, Q je -CH2-, Ar je fenil, Ar1 je 3,4-klorfenil i sterekemija na ugljiku kojeg dodiruju R3 i R4 je RS, nazvan je N-{1(RS)-[4-(3,4-diklorbenzil)-piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}benzamid.
Spoj formule (I) u kojoj T i U predstavljaju dušik, n i m su 1, R, R1, R2 i R3 predstavljaju vodik, R4 je 1,1-dimetiletil, E je -NHC(O)NH-, F je veza, Q je -CH2-, Ar je fenil, Ar1 je 3,4-klorfenil i sterekemija na ugljiku kojeg dodiruju R3 i R4 je RS, nazvan je 1-{1(RS)-[4-(3,4-diklor-benzil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-metilpropil}-3-fenilurea.
Spoj formule (I) u kojoj T i U predstavljaju dušik, n i m su 1, R, R1, R2 i R3 predstavljaju vodik, E je -C(O)NR5, R4 i R5 zajedno tvore 3-pirolino prsten, F je veza, Q je -CH2-, Ar je 4-metilfenil, Ar1 je 3,4-klorfenil i sterekemija na ugljiku kojeg dodiruju R3 i R4 je RS, nazvan je {2(RS)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-1-(4-metilbenzoil)-3-pirolin.
Spoj formule (I) u kojoj T je dušik, U je ugljik, n i m su 1, R, R1, R2 i R3 predstavljaju vodik, R4 je 1-metil-etil, E je -C(O)NH-, F je veza, Q je -CH2-, Ar je 4-metil-fenil, Ar1 je 3,4-klorfenil i sterekemija na ugljiku kojeg dodiruju R3 i R4 je S, nazvan je N-{1(S)-[4-(3,4-diklor-benzil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-metilbenzamid.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Određenim spojevima formule daje se prednost.
[image]
Prednosna skupina spojeva su oni u kojima:
n je 1;
m je 0 ili 1;
F je veza;
Q je alkilenski lanac koji ima od 1 do 6 ugljikovih atoma uključiv ponajprije metilen; i
E je -C(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R6)C(O)N(R5)- ili
-N(R6)C(O)-.
Unutar te prednosne skupine veću prednost daje se spojevima u kojima
R, R1, R2 i R3 predstavljaju vodik; i
E je -C(O)N(R5)-, ponajprije -C(O)NH-.
Drugu još prednosniju skupinu spojeva čine oni u kojima
R, R1, R2 i R3 predstavljaju vodik; i
E je -N(R6)C(O)N(R5)-, ponajprije -NHC(O)NH-.
Unutar te prednosne skupine i skupine još prednosnijih spojeva, posebnu prednost daje se spojevima u kojima T i U predstavljaju dušik.
Drugu skupinu posebno prednosnih spojeva čine oni u kojima T predstavlja dušik, a U je ugljik.
Zatim, drugu skupinu posebno prednosnih spojeva čine oni u kojima T predstavlja ugljik, a U je dušik.
Unutar gornjih prednosnih, još prednosnijih i posebno prednosnih skupina u kojima obadva, T i U, predstavljaju dušik ili gdje T predstavlja dušik, a U je ugljik, najveću prednost daje se spojevima u kojima:
R4 je alkil ili heteroalkil, ponajprije 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, 2-metilpropil, 3-hidroksipropil, 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil, još bolje 1-metiletil ili 1,1-dimetiletil;
Ar je heteroarilni ili arilni prsten, ponajprije piridin-2-il, piridin-3-il, kinolin-3-il ili 5-metiltiofen-2-ilni prsten ili fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroaralkil, alkoksi, acil, -SO2R (gdje R predstavlja alkil, amino ili mono- ili disupstituirani amino), metilendioksi, hidroksi, halo, amino, mono- ili disupstituirani amino, -CONR’R” (gdje su R’ i R” vodik ili alkil), ili -COOH, još bolje fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine metil, metoksi, fluor, klor, dimetilamino, acetil, hidroksi, amino, metilendioksi, -SO2Me, 2-acetilaminoetil, 2-[(R)-amino-3-metilbutiril-amino]etil, 2-aminoetil, aminometil, hidroksimetil, amino-karbonil, -COOH, najbolje, fenil, 4-klorfenil, 3,4-difluor-fenil, 4-metilfenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 4-hidroksifenil, 3,4-metilendioksifenil, 4-metilsulfonil-fenil, 4-[(2-acetil-amino)etil]fenil, 4-{2-[(R)-amino-3-metilbutirilamino]etil}fenil, 4-(2-aminoetil)fenil, 4-(aminometil)fenil, 4-(hidroksimetil)fenil, 3-aminokarbonil-fenil, 3-karboksifenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,5-dimetoksi-fenil, 3,4-dimetoksifenil ili 4-aminofenil; i
Ar1 je heteroarilni ili arilni prsten, ponajprije 1-acetilindol-3-il, 3-metilbenzotiofen-2-il ili 5-nitro-tiofen-3-il, ili fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroaralkil, alkoksi, halo, trifluormetil, nitro, ili mono- ili disupstituirani amino, još bolje fenilni prsten supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine metil, metoksi, klor, fluor, trifluormetil ili nitro, najbolje, 4-nitrofenil, 4-trifluormetilfenil, 4-klorfenil, 3,4-difluorfenil, 2,3-diklorfenil, 3-metil-4-nitrofenil, 3-klor-4-fluorfenil ili 3,4-diklorfenil.
Unutar gornjih prednosnih, još prednosnijih i posebno prednosnih skupina u kojima T predstavlja ugljik i U je dušik, najveću prednost daje se pojevima u kojima:
R4 je alkil ili heteroalkil, ponajprije metil, 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, 2-metilpropil, 3-hidroksi-propil, 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil.
Ar je heteroarilni ili arilni prsten, ponajprije piridin-2-il, piridin-3-il, kinolin-3-il ili 5-metiltiofen-2-ilni prsten ili fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroaralkil, alkoksi, acil, -SO2R (gdje R predstavlja alkil, amino ili mono- ili disupstituirani amino), metilendioksi, hidroksi, halo, amino, mono- ili disupstituirani amino, -CONR’R” (gdje su R’ i R” vodik ili alkil), ili -COOH, još bolje fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine metil, metoksi, fluor, klor, dimetil-amino, acetil, hidroksi, amino, metilendioksi, -SO2Me, 2-acetilaminoetil, 2-[(R)-amino-3-metilbutirilamino]etil, 2-aminoetil, aminometil, hidroksimetil, aminokarbonil, -COOH, najbolje, fenil, 4-klorfenil, 3,4-difluorfenil, 4-metil-fenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 4-hidroksifenil, 3,4-metilendioksifenil, 4-metilsulfonilfenil, 4-[(2-acetil-amino)etil]fenil, 4-{2-[(R)-amino-3-metilbutirilamino]etil}-fenil, 4-(2-aminoetil)fenil, 4-(aminometil)fenil, 4-(hidroksimetil)fenil, 3-aminokarbonilfenil, 3-karboksi-fenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,5-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksifenil ili 4-aminofenil; i
Ar1 je heteroarilni ili arilni prsten, ponajprije 1-acetilindol-3-il, 3-metilbenzotiofen-2-il ili 5-nitro-tiofen-3-il, ili fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroaralkil, alkoksi, halo, trifluormetil, nitro, ili mono- ili disupstituirani amino, još bolje fenilni prsten supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine metil, metoksi, klor, fluor, trifluormetil ili nitro, najbolje, 4-nitrofenil, 4-trifluormetilfenil, 4-klorfenil, 3,4-difluorfenil, 2,3-diklorfenil, 3-metil-4-nitrofenil, 3-klor-4-fluorfenil ili 3,4-diklorfenil.
Unutar gornjih prednosnih skupina, posebno prednosni spojevi su oni spojevi formule I u kojima n i m su 1; F je veza; Q je alkilenski lanac koji ima od 1 do 6 ugljikovih atoma; i E je C(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R6)C(O)N(R5)- ili -N(R6)C(O)-; posebno oni u kojima R, R1, R2 i R3 predstavljaju vodik; E je C(O)N(R5)-; posebno oni u kojima obadva, T i U, predstavljaju dušik; posebno oni u kojima R4 predstavlja alkil ili heteroalkil, a R5 je vodik; posebno oni u kojima Ar i Ar1 predstavljaju aril; posebno oni u kojima R4 je 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, 2-metilpropil, 3-hidroksipropil, 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil; posebno oni u kojima Ar je fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroaralkil, alkoksi, acil, -SO2R (gdje R je alkil, amino ili mono- ili disupstituirani amino), metilendioksi, hidroksi, halo, amino, mono- ili disupstituirani amino, -CONR’R” (gdje su R’ i R” vodik ili alkil), ili -COOH; i Ar1 je fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroaralkil, alkoksi, halo, trifluormetil, nitro, ili mono- ili disupstituirani amino; posebno oni u kojima Ar je fenil, 4-klorfenil, 3,4-difluorfenil, 4-metilfenil, 4-metoksifenil, 4-hidroksi-fenil, 3,4-metilendioksifenil, 4-metilsulfonilfenil, 4-[(2-acetil-amino)etil]fenil, 4-{2-[(R)-amino-3-metilbutiril-amino]etil}fenil, 4-(2-aminoetil)fenil, 4-(aminometil)fenil, 4-(hidroksimetil)fenil, 3-aminokarbonilfenil, 3-karboksi-fenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,5-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksifenil ili 4-aminofenil; i Ar1 je 4-nitrofenil, 4-trifluormetilfenil, 4-klorfenil, 3,4-difluorfenil, 2,3-diklorfenil, 3-metil-4-nitrofenil, 3-klor-4-fluorfenil ili 3,4-diklorfenil; posebno oni u kojima R4 je 1-metiletil; Ar je 4-metilfenil; Ar1 je 3,4-diklorfenil; i Q je metilen; naime N-{1-(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-2-ilmetil]-2-metilpropil}-4-metilbenzamid dihidrokloridna sol; ili oni u kojima R4 je 1,1-dimetiletil; Ar je 4-metilfenil; Ar1 je 3,4-diklorfenil; i Q je metilen; naime N-{1-(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-2-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-4-metilbenzamid dihidrokloridna sol.
Među tim prednosnim spojevima formule I u kojima n i m su 1; F je veza; Q je alkilenski lanac koji ima od 1 do 6 ugljikovih atoma; R, R1, R2 i R3 predstavljaju vodik; E je C(O)N(R5)-; obadva, T i U, predstavljaju dušik; R4 predstavlja alkil ili heteroalkil, a R5 je vodik; posebno prednosni su oni u kojima Ar predstavlja arilni prsten; i Ar1 je heteroarilni prsten; posebno oni u kojima R4 je 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, 2-metilpropil, 3-hidroksi-propil, 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil; posebno oni u kojima Ar je fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroalkil, alkoksi, acil, -SO2R (gdje R je alkil, amino ili mono- ili disupstituirani amino), metilendioksi, hidroksi, halo, amino, mono- ili disupstituirani amino, -CONR’R” (gdje su R’ i R” vodik ili alkil), ili -COOH; i Ar1 je 1-acetilindol-3-il, 3-metil-benzotiofen-2-il ili 5-nitrotiofen-3-il.
Također, prednosni među tim prednosnim spojevima formule I u kojima m i n su 1; F je veza; Q je alkilenski lanac koji ima od 1 do 6 ugljikovih atoma; R, R1, R2 i R3 predstavljaju vodik; E je C(O)N(R5)-; obadva T i U predstavljaju dušik; R4 predstavlja alkil ili heteroalkil, a R5 je vodik, su oni u kojima Ar je heteroarilni prsten; i Ar1 je arilni prsten; posebno oni u kojima R4 predstavlja 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, 2-metilpropil, 3-hidroksi-propil, 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil; posebno oni u kojima Ar je piridin-2-il, piridin-3-il, kinolin-3-il ili 5-metiltiofen-2-il; i Ar1 je fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroaralkil, alkoksi, halo, trifluormetil, nitro, ili mono- ili disupstituirani amino; posebno oni u kojima Ar1 je 4-nitrofenil, 4-trifluor-metilfenil, 4-klorfenil, 3,4-difluorfenil, 2,3-diklorfenil, 3-metil-4-nitrofenil, 3-klor-4-fluorfenil ili 3,4-diklor-fenil.
Među tim prednosnim spojevima formule I u kojima m i n su 1; F je veza; Q je alkilenski lanac koji ima od 1 do 6 ugljikovih atoma; R, R1, R2 i R3 predstavljaju vodik; E je C(O)N(R5)-, prednosni su oni u kojima T predstavlja dušik, a U je ugljik; posebno oni u kojima R4 predstavlja alkil ili heteroalkil, a R5 je vodik; posebno oni u kojima Ar i Ar1 predstavljaju aril; posebno oni u kojima R4 je 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, 2-metilpropil, 3-hidroksi-propil, 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil; posebno oni u kojima Ar je fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroalkil, alkoksi, acil, -SO2R (gdje R je alkil, amino ili mono- ili disupstituirani amino), metilen-dioksi, hidroksi, halo, amino, mono- ili disupstituirani amino, -CONR’R” (gdje su R’ i R” vodik ili alkil), ili -COOH; i Ar1 je fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroaralkil, alkoksi, halo, trifluormetil, nitro, ili mono- ili disupstituirani amino; posebno oni u kojima Ar je fenil, 4-klorfenil, 3,4-difluorfenil, 4-metil-fenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 4-hidroksifenil, 3,4-metilendioksifenil, 4-metilsulfonilfenil, 4-[(2-acetil-amino)etil]fenil, 4-{2-[(R)-amino-3-metilbutirilamino]etil}-fenil, 4-(2-aminoetil)fenil, 4-(aminometil)fenil, 4-(hidroksimetil)fenil, 3-aminokarbonilfenil, 3-karboksi-fenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,5-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksifenil ili 4-aminofenil; i Ar1 je 4-nitrofenil, 4-trifluormetilfenil, 4-klorfenil, 3,4-difluorfenil, 2,3-diklorfenil, 3-metil-4-nitrofenil, 3-klor-4-fluorfenil ili 3,4-diklorfenil; posebno onaj u kojem R4 je 1-metiletil; Ar je 4-metilfenil; Ar1 je 3,4-diklorfenil; i Q je metilen; i koji je nazvan N-{1-(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-metilbenzamid dihidrokloridna sol; ili onaj u kojem R4 predstavlja 1-metiletil; Ar je 4-(2-aminoetil)fenil; Ar1 je 3,4-diklorfenil; i Q je metilen; i nazvan je N-{1-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-il-metil]-2-metilpropil}-4-(2-aminoetil)benzamid dihidrokloridna sol.
Među tim prednosnim spojevima formule I u kojoj m i n predstavljaju 1; F je veza, Q je alkilenski lanac koji ima od 1 do 6 ugljikovih atoma; R, R1, R2 i R3 predstavljaju vodik; E je C(O)N(R5)-; T predstavlja dušik, a U je ugljik; R4 predstavlja alkil ili heteroalkil, a R5 je vodik; prednosni su oni u kojima Ar predstavlja heteroarilni prsten; i Ar1 predstavljaju aril; posebno oni u kojima R4 je 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, 2-metilpropil, 3-hidroksi-propil, 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil; posebno oni u kojima Ar je piridin-2-il, piridin-3-il, kinolin-3-il ili 5-metiltiofen-2-il; i Ar1 je fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroaralkil, alkoksi, halo, trifluormetil, nitro, ili mono- ili disupstituirani amino; posebno oni u kojima Ar1 je 4-nitrofenil, 4-trifluor-metilfenil, 4-klorfenil, 3,4-difluorfenil, 2,3-diklorfenil, 3-metil-4-nitrofenil, 3-klor-4-fluorfenil ili 3,4-diklor-fenil; posebno onaj u kojem R4 je 1-metiletil; Ar je 5-metiltiofen-2-il; Ar1 3,4-diklorfenil; i Q je metilen; i koji je nazvan N-{1-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-5-metiltiofen-2-karboksamid hidrokloridna sol.
Među tim prednosnim spojevima formule I u kojoj m i n predstavljaju 1; F je veza, Q je alkilenski lanac koji ima od 1 do 6 ugljikovih atoma; R, R1, R2 i R3 predstavljaju vodik; E je -C(O)N(R5)-, prednosni su oni u kojima T predstavlja ugljik, a U je dušik; posebno oni u kojima R4 predstavlja alkil ili heteroalkil, a R5 je vodik; posebno oni u kojima Ar predstavlja arilni ili heteroarilni prsten; i Ar1 predstavlja arilni prsten; posebno oni u kojima R4 je 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, 2-metilpropil, 3-hidroksi-propil, 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil; posebno oni u kojima Ar je piridin-2-il, piridin-3-il, kinolin-3-il ili 5-metiltiofen-2-ilni prsten, ili fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroalkil, alkoksi, acil, -SO2R (gdje R je alkil, amino ili mono- ili disupstituirani amino), metilendioksi, hidroksi, halo, amino, mono- ili disupstituirani amino, -CONR’R” (gdje su R’ i R” vodik ili alkil), ili -COOH; i Ar1 je fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroalkil, alkoksi, halo, trifluormetil, nitro, ili mono- ili disupstituirani amino.
Među tim prednosnim spojevima formule I, u kojoj m i n predstavljaju 1; F je veza, Q je alkilenski lanac koji ima od 1 do 6 ugljikovih atoma; E je -C(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R6)C(O)N(R5)- ili -N(R6)C(O)-, posebno prednosni su oni u kojima R, R1, R2 i R3 predstavljaju vodik; E je -N(R6)C(O)N(R5)-; posebno oni u kojima obadva, T i U, predstavljaju dušik; posebno oni u kojima R4 predstavlja alkil ili heteroalkil; a R5 i R6 predstavljaju vodik; posebno oni u kojima Ar i Ar1 predstavljaju aril; posebno oni u kojima R4 je 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, 2-metilpropil, 3-hidroksipropil, 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil; posebno oni u kojima Ar je fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroalkil, alkoksi, acil, -SO2R (gdje R predstavlja alkil, amino ili mono- ili disupstituirani amino),
metilendioksi, hidroksi, halo, amino, mono- ili disupstituirani amino, -CONR’R” (gdje su R’ i R” vodik ili alkil), ili -COOH; i Ar1 je fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroalkil, alkoksi, halo, trifluormetil, nitro, ili mono- ili disupstituirani amino; posebno oni u kojima Ar je fenil, 4-klorfenil, 3,4-difluorfenil, 4-metilfenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 4-hidroksifenil, 3,4-metilen-dioksifenil, 4-metilsulfonilfenil, 4-[(2-acetil-amino)etil]-fenil, 4-{2-[(R)-amino-3-metilbutirilamino]etil}fenil, 4-(2-aminoetil)fenil, 4-(aminometil)fenil, 4-(hidroksimetil)-fenil, 3-aminokarbonilfenil, 3-karboksifenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,5-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksifenil ili 4-aminofenil; i Ar1 je 4-nitrofenil, 4-trifluormetilfenil, 4-klorfenil, 3,4-difluorfenil, 2,3-diklorfenil, 3-metil-4-nitrofenil, 3-klor-4-fluorfenil ili 3,4-diklorfenil; posebno onaj u kojem R4 je 1-metiletil; Ar je 3-metoksifenil; Ar1 je 3,4-diklorfenil; i Q je metilen; naime 1-{1-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2-metil-propil}-3-(3-metoksifenil)urea.
Među tim prednosnim spojevima formule I u kojoj m i n predstavljaju 1; F je veza, Q je alkilenski lanac koji ima od 1 do 6 ugljikovih atoma; R, R1, R2 i R3 predstavljaju vodik; E je -N(R6)C(O)N(R5)-, prednosni su oni u kojima T predstavlja dušik, a U je ugljik; posebno oni u kojima R4 predstavlja alkil ili heteroalkil; a R5 i R6 predstavljaju vodik; posebno oni u kojima Ar i Ar1 predstavljaju aril; posebno oni u kojima R4 je 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, 2-metilpropil, 3-hidroksipropil, 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil; posebno oni u kojima Ar je fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroalkil, alkoksi, acil, -SO2R (gdje R je alkil, amino ili mono- ili disupstituirani amino), metilendioksi, hidroksi, halo, amino, mono- ili disupstituirani amino, -CONR’R” (gdje su R’ i R” vodik ili alkil), ili -COOH; i Ar1 je fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroalkil, alkoksi, halo, trifluormetil, nitro, ili mono- ili disupstituirani amino; posebno oni u kojima Ar je fenil, 4-klorfenil, 3,4-difluorfenil, 4-metilfenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 4-hidroksifenil, 3,4-metilen-dioksifenil, 4-metilsulfonilfenil, 4-[(2-acetil-amino)etil]-fenil, 4-{2-[(R)-amino-3-metilbutirilamino]etil}fenil, 4-(2-aminoetil)fenil, 4-(aminometil)fenil, 4-(hidroksimetil)-fenil, 3-aminokarbonilfenil, 3-karboksifenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,5-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksifenil ili 4-aminofenil; i Ar1 je 4-nitrofenil, 4-trifluormetilfenil, 4-klorfenil, 3,4-difluorfenil, 2,3-diklorfenil, 3-metil-4-nitrofenil, 3-klor-4-fluorfenil ili 3,4-diklorfenil; posebno onaj u kojem R4 je 1-metiletil; Ar je 3-metoksi-fenil; Ar1 je 3,4-diklorfenil; i Q je metilen; naime 1-{1-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2-metil-propil}-3-(3-metoksifenil)urea.
Među tim prednosnim spojevima formule I u kojoj m i n predstavljaju 1; F je veza, Q je alkilenski lanac koji ima od 1 do 6 ugljikovih atoma; R, R1, R2 i R3 predstavljaju vodik; E je -N(R6)C(O)N(R5)-, prednosni su oni u kojima T predstavlja ugljik, a U je dušik; posebno oni u kojima R4 predstavlja alkil ili heteroalkil; a R5 i R6 predstavljaju vodik; posebno oni u kojima Ar i Ar1 predstavljaju aril; posebno oni u kojima R4 je 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, 2-metilpropil, 3-hidroksipropil, 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil; posebno oni u kojima Ar je fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroakil, alkoksi, acil, -SO2R (gdje R predstavlja alkil, amino ili mono- ili disupstituirani amino), metilendioksi, hidroksi, halo, amino, mono- ili disupstituirani amino, -CONR’R” (gdje su R’ i R” vodik ili alkil), ili -COOH; i Ar1 je fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroalkil, alkoksi, halo, trifluormetil, nitro, ili mono- ili disupstituirani amino.
Konačno, prednosni spojevi formule (I) su oni u kojima T predstavlja ugljik, a U je dušik; m i n predstavljaju 1; E je -C(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R6)C(O)N(R5)- ili -N(R6)C(O)-; posebno oni u kojima R, R1, R2 i R3 predstavljaju vodik; i E je -C(O)N(R5)-; posebno oni u kojima R4 predstavlja alkil ili heteroalkil; a R5 je vodik; posebno oni u kojima Ar je arilni ili heteroarilni prsten; i Ar1 predstavlja arilni prsten; posebno oni u kojima R4 je 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, 2-metilpropil, 3-hidroksi-propil, 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil; posebno oni u kojima Ar je piridin-2-il, piridin-3-il, kinolin-3-il ili 5-metiltiofen-2-ilni prsten, ili fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroalkil, alkoksi, acil, -SO2R (gdje R je alkil, amino ili mono- ili disupstituirani amino), metilendioksi, hidroksi, halo, amino, mono- ili disupstituirani amino, -CONR’R” (gdje su R’ i R” vodik ili alkil), ili -COOH; i Ar1 je fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroalkil, alkoksi, halo, trifluormetil, nitro, ili mono- ili disupstituirani amino.
Također, među tim prednosnim spojevima formule I u kojoj T predstavlja ugljik i U je dušik; m i n predstavljaju 1; F je veza; Q je alkilenski lanac; E je -C(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R6)C(O)N(R5)- ili -N(R6)C(O)-; posebno prednosni su oni u kojima R, R1, R2 i R3 predstavljaju vodik; E je -N(R6)C(O)N(R5)-; posebno oni u kojima R4 predstavlja alkil ili heteroalkil; a R5 i R6 predstavljaju vodik; posebno oni u kojima Ar je arilni ili heteroarilni prsten; i Ar1 predstavlja arilni prsten; posebno oni u kojima R4 je 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, 2-metilpropil, 3-hidroksipropil, 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil; posebno oni u kojima Ar je piridin-2-il, piridin-3-il, kinolin-3-il ili 5-metiltiofen-2-ilni prsten, ili fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroalkil,
alkoksi, acil, -SO2R (gdje R je alkil, amino ili mono- ili disupstituirani amino), metilendioksi, hidroksi, halo, amino, mono- ili disupstituirani amino, -CONR’R” (gdje su R’ i R” vodik ili alkil), ili -COOH; i Ar1 je fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroalkil, alkoksi, halo, trifluormetil, nitro, ili mono- ili disupstituirani amino.
Primjeri posebno prednosnih spojeva prema izumu za sada jesu:
N-{1-(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-metilbenzamid dihidrokloridna sol,
N-{1-(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-4-metilbenzamid dihidrokloridna sol,
1-{1-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-3-(3-metoksifenil)urea,
N-{1-(RS)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-3,4-metilendioksibenzamid,
N-{1-(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-4-metilsulfonilbenzamid dihidrokloridna sol,
N-{1-(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-4-acetilbenzamid dihidrokloridna sol,
N-{1-(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-4-dimetilaminobenzamid dihidrokloridna sol,
N-{1-(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-5-metiltiofen-2-karboksamid dihidrokloridna sol,
N-{1-(RS)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-4-metoksibenzamid,
N-{1-(RS)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-3-cijanobenzamid,
N-{1-(RS)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-3,4-difluorbenzamid,
N-{1-(RS)-[3-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-metilbenzamid dihidrokloridna sol,
N-{4-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-1-[4-(2-acetilaminoetil)]benzamid dihidrokloridna sol,
4-[2-(2-(R)-amino-3-metilbutirilamino)etil)]-N-{1-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-benzamid dihidrokloridna sol,
N-{4-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-1-[4-(2-aminoetil)]benzamid dihidrokloridna sol,
N-{4-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-1-(4-aminometil)benzamid dihidrokloridna sol,
1-{1-(RS)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-3-(3-aminokarbonilfenil)urea,
N-{4-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-1-kinolin-3-karboksamid dihidrokloridna sol,
1-{1-(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-3-(3-karboksifenil)urea,
1-{1-(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-3-(3-aminokarbonilfenil)urea,
1-{1-(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-3-(3,5-dimetoksifenil)urea dihidrokloridna
sol,
1-{1-(RS)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-3-(3,4-dimetoksifenil)urea,
N-{1-(RS)-[4-(4-klorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-metilbenzamid,
N-{1-(RS)-[4-(4-nitrobenzil)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-metilbenzamid,
N-{1-(RS)-[4-(3,4-difluorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-metilbenzamid,
N-{1-(RS)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-4-metil-benzamid,
N-{1-(RS)-[4-(2,3-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-metil-benzamid,
N-{1-(RS)-[4-(3-metil-4-nitrobenzil)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-metilbenzamid,
N-{1-(RS)-[4-(3-klor-4-fluorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-metilbenzamid,
N-{1-(R)-[4-(3-klor-4-fluorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-4-metilbenzamid,
N-{1-(R)-[4-(3-metilbenzotiofen-2-ilmetil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-4-metilbenzamid,
N-{1-(R)-[4-(1-acetilindol-3-ilmetil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-4-metilbenzamid,
N-{1-(R)-[4-(5-nitrotiofen-3-ilmetil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-4-metilbenzamid,
N-{1-(R)-[4-(4-nitrobenzil)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-metilbenzamid,
N-{4-(R)-[4-(4-nitrobenzil)piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-1-piridin-2-karboksamid dihidrokloridna sol,
N-{4-(R)-[4-(4-nitrobenzil)piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-1-piridin-2-karboksamid,
N-{4-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-1-kinolin-3-karboksamid,
1-{1-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-3-(3-metoksifenil)urea,
N-{4-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-1-(3-metil)tiofen-2-karboksamid dihidrokloridna sol,
N-{4-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-1-[4-(2-aminoetil)]benzamid dihidrokloridna
sol,
N-{4-(RS)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-1-(4-metil)benzamid,
N-{4-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-1-(4-metil)benzamid dihidrokloridna sol,
N-{4-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-1-(4-metilsulfonil)benzamid,
N-{4-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-1-(5-metiltiofen-2-karboksamid dihidrokloridna sol,
N-{4-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-1-(4-hidroksimetil)benzamid,
1-{1-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-3-(3-metoksifenil)urea trifluoracetatna sol,
1-{1-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-3-(3,4,5-trimetoksifenil)urea,
1-{1-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-3-(3,4,5-trimetoksifenil)urea,
1-{1-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-3-(3-metilsulfonilaminofenil)urea,
1-{1-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-3-(3-acetilaminofenil)urea,
1-{1-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-3-(3-N-metilsulfonil-N-metilaminofenil)urea,
1-{1-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-3-(3-dimetilaminosulfonilaminofenil)urea.
Spojevi predloženog izuma mogu se proizvesti na brojne načine koji su stručnjacima poznati. Prednosne metode uključuju, ali nisu ograničene samo na opće postupke sinteze opisane u nastavku.
Polazni materijali i reagenti upotrijebljeni za pripravljanje ovih spojeva su dostupni od komercijalnih dobavljača kao što su Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemie, ili Sigma (St. Louis, Missouri, USA) ili su proizvedeni metodama koje su stručnjacima poznate, po postupcima koji su opisani u literaturi kao što je Fieser & Fieser: Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1-17 (John Wiley & Sons, 1991); Rodd: Chemistry of Carbon Compounds, Vol. 1-5 i Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Vol. 1-40 (John Wiley & Sons, 1991), March: Advanced Organic Chemistry (John Wiley & Sons, 1992), i Larock: Comprehensive Organic Transformations (VHC Publishers Inc., 1989). Ove sheme predstavljaju samo ilustraciju nekih metoda po kojima se mogu sintetizirati spojevi ovog izuma, i mogu se učiniti razne modifikacije tih shema, a stručnjacima se preporuča da uzmu u obzir ovaj opis.
Polazni materijali i intermedijati reakcije mogu se izolirati i očistiti po želji uobičajenim postupcima, koji uključuju ali nisu ograničeni samo na filtraciju, destilaciju, kristalizaciju, kromatografiju i slično. Takovi materijali mogu se karakterizirati na uobičajen način, uključiv fizičke konstante i spektralne podatke.
Sinteza spojeva formule (I)
Općenito, spojevi formule (I) u kojoj su m, n, R, R1, R2, R3, R4, R5, Q i Ar1 definirani kao gore, proizvedeni su iz aminoalkilnih derivata formule II(a-c) i karboksi-alkilnih derivata formule II(d-f) kako je prikazano dolje na slici 1.
[image]
Sinteza spojeva formule II(a-f) i njihova pretvorba u spojeve formule (I) opisana je u pojedinostima u shemama A-E i F-J.
Sinteza spojeva formule II(a-f)
Spojevi formule IIa u kojoj n je 1 ili 2, m je najmanje 1, a R, R1, R2, R3, R4, R5, Q i Ar1 definirani kao gore, proizvedeni su kako je prikazano dolje u shemi A.
[image]
Općenito, spojevi formule IIa proizvedeni su u dva stupnja, najprije pretvorbom spoja formule 1 ili 2 u N-zaštićeni aminoalkilni derivat formule 3 metodom (a) ili metodom (b), i zatim odstranjivanjem amino zaštitne skupine u spoju 3, kako je dolje opisano u pojedinostima.
Priprava spojeva formule 3
Metoda (a)
Po metodi (a) N-zaštićeni aminoalkilni derivat formule 3, u kojoj PG predstavlja amino zaštitnu skupinu (npr. terc.butoksikarbonil (BOC), benziloksikarbonil (CBZ), benzil i slično), proizveden je reakcijom spoja formule 1 sa spojem formule 4
PG-N(R5)CR3R4(CHR)m-1X
4
u kojoj X predstavlja aldehid (-CHO), keton (-C(O)R gdje R predstavlja alkil), karboksi (-COOH) ili reaktivan karboksi derivat npr. kiselinski halid. Primijenjeni reakcijski uvjeti ovise o naravi skupine X. Ako je X aldehidna ili keto skupina, reakcija se provodi pod uvjetima reakcije reduktivnog aminiranja, tj. u prisutnosti prikladnog redukcijskog sredstva (npr. natrijevog cijanoborhidrida, natrijevog triacetoksiborhidrida, i slično) i organske kiseline (npr. ledena octena kiselina, trifluoroctena kiselina i slično) pri sobnoj temperaturi, čime se izravno dobije 3. Prikladna otapala za reakciju su halogenirani ugljikovodici (npr. 1,2-dikloretan, kloroform i slično). Ako je X karboksi skupina, reakciju se provodi u prisutnosti prikladnog sredstva za vezanje (npr. N,N-dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid, i slično) u prikladnom organskom otapalu (npr. metilen klorid, tetrahidrofuran i slično) čime se dobije amidni intermedijat. Readukcija amidnog intermedijata s prikladnim redukcijskim sredstvom (npr. diboran, litij-aluminijev hidrid, i slično) u eterskom organskom otapalu, kao što je eter ili tetrahidrofuran, daje zatim spoj formule 3. Ako X predstavlja kiselinski derivat, kao što je kiselinski klorid, reakciju se provodi u prisutnosti prikladne baze kao što je trietilamin, piridin u organskom otapalu (npr. metilen klorid, diklormetan, N,N-dimetil-formamid, i slično), čime se dobije amidni intermedijat koji se reducira u odgovarajući spoj formule 3 kako je gore opisano.
Općenito, spojevi formule 4 su komercijalno dostupni ili se oni mogu proizvesti metodama koje su dobro poznate u organskoj kemiji. Neki primjeri tih postupaka prikazani su i opisani dolje u pojedinostima.
[image]
(i) Aldehid 4 (X je -CHO), gdje m-1 je 0, proizveden je na uobičajen način iz odgovarajuće prirodne ili ne-prirodne α-amino kiseline formule 4, u kojoj m-1 je 0, a X je karboksi skupina, redukcijom karboksi skupine u aldehidnu skupinu s prikladnim redukcijskim sredstvom kao što je DIBAL-H®. Aldehid formule 4, u kojoj m-1 je 1 ili 2 može se proizvesti, po želji, iz aldehida ili ketona (X je -COR gdje R je alkil) formule 4, u kojoj m-1 je 0, pod uvjetima Wittigove reakcije. Na primjer, aldehid 4, u kojem m-1 je 0 i R je vodik ili alkil, proizveden je kondenzacijom odgovarajućeg aldehida formule 4, u kojoj m-1 je 0 s Wittigovim reagentom deriviranim od klormetil metil etera, zatim kiselom hidrolizom dobivenog enola eterskog intermedijata. Aldehid 4, u kojem m-1 je 2 i R je vodik ili alkil, može se proizvesti kondenzacijom odgovarajućeg aldehida ili ketona 4,u kojem m-1 je 0, s Wittigovim reagentom deriviranim od bromacetata ili 2-brompropionata, zatim sekvencnom redukcijom dvostruke veze i esterske skupine u krajnji α,β-nezasićeni esterski intermedijat. Dvostruka veza se reducira pod uvjetima reakcije hidrogeniranja, a esterska skupina se reducira u aldehidnu skupinu s redukcijskim sredstvom kap što je DIBAL-H®. Keton formule 4, u kojoj m-1 je 0, može se proizvesti iz α-amino kiselina formule 4 pretvorbom α-amino kiselina 4 u Weinrebov amid, zatim obradom s organometalnim reagentom kao što je Grignardov reagent ili organo-litijevim reagentom formule RMgBr ili RLi (gdje R predstavlja alkilnu skupinu).
Općenito, obje vrste amino kiselina, prirodne i ne-prirodne, komercijalno su dostupne od tvrtki kao što su Aldrich i Bachem. Primjeri ne-prirodnih amino kiselina uključuju homoserin, homocistein, N-α-metilarginin, norleucin, N-metilizoleucin, fenilglicin, hidroksiprolin, piroglutamin, ornitin, 2-aminoizomaslačnu kiselinu, 2-aminomaslačnu kiselinu, α-cikloheksilalanin, 3-(1-naftil)-alanin, 3-(2-naftil)alanin, citrulin, pipekolinsku kiselinu, piperazinsku kiselinu, 4-klorfenilalanin, 4-fluorfenilalanin i sarkozin. Sintezu α-amino kiselina 4, gdje R3 i R5 zajedno tvore morfolino prsten i tiomorfolino prsten i R4 je vodik, opisali su Kogami, Y., Okawa, K., Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 2963, (1987).
(ii) Spojevi formule 4, u kojoj X predstavlja karboksi skupinu i m-1 je >0, mogu se proizvesti iz odgovarajućeg aldehida formule 4 (X je -CHO), proizvedenog na gore opisan način (i), oksidacijom aldehidne skupine s prikladnim oksidacijskim sredstvom (npr. kalijev permanganat i slično). Alternativno, oni se mogu proizvesti iz α,β-nezasićenih estera dobivenih Wittigovom reakcijom, vidi gore (i), redukcijom dvostruke veze i zatim hidrolizom esterske skupine metodama koje su dobro poznate u struci.
(iii) Spojevi formule 4, u kojoj X predstavlja -C(O)R (gdje R je alkil) i m-1 je 0, 1 ili 2, mogu se proizvesti alkiliranjem odgovarajućeg aldehida formule 4 (X je -CHO) s Grignardovim reagentom i zatim oksidacijom dobivenog alkohola s prikladnim oksidacijskim sredstvom kao što je piridinijev dikromat i slično. Alternativno, oni se mogu proizvesti iz odgovarajuće kiseline formule 4 kako je opisano gore u (i).
(iv) Spojevi formule 4, u kojoj X predstavlja kiselinski derivat, npr. kiselinski klorid, mogu se proizvesti iz odgovarajućih kiselina formule 4 (X je -COOH), proizvedenih kako je opisano gore u (iii), kloriranjem karboksi skupine s prikladnim sredstvom za kloriranje (npr. oksalil klorid, tionil klorid i slično) u prikladnom organskom otapalu kao što je metilen klorid i slično.
Alternativno, spoj formule 3 može se proizvesti izravno reakcijom spoja formule 1 sa sredstvom za alkiliranje formule 5
PG-N(R5)CR3R4(CHR)mY
5
u kojoj Y predstavlja otpusnu skupinu, pod uvjetima alkiliranja kao što je halo (npr. klor, brom ili jod) ili sulfoniloksi skupina (npr. metilsulfoniloksi ili 4-metil-fenilsulfoniloksi ili trifluormetilsulfoniloksi). Reakcija se provodi u prisutnosti baze kao što je natrijev karbonat, natrijev hidrid, trietilamin i slično. Prikladna otapala jesu aprotonska organska otapala kao tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid i slično.
Općenito, spojevi formule 5, u kojoj Y predstavlja halo ili sulfoniloksi skupinu, mogu se proizvesti iz spojeva formule 4 redukcijom aldehida, ketona ili karboksi skupine u alkohol, zatim obradom s prikladnim sredstvom za halogeniranje (npr. tionil klorid, tionil bromid, ugljikov tetrabromid u prisutnosti trifenilfosfina i slično) ili sa sredstvom za sulfoniranje (npr. metilsulfonil klorid, para-toluensulfonil klorid i triflinski anhidrid). Prikladna aldehidna, ketonska ili karboksi redukcijska sredstva uključuju litij-aluminijev hidrid, bor i slično.
U nekim slučajevima spoj formule IIc može se proizvesti reakcijom spoja formule 1 s konjugiranim nitro-olefinom pod uvjetima Michaelove adicije, zatim redukcijom nitro skupine pod standardnim uvjetima reakcije hidrogeniranja. Konjugirani nitro-olefini su komercijalno dostupni ili se mogu proizvesti postupcima poznatim iz literature, vidi npr. Corey, E.J. et al., J. Am. Chem. Soc., 100 (19), 8294-5, (1978). Opis sinteze N-alkilamino-piperazina formule IIa po toj metodi dat u pojedinostima u primjeru 2.
Metoda (b)
Po metodi (b) N-zaštićeni aminoalkilni derivat formule 3 proizveden je reakcijom spoja formule 2 sa spojem formule 6
Ar1-Q-J
6
(gdje J predstavlja skupinu X ili Y kako je gore definirana) primjenom reakcijskih uvjeta opisanih gore za metodu (a). Metoda (b) posebno je prikladna za pripravljanje spojeva formule IIa gdje Q sadrži amido ili karbonilnu skupinu.
Općenito, spojevi formule 6 su komercijalno dostupni ili se mogu proizvesti metodama koje su dobro poznate u struci. Na primjer, aralkilni halidi i aralkilne kiselina kao benzil bromid, 3,4-diklorbenzil bromid, feniloctena kiselina i 2-fenilpropionska kiselina komercijalno su dostupne. Ostali se mogu proizvesti iz prikladnih polaznih materijala kao što je feniloctena kiselina, fenilpropanol, 2-piridinetanol, nikotinska kiselina, itd., i zatim postupcima opisanim za sintezu spojeva formula 4 i 5 po gornjoj metodi (a). Spojevi formule 6, u kojoj Q predstavlja alkilenski lanac prekinut s amido skupinom i J je halo ili sulfoniloksi skupina, mogu se proizvesti slijedećim postupkom opisanim u U.S. patentnu br. 4,880,808.
Pretvorba spojeva formule 3 u spojeve formule IIa
U stupnju 2, N-zaštićeni aminoalkilni derivati 3, dobiveni u stupnju 1 metodom (a) ili (b) pretvaraju se u spoj formule IIa odstranjivanjem amino zaštitne skupine. Primijenjeni uvjeti ovise o naravi zaštitne skupine. Na primjer, ako je zaštitna skupina terc.butoksikarbonilna skupina, ona se odstranjuje pod uvjetima reakcije kisele hidrolize, dok se benzilna skupina odstranjuje pod uvjetima reakcije katalitičkog hidrogeniranja.
Spoj formule IIa u kojoj je R5 različit od vodika, može se proizvesti po želji alkiliranjem odgovarajućeg spoja formule IIa u kojoj R5 predstavlja vodik, sa sredstvom za alkiliranje R5Y, gdje Y predstavlja otpusnu skupinu, pod uvjetima alkiliranja, primjenom reakcijskih uvjeta opisanih za metodu (a) u shemi A.
Spojevi formule 1 i 2 proizvedeni su kako je dolje prikazano reakcijom piperazina ili homopiperazina formule 7 sa spojem formule 6 ili 4 ili 5, zatim odstranjivanjem amino zaštitne skupine, primjenom reakcijskih uvjeta opisanih gore za metodu (a).
[image]
Piperazini i homopirazini formule 7, kao piperazin, 2- ili 3-metilpiperazini, homopiperazin, su komercijalno dostupni. Piperazini 7 mogu se također proizvesti slijedećim postupcima opisanim u Europskoj patentnoj publikaciji br. 0,068,544 i U.S. patentu br. 3,267,104. Opis sinteze spoja formule 1, u kojoj n je 1, po toj metodi, dat je u pojedinostima u primjerima 1, 5 i 7.
Priprava spojeva formule IIb
Spoj formule IIb, u kojoj m je najmanje 1, a n, R, R1, R2, R3, R4, R5, Q i Ar1 su definirani kao u sažetku izuma, može se proizvesti iz spoja formule 8, u kojoj n je 0, 1 ili 2, kako je prikazano dolje u shemi B.
[image]
Općenito, aminoalkilni derivat formule IIb proizveden je reakcijom spoja formule 8 sa spojem formule 4 ili 5 (vidi shemu A), čime se dobije N-zaštićen aminoalkilni derivat formule 9, zatim odstranjivanjem amino zaštitne skupine. Pretvorba spoja formule 8 u spoj formule IIb provedena je pod reakcijskim uvjetima opisanim za metodu (1) u gornjoj shemi A.
Spojevi formule 8, u kojoj n je 0, 1 ili 2, mogu se proizvesti poznatim reakcijama iz prikladno N-zaštićenih pirolidinona, piperidinona ili 4-keto-oktahidroazepina. Neki primjeri takovih postupaka su opisani u nastavku:
(i) Spojevi formule 8, u kojoj n je 0 ili 1, a Q je alkilenski lanac mogu se proizvesti reakcijom prikladnog N-zaštićenog 3-pirolidinona ili N-zaštićenog 4-piperidinona, s Wittigovim reagentom Br-(Ph)3P+-alkilen-Ar1, čime se dobije alkenski intermedijat. Redukcijom olefinske veze, zatim odstranjivanjem N-zaštitne skupine dabiju se zatim spojevi formule 8.
4-hidroksipiperidini, 3-pirolidinoli, 3-pirolidinoni i 4-piperidinoni su komercijalno dostupni. 4-keto-oktahidro-azepin se može proizvesti poznatim postupcima iz 2,4-diketo-N-benzilheksahidroazepina ((vidi Hong Hu G. i Erik Jagdmann Jr., Tet. Lett., 36(21), 3659-62 (1995)).
Detaljan opis sinteze spojeva formule IIb tom metodom dat je u primjerima 3 i 4.
Priprava spojeva formule IIc
Spoj formule IIc u kojoj m je 0 ili 1, R3 je vodik i n, R, R1, R2, R4, R5, Q i Ar1 su definirani kao u sažetku izuma, mogu se proizvesti iz spoja formule 14 ili 10, kako je prikazano u donjoj shemi C:
[image]
Spoj formule IIc, u kojoj m je 1, može se proizvesti kako je prikazano u metodi (a) reakcijom spoja formule 10 s fosfonat ilidom formule 11 pod uvjetima Wittigove reakcije, tj. u prisutnosti jake ne-nukleofilne baze (npr. natrijevog hidrida, natrijevog amida i slično) i u prikladnom aprotonskom organskom otapalu (npr. tetrahidrofuran i slično), čime se dobije α,β-nezasićen ester formule 12. α,β-nezasićen ester formule 12 pretvori se u odgovarajući alkoholni derivat 13a (m = 1), najprije pretvorbom 12 u aldehid, zatim obradom s organometalnim reagentom kao što je Grignardov reagent ili organolitijevim reagentom formule R4MgBr ili R4Li. Dvostruku vezu se reducira pod uvjetima reakcije hidrogeniranja, a estersku skupinu se reducira u aldehidnu skupinu s prikladnim redukcijskim sredstvom kao što je DIBAL-H®. Alkohol 13a se zatim pretvori u spoj formule IIc oksidacijom alkoholne skupine u ketonsku skupinu, zatim obradom s aminom formule NH(R5) pod uvjetima reakcije reduktivnog aminiranja. Reakcija oksidacije se provodi s prikladnim oksidacijskim reagentima kao što je piridinijev dikromat u aprotonskom otapalu kao što je dimetilformamid i slično.
Spoj formule IIc u kojoj m je 0, može se proizvesti kako je prikazano u metodi (b) iz spoja 14 pretvorbom 14 u odgovarajući alkoholni derivat 13b (m je 0) redukcijom esterske skupine u aldehid, zatim obradom s prikladnim organometalnim reagentom. Spoj 13a se zatim pretvori u spoj IIc u gdje m je 0, provedbom stupnjeva oksidacije i redukcijskog aminiranja primjenom gore opisanih reakcijskih uvjeta. Spojevi formule IIc u kojoj m je 0 mogu se također proizvesti postupkom opisanim u PCT patentnoj prijavi br. WO 92/12128.
Spojevi formule 10, u kojoj n je 0, 1 ili 2, proizvedeni su N-alkiliranjem 3-pirolidona, 4-piperidona ili 4-keto-oktahidroazepina, sa spojem formule Ar1-Q-Y, gdje Y predstavlja otpusnu skupinu pod uvjetima alkilranja koji su gore opisani za metodu (a) (2) u shemi A.
Spojevi formule 14 (n = 1) proizvedeni su N-alkiliranjem etil izonipekotata sa spojem formule Ar1-Q-Y gdje Y predstavlja otpusnu skupinu, pod uvjetima alkiliranja koji su opisani za metodu (a) u shemi A.
Detaljan opis sinteze spoja formule IIc u kojoj m je 0 ili 1 dat je u primjerima 9 i 10.
Priprava spojeva formula IId i IIe
Karboksialkilni derivati formule IId (U = N) i IIe (C = C) u kojoj su m, n, R, R1, R2, R3, R4, Q i Ar1 definirani kao sažetku izuma, mogu se proizvesti iz spoja formule 1 ili 8, kako je prikazano dolje u shemi D.
[image]
Karboksi derivat formule IId ili IIe proizveden je kako je gore prikazano reakcijom spoja formule 1 ili 8 sa sredstvom za alkiliranje formule 15, u kojoj Y predstavlja halo ili sulfoniloksi skupinu, zatim hidrolizom esterske skupine. Reakcija alkiliranja provedena je pod prethodno opisanim reakcijskim uvjetima ((vidi shemu A, metoda (a)). Hidroliza esterske skupine provedena je u prisutnosti vodene baze (npr. natrijevog hidroksida, litijevog hidroksida i slično) u alkoholnom organskom otapalu kao što je metanol, etanol, i slično. Reakcija se odvija pri sobnoj temperaturi ili uz grijanje. Alternativno, karboksietilni derivat formule IId ili IIe u kojoj R3 predstavlja vodik, proizveden je reakcijom spoja formule 1 ili 8 s α,β-nezasićenim esterom formule 16 pod uvjetima reakcije Michaelove adicije, tj. u prisutnosti prikladne baze kao što je metoksid i u protonskom organskom otapalu (npr. metanol, etanol i slično) čime se dobije 3-propionatni derivat formule 17a ili 17b. Zatim se hidrolizom esterske skupine u 17a ili 17b dobije odgovarajući derivat karboksietila formule IId ili IIe gdje R3 predstavlja vodik.
Spojevi formule 1 ili 8 proizvedeni su postupkom opisanim prethodno u shemama A i B. Spojevi formule 15 i 16 su komercijalno dostupni ili se mogu proizvesti metodama poznatim u struci. Na primjer, halo kiseline i α,β-nezasićen ester kao metil 2-brom-2-metilpropionat, metil 2-brompropionat, metil 3-brompropionat, metil α-bromfenil-acetat, metil metakrilat su komercijalno dostupni. Detaljan opis sinteze karboksietilpiperazina formule IId tom metodom dat je u primjeru 6.
Priprava spojeva formule IIf
Karoksialkilni derivat formule IIf u kojoj su n, m, R1, R2, R3, R4, Q i Ar1 definirani kao sažetku izuma, mogu se proizvesti iz spoja formule 17 ili 18, kako je dolje prikazano u shemi E.
[image]
Karoksialkilni derivat formule IIf može se proizvesti reakcijom spoja formule 10 ili 18 s Wittigovim reagentom formule Br-(Ph3P)(CHR)mCR3R4CO2Et, zatim redukcijom dvostruke veze i hidrolizom esterske skupine u kiselinu u dobivenom nezasićenom esteru 19, kako je prethodno opisano. Alternativno, spojevi formule IIf mogu se proizvesti iz 18 (gdje R predstavlja vodik ili alkil), zatim postupkom opisanim za sintezu spoja 4 u kojem X predstavlja karboksi, prema shemi A, metoda (a).
Spojevi formule 18 mogu se proizvesti iz spojeva formule 14 metodama koje su dobro poznate u struci.
Spojevi formule II(d-f) su upotrijebljeni za sintezu spoja formule (I) u kojoj E predstavlja inverzni amid, tj. -N(R6)CO-.
Sinteza spojeva formule (I) iz spojeva formula II(a-f)
Spojevi formule (I) proizvedeni su iz spojeva formule II(a-f) kako je opisano dolje u shemama F - J.
Spojevi formule (I) u kojoj E predstavlja -C(O)N(R6)- proizvedeni su kako je opisano dolje u shemi F:
[image]
Spoj formule (I) u kojoj E predstavlja amidnu skupinu može se proizvesti
(i) reakcijom spoja formule II(a-c) s reagentom za aciliranje Ar-F-C(O)L, gdje L predstavlja otpusnu skupinu, pod uvjetima aliciranja, kao što je halo (posebno Cl ili Br) ili imidazolid. Prikladna otapala za reakciju uključuju aprotonska polarna otapala (npr. diklormetan, THF, dioksan i slično). Ako se kao sredstvo za aciliranje koristi kiselinski halogenid, reakcija se provodi u prisutnosti ne-nukleofilne organske baze (npr. trietilamina ili piridina, ponajprije piridina); ili
(ii) grijanjem spoja formule II(a-c) s kiselinskim anhidridom. Prikladna otapala za reakciju jesu tetrahidro-furan, dioksan i slično. Detaljan opis pretvorbe spojeva formule IIa i IIb u spojeve formule (I) u kojoj n je 1 i E predstavlja -C(O)NH-, dat je u primjerima 1, 3, 4, 5 i 10.
Spojevi formule (I) u kojoj E je -N(R6)C(O)N(R5)- ili -N(R6)C(S)N(R5)- proizvedeni su kako je opisano dolje u shemi G:
[image]
Spoj formule (I) u kojoj E predstavlja skupinu uree/tiouree može se proizvesti:
(i) reakcijom spoja formule II(a-c) sa sredstvom za aktiviranje kao što je karbonil diimidazol/tiokarbonil diimidazol, zatim nukleofilnim premještanjem imidazolne skupine s primarnim ili sekundarnim aminom. Reakcija se odvija pri sobnoj temperaturi. Prikladna otapala uključuju polarna organska otapala (npr. tetrahidrofuran, dioksan i slično);
(ii) reakcijom spoja formule II(a-c) s karbamoil/ tiokarbamoil halidom. Reakcija se odvija uprisutnosti ne-nukleofilne organske baze. Prikladna otapala za reakciju jesu diklormetan, 1,2-dikloretan, tetrahidrofuran ili piridin; ili
(iii) reakcijom spoja formule II(a-c) s izocijanat/ izotiocijanatom u aprotonskom organskom otapalu (npr. benzenu, tetrahidrofuranu, dimetilformamidu i slično).
Detaljan opisi pretvorbe spoja formule IIa u spoj formule (I) u kojoj n je 1 i E je -NHC(O)NH- ili
-N(R6)C(S)N(R5)- dat je u primjerima 2 i 8. Detaljan opis pretvorbe spoja formule IIc u kojoj m je 0 u spoj formule (I) u kojoj E je -NHC(O)- dat je u primjeru 9.
Spojevi formule (I) u kojoj E je -SO2N(R5)- proizvedeni su kako je opisano dolje u shemi H:
[image]
Spoj formule (I) u kojoj E je sulfonamido skupina može se proizvesti reakcijom spoja formule II(a-c) sa sulfonil halidom, primjenom reakcijskih uvjeta opisanih za metodu (i) u shemi F. Sulfonil halidi su komercijalno dostupni ili se mogu proizvesti metodama kao što su one koje su opisane u (1) Langer, R. F.; Can. J. Chem. 61, 1583-1592, (1983); (2) Aveta, R. et al., Gazetta Chimica Italiana, 116, 649-652, (1986); (3) King, J. F. i Hillhouse, J. H., Can. J. Chem. 54, 498, (1976); i (4) Szymonifka, M. J. i Heck, J. V., Tet. Lett.; 30, 2869-2872, (1989).
Detaljan opis pretvorbe spoja formule IIa u spoj formule (I) u kojoj n je 1 i E je -N(R6)SO2-, dat je primejru 7.
Spojevi formule (I) u kojoj E je -N(R6)SO2N(R5)- proizvedeni su kako je opisano dolje u shemi I:
[image]
Spoj formule (I), u kojoj E je sulfonamidna skupina, može se proizvesti reakcijom spoja formule II(a-c) sa sulfamoilnim halogenidom, primjenom reakcijskih uvjeta opisanih za metodu (i) u shemi E. Sulfonamoil halogenidi su komercijalno dostupni ili se mogu proizvesti metodama kao što su one koje su opisane u Graf. R. Njemački patent, 9312225 (1952) i Catt, J. D. i Matler, W. L., J. Org. Chem. 39, 566-568, (1974).
Spojevi formule (I), u kojoj E je -N(R6)C(O)-, proizvedeni su kako je opisano dolje u shemi J:
[image]
Spoj formule (I), u kojoj E je inverzni amid, može se proizvesti reakcijom spoja formule II(d-f) s aminom u prisutnosti prikladnog sredstva za povezivanje (npr. N,N-dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid i slično) u prikladnom organskom otapalu kao što je metilen klorid, tetrahidrofuran, dimetilformamid i slično. Detaljan opis pretvorbe spoja formule IId u spoj formule I u kojoj n je 1 i E je -NHC(O)- dat je u primjeru 6.
Spojevi prema izumu su CCR-3 receptor antagonisti i oni inhibiraju regrutiranje eozinofila pomoću CCR-3 kemokina kao što su RANTES, eotaksin, MCP-2, MCP-3 i MCP-4. Spojevi ovog izuma i sastavi koji ih sadrže mogu se upotrijebiti za liječenje bolesti induciranih s eozinofilima, kao što su upalne ili alergijske bolesti uključiv respiratorne alergijske bolesti kao što je astma, alergijski rinitis, hipersenzitivne plućne bolesti, hipersenzitivni pneumonitis, eozinofilna pneumonijaza (npr. kronična eozinofilna pneumonija); upalne trbušne bolesti (npr. Crohnova bolest u ulcerativni kolitis); i psorijaza i upalne dermatoze kao što je dermatitis i ekcem.
CCR-3 antagonističko djelovanje spojeva ovog izuma izmjereno je pokusima in vitro, kao što je pokus vezanja liganda i pokus kemotaksize, kako je opisano s više pojedinosti u primjerima 15, 16 i 17. Djelovanje in vivo ispitano je u modelu ovalbuminom inducirane astme u modelu na balb/c miševima, kako je s više podinosti opisano u primjeru 18.
Općenito, spojevi ovog izuma daju se u terapeutski učinkovitoj količini na bilo koji prihvatljiv način davanja za sredstva koja služe u slične svrhe. Stvarna količina spoja ovog izuma, tj. aktivnog sastojka, ovisi o brojnim faktorima, kao što je ozbiljnost bolesti koju se liječi, starost i relativno zdravlje subjekta, jačina upotrijebljenog spoja, put i oblik davanja, i drugi faktori.
Terapeutski učinkovite količine spojeva formule (I) mogu se kretati od približno 0,05-20 mg po kilogramu tjelesne težine primaoca dnevno; ponajprije približno 0,1-10 mg/kg/dnevno. Stoga za davanje osobi teškoj 70 kg raspon doziranja je ponajprije od pribl. 7 mg do 0,7 g dnevno.
Općenito, spojevi prema izumu daju se kao farmaceutski sastavi bilo kojim od slijedećih puteva: oralno, inhalacijom (npr. intranazalnom ili oralnom inhalacijom) ili parenteralnim (npr. intramuskularno, intravenski ili subkutano) davanjem. Prednosni način davanja je oralna upotreba prikladnog dnevnog režima doziranja koji se može prilagoditi stupnju napada. Sastavi mogu imati oblik tableta, pilula, kapsula, polukrutina, pudera, formulacija za trajno oslobađanje, otopina, suspenzija, napitaka, ili bilo kojeg drugog prikladnog sastava. Drugi prednosni način davanja spojeva ovog izuma je inhalacija. To je učinkovit način za davanje terapeutskog sredstva izravno u respiratorni trakt za liječenje bolesti kao što je astma i slične ili srodne bolesti respiratornog trakta (vidi U.S. patent 5,607,915).
Izbor formulacije ovisi o raznim faktorima, kao što je način davanja lijeka i biološka raspoloživost ljekovite tvari. Za davanje inhalcijom spoj se može formulirati kao tekuća otopina ili suspenzija, potisni aerosol ili suhi puder i staviti u prikladan raspršivač za davanje. Postoje tri vrste farmaceutskih inhalacijskih uređaja - inhalator za stvaranje maglice, inhalatori s odmjeravanjem doze (MDI) i inhalatori pudera (DOI). Uređaji za stvaranje maglice stvaraju struju zraka velike brzine koja uzrokuje da se teraputsko sredstvo (koje je formulirano u tekućem obliku) rapršuje kao maglica koja se unosi u pacijentov respiratorni trakt. MDI tipično imaju formulaciju pakovanu s komprimiranim plinom. Nakon aktiviranja uređaj izbaci odmjerenu količinu teraputskog sredstva pomoću komprimiranog plina, dajući tako prikladnu metodu davanja tražene količine sredstva. DPI daje terapeutsko sredstvo u obliku praha koji teče slobodno tako da se može raspršiti u struji zraka koju pacijent udiše pomoću uređaja. Da bi se dobio prah koji slobodno teče, teraputsko sredstvo se formulira s pomoćnim sredstvom kao što je laktoza. Odmjerena količina terapeutskog sredstva stavlja se u obliku kapsule i raspršuje se u pacijentu pri svakom aktiviranju. Zasad, farmaceutske formulacije su razvijene posebno za lijekove koji pokazuju slabu biološku raspoloživost na načelu da se biološku raspoloživost može povisiti povećanjem površine, tj. smanjenjem veličine čestice. Na primjer, U.S. patent 4,107,288 opisuje farmaceutsku formulaciju koja ima čestice veličine od 10 do 1.000 nm u kojoj se aktivna tvar nosi na umreženom matriksu od makromolekula. U.S. patent br. 5,145,684 opisuje proizvodnju farmaceutske formulacije u kojoj je ljekovita tvar usitnjena do nano čestica (procječna veličina čestica od 400 nm) u pristnosti modifikatora površine i zatim se dispergira u tekućem sredstvu čime se dobije farmaceutsku formulaciju koja pokazuje značajno visoku biološku raspoloživost.
Sastav općenito uključuju spoj formule (I) u kombinaciji s najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvom. Prihvatljiva pomoćna sredstva su netoksična, pomažu davanju i ne umanjuju terapeutsku korist spoja formule (I). Takovo pomoćno sredstvo može biti kruto, tekuće, polu-kruto ili, u nekim slučajevima sastava erosola, plinovito pomoćno sredstvo koje je općenito poznato stručnjaku.
Kruta farmaceutska pomoćna sredstva uključuju škrob, celulozu, talk, glukozu, laktozu, saharozu, želatinu, slad, rižu, brašno, kredu, silika gel, magnezijev stearat, natrijev stearat, glicerol monostearat, natrijev klorid, obrano mlijeko u prahu i slično. Tekuća i polukruta pomoćna sredstva mogu se odabrati između glicerola, propilen glikola, vode, etanola i raznih ulja uključiv ona naftnog, životinjskog, biljnog ili sintetičkog podrijetla, npr. kikirikijevo ulje, sojino ulje, sezamovo ulje itd. Prednosni tekući nosači, posebno za injekcijske otopine, uključuju vodu, otopinu soli, vodenu dekstrozu i glikole.
Komprimirani plinovi mogu se upotrijebiti za raspršivanje spoja prema izumu u oblik aerosola. Inertni plinovi prikladni za tu svrhu jesu dušik, ugljični dioksid itd.
Druga prikladna farmaceutska pomoćna sredstva i njihove formulacije opisane su u Remingtonovoj Pharamaceutical Science, izdavač E.W. Martin (Mack Publishing Company, 18. izdanje, 1990).
Razina spoja u formulaciji može se mijenjati unutar cijelog raspona koji stručnjak primjenjuje. Tipično, formulacija sadrži, računato u masenim postocima, od pribl. 0,01-99,99 mas. % spoja formule (I) računato prema ukupnoj formulaciji, pri čemu je ostatak jedno ili više prikladnih farmaceutskih pomoćnih sredstava. Ponajprije, spoj je prisutan količinom od pribl. 1-80 mas. %. Tipične farmaceutske formulacije koje sadrže spoj formule (I) opisane su u primjeru 14.
PRIMJERI
PRIMJERI SINTEZE
Primjer 1
Sinteza N-{1(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-5-metilbenzamid hidrokloridne soli
[image]
Stupanj 1
3,4-diklorbenzil bromid (35,20 g, 150 mmolova) doda se tijekom 30 minuta k otopini N-(terc.butoksikarbonil)-piperazina (24,84 g, 130 mmolova) i trietilamina (20,91 ml, 150 mmolova) u kloroformu (100 ml). Nakon 1 sata reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom i proizvod se istaloži kao hidrokloridna sol dodatkom 1N vodene otopine solne kiseline. Kruti proizvod se odfiltrira, ispere s vodom i zatim se ponovno suspendira u etil acetatu. Dodaju se dva ekvivalenta 1N vodene otopine natrijevog hidroksida i slobodni amin se ekstrahira u etil acetat. Organski sloj se odvoji, osuši preko magnezijevog sulfata, filtrira i zgusne, čime se dobije 1-(terc.butoksikarbonil)-4-(3,4-diklorbenzil)piperazin (45 g).
Stupanj 2
Trifluoroctena kiselina (75 ml, 974 mmola) doda se k otopini 1-(terc.butoksikarbonil)-4-(3,4-diklorbenzil)-piperazina (45 g, 130 mmolova) u kloroformu (75 ml). Reakcijsku smjesu se miješa 1 sat pri sobnoj temperaturi i zatim se zaluži dodatkom otopine natrijevog hidroksida. Proizvod se ekstrahira u etil acetat i organski sloj se ispere s otopinom natrijevog bikarbonata, osuši preko magnezijevog sulfata i zgusne u vakuumu, čime se dobije 1-(3,4-diklorbenzil)piperazin (35,8 g) kao kruta tvar.
Stupanj 3
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (5,08 g, 26,5 mmolova) doda se k otopini 1-(3,4-diklor-benzil)piperazina (5 g, 20,4 mmolova) i L-Boc-valina (5,76 g, 26,5 mmolova) u metilen kloridu. Nakon 2 sata proizvod se ekstrahira u etil acetat. Organski spoj se ispere s otopinom natrijevog bikarbonata, osuši preko magnezijevog sulfata, profiltrira i zgusne u vakuumu. Kromatografijom na stupcu s heksan/eil acetatom (1:1) kao sredstvom za ispiranje dobije se 1-(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilkarbonil]-N-(terc.butoksikarbonil)-2-metilpropilamin (5,46 g) kao pjena.
Stupanj 4
1N etersku otopinu klorovodika (80 ml, 80 mmolova) doda se k otopini 1-(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilkarbonil]-N-(terc.butoksikarbonil)-2-metilpropilamina (4,28 g, 9,64 mmolova) u metanolu (50 ml) i reakcijsku smjesu se zagrije na 70oC. Nakon 2,5 sata reakcijsku smjesu se zgusne i krutu tvar se suspendira u eter i profiltrira, čime se dobije 1-(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-il-karbonil]-2-metilpropilamin kao bis hidrokloridna sol. Proizvod se otopi u vodi, obradi s trietilaminom (4,0 ml, 28,9 mmolvoa) i slobodni amin se ektrahira u etil acetat. Sloj etil acetata se osuši preko magnezijevog sulfata, profiltria i zgusne, čime se dobije 1-(S)-[4-(3,4-diklor-benzil)piperazin-1-ilkarbonil]-2-metilpropilamin (3,2 g) kao slobodni amin.
Stupanj 5
1,0 M otopinu diborana u tetrahidrofuranu (65,2 ml, 65,2 mmolova) doda se k otopini 1-(S)-[4-(3,4-diklor-benzil)piperazin-1-ilkarbonil]-2-metilpropilamina (3,2 g, 9,3 mmolova) u tetrahidrofuranu (15 ml). Smjesu se grije 2 sata pod refluksom u atmosferi dušika i zatim se zgusne u vakuumu. Ostatak se otopi u metanolu, zakiseli sa 6N otopinom solne kiseline (50 ml) i ponovno zagrije na 70oC. Nakon grijanja tijekom 1 sata, reakcijsku smjesu se ohladi i zaluži s otopinom natrijevog hidroksida i proizvod se ekstrahira u etil acetat. Sloj u etil acetatu se ispere s otopinom natrijevog bikarbonata, osuši preko magnezijevog sulfata, profiltrira i zgusne, čime se dobije 1(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropilamin (3,53 g) kao ulje.
Stupanj 6
p-toluoil klorid (0,48 ml, 3,63 mmola) doda se k otopini 1(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropilamina (1 g, 3,0 g) i trietilamina (0,633 ml, 4,54 mmola) u metilen kloridu u atmosferi dušika. Nakon 1 sata proizvod se ekstrahira u etil acetat i organski sloj se ispere s otpinom natrijevog bikarbonata, osuši preko magnezijevog sulfata, profiltrira i zgusne u vakuumu. Kromatografijom na stupcu s heksan/etil acetatom (1:2) dobije se N-{1(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-5-metilbenzamid (1,2 g) kao ulje. Slobodni amin se otopi u eteru i doda se 3,5 ekvivalenata 1N eterske otopine HCl (10,7 ml). Dobivenu krutu tvar se odfiltrira, čime se dobije N-{1(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)-piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-metilbenzamid (1,2 g) kao bis hidrokloridna sol, talište 227,8-228,9oC.
1. Postupkom opisanim u primjeru 1, gornji stupnjevi 1-4, ali zamjenom L-Boc-valina u stupnju 3 s DL-Boc-valinom dobije se 1(RS)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-il-karbonil]-2-metilpropilamin, koji nakon redukcije (stupanj 5) i reakcije s 3,4-metilendioksibenzoil kloridom (stupanj 6) daje N-{1(RS)-[4-(3,4-diklorbenzil)-piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-3,4-metilendioksibenzamid.
2. Postupkom opisanim u primjeru 1, gornji stupnjevi 1-4, ali zamjenom L-Boc-valina u stupnju 3 s L-Boc-leucinom (komercijalno dostupan od tvrtke Fluka) dobije se 1(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilkarbonil]-2,2-dimetil-propilamin koji se reducira u 1(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)-piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropilamin (stupanj 5) i zatim reagira s:
4-metilsulfonilbenzoil kloridom;
4-acetoksibenzoil kloridom;
4-N,N-dimetilaminobenzoil kloridom;
5-metil-2-tenoil kloridom; i
4-metilbenzoil kloridom, čime se dobije
N-{1(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-4-metilsulfonilbenzamid dihidrokloridna sol, talište 190-191oC;
N-{1(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-4-ecetoksibenzamid dihidrokloridna sol, talište 241-242oC;
N-{1-(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-N,N-dimetilaminobenzamid dihidrokloridna sol, talište 101,5-105oC;
N-{1(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-5-metil-2-tiofenkarboksamid dihidrokloridna sol, talište 249-253oC; i
N-{1(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-4-metilbenzamid dihidrokloridna sol, postupkom opisanim gore u stupnjevima 5 i 6.
3. Postupkom opisanim u primjeru 1, gornji stupnjevi 1-4, ali zamjenom L-Boc-valina u stupnju 3 s DL-Boc-terc.leucinom, dobije se 1(RS)-[4-(3,4-diklorbenzil)-piperazin-1-ilkarbonil]-2,2-dimetilpropilamin koji se reducira u 1(RS)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropilamin (stupanj 5) i zatim reagira s:
3-cijanobenzoil kloridom; i
3,4-difluorbenzoil kloridom, čime se dobije
N-{1(RS)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-4-cijanobenzamid; i
N-{1(RS)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-3,4-difluorbenzamid.
4. Postupkom opisanim u primjeru 1, ali zamjenom N-(terc.butilkarbonil)piperazina u stupnju 1 s 3-metil-N-(terc.butoksikarbonil)piprazinom i L-Boc-valina u stupnju 3 s DL-Boc-valinom, dobije se N-{1(RS)-[3-metil-4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-metilbenzamid dihidrokloridna sol.
Primjer 2
Sinteza 1-{2-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-il]-cikloheksil}-3-(3-metoksifenil)uree
[image]
Stupanj 1
Smjesu 1-nitrocikloheksena (311 mg, 2,45 mmola), diklorbenzilpiperazina (proizveden kako je opisano u primjeru 1) (600 mg, 2,45 mmola) i trietilamina (512 μl, 3,68 mmola) u metilen kloridu (10 ml) miješa se 17 sati pri sobnoj temperaturi u atmosferi dušika. Reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom, ispere s vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, osuši preko magnezijevog sulfata i zgusne u vakuumu. Ostatak se kromatografira ispirući s heksan/etil acetatom (2:1), čime se dobije 1-(3,4-diklor-benzil)-4-(2-nitrocikloheksil)piperazin (461 mg kao ulje.
Stupanj 2
Platina(IV) oksid (15 mg, 0,07 mmola) doda se k otopini 1-(3,4-diklorbenzil)-4-(2-nitrocikloheksil)-piperazina (187 mg, 0,50 mmola) u ledenoj octenoj kiselini (5 ml). Reakcijsku smjesu se miješa 16 sati u atmosferi vodika pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu profiltrira kroz celulitni filter. Filtrat se zaluži s 15%-tnom otopinom natrijevog hidroksida i proizvod se ekstrahira u etil acetat. Organski sloj se osuši preko magnezijevog sulfata, profiltrira i zgusne u vakuumu, čime se dobije 1-(3,4-diklorbenzil)-4-(2-aminocikloheksil)-piperazin (119 mg) kao ulje.
Stupanj 3
Otopinu 1-(3,4-diklorbenzil)-4-(2-aminocikloheksil)-piperazina (100 mg, 0,29 mmola) i 3-metoksifenil izocijanata (38 μl, 0,29 mmola) u metilen kloridu (5 ml) miješa se pri sobnoj temperaturi. Nakon 17 sati proizvod se ekstrahira u etil acetat, ispere s otopinom bikarbonata, osuši preko magnezijevog sulfata i zgusne u vakuumu. Kromatografijom na stupcu ispirući s metilen klorid/ metanolom (97:3) dobije se 1-{2-[4-(3,4-diklorbenzil)-piperazin-1-il]cikloheksil}-3-(3-metoksifenil)ureu (64 mg) kao ulje u obliku trans izomera.
Primjer 3
Sinteza N-{1(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-metilbenzamida
[image]
Stupanj 1
n-butil-litij (43,2 ml, 2M u pentanu, 108 mmolova) polako se doda k ledeno hladnoj suspenziji 3,4-diklorbenzil trifenilfosfornijevog bromida (54 g, 108 mmolova) (proizveden miješanjem ekvimolarnih količina 3,4-diklor-benzil bromida i trifenilfosfina u THF-u preko noći pri 65oC) u suhom THF-u (500 ml) u atmosferi argona. Nakon 15 minuta reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i miješa se još 2 sata. Doda se 1-terc.butoksi-karbonil-4-piperidon (21,42 g, 108 mmolova) i miješanje se nastavi preko noći. Doda se heksan (2 l) i reakcijsku smjesu se promiješa i zatim profiltrira. Filtrat se zgusne u vakuumu, čime se dobije 41,8 g narančaste gume. Kromatografijom na stupcu od 0,5 kg silika gela vakuumske kvalitete ispirući s gradijentom od 70% metilen klorida/ heksana do 100%, zatim s gradijentom od 1% metanola/metilen klorida do 5% metanola/metilen klorida, dobije se 1-(terc-butoksikarbonil)-4-(3,4-diklorbenziliden)piperidin (29 g) kao svjetlo žutosmjeđe ulje.
Stupanj 2
Oksid platine (0,3 g) doda se k otopini 1-(terc-butoksikarbonil)-4-(3,4-diklorbenziliden)piperidina (29 g, 84,7 mmolova) u etil acetatu (500 ml) i smjesu se miješa preko noći u atmosferi vodika. Reakcijsku smjesu se profiltrira kroz celit i filtrat se zgusne, čime se dobije 1-(terc.butoksikarbonil)-4-(3,4-diklorbenzil)piperidin (30 g) kao ulje.
Stupanj 3
Trifluoroctenu kiselinu (50 ml) doda se k otopini 1-(terc.butoksikarbonil)-4-(3,4-diklorbenzil)piperidina (24 g, 69,7 mmolova) u metilen kloridu (150 ml) i reakcijsku smjesu se miješa 1 sat. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, zatim se doda etil acetat (200 ml) i dobivenu smjesu se zaluži s 1N vodenim natrijevim hidroksidom. Organski sloj se odvoji, osuši preko magnezijevog sulfata i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, čime se dobije 4-(3,4-diklorbenzil)piperidin (17,1 g) kao svjetlo smeđa kruta tvar.
Stupanj 4
L-Boc-valin (1,3 g, 5,98 mmolova) i 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilkarbodiimid (1,15 g, 5,98 mmolova) dodaju se k otopini 4-(3,4-diklorbenzil)piperidina (1,12 g, 4,57 mmola) u metilen kloridu (15 ml) i reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi u atmosferi argona. Nakon 3 sata otapala se odstrane pod smanjenim tlakom i doda se vodu (10 ml) i etil acetat (25 ml). Organski sloj se skupi, osuši preko magnezijevog sulfata i zgusne se pod smanjenim tlakom. Kromatografijom na stupcu ispirući s 15-20% etil acetat/heksanom dobije se 1-(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)-piperidin-1-ilkarbonil]-N-(terc.butoksikarbonil)-2-metil-propilamin (1,89 g) kao gumena pjena.
Stupanj 5
K otopini 1-(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)-piperidin-1-il-karbonil]-N-(terc.butoksikarbonil)-2-metil-propilamina (5,9 g, 13,2 mmolova) u metilen kloridu (100 ml) doda se trifluoroctenu kiselinu (30 ml) pri sobnoj temperaturi. Nakon 4 sata reakcijsku smjesu se zgusne i ostatak se pomiješa s etil acetatom (200 ml) i vodom (100 ml), dok se pH namjesti na 8 s 15%-tnom vodenom otopinom natrijevog hidroksida. Organski sloj se odvoji i vodeni sloj se ekstrahira dva puta s etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se osuše preko magnezijevog sulfata, profiltriraju i zgusnu u vakuumu, čime se dobije 1-(S)-[4-(3,4-diklor-benzil)piperidin-1-ilkarbonil]-2-metilpropilamin (4,53 g) kao bezbojna guma.
Stupanj 6
K otopini 1-(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-il-karbonil]-2-metilpropilamin (4,53 g, 13,3 mmolova) u suhom tetrahidrofuranu (100 ml) doda se diboran (92,4 ml, 92,4 mmolova, 1 M u THF-u) i reakcijsku smjesu se miješa pri 65oC u argonu. Nakon 3 sata reakcijsku smjesu se ohladi na ledenoj kupelji i polako uz miješanje doda se vodenu solnu kiselinu (60 ml, 6N). Reakcijsku smjesu se zgusne na rotacijskom isparivaču i vodenu otopinu se miješa pri 100oC. Nakon 1 sata reakcijsku smjesu se ohladi na 0oC i polako se dodaju pilule kalijevog hidroksida dok se dobije pH 8. Otopinu se ekstrahira dva puta s etil acetatom (100 ml), osuši preko magnezijevog sulfata i zgusne u vakuumu. Bezbojnu tekućinu (3,84 g) se vakuumski kromatografira ispirući s 2,5-10% MeOH/CH2Cl2 koja sadrži 1% NaOH. Slobodni amin se otopi u bezvodnom eteru i doda se etersku HCl čime se dobije 1-(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropilamin kao HCl sol.
Stupanj 7
p-toluoil klorid (0,14 ml, 1 mmol) doda se k otopini 1-(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2-metil-propilamina (0,33 g, 1 mmol) u suhom piridinu (7 ml) pri 0oC u atmosferi argona. Otopinu se miješa 30 minuta pri 0oC i zatim se pusti zagrijati na sobnu temperaturu. Nakon 3 sata reakcijsku smjesu se zgusne pod smanjenim tlakom i doda se vodu (10 ml). Proizvod se ekstrahira s etil acetatom i organski sloj se osuši s magnezijevim sulfatom i zatim zgusne u vakuumu. Sirov proizvod (0,5 g) se kromatografira ispirući s gradijentom od 1% do 4% metanol/ metilen klorida čime se dobije N-{1-(S)-[4-(3,4-diklor-benzil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-metilbenzamid (0,25 g) kao djelomično skrutnuta guma.
Primjer 4
N-{1-(RS)-[4-(4-amino-5-klor-2-metoksifenilkarbonilamino-metil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-metil-benzamid
[image]
Stupanj 1
Diizopropiletil amin (17,4 ml, 1,34 mmolova) doda se k otopini (DL)-valinola (9,85 g, 95 mmolova) u metilen kloridu (100 ml). Reakcijsku smjesu se ohladi na 0oC, pomiješa se s otopinom p-toluoil klorida (12,8 ml, 91 mmol) u metilen kloridu (50 ml) i zatim se pusti zagrijati na sobnu temperaturu. Miješa se 3 sata i zatim se doda suvišak vodene otopine natrijevog hidroksida i reakcijsku smjesu se prenese na lijevak za odvajanje. Organski sloj se odvoji i vodeni sloj se ispere s jednim obrokom metilen klorida. Sjedinjeni organski slojevi se isperu s vodom i s otopinom soli, osuše preko magnezijevog sulfata i zgusnu u vakuumu. Kromatografijom ispirući s 25%-tnim etil acetatom u heksanu i zatim s 50%-tnim etil acetatom u heksanu dobije se N-p-toluoil valinol (18,04 g).
Stupanj 2
Dimetilsulfoksid (2,2 ml, 31 mmol) doda se polako kroz štrcaljku k miješanoj i na -78oC ohlađenoj otopini oksalil klorida (15 ml, 171 mmol) u metilen kloridu (35 ml) u inertnoj atmosferi. Nakon 10 minuta doda se otopinu N-p-toluoil valinola (6,0 g, 29 mmolova) u metilen kloridu (50 ml) i miješanje se nastavi još 15 minuta. Doda se trietilamin (6 ml, 389 mmolova) i reakcijsku semjsu e pusti zagrijati na sobnu temperaturu. Nakon 1,5 sata reakcijsku smjesu se razrijedi s 50%-tnim etil acetatom u heksanu i ispere s vodom i s otopinom soli. Filtracijom kroz sloj silika gela i zatim odstranjivanjem otapala dobije se kruti ostatak. Kromatografijom uz ispiranje s 20%-tnim etil acetatom u heksanu i zatim s 33%-tnim etil acetatom u heksanu dobije se N-p-toluoil valinaldehid (3,6 g) kao kruta tvar, koja je upotrijebljena u stupnju 6.
Stupanj 3
Terc.butiloksikarbonil anhidrid (6,69 g, 30,6 mmolova) doda se k otopini 4-(aminometil)piperidina (7 g, 61,3 mmola) u kloroformu (40 ml) pri 0oC. Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu kroz tri sata i zatim se miješa još 15 sati. Reakcijsku smjesu se ispere s vodom, organski sloj se odvoji i osuši preko magnezijevog sulfata i zgusne čime se dobije N-terc.butiloksi-karbonil-4-(amino-metil)piperidin (6,55 g) kao blijedo žuto ulje.
Stupanj 4
1,1’-karbonildiimidazol (1,61 g, 9,91 mmolova) doda se k otopini 4-amino-5-klor-2-metoksibenzojeve kiseline (2,0 g, 9,91 mmolova) u dimetilformamidu (5 ml). Nakon 5 minuta miješanja pri sobnoj temperaturi doda se otopinu N-terc-butiloksi-karbonil-4-(aminometil)piperidina (1,77 g, 8,26 mmolova) u dimetilformamidu (5 ml) i reakcijsku smjesu se grije pri 55oC. Nakon 23 sata proizvod se ekstrahira u etil acetat i organski sloj se ispere s vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, osuši preko magnezijevog sulfata, profiltrira i zgusne. Vakuumskom kromatografijom sirovog proizvoda s 2:1 etil acetat/heksanom kao sredstvom za ispiranje dobije se N-terc.butiloksikarbonil-4-(4-amino-5-klor-2-metoksifenilkarbonilaminometil)piperidin (2,63 g) kao pjena.
Stupanj 5
K otopini N-terc.butiloksikarbonil-4-(4-amino-5-klor-2-metoksifenil-karbonilaminometil)piperidina (500 mg, 1,26 mmola) u metanolu (30 ml) doda se 1N etersku otopinu klorovodika (12,6 ml, 12,6 mmolova). Tu se otopinu grije pri 50oC. Reakcijska smjesa postane heterogena nakon 5 minuta. Nakon 1,5 sata reakcijsku smjesu se zgusne čime se dobije krutu tvar koju se suspendira u dietil eteru i profiltrira, čime se dobije 4-(4-amino-5-klor-2-metoksi-fenilkarbonilamino-metil)piperidin kao bis hidrokloridna sol (433 mg).
Stupanj 6
K heterogenoj smjesi 4-(4-amino-5-klor-2-metoksifenil-karbonil-aminometil)piperidina (304 mg, 0,82 mmola) i trietilamina (309 μl, 2,21 mmol) u metilen kloridu (20 ml) doda se aldehid N-p-toluoil valinaldehid (150 mg, 0,68 mmola) i natrijev triacetoksiborhidrid (216 mg, 1,02 mmola) pri sobnoj temperaturi. Nakon 1 sata reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom i ispere s otopinom natrijevog bikarbonata. Organski sloj se odvoji, osuši preko magnezijevog sulfata i zgusne u vakuumu. Vakuumskom kromatografijom sirovog proizvoda s 97:3 metilen korid/metanolom kao sredstvom za ispiranje dobije se N-{1-(RS)-[4-(4-amino-5-klor-2-metoksifenilkarbonil-aminometil)-piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-metil-benzamid (139 mg) kao pjena.
Primjer 5
{1-(4-metilbenzoil)-2(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]}-2-pirolidin dihidrokloridna sol
[image]
Stupanj 1
1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)karbodiimid hidro-klorid (1,03 g, 7 mmolova) doda se k otopini N-Boc-D-prolina (1,51 g, 7 mmolova) u metilen kloridu (12 ml) i reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi. Nakon 0,5 sata doda se 3,4-diklorbenzilpiperazin (1,32 g, 5,4 mmolova) (proizveden kako je opisano u primjeru 1) i miješanje se nastavi još 16 sati. Reakcijsku smjesu se zatim pogasi s vodom, zaluži sa zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata i ekstrahira s etil acetatom. Sloj u etil acetatu se odvoji i ispere s otopinom soli, osuši preko magnezijevog sulfata i zgusne. Vakummskom kromatografijom s 30%-tnim acetonom u diklormetanu kao sredstvom za ispiranje dobije se 2(R)-[4-(3,4-diklor-benzil)piperazin-1-ilkarbonil)pirolidin (1,2 g) kao ulje.
Stupanj 2
K otopini 2(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-il-karbonil)pirolidina (1,0 g, 2,26 mmola) u tetrahidrofuranu (5 ml) u atmosferi dušika doda se kap po kap boran (15,8 ml, 1,0 M otopina u THF-u) i reakcijsku smjesu se grije pod refluksom. Nakon 2 sata reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i pogasi sa 6N solnom kiselinom. Reakcijsku smjesu se ponovno grije još 2 sata pod refluksom, ohladi se na sobnu temperaturu i zatim se zaluži s 10%-tnom vodenom otopinom natrijevog hidroksida. Proizvod se ekstrahira u etil acetat i organski sloj se odvoji i ispere s otopinom soli, osuši preko magnezijevog sulfata i zgusne. Čišćenjem kromatografijom na stupcu s metilen kloridom koji sadrži 10% amonijevog hidroksida u metanolu, kao sredstvom za ispiranje, dobije se 2(R)-[4-(3,4-diklor-benzil)piperazin-1-ilmetil)pirolidin (0,62 g) kao ulje.
Stupanj 3
Trietilamin (0,19 ml, 1,5 mmola) i p-toluoil klorid (0,11 ml, 0,84 mmola) dodaju se k otopini 2(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil)pirolidina (0,25 g, 0,76 mmolova) u metilen kloridu (5 ml). Nakon 1 sata reakcijsku smjesu se pogasi s vodom i proizvod se ekstrahira u etil acetat. Sloj u etil acetatu se ispere s otopinom soli, osuši preko magnezijevog sulfata i zgusne. Preparativnom TLC s 5%-tnim metanolom u metilen kloridu dobije se {1-(4-metilbenzoil)-2(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-il-metil]}-2-pirolidin (0,245 g) kao ulje koji se pretvori u svoju dihidrokloridnu sol i prekristalizira iz mješavine metanola i etil acetata, čime se dobije {1-(4-metil-benzoil)-2(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]}-2-pirolidin dihidrokloridna sol (0,18 g) kao bijela kruta tvar; talište 249,6-250,1oC.
Primjer 6
Sinteza 2(RS)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-N-(4-metilfenil)propionamida
[image]
Stupanj 1
Mješavinu 3,4-diklorbenzilpiperazina (2,47 g, 10,1 mmolova), metil metakrilata (2,2 ml, 21 mmol) i natrijevog metoksida (49 mg, 0,91 mmol) u metanolu (20 ml) grije se pod refluksom. Nakon 72 sata reakcijsku smjesu se zgusne pod smanjenim tlakom čime se dobije blijedo žuto ulje (3,02 g). Kromatografijom na silika gelu s etil acetatom kao sredstvom za ispiranje dobije se metil 2(RS)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil)propionat (1,52 g) kao blijedo žuto ulje.
Stupanj 2
Metil 2-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil)-propionat (470 mg, 1,36 mmola) i litijev hidroksid monohidrat (185 mg, 4,41 mmola) otope se u vodi (5 ml) i metanolu (15 ml) i miješaju pri sobnoj temperaturi. Nakon 21 sata otapala se odstrane pod smanjenim tlakom. Dobiveni ostatak se preuzme u mješavinu metilen klorida i vode i vodeni sloj se zakiseli (pH pribl. 4) s 1M HCl. Slojevi se odvoje i vodeni sloj se ekstrahira s nekoliko obroka metilen klorida. Sjedinjeni organski slojevi se osuše preko magnezijevog sulfata i zgusnu pod smanjenim tlakom, čime se dobije 2(RS)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil)-propionsku kiselinu (444 mg) kao blijedo žutu pjenu.
Stupanj 3
1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)karbodiimid hidro-klorid (388 mg, 2,02 mmola) doda se k otopini 2(RS)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil)-propionske kiseline (609 mg, 1,84 mmola), p-toluidina (219 mg, 2,04 mmola) i dimetilaminopiridina (22 mg, 0,18 mmola) u metilen kloridu. Nakon 4 sata smjesu se razrijedi s metilen kloridom i ispere s vodom. Organski sloj se odvoji, osuši s natrijevim sulfatom i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, čime se dobije narančastu pjenu (839 mg). Kromatografijom na stupcu silika gela s etil acetatom kao sredstvom za ispiranje dobije se 2-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-il-metil]-N-(4-metilfenil)propionamid (636 mg, 82%) kao bijelu pjenu. K otopini ovog proizvoda (539 mg, 1,41 mmol) u metanolu doda se 1M otopinu solne kiseline u eteru (4,2 ml) i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Dobiveno viskozno ulje se triturira s eter/heksanom čime se dobije 2(RS)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-N-(4-metil-fenil)propionamid (245 mg) kao hidrokloridna sol, talište 256,2-256,7oC.
Primjer 7
N-{1-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2-metil-propil}-4-fluorbenzensulfonamid dihidrokloridna sol
[image]
Stupanj 1
Trietilamin (21 ml, 0,15 mmola) i 4-fluorbenzen-sulfonil klorid (29 mg, 0,15 mmola) dodaju se k otopini 1-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil-amina (50 mg, 0,15 mmola) (proizveden kako je opisano u gornjem primjeru 1) u metilen kloridu (1,5 ml). Reakcijsku smjesu se miješa 2 sata i zatim se zgusne. Čišćenjem vakuumskom kromatografijom s 20:1 metilen:metanolom kao sredstvom za ispiranje dobije se N-{1-(R)-[4-(3,4-diklor-benzil)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-fluorbenzen-sulfonamid (49 mg) kao kruta tvar.
Primjer 8
1-{1-(RS)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2-metil-propil}-3-metoksibenzil-2-tiourea
[image]
3-metoksibenzil izotiocijanat (22 mg, 0,12 mmola) doda se k otopini 1-(RS)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-il-metil]-2-metilpropilamina (40 mg, 0,12 mmola) (proizveden kako je opisano u primjeru 1, ali zamjenom L-N-Boc-valina s DL-N-Boc-valinom) u metilen kloridu (1,5 ml). Reakcijsku smjesu se miješa 2 sata i zatim se zgusne. Čišćenjem vakuumskom kromatografijom s 20:1 metilen klorid:metanolom kao sredstvom za ispiranje dobije se 1-{1-(RS)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-3-metoksi-benzil-2-tioureu (18 mg) kao krutu tvar.
Primjer 9
1-{1-(RS)-[1-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-il]-2-metil-propil}-3-(3-metoksifenil)urea
[image]
Stupanj 1
3,4-diklorbenzil bromid (1,83 g 7,63 mmolova) doda se k otopini etil izonipekotata (1 g, 6,36 mmolova) i trietil-amina (1,33 ml, 9,54 mmolova) u metilen kloridu (10 ml) pri sobnoj temperaturi. Nakon 17 sati reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom i ispere s vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (10 ml) pri sobnoj temperaturi. Organski sloj se osuši preko magnezijevog sulfata, profiltrira i zgusne. Vakuumskom kromatografijom s 9:1 heksan/etil acetatom i zatim sa 6:1 heksan/etil acetatom dobije se 1-(3,4-diklorbenzil)izonipekotat (1,78 g) kao blijedo žuto ulje.
Stupanj 2
1,5M otopinu DIBAL-H®-a u toluenu (1,27 ml, 1,90 mmola) doda se kap po kap tijekom 10 minuta k otopini 1-(3,4-diklorbenzil)izonipekotata (500 mg, 1,58 mmola) u toluenu (5 ml) pri -78oC. Nakon 40 minuta doda se vodenu otopinu natrijevog bikarbonata i reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu. Organski sloj se osuši preko magnezijevog sulfata, profiltrira i zgusne čime se dobije 1-(3,4-diklorbenzil)-4-formilpiridin (430 mg) kao ulje.
Stupanj 3
Izopropilmagnezijev klorid u tetrahidrofuranu (3,7 ml, 7,35 mmolova, 2,0M) doda se k otopini (3,4-diklorbenzil)-4-formilpiridina (1 g, 3,67 mmola) u tetrahidrofuranu (10 ml) pri 0oC. Nakon 30 minuta reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu i miješa se još 30 minuta. Zatim se reakcijsku smjesu razrijedi s dietil eterom i ispere s otopinom natrijevog bikarbonata (10 ml). Organski sloj se odvoji i osuši preko magnezijevog sulfata, profiltrira i zgusne. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kroamtografiji (1:1, heksan/etil acetat) čime se dobije 1-(RS)-[(3,4-diklor-benzil)pipidin-4-il]-2-metilpropanol (617 mg) kao ulje.
Stupanj 4
Piridinijev dikromat (6 g, 15,9 mmolova) doda se k otopini 1-(RS)-[(3,4-diklorbenzil)pipidin-4-il]-2-metil-propanola (617 mg, 1,95 mmola) u N,N-dimetilformamidu (35 ml) pri 0oC. Nakon 4,5 sata reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom i ispere s otopinom natrijevog bikarbonata (30 ml). Organski sloj se odvoji i osuši preko magnezijevog sulfata, profiltrira i zgusne. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji (1,5:1, heksan/etil acetat) čime se dobije 1-[(3,4-diklorbenzil)piridin-4-il]-2-metilpropanon (432 mg) kao ulje.
Stupanj 5
Amonijev acetat (1,43 g, 18,33 mmolova) i zatim natrijev cijanoborhidrid (130 mg, 1,86 mmolova) dodaju se k otopini 1-[(3,4-diklorbenzil)piridin-4-il]-2-metilpropanona (583 mg, 1,86 mmola) u metanolu (10 ml) pri sobnoj temperaturi. Nakon 50 sati doda se drugu količinu amonijevog acetata (1,43 g, 18,33 mmolova) i natrijevog cijanoborhidrida (130 mg, 1,86 mmolova). Nakon 17 sati reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom i ispere s otopinom natrijevog bikarbonata (10 ml). Organski sloj se odvoji i osuši preko magnezijevog sulfata, profiltrira i zgusne. Ostatak se otopi u etil acetatu i proizvod se ekstrahira u 1N otopinu HCl. Kiseli vodeni sloj se zaluži s otopinom natrijevog hidroksida i proizvod se ekstrahira u etil acetat. Organski sloj se osuši preko magnezijevog sulfata, profiltrira i zgusne. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kroamtografiji (90:10 metilen klorid/nmetanol zatim 80:20) čime se dobije 1(RS)-[(3,4-diklorbenzil)-piridin-4-il]-2-metilpropilamin (390 mg) kao ulje.
Stupanj 6
3-metoksibenzil izotiocijanat (37 μl, 0,28 mmola) doda se k otopini 1(RS)-[(3,4-diklorbenzil)-piridin-4-il]-2-metilpropilamina (88 mg, 0,28 mmola) u metilen kloridu (2 ml). Nakon 1 sata reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom i ispere s otopinom natrijevog bikarbonata (5 ml). Organski sloj se odvoji i osuši preko magnezijevog sulfata, profiltrira i zgusne, čime se dobije 1-{1(RS)-[1-(3,4-diklorbenzil)piperidin-4-il]-2-metilpropil}-3-(3-metoksi-fenil)ureu (104 mg) kao bijelu krutu tvar, talište 161,4-161,8oC.
Postupkom kako je opisano u primjeru 9, stupanj 6, ali zamjenom 1(RS)-[(3,4-diklorbenzil)-piridin-4-il]-2-metil-propilamina s 1(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-il]-2-metilpropilaminom (proizveden kako je opisano u primjeru 1) dobije se 1-{1(R)-[1-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-il]-2-metilpropil}-3-(3-metoksifenil)ureu.
Primjer 10
N-{1-[1(RS)-[1-(3,4-diklorbenzil)piperidin-4-ilmetil]-2-metilpropil}-4-metilbenzilamid dihidrokloridna sol
[image]
Stupanj 1
K suspenziji 4-piperidon hidroklorida (3,52 g, 22,9 mmola) u etanolu (40 ml) doda se trietilamin (10,8 ml, 91,6 mmol), zatim se doda 3,4-diklorbenzil bromid (5,0 g, 20,8 mmolova) i reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zgusne u vakuumu i ostatak se podijeli između vode i etil acetata. Sloj u etil acetatu se odvoji, ispere s otopinom soli, osuši preko magnezijevog sulfata i zgusne u vakuumu. Kromatografijom na stupcu s 25%-tnim etil acetatom i 25%-tnim diklormetanom u heksanu dobije se 1-(3,4-diklorbenzil)-4-piperidon (4,4 g) kao bezbojno ulje.
Stupanj 2
K suspenziji natrijevog hidrida (0,33 g, 13,2 mmolova) u suhom toluenu (15 ml) doda se trietil fosfonoacetat (2,6 ml, 13,2 mmola) takovom brzinom da unutarnja reakcijska temperatura ostane ispod 25oC. Miješa se 0,5 sata pri sobnoj temperaturi, zatim se reakcijsku smjesu ponovno ohladi ispod 25oC i kap po kap doda se otopinu 1-(3,4-diklorbenzil)-4-piperidona (3,10 g, 12 mmolova) u toluenu (6 ml). Po završenom dodavanju nastane gumasti talog. Smjesu se grije 10 minuta pri 60-65oC i zatim se ohladi na sobnu temperaturu. Matičnicu se dekantira i ostatak se ispere s više toluena. Sjedinjeni slojevi u toluenu se profiltriraju kroz celitni filter i zgusnu u vakuumu, čime se dobije etil [1-(3,4-diklorbenzil)piperidin-4-iliden]-acetat (3,9 g) kao ulje koje se upotrebljava u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja.
Stupanj 3
Etil [1-(3,4-diklorbenzil)piperidin-4-iliden]acetat (3,9 g, 11,9 mmolova) otopljen u tetrahidrofuranu (25 ml) i etanolu (25 ml) podvrgne se hidrogeniranju preko oksida platine (0,1 g) pri sobnoj temperaturi pod atmosferskim tlakom. Reakcijsku smjesu profiltrira kroz celitni filter i zgusne u vakuumu, čime se dobije etil [1-(3,4-diklor-benzil)piperidin-4-il]acetat (3,91 g) kao polukruta tvar.
Stupanj 4
DIBAL-H (6,9 ml, 10,35 mmolova, 1,5 M u toluenu) doda se k otopini etil [1-(3,4-diklorbenzil)piperidin-4-il]-acetata (1,9 g, 5,8 mmolova) u suhom toluenu (60 ml) pri -60oC u atmosferi dušika. Reakcijsku smjesu se miješa 0,5 sata pri temperaturi kupelji suhog leda, pogasi se sa zasićenom otopinom natrijevog bisulfita i zatim se pusti zagrijati na sobnu temperaturu. Vodeni sloj se odvoji i zaluži s 2N natrijevim hidroksidom na pH između 8 i 9 i proizvod se ekstrahira s dietil eterom. Sjedinjeni eterski slojevi se isperu s otopinom soli i osuše preko natrijevog sulfata. Ostatak nakon zgušnjavanja se otopi u suhom tetrahidrofuranu (30 ml) i ohladi na 0oC. Kao po kap doda se izopropil magnezijev klorid (2,0 M, 5,8 ml) i dobivenu reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu. Nakon 0,5 sata reakcijsku smjesu se pogasi s vodom i ekstrahira s dietil eterom. Eterski sloj se ispere s otopinom soli, osuši preko natrijevog sulfata i zgusne u vakuumu. Ostatak se očisti na stupcu silika gela s 25% acetona, 25% diklor-metana u heksanu, čime se dobije 1(RS)-[1-(3,4-diklor-benzil)piperidin-4-ilmetil]-2-metilpropanol (0,75 g) kao ulje.
Stupanj 5
Piridinijev dikromat (4,0 g, 10,63 mmolova) doda se k otopini 1(RS)-[1-(3,4-diklorbenzil)piperidin-4-ilmetil]-2-metilpropanola (0,5 g, 1,5 mmola) u dimetilformamidu (25 ml) pri 0oC. Dobivenu otopinu se miješa pri 0oC sve dok se potroši polazni materijal i zatim se pogasi s vodom, zaluži s 2N natrijevim hidroksidom i ekstrahira s etil acetatom. Organski sloj se ispere s vodom, otopinom soli i osuši preko natrijevog sulfata. Ostatak se očisti na silika gelu s 25% acetona, 25% diklomerana u heksanu, čime se dobije 1-[1-(3,4-diklorbenzil)piperidin-4-il]-3-metil-2-butanon (0,32 g) kao ulje.
Stupanj 6
K otopini 1-[1-(3,4-diklorbenzil)piperidin-4-il]-3-metil-2-butanona (0,16 g, 0,49 mmola) u metanolu (1,5 ml) doda se amonijev acetat (0,38 g, 4,93 mmola), zatim natrijev cijanoborhidrid (31 mg, 0,5 mmola) i dobivenu otopinu se miješa pri sobnoj temperaturi. Nakon 48 sati doda se solnu kiselinu (konc.) dok se dobije pH 2 i hlapljivi sastojci se odstrane vakuumom. Ostatak se otopi u vodi i ispere s etil acetatom. Vodeni sloj se zatim zaluži na pH>10 i ekstrahira s etil acetatom. Sloj u etil acetatu se ispere s otopinom soli, osuši preko natrijevog sulfata i zgusne, čime se dobije 1(RS)-[1-(3,4-diklorbenzil)-piperidin-4-il]-2-metilpropilamin (0,16 g) kao ulje koje se bez daljnjeg čišćenja upotrebljava u slijedećem stupnju.
Stupanj 7
p-toluoil klorid (0,077 ml, 0,58 mmola) doda se k otopini 1(RS)-[1-(3,4-diklorbenzil)piperidin-4-il]-2-metil-propilamina (0,16 g, 0,49 mmola) u diklormetanu (2 ml) i trietilaminu (0,12 ml, 1,63 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa 1,5 sata pri sobnoj temperaturi i pogasi s vodom. Zatim se proizvod ekstrahira s diklormetanom i organski sloj se ispere s otopinom soli i osuši preko natrijevog sulfata. Sirov proizvod se očisti preparativnom TLC s 25% acetona, 25 diklormetana u heksanu, čime se dobije 0,21 g N-{1-(RS)-[1-(3,4-diklorbenzil)piperidin-4-il]-2-metil-propil}-4-metilbenzilamida kao ulja, koji se zatim pretvori u njegovu dihidrokloridnu sol (0,15 g); talište 233,9-235,5oC.
Primjer 11
N-{1-(R)-[4-(diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2-metil-propil}-5-metiltiofen-2-karboksamid hidrokloridna sol
[image]
K otopini (R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-il-metil]-2-metil-metilpropilamina (0,52 g, 1,58 mmola) (proizveden kako je opisano u primjeru 3, stupanj 5) u metilen kloridu (15 ml) doda se 5-metil-2-tiofenkarboksilnu kiselinu (0,29 g, 2,05 mmola) i zatim 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilkarbodiimid (0,39 g, 2,05 mmola), i otopinu se miješa preko noći u argonu pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zgusne, doda se vodu (10 ml) i etil acetat (25 ml) i miješa se uz podešavanje pH na 8 s razrijeđenom vodenom otopinom kalijevog karbonata. Organski sloj se odvoji i vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (25 ml). Sjedinjeni organski slojevi se osuše preko magnezijevog sulfata, filtriraju i zgusnu u vakuumu. Sirov materijal (0,86 g) se vakuumski kromatografira na silika gelu ispirući s 2% metanol/metilen kloridom (koji sadrži 1% amonijevog hidroksida), čime se dobije 0,64 g proizvoda kao gume. K eterskoj otopini proizvoda doda se bezvodnu HCl/eter (5 ml), čime se dobije gumeni talog koji se dalje otopi u metanolu (10 ml) i skupi, i dobije se N-{1-(R)-[4-(diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-5-metil-tiofen-2-karboksamid hidrokloridnu sol (0,72 g) kao blago žutu pjena.
Primjer 12
N-{1-(R)-[4-(diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2-metil-propil}-4-(2-aminoetil)benzamid dihidrokloridna sol
[image]
Stupanj 1
Otopinu 4-bromfeniletilamina (10 g, 50 mmolova), di-terc.butildikarbonata (21,82 g, 100 mmolova), trietilamina (13,9 ml, 100 mmolova) i bezvodnog metanola (350 ml) refluktira se 2 sata. Reakcijsku smjesu se zgusne u vakuumu i ostatak se pomiješa s vodom, profiltrira, ispere s vodom i osuši zrakom, čime se dobije N-(terc.butoksikarbonil)-4-bromfenetilamin (15 g).
Stupanj 2
Pri 0oC k otopini N-(terc.butoksikarbonil)-4-bromfenetilamina (12,82 g, 42,6 mmola) u bezvodnom eteru (200 ml) u argonu kao po kap doda se n-butil-litij (34 ml, 85,2 mmolova, 2,5M u heksanu). Blago žuta otopina promijeni se u mliječno bijelu i miješa se 15 minuta pri 0oC i zatim jedan sat pri sobnoj temperaturi. Dobivenu smjesu se ohladi na -78oC u kupelji suhog leda/acetona. Kroz miješanu reakcijsku smjesu 30 minuta se pušta suhi ugljični dioksid i zatim se reakcijsku smjesu pusti polako, tijekom 30 minuta, zagrijati na sobnu temperaturu. Doda se vodu (100 ml), pH se namjesti na 8 s razrijeđenom vodenom otopinom kalijevog karbonata i vodeni sloj se odvoji i ekstrahira s etil acetatom. Zatim se vodeni sloj ohladi na 0oC i zakiseli na pH 3 s 3N vodenom solnom kiselinom. Dobiveni bijeli talog se odfiltrira, ispere s vodom i osuši zrakom, čime se dobije 4-[2-(N-terc.butoksikarbonilamino)etil]-benzojevu kiselinu (7,8 g).
Stupanj 3
K otopini 1-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-il-metil]-2-metilpropilamina (1 g, 3,04 mmola) (proizveden kako je opisano u primjeru 3, stupanj 5) u metilen kloridu (30 ml), sobne temperature, doda se 4-[2-(N-terc.butoksi-karbonilamino)etil]benzojevu kiselinu (1 g, 3,8 mmola) i zatim 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (0,73 g, 3,8 mmola) i otopinu se miješa preko noći u argonu pri sobnoj temperaturi. Nakon zgušnjavanja reakcijske smjese doda se vodu (25 ml) i etil acetat (60 ml) i miješa se uz podešavanje pH na 8 s razrijeđenom vodenom otopinom kalijevog karbonata. Organski sloj se odvoji i vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (50 ml). Sjedinjeni organski slojevi se osuše preko magnezijevog sulfata i zgusnu. Dobiveni sirov proizvod se vakuumski kromatografira na silika gelu ispirući s 2%-4% metanol/metilen kloridom koji sadrži 1% amonijevog hidroksida, čime se dobije N-{1-[1(R)-[1-(3,4-diklorbenzil)piperidin-4-ilmetil]-2-metilpropil}-4-[2-(N-terc.butoksikarbonilamino)etil]benzamid kao bijela pjena.
Stupanj 4
K otopini N-{1-[1(R)-[1-(3,4-diklorbenzil)piperidin-4-ilmetil]-2-metilpropil}-4-[2-(N-terc.butoksikarbonilamino)-etil]benzamida (1,34 g, 2,32 mmola) u metilen kloridu (30 ml), pri sobnoj temperaturi, doda se trifluoroctenu kiselinu (30 ml). Nakon 3 sata reakcijsku smjesu se zgusne u vakuumu i ostatak se pomiješa s etil acetatom (100 ml) i vodom (50 ml) uz podešavanje pH na 8 s 15%-tnom vodenom otopinom natrijevog hidroksida. Organski sloj se odvoji i vodeni sloj se ekstrahira dva puta s etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se osuše s magnezijevim sulfatom i zgusnu. Sirov proizvod se vakuumski kromatografira na silika gelu ispirući s 3% metanol/metilen kloridom koji sadrži 1% amonijevog hidroksida. Proizvod koji je slobodna baza otopi se u eteru i doda se 1N bezvodnu HCl/eter, čime se dobije N-{1-(R)-[4-(diklor-benzil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-(2-aminoetil)-benzamid kao dihidrokloridnu sol, talište 190,5-261,6oC.
Primjer 13
1-{1-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2-metil-propil}-3-(3-metoksifenil)urea
[image]
K otopini 1-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-il-metil]-2-metilpropilamina (0,349 g, 1,06 mmola) (proizveden kao u primjeru 3, stupnjevi 4 i 5, ali upotrebom D-Boc-valina umjesto L-Boc-valina) u metilen kloridu (50 ml), pri osbnoj temperaturi, doda se 3-metoksifenilizocijanat (0,17 ml, 1,27 mmola) i reakcijsku smjesu se miješa 2 sata pri sobnoj temperaturi u argonu. Reakcijsku smjesu se zgusne u vakuumu i sirov proizvod se vakuumski kromatografira na silika gelu ispirući s 1-3% metanol/metilen kloridom (koji sadrži 1% amonijevog hidroksida). Proizvod se otopi u bezvodnom eteru i doda se 1N bezvodnu HCl/eter, čime se istaloži 1-{1-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-3-(3-metoksifenil)urea kao hidrokloridna sol (0,29 g), talište 107-112oC.
Postupkom kako je opisano gore u primjeru 13, ali zamjenom 3-metoksifenil-izocijanata s 3,4,5-trimetoksi-fenilizocijanatom dobije se 1-{1-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)-piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-3-(3,4,5-trimetoksi-fenil)ureu.
Postupkom kako je opisano gore u primjeru 13, ali zamjenom 3-metoksifenil-izocijanata s 3,4,5-trimetoksi-fenilizocijanatom i 1-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropilamina s 1-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)-piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropilaminom dobije se 1-{1-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetil-propil}-3-(3,4,5-trimetoksifenil)ureu.
Postupkom kako je opisano gore u primjeru 13, ali zamjenom 3-metoksifenil-izocijanata s 3-nitrofenil-izocijanatom dobije se 1-{1-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)-piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-3-(3-nitrofenil)ureu, koju se zatim pretvori u odgovarajuću 1-{1-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-3-(3-amino-fenil)ureu pod uvjetima katalitičkog hidrogeniranja upotrebom katalizatora PtO2, zatim reakcijom s metil-sulfonil kloridom čime se dobije 1-{1-(R)-[4-(3,4-diklor-benzil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-3-(3-metil-sulfonilaminofenil)ureu.
Primjer 14
Primjeri formulacija
Slijedeći primjeri predstavljaju tipične farmaceutske formulacije koje sadrže spoj formule (I).
Formulacija tableta
Temeljito su pomiješani i isprešani u tablete slijedeći sastojci:
Sastojak Količina po tableti, mg
spoj ovog izuma 400
kukurzni škrob 50
kroskarmeloza natrij 25
laktoza 120
magnezijev stearat 5
Formulacija u kapsulama
Kapsule od tvrde želatine punjene su s temeljito pomiješanim slijedećim sastojcima:
Sastojak Količina po kapsuli, mg
spoj ovog izuma 200
laktoza, sušena raspršivanjem 148
magnezijev stearat 2
Formulacija u obliku suspenzije
U oblik suspenzije za oralno davanje pomiješani su slijedeći sastojci:
Sastojak Količina
spoj ovog izuma 1,0 g
fumarna kiselina 0,5 g
natrijev klorid 2,0 g
metil paraben 0,15 g
propil paraben 0,05 g
granulirani šećer 25,5 g
sorbitol (70%-tna otopina) 2,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
začin 0,035 mg
boja 0,5 mg
destilirana voda .s. do 100 ml
Formulacija za injekcije
U oblik injekcijske formulacije pomiješani su slijedeći sastojci:
Sastojak Količina
spoj ovog izuma 0,2 g
0,4M otopina natrij acetatnog pufera 2,0 ml
HCl (1N) ili NaOH (1N) q.s. za prikladan pH
destilirana voda q.s. do 200 ml
Primjer 15
In vitro pokus vezanja CCR-3 receptora
CCR-3 antagonističko djelovanje spojeva izuma određeno je njihovom sposobnošću da inhibiraju vezanje 125J eotaksina na CCR-3 L1.2 tranfektirane stanice ((vidi Ponath, P. D. et al., J. Exp. Med. Vol, 183, 2437-2448, (1996)).
Pokus je proveden u poliprolienskim pločama Costar s 96 jamica okruglog dna. Ispitni spojevi otopljeni su u DMSO i zatim razrijeđeni s puferom za vezanje (50 mM HEPES, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 0,5% goveđi serum albumin (BSA), 0,02 % natrijev azid, pH 7,24) tako da je krajnja DMSO koncentracija bila 2%. 25 μl ispitne otopine ili samo pufera s DMSO (kontrolni uzorci) dodano je u svaku jamicu, i zatim je dodano 25 μl 125J-eotaksina (100 pmola) (NEX314, New England Nuclear, Boston, MA) i 1,5 x 105 CCR-3 L1.2 tranfektiranih stanica u 25 μl veznog pufera. Krajnji reakcijski volumen bio je 75 μl.
Nakon inkubacije reakcijske smjese 1 sat pri sobnoj temperaturi, reakcija je prekinuta filtracijom reakcijske smjese kroz filtersku pločicu Packard Unifilter GF/C (Packard, Chicago, Il.) obrađenu s polietileniminom. Filteri su isprani četiri puta s ledeno hladnim puferom za ispiranje, koji je sadržavao 10 mm HEPES-a i 0,5 M natrijevog klorida (pH 7,2), i sušeni pri 65oC pribl. 10 minuta. Dodano je 25 μl/jamici scintilacijske tekućine Microscint-20TM (Packard) i radioaktivnost zadržana na filterima određena je upotrebom Packard TopCountTM-a.
U ovom pokusu spojevi ovog izuma su bili aktivni.
Vrijednosti IC50 (koncentracija ispitnog spoja potrebna za smanjenje vezanja 125J-eotaksina na CCR-3 L1.2 transfektirane stanice za 50%) za neke spojeve izuma jesu:
[image]
Primjer 16
Ihibicija eotaksinom posredovane kemotaksize CCR-3 L1.2 tranfektantnih eotaksinom - pokus in vitro
CCR-3 antagonističko djelovanje spojeva prema izumu određeno je mjerenjem inhibicije eotaksinom posredovane kemotaksize CCR-3 L1.2 tranfektantnih stanica, primjenom malo modificirane metode koju su opisali Ponath, P. D. et al. u J. Clin. Invest. 97: 604-612 (1996). Pokus je proveden na ploči s 24 jamice (Costar Corp., Cambridge MA). CCR-3 L1.2 transfektantne stanice rasle su u mediju za kulture koji je sadržavao RPMI 1640, 10% HycloneTM fetalni teleći serum, 55 mM 2-merkaptoetanol i Geneticin 418 (0,8 mg/ml). 18-24 sata prije ispitivanja, tranfektirane stanice su obrađene s n-maslačnom kiselinom pri krajnjoj koncentraciji od 5 mM/l x 106 stanica/ml, izolirane su i ponovno suspendirane pri 1 x 107 stanica/ml u mediju za pokus koji je sadržavao jednake dijelove RPMI 1640 i Medium 199 (M 199) s 0,5% goveđeg seruma albumina.
Humani eotaksin suspendiran u fosfatno puferiranoj otopini NaCl pri 1 mg/ml stavljen je u dolnju komoru pri krajnjoj koncentraciji od 100 nm. U svaku jamicu stavljeni su umeci Transwell kulture (Costar Corp., Cambridge MA) s veličinom pora od 3 mikrona, a u gornju komoru su stavljene L1.2 stanice (1 x 106) krajnjeg volumena od 100 μl. Ispitni spojevi u DMSO dodani su u gornju komoru i u dolnju komoru tako da je krajnji volumen DMSO bio 0,5%. Ispitivanje je provedeno u usporedbi s dvije kontrolne skupine. Pozitivna kontrola sadržavala je stanice samo s eotaksinom u dolnjoj komori bez ispitnog spoja u gornjoj komori. Negativna kontrola sadržavala je stanice bez ispitnog spoja u gornjoj komori i bez eotaksina i bez ispitnog spoja u dolnjoj komori. Ploča je inkubirana pri 37oC. Nakon 4 sata umeci su izvađeni iz komora i stanice koje su migrirale u dolnju komoru izbrojene su pipetiranjem 500 μl stanične suspenzije iz dolnje komore u 1,2 ml Cluster cijev (Costar) i zbrojene na FACS-u za 30 sek.
U ovom pokusu spojevi ovog izuma su bili aktivni.
Vrijednosti IC50 (koncentracija ispitnog spoja potrebna za smanjenje eotaksinom posredovane kemotaksize CCR-3 L 1.2 tranfektiranih stanica za 50%) za neke spojeve izuma jesu:
[image]
Primjer 17
Inhibicija eotaksinom posredovane kemotaksize humanih eozinofila - pokus in vitro
Sposobnost spojeva izuma da inhibiraju eotaksinom posredovanu kemotaksizu humanih eozinofila ispitana je primjenom malo modificiranog postupka kojeg su opisali Carr, M. V. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91: 3652-3656 (1994). Pokusi su provedeni upotrebom pločica za kemotaksizu s 24 jamice (Costar Corp., Cambridge MA). Eozinofili su izolirani iz krvi postupkom opisanim u PCT patentnoj publikaciji br. WO 96/22371. Upotrijebljene stanice endotela bile su endotelna stanična linija ECV 304 dobivena od European Colection of Animal Cell Cultures (Porton Down, Salisbury, U.K.). Endotelne stanice su uzgajane na umecima za kulture tkiva Biocoat® Transwell promjera 6,5 mm (Costar Corop., Cambridge MA) s veličinom pora od 3,0 μM. Medij za uzgoj za ECV 304 stanice sastojao se je od M199, 10% FCS, L-glutamina i antibiotika. Medij za ispitivanje sadržavao je jednake dijelove RPMI 1640 i M199, s 0,5% BSA. 24 sata prije ispitivanja 2 x 105 ECV 304 stanica stavljeno je na svaki umetak ploče za kemotaksizu s 24 jamice i inkubirano pri 37oC. U dolnju komoru dodano je 20 nM eotaksina raurijeđenog u mediju za pokus. Krajnji volumen dolnje komore bio je 600 μl. Umeci za kulture tkiva premazani s endotelom stavljeni su u svaku jamicu. 106 eozinofilnih stanica, suspendiranih u 100 μl pufera za ispitivanje, dodano je u gornju komoru. Spojevi otopljeni u DMSO dodani su u gornju komoru i u dolnju komoru tako da je krajnji volumen DMSO u svakoj jamici bio 0,5%. Ispitivanje je provedeno u usporedbi s dvije kontrolne skupine. Pozitivna kontrola sadržavala je stanice u gornjoj komori i eotaksin u dolnjoj komori. Negativna kontrola sadržavala je stanice u gornjoj komori, a u dolnjoj komori samo pufer za ispitivanje. Pločice su inkubirane 1-1,5 sata pri 37oC u 5% CO2/95% zraku.
Stanice koje su migrirale u dolnju komoru zbrojene su primjenom protočne citometrije. 500 μl stanične suspenzije iz dolnje komore stavljeno je u cijev i odnosni brojevi stanica dobiveni su zbrajanjem slučajeva za namješten vremenski period od 30 sekundi.
U ovom pokusu spojevi ovog izuma su bili aktivni.
Primjer 18
Inhibicija ulaska eozinofila u pluća ovalbuminom senzibiliziranih balb/c miševa pomoću CCR-3 antagonista - ispitivnaje in vivo
Sposobnost spojeva izuma da inhibiraju infiltraciju leukocita u pluća utvrđena je mjerenjem inhibicije skupljanja eozinofila u tekućini od bronhioalveolnog ispiranja (BAL) ovalbuminom senzibiliziranih balb/c miševa nakon antigenske pobude pomoću aerosola. Ukratko, mužjaci balb/c miševa težine 20-25 g senzibilizirani su s OA (10 μg u 0,2 ml otopine aluminijevog hidroksida) intraperitonealno prvog i četrnastog dana. Nakon jednog tjedna miševi su podijeljeni u deset skupina. Dat je ispitni spoj ili samo vehikl (kontrolna skupina) ili anti-eotaksin antitijelo (pozitivna kontrolna skupina). Nakon 1 sata miševi su stavljeni u kutije od pleksi stakla i izloženi 20 minuta OA aerosolu proizvedenom pomoću uređaja za stvaranje maglice PARISTARTM (PARI, Richmond, VA). Miševi koji nisu bili senzibilizirani ili pobuđeni uključeni su kao negativna kontrola. Nakon 24 ili 72 sata miševi su anestezirani (uretan, pribl. 1g/kg. i.p.) i umetnuta je trahejna kanula (cjevčica PE 60) i pluća su isprana četiri puta s 0,3 ml PBS-a. BAL tekućina je prenešena u plastične cijevi i odložena na led. Ukupni broj leukocita u alikvotu od 20 μl BAL tekućine određen je pomoću Coulter CounterTM-a (Coulter, Miami, Fl). Diferencijalno zbrajanje leukocita izvršeno je na CytospinTM-skim pripravcima koji su obojeni s modificiranom Wrightovom bojom (Diff-QuickTM) pomoću optičkog mikroskopa primjenom standardnog morfološkog kriterija.
U ovom pokusu spojevi ovog izuma su bili aktivni.
Gornji izum opisan je u nekim pojedinostima pomoću ilustracija i primjera sa ciljem jasnoće i razumijevanja. Stručnjaku je jasno da se mogu izvršiti promjene i modifikacije u granicama priloženih patentnih zahtjeva. Stoga treba podrazumijevati da gornji opis ima za svrhu ilustraciju, a ne ograničenje opisa. Svrha izuma nije stoga određena s obzirom na gornji opis, već je ona umjesto toga određena prema slijedećim priloženim patentnim zahtjevima, zajedno s ukupnom svrhom ekvivalenata na koje su ti patentni zahtjevi naslovljeni.
Također, svi patentni, patentne prijave i publikacije citirane u ovoj patentnoj prijavi, ugrađene su ovdje kao reference svojom cjelinom za sve svrhe u istom opsegu kao da je svaki pojedinačni patent, patentna prijava ili publikacija navena pojedinočno.

Claims (76)

1. Spoj odabrani iz skupine spojeva formule (I): [image] naznačene time, da T i U, obadva, predstavljaju dušik; ili jedan od T i U je dušik, a drugi je ugljik; R1 i R2 međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil; n je cijeli broj od 0 do 2, pod uvjetom da ako je n jednak nuli, tada ili T ili U predstavlja ugljik; m je cijeli broj od 0 do 3; Ar i Ar1 međusobno neovisno predstavljaju aril ili heteroaril; F je alkilen, alkenilen ili veza, pod uvjetom da ako T i U predstavljaju dušik, a F je alkilen, tada R4 nije aril; svaki R je neovisno vodik ili alkil, ili R zajedno s R3 ili R4 i atomima koje oni dodiruju tvori karbocikl ili heterocikl; R3 ili R4 su međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine: (i) vodik, alkil, alkenil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heteroaril, heteroalkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroalkil, cijano ili -(alkilen)-C(O)-Z, gdje Z predstavlja alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkiloksi, hidroksi, amino, mono- ili disupstituirani amino, aril, aralkil, ariloksi, aralkil-oksi, heteroaril, heteroariloksi ili heteroaralkiloksi, pod uvjetom da obadva, R3 ili R4, nisu vodik; ili (ii) R3 ili R4 zajedno s ugljikovim atomom kojeg dodiruju tvore karbocikl ili heterocikl; E je -C(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R6)C(O)N(R5)-, -N(R6)SO2N(R5)-, -N(R6)C(S)N(R5)-, -N(R6)C(O)-, -N(R6)C(O)O-, -OC(O)N(R6)- ili -N(R6)SO2-, gdje: R5 je: (i) vodik, alkil, acil, haloalkil, cikloalkil, ciklo-alkilalkil, aril, arilalkil, aralkenil, heteroaril, hetero-aralkil, heterociklilalkil, heteroalkil, ili -(alkilen)-C(O)-Z, gdje Z predstavlja alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkiloksi, hidroksi, amino, mono- ili disupstituirani amino, aril, aralkil, ariloksi, aralkil-oksi, heteroaril, heteroariloksi ili heteroaralkiloksi; ili (ii) R5 zajedno s R3 ili R4 i atomima koje dodiruju tvori heterocikloamino skupinu; i R6 je vodik, alkil, acil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, aralkenil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklilalkil, heteroalkil, ili -(alkilen)-C(O)-Z, gdje Z predstavlja alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkiloksi, hidroksi, amino, mono- ili disupstituirani amino, aril, aralkil, ariloksi, aralkil-oksi, heteroaril, heteroariloksi ili heteroaralkiloksi, pod uvjetom da ako T predstavlja dušik i E je -C(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R6)C(O)N(R5)-, -N(R6)SO2N(R5)- ili -N(R6)C(S)N(R5)-, tada je m > 0; Q je -R7-W-R8-, gdje: R7 je alkilenski lanac koji ima od 1 do 6 ugljikovih atoma; R8 je veza ili alkilenski lanac koji ima od 0 do 4 ugljikova atoma; W je veza ili skupina odabrana između -C(O)-, -NR9-, -O-, -S(O)0-2-, C(O)N(R9)-, -N(R9)C(O)-, -N(R9)SO2-, -SO2N(R9)-, -N(R9)C(O)N(R9)-, -N(R9)SO2N(R9)- ili -N(R9)C(S)N(R9)-, gdje R9 je vodik, alkil, acil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, aralkenil, heteroaril, heteroaralkil, heterocikloalkil, heteroalkil, ili -(alkilen)-C(O)-Z, gdje Z predstavlja alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkiloksi, hidroksi, amino, mono- ili disupstituirani amino, aril, aralkil, ariloksi, aralkiloksi, heteroaril, heteroariloksi ili heteroaralkil-oksi, pod uvjetom da ako T predstavlja dušik i U je ugljik, tada W nije -C(O)N(R9)-; i predlijekovi, pojedinačni izomeri, smjese izomera i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da n je 1; F je veza; Q je alkilenski lanac koji ima od 1 do 6 ugljikovih atoma; i E je -C(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R6)C(O)N(R5)- ili -N(R6)C(O)-.
3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da R, R1, R2 i R3 predstavljaju vodik; i E je -C(O)N(R5)-.
4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time, da obadva, T i U, predstavljaju dušik.
5. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time, da R4 predstavlja alkil ili heteroalkil, a R4 je vodik.
6. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time, da Ar i Ar1 predstavljaju aril.
7. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time, da R4 predstavlja 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, 2-metilpropil, 3-hidroksipropil, 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil.
8. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time, da Ar je fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroalkil, alkoksi, acil, -SO2R (gdje R predstavlja alkil, amino ili mono- ili disupstituirani amino), metilendioksi, hidroksi, halo, amino, mono- ili disupstituirani amino, -CONR’R” (gdje R’ i R” predstavljaju vodik ili alkil) ili -COOH; i Ar1 je fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroalkil, alkoksi, halo, trifluormetil, nitro ili mono- ili disupstituirani amino.
9. Spoj prema zahtjevu 8, naznačen time, da Ar je fenil, 4-klorfenil, 3,4-difluorfenil, 4-metil-fenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 4-hidroksifenil, 3,4-metilendioksifenil, 4-metilsulfonilfenil, 4-[(2-acetil-amino)etil]fenil, 4-{2-[(R)-amino-3-metilbutirilamino]etil}-fenil, 4-(2-aminoetil)fenil, 4-(aminometil)fenil, 4-(hidroksimetil)fenil, 3-aminokarbonilfenil, 3-karboksi-fenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,5-dimetoksifenil, 3,4-di-metoksifenil ili 4-aminofenil; iAr1 je 4-nitrofenil, 4-trifluormetilfenil, 4-klor-fenil, 3,4-difluorfenil, 2,3-diklorfenil, 3-metil-4-nitro-fenil, 3-klor-4-fluorfenil ili 3,4-diklorfenil.
10. Spoj prema zahtjevu 9, naznačen time, da R4 je 1-metiletil; Ar je 4-metilfenil; Ar1 je 3,4-diklorfenil; i Q je metilen; naime N-{1-(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-metilbenzamid dihidrokloridna sol.
11. Spoj prema zahtjevu 9, naznačen time, da R4 je 1,1-dimetiletil; Ar je 4-metilfenil; Ar1 je 3,4-diklorfenil; i Q je metilen; naime N-{1-(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-4-metilbenzamid dihidrokloridna sol.
12. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time, da Ar je arilni prsten; i Ar1 je heteroarilni prsten.
13. Spoj prema zahtjevu 12, naznačen time, da R4 je 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, 2-metilpropil, 3-hidroksi-propil, 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil.
14. Spoj prema zahtjevu 13, naznačen time, da Ar je fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroalkil, alkoksi, acil, -SO2R (gdje R predstavlja alkil, amino ili mono- ili disupstituirani amino), metilendioksi, hidroksi, halo, amino, mono- ili disupstituirani amino, -CONR’R” (gdje R’ i R” predstavljaju vodik ili alkil) ili -COOH; i Ar1 je 1-acetilindol-3-il, 3-metilbenzotiofen-2-il ili 5-nitrotiofen-3-il.
15. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time, da Ar je heteroarilni prsten; i Ar1 je arilni prsten.
16. Spoj prema zahtjevu 15, naznačen time, da R4 predstavlja 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, 2-metilpropil, 3-hidroksipropil, 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil.
17. Spoj prema zahtjevu 16, naznačen time, da Ar je piridin-2-il, piridin-3-il, kinolin-3-il ili 5-metiltiofen-2-il; i Ar1 je fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroalkil, alkoksi, halo, trifluormetil, nitro, ili mono- ili disupstituirani amino.
18. Spoj prema zahtjevu 17, naznačen time, da Ar1 je 4-nitrofenil, 4-trifluormetilfenil, 4-klor-fenil, 3,4-difluorfenil, 2,3-diklorfenil, 3-metil-4-nitro-fenil, 3-klor-4-fluorfenil ili 3,4-diklorfenil.
19. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time, da T predstavlja dušik, a U je ugljik.
20. Spoj prema zahtjevu 19, naznačen time, da R4 predstavlja alkil ili heteroalkil, a R5 je vodik.
21. Spoj prema zahtjevu 20, naznačen time, da Ar i Ar1 predstavljaju aril.
22. Spoj prema zahtjevu 21, naznačen time, da R4 predstavlja 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, 2-metilpropil, 3-hidroksipropil, 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil.
23. Spoj prema zahtjevu 22, naznačen time, da Ar je fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroalkil, alkoksi, acil, -SO2R (gdje R predstavlja alkil, amino ili mono- ili disupstituirani amino), metilendioksi, hidroksi, halo, amino, mono- ili disupstituirani amino, -CONR’R” (gdje su R’ i R” vodik ili alkil), ili -COOH; i Ar1 je fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroalkil, alkoksi, halo, trifluormetil, nitro, ili mono- ili disupstituirani amino.
24. Spoj prema zahtjevu 23, naznačen time, da Ar je fenil, 4-klorfenil, 3,4-difluorfenil, 4-metil-fenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 4-hidroksifenil, 3,4-metilendioksifenil, 4-metilsulfonilfenil, 4-[(2-acetil-amino)etil]fenil, 4-{2-[(R)-amino-3-metilbutirilamino]etil}-fenil, 4-(2-aminoetil)fenil, 4-(aminometil)fenil, 4-(hidroksimetil)fenil, 3-aminokarbonilfenil, 3-karboksi-fenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,5-dimetoksifenil, 3,4-di-metoksifenil ili 4-aminofenil; i Ar1 je 4-nitrofenil, 4-trifluormetilfenil, 4-klor-fenil, 3,4-difluorfenil, 2,3-diklorfenil, 3-metil-4-nitro-fenil, 3-klor-4-fluorfenil ili 3,4-diklorfenil.
25. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R4 je 1-metiletil; Ar je 4-metilfenil; Ar1 je 3,4-diklorfenil; i Q je metilen; i nazvan je N-{1-(S)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-il-metil]-2-metilpropil}-4-metilbenzamid dihidrokloridna sol.
26. Spoj prema zahtjevu 24, naznačen time, da R4 je 1-metiletil; Ar je 4-(2-aminoetil)fenil); Ar1 3,4-diklorfenil; i Q je metilen; i nazvan je N-{1-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-il-metil]-2-metilpropil}-4-(2-aminoetil)benzamid hidrokloridna sol.
27. Spoj prema zahtjevu 20, naznačen time, da Ar je heteroarilni prsten; Ar1 je aril.
28. Spoj prema zahtjevu 27, naznačen time, da R4 predstavlja 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, 2-metilpropil, 3-hidroksipropil, 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil.
29. Spoj prema zahtjevu 28, naznačen time, da Ar je piridin-2-il, piridin-3-il, kinolin-3-il ili 5-metiltiofen-2-il; i Ar1 je fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroalkil, alkoksi, halo, trifluormetil, nitro, ili mono- ili disupstituirani amino.
30. Spoj prema zahtjevu 29, naznačen time, da Ar1 je 4-nitrofenil, 4-trifluormetilfenil, 4-klor-fenil, 3,4-difluorfenil, 2,3-diklorfenil, 3-metil-4-nitro-fenil, 3-klor-4-fluorfenil ili 3,4-diklorfenil.
31. Spoj prema zahtjevu 30, naznačen time, da R4 predstavlja 1-metiletil; Ar je 5-metiltiofen-2-il; Ar1 3,4-diklorfenil; i Q je metilen; i nazvan je N-{1-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-il-metil]-2-metilpropil}-5-metiltiofen-2-karboksamid hidrokloridna sol.
32. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time, da T predstavlja ugljik, a U je dušik.
33. Spoj prema zahtjevu 32, naznačen time, da R4 predstavlja alkil ili heteroalkil, a R5 je vodik.
34. Spoj prema zahtjevu 33, naznačen time, da Ar predstavlja arilni ili heteroarilni prsten; i Ar1 predstavlja arilni prsten.
35. Spoj prema zahtjevu 34, naznačen time, da R4 je 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, 2-metilpropil, 3-hidroksi-propil, 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil.
36. Spoj prema zahtjevu 35, naznačen time, da Ar je piridin-2-il, piridin-3-il, kinolin-3-il ili 5-metiltiofen-2-ilni prsten, ili fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroalkil, alkoksi, acil, -SO2R (gdje R predstavlja alkil, amino ili mono- ili disupstituirani amino), metilendioksi, hidroksi, halo, amino, mono- ili disupstituirani amino, -CONR’R” (gdje su R’ i R” vodik ili alkil), ili -COOH; i Ar1 je fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroalkil, alkoksi, halo, trifluormetil, nitro, ili mono- ili disupstituirani amino.
37. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da R, R1, R2 i R3 predstavljaju vodik; i E je -N(R6)C(O)N(R5)-.
38. Spoj prema zahtjevu 37, naznačen time, da obadva, T i U, predstavljaju dušik.
39. Spoj prema zahtjevu 38, naznačen time, da R4 predstavlja alkil ili heteroalkil; a R5 i R6 predstavljaju vodik.
40. Spoj prema zahtjevu 39, naznačen time, da Ar i Ar1 predstavljaju aril.
41. Spoj prema zahtjevu 40, naznačen time, da R4 je 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, 2-metilpropil, 3-hidroksi-propil, 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil.
42. Spoj prema zahtjevu 41, naznačen time, da Ar je fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroalkil, alkoksi, acil, -SO2R (gdje R je alkil, amino ili mono- ili disupstituirani amino), metilendioksi, hidroksi, halo, amino, mono- ili disupstituirani amino, -CONR’R” (gdje su R’ i R” vodik ili alkil), ili -COOH; i Ar1 je fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroalkil, alkoksi, halo, trifluormetil, nitro, ili mono- ili disupstituirani amino.
43. Spoj prema zahtjevu 42, naznačen time, da Ar je fenil, 4-klorfenil, 3,4-difluorfenil, 4-metil-fenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 4-hidroksifenil, 3,4-metilendioksifenil, 4-metilsulfonilfenil, 4-[(2-acetil-amino)etil]fenil, 4-{2-[(R)-amino-3-metilbutirilamino]etil}-fenil, 4-(2-aminoetil)fenil, 4-(aminometil)fenil, 4-(hidroksimetil)fenil, 3-aminokarbonilfenil, 3-karboksi-fenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,5-dimetoksifenil, 3,4-di-metoksifenil ili 4-aminofenil; i Ar1 je 4-nitrofenil, 4-trifluormetilfenil, 4-klor-fenil, 3,4-difluorfenil, 2,3-diklorfenil, 3-metil-4-nitro-fenil, 3-klor-4-fluorfenil ili 3,4-diklorfenil.
44. Spoj prema zahtjevu 43, naznačen time, da R4 je 1-metiletil; Ar je 3-metoksifenil; Ar1 je 3,4-diklorfenil; i Q je metilen; naime 1-{1-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-3-(3-metoksifenil)urea.
45. Spoj prema zahtjevu 37, naznačen time, da T predstavlja dušik, a U je ugljik.
46. Spoj prema zahtjevu 45, naznačen time, da R4 predstavlja alkil ili heteroalkil; a R5 i R6 predstavljaju vodik.
47. Spoj prema zahtjevu 46, naznačen time, da Ar i Ar1 predstavljaju aril.
48. Spoj prema zahtjevu 47, naznačen time, da R4 je 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, 2-metilpropil, 3-hidroksi-propil, 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil.
49. Spoj prema zahtjevu 48, naznačen time, da Ar je fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroalkil, alkoksi, acil, -SO2R (gdje R je alkil, amino ili mono- ili disupstituirani amino), metilendioksi, hidroksi, halo, amino, mono- ili disupstituirani amino, -CONR’R” (gdje su R’ i R” vodik ili alkil), ili -COOH; i Ar1 je fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroalkil, alkoksi, halo, trifluormetil, nitro, ili mono- ili disupstituirani amino.
50. Spoj prema zahtjevu 49, naznačen time, da Ar je fenil, 4-klorfenil, 3,4-difluorfenil, 4-metil-fenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 4-hidroksifenil, 3,4-metilendioksifenil, 4-metilsulfonilfenil, 4-[(2-acetil-amino)etil]fenil, 4-{2-[(R)-amino-3-metilbutirilamino]etil}-fenil, 4-(2-aminoetil)fenil, 4-(aminometil)fenil, 4-(hidroksimetil)fenil, 3-aminokarbonilfenil, 3-karboksi-fenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,5-dimetoksifenil, 3,4-di-metoksifenil ili 4-aminofenil; i Ar1 je 4-nitrofenil, 4-trifluormetilfenil, 4-klor-fenil, 3,4-difluorfenil, 2,3-diklorfenil, 3-metil-4-nitro-fenil, 3-klor-4-fluorfenil ili 3,4-diklorfenil.
51. Spoj prema zahtjevu 50, naznačen time, da R4 je 1-metiletil; Ar je 3-metoksifenil; Ar1 je 3,4-diklorfenil; i Q je metilen; naime 1-{1-(R)-[4-(3,4-diklorbenzil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-3-(3-metoksifenil)urea.
52. Spoj prema zahtjevu 37, naznačen time, da T predstavlja ugljik, a U je dušik.
53. Spoj prema zahtjevu 52, naznačen time, da R4 predstavlja alkil ili heteroalkil; a R5 i R6 predstavljaju vodik.
54. Spoj prema zahtjevu 53, naznačen time, da Ar i Ar1 predstavljaju aril.
55. Spoj prema zahtjevu 54, naznačen time, da R4 je 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, 2-metilpropil, 3-hidroksi-propil, 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil.
56. Spoj prema zahtjevu 55, naznačen time, da Ar je fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroalkil, alkoksi, acil, -SO2R (gdje R predstavlja alkil, amino ili mono- ili disupstituirani amino), metilendioksi, hidroksi, halo, amino, mono- ili disupstituirani amino, -CONR’R” (gdje su R’ i R” vodik ili alkil), ili -COOH; i Ar1 je fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroalkil, alkoksi, halo, trifluormetil, nitro, ili mono- ili disupstituirani amino.
57. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da T predstavlja ugljik, a U je dušik; n je 1; m je 0; F je veza; Q je alkilenski lanac; i E je -C(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R6)C(O)N(R5)- ili -N(R6)C(O)-.
58. Spoj prema zahtjevu 57, naznačen time, da R, R1, R2 i R3 predstavljaju vodik; i E je -N(R6)C(O)N(R5)-.
59. Spoj prema zahtjevu 58, naznačen time, da R4 predstavlja alkil ili heteroalkil; a R5 je vodik.
60. Spoj prema zahtjevu 59, naznačen time, da Ar je arilni ili heteroarilni prsten; i Ar1 predstavlja arilni prsten.
61. Spoj prema zahtjevu 60, naznačen time, da R4 predstavlja 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, 2-metilpropil, 3-hidroksipropil, 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil.
62. Spoj prema zahtjevu 61, naznačen time, da Ar je piridin-2-il, piridin-3-il, kinolin-3-il ili 5-metiltiofen-2-ilni prsten, ili fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroalkil, alkoksi, acil, -SO2R (gdje R predstavlja alkil, amino ili mono- ili di-supstituirani amino), metilendioksi, hidroksi, halo, amino, mono- ili disupstituirani amino, -CONR’R” (gdje su R’ i R” vodik ili alkil), ili -COOH; i Ar1 je fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroalkil, alkoksi, halo, trifluormetil, nitro, ili mono- ili disupstituirani amino.
63. Spoj prema zahtjevu 57, naznačen time, da R, R1, R2 i R3 predstavljaju vodik; i E je -N(R6)C(O)N(R5)-.
64. Spoj prema zahtjevu 63, naznačen time, da R4 predstavlja alkil ili heteroalkil; a R5 i R6 predstavljaju vodik.
65. Spoj prema zahtjevu 64, naznačen time, da Ar je arilni ili heteroarilni prsten; i Ar1 predstavlja arilni prsten.
66. Spoj prema zahtjevu 65, naznačen time, da R4 predstavlja 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, 2-metilpropil, 3-hidroksipropil, 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil.
67. Spoj prema zahtjevu 66, naznačen time, da Ar je piridin-2-il, piridin-3-il, kinolin-3-il ili 5-metiltiofen-2-ilni prsten, ili fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroalkil, alkoksi, acil, -SO2R (gdje R predstavlja alkil, amino ili mono- ili di-supstituirani amino), metilendioksi, hidroksi, halo, amino, mono- ili disupstituirani amino, -CONR’R” (gdje su R’ i R” vodik ili alkil), ili -COOH; i Ar1 je fenilni prsten po potrebi supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine alkil, heteroalkil, alkoksi, halo, trifluormetil, nitro, ili mono- ili disupstituirani amino.
68. Farmaceutski sastav, naznačen time, da sadrži terapeutski učinkovitu količinu spoja prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 67 i farmaceutski prihvatljivo pomoćno sredstvo.
69. Spojevi opće formule [image] naznačeni time, da su n, m, R, R1-R4, T, U, Q i Ar1 definirani kao u zahtevu 1, a X je skupina HN(R5), HN(R6) ili karboksi, a R5 i R6 su definirani kao u zahtjevu 1.
70. Postupak za proizvodnju spojeva u skladu s bilo kojima zahtjevom od 1 do 67, naznačen time, da uključuje (a) transformaciju skupine X u spoju opće formule [image] u kojoj su n, m, R, R1-R4, T, U, Q i Ar1 definirani kao u zahtevu 1, a X je skupina HN(R5), HN(R6) ili karboksi, a R5 i R6 su definirani kao u zahtjevu 1,u skupinu Ar-(F)-(E)-, u kojoj su Ar, F i E definirani kao u zahtjevu 1, ili (b) za proizvodnju farmaceutski prihvatljive soli spoja formule I koji nosi kiseli i/ili bazični supstituent, pretvorbu takovog spoja formule I u takovu sol.
71. Spojevi prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 67, naznačeni time, da su proizvedeni u skladu s postupkom prema zahtjevu 70 ili postupkom koji mu je očigledno ekvivalentan.
72. Spojevi prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 67, naznačeni time, da se upotrebljavaju kao terapeutski aktivne tvari protiv respiratornih bolesti kao što je astma.
73. Upotreba spojeva prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 67, naznačena time, da se oni koriste za suzbijanje ili prevenciju bolesti, posebno astme, ili za proizvodnju farmaceutskih pripravaka koji imaju takovo djelovanje.
74. Metoda za liječenje bolesti u sisavaca koji se mogu liječiti davanjem CCR-3 antagonista, naznačena time, da se sisavcu daje terapeutski učinkovitu količinu spoja prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 67.
75. Metoda prema zahtjevu 74, naznačena time, da je bolest astma.
76. Izum, naznačen time, da je u skladu s prethodnim iscrpnim opisom.
HR60/056,001A 1997-08-18 1998-08-18 Ccr-3 receptor antagonists HRP980450A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5600197P 1997-08-18 1997-08-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP980450A2 true HRP980450A2 (en) 1999-06-30

Family

ID=22001512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR60/056,001A HRP980450A2 (en) 1997-08-18 1998-08-18 Ccr-3 receptor antagonists

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6323223B1 (hr)
EP (1) EP0903349B1 (hr)
JP (1) JP3014367B2 (hr)
KR (1) KR100339460B1 (hr)
CN (1) CN1107061C (hr)
AR (1) AR016822A1 (hr)
AT (1) ATE315035T1 (hr)
AU (1) AU744059B2 (hr)
BR (1) BR9803179A (hr)
CA (1) CA2245043A1 (hr)
CO (1) CO4980871A1 (hr)
CZ (1) CZ256698A3 (hr)
DE (2) DE69833073T2 (hr)
ES (2) ES2255119T3 (hr)
FR (1) FR2767826A1 (hr)
GB (1) GB2330580A (hr)
HR (1) HRP980450A2 (hr)
HU (2) HU9801861D0 (hr)
ID (1) ID21679A (hr)
IL (1) IL125658A0 (hr)
IT (1) IT1304150B1 (hr)
MA (1) MA26532A1 (hr)
NO (1) NO983749L (hr)
NZ (1) NZ331319A (hr)
PE (1) PE106499A1 (hr)
PL (1) PL328049A1 (hr)
SG (1) SG70110A1 (hr)
TR (1) TR199801594A3 (hr)
UY (1) UY25142A1 (hr)
YU (1) YU34898A (hr)
ZA (1) ZA987448B (hr)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6320998A (en) 1997-02-21 1998-09-09 Bristol-Myers Squibb Company Benzoic acid derivatives and related compounds as antiarrhythmic agents
EP1003514A4 (en) * 1997-07-25 2000-10-11 Merck & Co Inc CYCLIC AMINE MODULATORS OF CHEMOKIN RECEPTORS
US6339087B1 (en) 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
ATE280157T1 (de) * 1998-11-17 2004-11-15 Hoffmann La Roche 4-aroyl-piperidin-ccr-3 rezeptor antagonisten iii
PL348375A1 (en) * 1998-11-20 2002-05-20 Hoffmann La Roche Pyrrolidine derivatives-ccr-3 receptor antagonists
DE69938193D1 (de) 1998-11-20 2008-04-03 Hoffmann La Roche Piperidin ccr-3 rezeptor-hemmer
WO2000035453A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6525069B1 (en) 1998-12-18 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1140087A4 (en) 1998-12-18 2002-04-03 Du Pont Pharm Co N-UREIDOALKYL-PIPERIDINES FOR USE AS MODULATORS OF THE ACTIVITY OF CHIMIOKIN RECEPTORS
DE69926806D1 (de) 1998-12-18 2005-09-22 Bristol Myers Squibb Pharma Co N-ureidoalkylpiperidine als modulatoren der aktivität der chemokinrezeptoren
US6331541B1 (en) 1998-12-18 2001-12-18 Soo S. Ko N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CA2346933A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 Dupont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6605623B1 (en) 1998-12-18 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AU2057200A (en) * 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
PE20001420A1 (es) * 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
EP1013276A1 (en) 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
US7217714B1 (en) * 1998-12-23 2007-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. CCR5 modulators
SK11822001A3 (sk) * 1999-03-26 2002-09-10 Astrazeneca Ab Modulátory chemokínovej aktivity, spôsoby ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie v terapii
WO2000069432A1 (fr) 1999-05-18 2000-11-23 Teijin Limited Moyens de traitement et de prevention contre les maladies associees a des chimiokines
SE9902551D0 (sv) * 1999-07-02 1999-07-02 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9902765D0 (sv) 1999-07-21 1999-07-21 Astra Pharma Prod Novel compounds
US6875884B1 (en) 1999-07-28 2005-04-05 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Urea derivatives as inhibitors for CCR-3 receptor
JP2003506348A (ja) * 1999-07-28 2003-02-18 麒麟麦酒株式会社 Ｃｃｒ−３受容体のインヒビターとしての尿素誘導体
US7576117B1 (en) 1999-08-04 2009-08-18 Teijin Limited Cyclic amine CCR3 antagonist
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
US6897234B2 (en) 1999-12-17 2005-05-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CO5300399A1 (es) * 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
AU2001236073B2 (en) 2000-03-03 2006-10-19 Kyowa Kirin Co., Ltd. Gene recombinant antibody and its fragment
EP1479370B1 (en) * 2000-05-10 2009-07-08 The United States of America 3-Methoxybenzyl thiourea derivatives and improved lipid compositions containing same
US6545052B2 (en) 2000-05-10 2003-04-08 Fan Tech, Ltd. Methods and compositions for inhibiting free radical polymerization in skin and hair
US6586628B2 (en) 2000-05-10 2003-07-01 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture 3-Methoxybenzyl thiourea derivatives and improved lipid compositions containing same
PT1284974E (pt) * 2000-05-26 2004-06-30 Pfizer Derivados de triazoliltropano como moduladores de ccr5
US6667314B2 (en) 2000-05-26 2003-12-23 Pfizer, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
GB0013060D0 (en) 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7005439B2 (en) 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
WO2001098269A2 (en) * 2000-06-21 2001-12-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
WO2001098268A2 (en) 2000-06-21 2001-12-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
EP1294690A2 (en) * 2000-06-21 2003-03-26 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
IL153123A0 (en) 2000-06-30 2003-06-24 Bristol Myers Squibb Co N-ureidoheterocycloalkyl-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
TWI227231B (en) * 2000-07-12 2005-02-01 Novartis Ag 4-benzoyl-piperidine derivatives for treating conditions mediated by CCR-3
AU2001269540A1 (en) * 2000-07-18 2002-01-30 Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. Serotonin reuptake inhibitors
GB0021670D0 (en) 2000-09-04 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1678594A (zh) 2000-09-29 2005-10-05 葛兰素集团有限公司 用于治疗炎性疾病的吗啉－乙酰胺衍生物
BR0116352A (pt) * 2000-12-19 2003-12-02 Hoffmann La Roche Pirrolidinas substituìdas como antagonistas de receptor ccr-3
WO2002059081A2 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Urea derivatives as inhibitors of ccr-3 receptor
GB0117577D0 (en) * 2001-02-16 2001-09-12 Aventis Pharm Prod Inc Novel heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D receptor ligands
GB0104050D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
FR2821356A1 (fr) 2001-02-23 2002-08-30 Cerep Nouveaux derives d'arylcarbamates et d'arylurees, preparations et utilisations
AR035230A1 (es) 2001-03-19 2004-05-05 Astrazeneca Ab Compuestos de bencimidazol, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion de dicha composicion farmaceutica, y usos de estos compuestos para la elaboracion de medicamentos
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0101038D0 (sv) * 2001-03-23 2001-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0108046D0 (en) * 2001-03-30 2001-05-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0114699D0 (en) 2001-06-15 2001-08-08 Novartis Ag Organic compounds
GB0117899D0 (en) 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003018635A1 (en) 2001-08-31 2003-03-06 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Human cdr-grafted antibodies and antibody fragments thereof
US6974869B2 (en) 2001-09-18 2005-12-13 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperizinones as modulators of chemokine receptor activity
SE0103818D0 (sv) 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RU2004120063A (ru) * 2001-11-30 2005-06-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные пиперазина для применения в качестве антагонистов рецетора ccr-3 при лечении астмы
TW200303304A (en) * 2002-02-18 2003-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR041786A1 (es) * 2002-03-15 2005-06-01 Novartis Ag Derivados de azetidina como antagonistas del receptor ccr-3, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la elaboracion de un medicamento
GB0207445D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2003275257A1 (en) 2002-09-26 2004-04-19 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted heterocyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
SE0203820D0 (sv) * 2002-12-20 2002-12-20 Astrazeneca Ab chemical compounds
AR042628A1 (es) * 2002-12-20 2005-06-29 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina como moduladores del receptor ccr5
SE0203828D0 (sv) * 2002-12-20 2002-12-20 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2004215679A1 (en) * 2003-02-27 2004-09-10 F. Hoffmann-La Roche Ag CCR-3 receptor antagonists
MXPA05009771A (es) 2003-03-14 2005-10-26 Ono Pharmaceutical Co Derivados heterociclicos que contienen nitrogeno y medicamentos que los contienen como el ingrediente activo.
WO2004092169A1 (ja) 2003-04-18 2004-10-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
SE0301369D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2004101529A1 (ja) * 2003-05-19 2004-11-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
AU2004244982A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-16 Georgetown University Anti-HIV benzamide compounds
US20060194814A1 (en) * 2003-06-02 2006-08-31 Vassilios Papadopoulos Benzamide compounds
CA2531167C (en) * 2003-06-30 2012-05-22 Sumitomo Chemical Company, Limited Asymmetric urea compound and process for producing asymmetric compound by asymmetric conjugate addition reaction with the same as catalyst
CA2543419A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Leyi Gong Ccr3 receptor antagonists
SE0400208D0 (sv) 2004-02-02 2004-02-02 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200610761A (en) 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN101775013A (zh) 2004-09-13 2010-07-14 小野药品工业株式会社 含氮杂环衍生物及含有其作为活性成分的药物
EP1889622A4 (en) 2005-05-31 2009-12-23 Ono Pharmaceutical Co SPIROPIPERIDINE COMPOUND AND MEDICINAL USE THEREOF
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
US8318931B2 (en) 2005-10-28 2012-11-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonists and use thereof
PT1961744E (pt) 2005-11-18 2013-05-15 Ono Pharmaceutical Co Composto que contém um grupo básico e sua utilização
EP1818411A1 (en) * 2006-02-13 2007-08-15 Lonza AG Process for the preparation of optically active chiral amines
US7935706B2 (en) 2006-02-23 2011-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycle derivatives substituted with cyclic group
EP1995246A4 (en) 2006-03-10 2010-11-17 Ono Pharmaceutical Co NITROGENATED HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND MEDICAMENT WITH DERIVATIVE ACTIVE SUBSTANCE
WO2007132846A1 (ja) 2006-05-16 2007-11-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途
WO2008016006A1 (en) 2006-07-31 2008-02-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having cyclic group bound thereto through spiro binding and use thereof
EA201070077A1 (ru) 2007-06-29 2010-08-30 Эмори Юниверсити Антагонисты nmda-рецепторов с нейропротективным действием
ES2424661T3 (es) * 2008-03-07 2013-10-07 Bristol-Myers Squibb Company Hidroxialcanil amidas como moduladores de la actividad del receptor de quimioquina
US8377968B2 (en) * 2008-06-02 2013-02-19 Zalicus Pharmaceuticals, Ltd. N-piperidinyl acetamide derivatives as calcium channel blockers
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
PT2546231T (pt) * 2010-03-04 2019-02-06 Ea Pharma Co Ltd Derivado de alquilamina
EP2543660A4 (en) 2010-03-04 2014-04-30 Ajinomoto Kk PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC ACTIVE AGAINST DIABETES OR ADIPOSITAS
JP2015536914A (ja) 2012-10-12 2015-12-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 置換フェニルカルバメート化合物
WO2014060341A1 (en) * 2012-10-16 2014-04-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted carbamate compounds and their use as transient receptor potential (trp) channel antagonists
BR112015007507A2 (pt) 2012-11-08 2017-07-04 Hoffmann La Roche compostos de [3-heteroaril-2-trifluorometil-propil]-piperidin-1-ila ou –morfolin-4-ila como antagonistas trpa1 para o tratamento de doenças respiratórias
WO2014134306A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Zalicus Pharmaceuticals, Ltd. Heterocyclic inhibitors of the sodium channel
US10301318B2 (en) 2014-06-25 2019-05-28 The General Hospital Corporation Neuroactive compounds and methods of using the same
KR20190015748A (ko) 2016-06-08 2019-02-14 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Atf4 경로 억제제로서의 화학적 화합물
KR20170001311U (ko) 2016-11-09 2017-04-14 주민정 설거지용 실리콘 수세미 장갑
KR20180001482U (ko) 2018-01-08 2018-05-17 주민정 설거지용 실리콘 수세미 장갑
CN114340670A (zh) 2019-07-11 2022-04-12 普拉克西斯精密药物股份有限公司 T-型钙通道调节剂的制剂及其使用方法

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3461120A (en) * 1965-09-27 1969-08-12 Sterling Drug Inc N-((1-piperidyl)-lower-alkyl)-n-((3-,2-,and 1-indolyl)-lower-alkyl) amines
FR2108890B1 (hr) 1970-10-16 1974-06-21 Ferlux
CH615160A5 (en) 1974-05-21 1980-01-15 Sandoz Ag Process for the preparation of novel piperidine derivatives
DE2614189A1 (de) 1976-04-02 1977-10-20 Hoechst Ag Therapeutisch wirksame ureido- und semicarbazido-derivate des tiazols und verfahren zu ihrer herstellung
GB1574418A (en) 1976-11-16 1980-09-03 Anphar Sa Piperidine derivatives
DK159420C (da) 1983-03-09 1991-03-11 Ciba Geigy Ag N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater
US4579947A (en) * 1983-06-16 1986-04-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylalkylpiperazinylpropyl (ureas or thioureas) useful for treatment of immunological, inflammatory and allergic disorder
US4839374A (en) * 1984-01-09 1989-06-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-((Bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero)-piperidines
US4778796A (en) 1985-07-19 1988-10-18 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. ω-(3-pyridyl)alkenamide derivatives and anti-allergenic pharmaceutical compositions containing same
CA1297633C (en) * 1985-09-27 1992-03-17 Shosuke Okamoto Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor
JPH0645600B2 (ja) 1985-12-25 1994-06-15 大日本製薬株式会社 １，４−ジアザシクロアルカン誘導体
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
US4857330A (en) * 1986-04-17 1989-08-15 Alza Corporation Chlorpheniramine therapy
US4880808A (en) 1987-04-01 1989-11-14 Janssen Pharmaceutica N.V. N-aryl-piperazinealkanamides useful for improving sleep
JP2515119B2 (ja) * 1987-04-20 1996-07-10 日本ケミフア株式会社 ピペラジン誘導体を含有する活性酸素産生抑制ならびに活性酸素除去作用を有する医薬組成物
JP2536754B2 (ja) * 1987-05-08 1996-09-18 日本ケミファ株式会社 ピペラジン誘導体
FI95572C (fi) 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
GB8716313D0 (en) 1987-07-10 1987-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines
JPH01207284A (ja) * 1987-10-06 1989-08-21 Takeda Chem Ind Ltd アミド化合物
US5631370A (en) 1988-01-20 1997-05-20 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
JP2556722B2 (ja) 1988-02-18 1996-11-20 興和株式会社 新規なスルホンアミド化合物
IL90279A (en) 1988-05-24 1995-03-30 American Home Prod Piperazinyl carboxamide derivatives, their preparation and pharmaceutical com¦ositions containing them
JPH0283375A (ja) * 1988-09-21 1990-03-23 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−置換ピペラジニル−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）酢酸誘導体
CA2005741C (en) 1988-12-26 1998-06-02 Hiroyoshi Hidaka Quinoline sulfonoamino compounds having vessel smooth muscle relaxation activity
US4882432A (en) 1989-01-09 1989-11-21 American Home Products Corporation Polycyclic-carbamic acid piperazinoalkyl esters and amides
PT93824B (pt) * 1989-04-22 1996-09-30 Wyeth John & Brother Ltd Processo para a preparacao de derivados de piperazina
US5254569A (en) 1991-01-14 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (Amidomethyl)nitrogen heterocyclic analgesics
US5143923B1 (en) 1991-04-29 1993-11-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
FR2677019B1 (fr) * 1991-05-27 1994-11-25 Pf Medicament Nouvelles piperidines disubstituees-1,4, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5438064A (en) 1991-12-23 1995-08-01 American Home Products Corporation Derivatives of 4-anilinoquinoline-3-carboxamide as analgesic agents
EP0619814A1 (en) 1991-12-31 1994-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity
FR2688219B1 (fr) 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
JPH06107546A (ja) 1992-09-28 1994-04-19 Hiroyoshi Hidaka Ａｄｍ耐性解除剤
FR2702477B1 (fr) 1993-03-08 1995-04-28 Synthelabo Dérivés de benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
GB9312806D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
CZ134296A3 (en) 1993-11-09 1996-12-11 Merck & Co Inc Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1h-azepine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
DE69521745T2 (de) 1994-01-14 2002-05-23 Azwell Inc., Osaka Diazacycloalkanalkylsulfonamid-derivat
FR2716679B1 (fr) 1994-02-25 1996-04-05 Adir Nouvelles sulfonamides substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5434158A (en) 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
EP1186603A3 (en) 1994-08-19 2003-07-09 Abbott Laboratories Processes for preparing endothelin antagonists
IT1275903B1 (it) * 1995-03-14 1997-10-24 Boehringer Ingelheim Italia Esteri e ammidi della 1,4-piperidina disostituita
US5654320A (en) 1995-03-16 1997-08-05 Eli Lilly And Company Indazolecarboxamides
KR19990022096A (ko) 1995-05-31 1999-03-25 쇼다 오사무 모노시클릭 아미노기를 갖는 인다졸 유도체
JPH0920759A (ja) 1995-07-06 1997-01-21 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規環状ジアミン誘導体及びその製造法
JPH0977742A (ja) 1995-09-12 1997-03-25 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規なベンズアミド誘導体
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
CA2197364A1 (en) 1996-02-15 1997-08-16 Toshikazu Suzuki Phenol compound and process for preparing the same
EP0915888A1 (en) 1996-04-24 1999-05-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused imidazopyridine derivatives as antihyperlipidemic agents
US6323206B1 (en) 1996-07-12 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
TW498067B (en) * 1996-07-19 2002-08-11 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-piperidine derivatives
US5837713A (en) 1997-02-26 1998-11-17 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treatment of eosinophil-associated pathologies by administration of topical anesthetics and glucocorticoids
US6136827A (en) * 1997-07-25 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulations of chemokine receptor activity
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
EP1047675A1 (en) 1998-01-21 2000-11-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
PL348375A1 (en) 1998-11-20 2002-05-20 Hoffmann La Roche Pyrrolidine derivatives-ccr-3 receptor antagonists
CA2346933A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Dupont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AU750655B2 (en) 1999-03-12 2002-07-25 Bombardier Transportation Gmbh Power rail and guidebeam assembly for a vehicle transportation system

Also Published As

Publication number Publication date
US6323223B1 (en) 2001-11-27
TR199801594A2 (xx) 1999-03-22
DE69833073D1 (de) 2006-03-30
CA2245043A1 (en) 1999-02-18
AR016822A1 (es) 2001-08-01
UY25142A1 (es) 2001-01-31
ES2154167A1 (es) 2001-03-16
JP3014367B2 (ja) 2000-02-28
ES2154167B1 (es) 2001-11-01
AU744059B2 (en) 2002-02-14
SG70110A1 (en) 2000-01-25
US20040266782A1 (en) 2004-12-30
NZ331319A (en) 2000-03-27
BR9803179A (pt) 2000-03-28
IT1304150B1 (it) 2001-03-08
ID21679A (id) 1999-07-08
DE19837386A1 (de) 1999-02-25
EP0903349A2 (en) 1999-03-24
US6984637B2 (en) 2006-01-10
ITMI981902A0 (it) 1998-08-18
HUP9801887A2 (hu) 1999-06-28
JPH11147872A (ja) 1999-06-02
ES2255119T3 (es) 2006-06-16
CO4980871A1 (es) 2000-11-27
NO983749L (no) 1999-02-19
PE106499A1 (es) 1999-10-30
YU34898A (sh) 2002-09-19
NO983749D0 (no) 1998-08-17
FR2767826A1 (fr) 1999-02-26
CN1211572A (zh) 1999-03-24
DE69833073T2 (de) 2006-08-31
EP0903349A3 (en) 2000-05-24
MA26532A1 (fr) 2004-12-20
EP0903349B1 (en) 2006-01-04
TR199801594A3 (tr) 1999-03-22
AU8080098A (en) 1999-02-25
GB2330580A (en) 1999-04-28
GB9817910D0 (en) 1998-10-14
ITMI981902A1 (it) 2000-02-18
IL125658A0 (en) 1999-04-11
CN1107061C (zh) 2003-04-30
HUP9801887A3 (en) 1999-07-28
ZA987448B (en) 1999-01-22
HU9801861D0 (en) 1998-10-28
ATE315035T1 (de) 2006-02-15
KR100339460B1 (ko) 2002-09-18
US6683074B1 (en) 2004-01-27
CZ256698A3 (cs) 1999-03-17
PL328049A1 (en) 1999-03-01
HU9801887D0 (en) 1998-10-28
KR19990023604A (ko) 1999-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP980450A2 (en) Ccr-3 receptor antagonists
EP1131291B1 (en) 4-aroyl-piperidin-ccr-3 receptor antagonists iii
US6342509B1 (en) Piperidine quaternary salts- CCR- 3 receptor antagonists
JP2004520347A (ja) Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体
US6339087B1 (en) Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
JP2007509095A (ja) Ｃｃｒ３受容体アンタゴニスト
JP2005518364A (ja) Ｃｃｒ−３受容体アンタゴニストｖｉｉ
MXPA98006690A (es) Antagonistas del receptor ccr-3

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODBI Application refused