JPH0645600B2

JPH0645600B2 - １，４−ジアザシクロアルカン誘導体

Info

Publication number: JPH0645600B2
Application number: JP60297705A
Authority: JP
Inventors: 準宇野; 美貴雄黒川; 文憲佐藤; 尚仁畠野
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-12-25
Filing date: 1985-12-25
Publication date: 1994-06-15
Anticipated expiration: 2009-06-15
Also published as: JPS62153280A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、カルシウム拮抗作用等を有する、新規で有用
な１，４−ジアザシクロアルカン誘導体及びその塩類に
関する。

従来の技術近年、生体内カルシウムの生理が解明されるにつれ、種
々の化学構造を有するカルシウム拮抗剤が市販あるいは
研究されてきた。代表的なものとして、プレニラミン
系，ベラパミル系，ニフェジピン系あるいはジルチアゼ
ム系の化合物が知られている。

発明の目的本発明は、従来のカルシウム拮抗剤のいずれの系統にも
属さない、新しいタイプのカルシウム拮抗剤を提供する
ものである。本発明はまた、抗アレルギー作用を有する
新規化合物を提供するものである。

発明の構成及び効果本発明によれば、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ_１はで示される基を意味し、Ａ環はベンゼン環又はシクロヘ
キサン環を意味し、Ｙ及びＺは共に水素原子を意味する
か、あるいはＹとＺが一緒になって、単結合，−Ｏ−，
−Ｓ−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ_２ＣＨ_２−，−ＣＨ_２
Ｏ−又はを形成し、Ｒ_２は水素原子，低級アルキル基又は低級ア
ルコキシ基を意味し、Ｒ_３はアルキル部分がヒドロキシ
で置換されているフェニル（低級）アルキル基，フェニ
ル（低級）アルケニル基，ジフェニルメチル基，ナフチ
ル基，場合により低級アルキルもしくは低級アルコキシ
カルボニルで置換されている芳香族複素環基，ベンゾイ
ル（低級）アルキル基，アロイル基，フェニルオキシカ
ルボニル基，フェニルオキシスルホニル基又はフェニル
スルホニル基を意味し、Ｒ_４及びＲ_５は同一又は異なっ
て水素原子，ハロゲン原子，低級アルキル基，トリフル
オロメチル基，低級アルコキシ基，低級アルキルチオ基
又はシアノ基を意味し、Ｗはカルボニル基又はスルホニ
ル基を意味し、Ｘはアルキレン基を意味し、ａは２又は
３を意味し、ｂは０〜２の整数を意味する。但し、前記
定義に於けるフェニル部分及びナフチル基は、場合によ
りハロゲン原子，ヒドロキシ基，ニトロ基，低級アルキ
ル基，トリフルオロメチル基又は低級アルコキシ基で置
換されていてもよく、また、Ａ環がシクロヘキサン環の
とき、Ｙ及びＺは共に水素原子を意味するか、あるいは
ＹとＺが一緒になってを形成し、Ｒ_４は水素原子を意味する。］で表される１，４−ジアザシクロアルカン誘導体及びそ
の塩類が提供される。

式（Ｉ）で表される化合物の塩類としては、生理的に許
容される塩類が好ましく、例えば塩酸塩，臭化水素酸
塩，ヨウ化水素酸塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩、
及びシュウ酸塩，マレイン酸塩，フマル酸塩，乳酸塩，
リンゴ酸塩，クエン酸塩，酒石酸塩，安息香酸塩，メタ
ンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。式（Ｉ）の
化合物及びその塩は水和物又は溶媒和物の形で存在する
こともあるので、これらの水和物及び溶媒和物もまた本
発明の化合物に包含される。

式（Ｉ）の化合物は、場合によっては１個以上の不斉炭
素原子を有し、更に場合によっては１個の不斉イオウ原
子を有するので、立体異性体として存在し得る。これら
の立体異性体，それらの混合物及びラセミ体は本発明の
化合物に包含される。

本明細書に於ける用語を以下に説明する。

低級アルキル基，低級アルコキシ基，低級アルキルチオ
基又はアルキレン基は、直鎖状でも分枝鎖状でもよい
が、直鎖状のものが好ましい。ハロゲン原子とは、フッ
素，塩素，臭素，ヨウ素を意味するが、フッ素，塩素，
臭素が好ましく、なかんずくフッ素が好ましい。低級ア
ルキル基とは、炭素原子数１〜６のものを意味し、例え
ばメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル等
が挙げられるが、メチルが好ましい。低級アルコキシ基
とは、炭素原子数１〜６のものを意味し、例えばメトキ
シ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ等が挙げら
れるが、メトキシが好ましい。低級アルキルチオ基と
は、炭素原子数１〜６のものを意味し、例えばメチルチ
オ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ等が
挙げられるが、メチルチオが好ましい。アルキレン基と
は、炭素原子数１〜10のものを意味し、例えばメチレ
ン，エチレン，トリメチレン，テトラメチレン，ペンタ
メチレン，ヘキサメチレン，ヘプタメチレン等が挙げら
れる。アルキル部分がヒドロキシで置換されている非置
換又は置換フェニル（低級）アルキル基としては、例え
ば２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル，２−ヒドロキ
シ−３−フェニルプロピル，２−ヒドロキシ−２−（４
−フルオロフェニル）エチル等が挙げられる。非置換又
は置換フェニル（低級）アルケニル基とは、アルケニル
部分が炭素原子数３〜５のものを意味し、例えばシンナ
ミル，ｏ−，ｍ−もしくはｐ−フルオロシンナミル，ｏ
−，ｍ−もしくはｐ−クロロシンナミル，ｏ−，ｍ−も
しくはｐ−メチルシンナミル等が挙げられる。場合によ
り低級アルキル又は低級アルコキシカルボニルで置換さ
れている芳香族複素環基としては、例えば２−チアゾリ
ル，２−もしくは４−ピリジル，３−メチル−２−ピリ
ジル，３−エトキシカルボニル−２−ピリジル，２−ピ
リミジニル，６−メチル−４ピリミジニル，２−キノリ
ル等が挙げられる。アロイル基としては、例えばベンゾ
イル，２−ナフトイル，２−フロイル，２−テノイル等
が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物及びその生理的に許容される塩類は、
優れたカルシウム拮抗作用を有するので、虚血性循環器
障害及び／又は高血圧症の予防並びに治療に有用であ
る。式（Ｉ）に於いてＲ_３が２−ピリジル基である化合
物はまた、優れた抗アレルギー作用を有するので、気管
支喘息，アレルギー性鼻炎，蕁麻疹，アトピー性皮膚炎
のようなアレルギー性疾患の予防並びに治療に有用であ
る。

本発明の化合物の内でカルシウム拮抗剤として好適なも
のは，式（Ｉ）に於いてＡ環がベンゼン環であり、Ｙと
Ｚが一緒になって−Ｓ−，−CH＝CH−，−CH₂CH₂−又はを形成し、Ｒ_２が水素原子であり、Ｒ_３がシンナミル
基，２−ピリジル基，２−ピリミジニル基又は２−キノ
リル基であり、Ｒ_４及びＲ_５の一方が水素原子であり、
他方が水素原子又はメチル基であり、Ｗがカルボニル基
であり、Ｘが−（CH₂）ｎ−で、ｎが１〜５の整数であ
り、ａが２、ｂが０〜２の整数である化合物及びその生
理的に許容される塩類である。

特に好適な化合物として、例えば次の化合物及びその生
理的に許容される塩類が挙げられる。

11−［４−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）ブチ
リルアミノ］−６，11−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チ
エピン， 11−［４−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）ブチ
リルアミノ］−２−メチル−６，11−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］チエピン，及び５−［４−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）ブチ
リルアミノ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ンまた、本発明の化合物の内で抗アレルギー剤として好適
なものとして、例えば次の化合物及びその生理的に許容
される塩類が挙げられる。

11−［４−［４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル］ブチリルアミノ］６，11−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｅ］オキセピン，及び５−［４−［４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル］ブチリルアミノ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シク
ロヘプテン本発明化合物は例えば次の方法により製造することがで
きる。

方法（ａ）：一般式（II）（式中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｗ及びＸは前掲に同じものを意味
し、Ｖはアルコールの反応性エステル残基を意味す
る。）で表される化合物と、一般式（III）（式中、Ｒ_３及びａは前掲に同じものを意味する。）で表される化合物とを反応させることにより、一般式
（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。

式（II）に於いてＶで表されるアルコールの反応性エス
テル残基としては、例えば塩素，臭素，ヨウ素のような
ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ，エタンスルホ
ニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、
ベンゼンスルホニルオキシ，ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ，ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなア
リールスルホニルオキシ基が挙げられる。

式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応は、無
溶媒下、又は適当な溶媒中で行われ、溶媒の具体例とし
ては、ベンゼン，トルエン，キシレンのような芳香族炭
化水素類、塩化メチレン，クロロホルムのようなハロゲ
ン化炭化水素類、メチルエチルケトンのようなケトン
類、テトラヒドロフラン，ジオキサンのようなエーテル
類、エタノール，イソプロピルアルコールのようなアル
コール類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が
挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、又は２種
以上を混合して使用できる。本反応は塩基の存在下に行
うのが好ましく、塩基の具体例としては、重炭酸ナトリ
ウム，重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、炭酸ナ
トリウム，炭酸カリウムのような炭酸アルカリあるいは
トリエチルアミン，トリ−ｎ−ブチルアミン，ジイソプ
ロピルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリンのような有
機塩基が挙げられるが、式（III）の化合物の過剰量で
兼ねることもできる。また、式（II）に於いてＶが塩素
又は臭素である化合物を用いるときは、ヨウ化ナトリウ
ム，ヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物を添
加すると反応は円滑に進行する。反応温度は通常約０℃
ないし約200℃、好ましくは約40℃ないし約160℃であ
る。

方法（ｂ）：一般式（IV）（式中、Ｒ_１及びＲ_２は前掲に同じものを意味する。）
で表される化合物と、一般式（Ｖ）（式中、Ｒ_３，Ｘ及びａは前掲に同じものを意味す
る。）で表される化合物又はその反応性誘導体とを反応させる
ことにより、式（Ｉ）に於いてＷがカルボニル基である
化合物を得ることができる。

式（Ｖ）の化合物の反応性誘導体としては、例えば活性
エステル、酸無水物，酸ハライド（特に酸クロリド）を
挙げることができる。活性エステルの具体例としてはｐ
−ニトロフェニルエステル，２，４，５−トリクロロフ
ェニルエステル，ペンタクロロフェニルエステル，シア
ノメチルエステル，Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエス
テル，Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル等が挙げら
れる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水
物が用いられ、混合酸無水物の具体例としては炭酸エチ
ル，炭酸イソブチルのような炭酸モノアルキルエステル
との混合酸無水物、炭酸フェニルのような炭酸モノアリ
ールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸，ピバリン
酸のようなアルカン酸との混合酸無水物等が挙げられ
る。

式（Ｖ）の化合物を用いる場合には、ジシクロヘキシル
カルボジイミド，１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩，カルボニルジイミ
ダゾール，１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−
１，２−ジヒドロキノリンのような縮合剤の存在下に反
応させることができる。

式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物又はその反応性誘
導体との反応は通常、溶媒中で行われる。使用する溶媒
は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきで
あるが、例えばベンゼン，トルエン，キシレンのような
芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル，テトラヒドロフ
ラン，ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン，
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、水等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞ
れ単独で、あるいは２種以上混合して用いられる。本反
応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例
としては、方法（ａ）の部分で述べた塩基の具体例をそ
のまま挙げることができる。反応温度は用いる原料化合
物の種類等により異なるが、通常約０℃ないし約150℃
である。

上記各製法により生成する式（Ｉ）の化合物は、クロマ
トグラフィー，再結晶又は再沈殿等の常法により単離，
精製される。

式（Ｉ）の化合物は、原料化合物の選定，反応・処理条
件等により、遊離塩基もしくは塩，又は水和物もしくは
溶媒和物の形で得られる。塩は、常法、例えば炭酸アル
カリのような塩基で処理することにより、遊離塩基に変
えることができる。一方、遊離塩基は、常法に従って各
種の酸と処理することにより塩に導くことができる。

以下に、本発明の代表的化合物，市販のカルシウム拮抗
剤である塩酸ジルチアゼム及び市販の抗アレルギー剤で
あるトラニラストについての薬理試験の結果を示し、本
発明の化合物の薬理作用を説明する。

試験例１カルシウム拮抗作用本試験は、Godfraindらの方法［Br.J.Pharmac.,36,549
〜560(1969)］に準じて行った。

体重250〜300ｇの雄性ウィスター（Wistar）系ラットの
摘出胸部大動脈を螺旋状に切開し、幅３〜４mm，長さ約
30mmの動脈切片標本を作製した。95％Ｏ_２＋５％ＣＯ_２
の混合ガスを通気し、37℃に保温した10mlのクレブス・
ビカーボネート液中に標本を懸垂し、１ｇの張力を加え
た。標本の収縮反応は張力−変位トランスジューサーを
介してインク書きオシログラフで記録した。

まず、標本を懸垂したマグヌス槽内の溶液をＣａを含
まない高Ｋ^＋クレブス・ビカーボネート液に交換し、脱
分極を惹起させた後に、ＣａＣｌ_２を累積的に添加し、
Ｃａによる用量−収縮曲線を求めた。次に試験化合物
存在下に同様の実験を行い、Ｃａによる用量−収縮曲
線を求め、Van Rossumの方法［Arch.int.Pharmacodyn.,
143,299〜330(1963)］に準じてカルシウム拮抗作用のｐ
Ａ_２を算出した。なお、ｐＡ_２とは、Ｃａによる用量
−収縮曲線（試験化合物非存在下）を２倍だけ高濃度側
へ平行移動させるのに必要な試験化合物のモル濃度の逆
対数で定義される数値である。

結果を表１に示す。表中の数値は、３〜６標本について
の平均値±標準誤差を表す。

試験例２受身皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）抑制作
用本試験はPerperらの方法［J.Pharmacol.Exp.Ther.,193
(2),594〜602(1975)］に準じて行った。

雄性ウィスター系ラット（体重130〜180ｇ）の腹部２カ
所に、Levineらの方法［Int.Arch.Allergy Appl.Immuno
l.,39,156〜168(1970)］に従って作製した抗卵白アルブ
ミンマウス抗血清の希釈液０．１mlを皮内注射し、その
48時間後に、卵白アルブミン２mgを含む０．５％エバン
スブルー溶液１mlを尾静脈内に注射した。色素の注射30
分後にラットを撲殺し、腹部皮膚を剥離した後、色素斑
の面積及び色調を測定した。２カ所の色素斑の測定値の
平均値を各ラットの反応値とした。試験化合物は０．５
％トラガント水溶液に溶解又は懸濁し、色素の注射１時
間前に経口投与した。

抑制率は、試験化合物投与群の反応値を０．５％トラガ
ント水溶液（ベヒクル）投与群のそれと比較して求め
た。

実施例４，８，９，11，14及び15の化合物はいずれも、
80mg/kgの用量で50％以上の抑制率を示した。一方、ト
ラニラストは320mg/kgの用量で29.5％の抑制率を示し
た。

式（Ｉ）の化合物及びその生理的に許容される塩類の投
与経路としては、経口投与，非経口投与あるいは直腸内
投与のいずれでもよいが、経口投与が好ましい。その投
与量は、化合物の種類，投与方法，患者の症状・年令等
により異なるが、通常0.05〜30mg/kg/日である。式
（Ｉ）の化合物又はその塩は通常、製剤用担体と混合し
て調製した製剤の形で投与される。製剤の具体例として
は、錠剤，カプセル剤，顆粒剤，細粒剤，散剤，シロッ
プ剤，懸濁剤，注射剤，吸入剤，貼付剤，坐剤等が挙げ
られる。

本発明を更に具体的に説明するために、以下に参考例及
び実施例を挙げるが、本発明はこれら実施例に限定され
るものではない。なお、化合物の同定は元素分析値，マ
ス・スペクトル，ＩＲスペクトル，NMRスペクトル等に
より行った。

また、以下の参考例及び実施例に於いて記載の簡略化の
ために次の略号を使用することもある。

Ｍｅ：メチル基Ｅｔ：エチル基ｐｈ：フェニル基Ａ：エタノールＡＣ：アセトンＡＥ：酢酸エチルＣＨ：クロロホルムＥ：ジエチルエーテルＨ：ｎ−ヘキサンＭ：メタノールＴ：トルエン参考例１ 11−（５−クロロバレリルアミノ）−６，11−ジヒドロ
ジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピンの製造： 11−アミノ−６，11−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエ
ピン８．８ｇ，５−クロロ吉草酸クロリド６．０ｇ及び
ジオキサン100mlの混合物を攪拌下に15時間加熱還流す
る。溶媒を減圧で留去し、残渣をエタノールから再結晶
して目的物１２．５ｇを得る。

融点 155〜156℃ 参考例２〜８対応する原料化合物を用い、参考例１と同様に反応・処
理して以下の化合物を得る。

・11−（３−クロロプロピオニルアミノ）−６，11−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン・１／５EtOH 融点
177〜177.5℃（エタノールから再結晶）・11−（４−クロロブチリルアミノ）−６，11−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン融点 189〜190℃（エタノールから再結晶）・11−（４−クロロブチリルアミノ）−２−メチル−
６，11−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン融点 188〜190℃（酢酸エチルから再結晶）・５−（５−クロロバレリルアミノ）−５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン融点 221〜222℃（クロロ
ホルムから再結晶）・５−（４−クロロブチリルアミノ）−５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン融点 220〜223℃（トルエ
ンから再結晶）・５−（３−クロロプロピオニルアミノ）−５Ｈ−ジベ
ンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン融点 220〜223℃（エ
タノール−ｎ−ヘキサンから再結晶）・５−（４−クロロブチリルアミノ）−５Ｈ−10，11−
ジヒドロジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン融点 220〜222℃（トルエンから再結晶）参考例９ 11−（４−クロロブチリルアミノ）−２−メチル−６，
11−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−５，５−ジ
オキシドの製造： 11−（４−クロロブチリルアミノ）−２−メチル−６，
11−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン５．０ｇをク
ロロホルム100mlに溶解し、これに氷冷下ｍ−クロロ過
安息香酸12ｇを加えた後、０℃で１時間攪拌する。反応
液を10％水酸化ナトリウム水溶液，水，飽和食塩水で順
次洗浄したのち硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留
去し、残渣をメタノールから再結晶して目的物５．１ｇ
を得る。

融点 203〜204℃ 参考例１０ 11−（４−クロロブチリルアミノ）−６，11−ジヒドロ
ジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−５，５−ジオキシドの製
造：対応する原料化合物を用い、参考例９と同様に反応・処
理して目的物を得る。融点 215〜227℃（メタノールか
ら再結晶）参考例１１トランス−11−（４−クロロブチリルアミノ）−６，6
a，７，８，９，10，10a，11−オクタヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］チエピンの製造： (1)トランス−６，6a，７，８，９，10，10a，11−オク
タヒドロ−11−オキソジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン６ｇ
及びギ酸アンモニウム40ｇの混合物を220℃で２時間溶
融攪拌した後、ギ酸アンモニウム40ｇを追加し、220℃
で更に２時間攪拌する。冷後、反応混合物に水を加え、
析出する油状物をトルエンで抽出する。抽出液を水洗し
たのち減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルムで溶出してトランス−
11−ホルムアミド−６，6a，７，８，９，10，10a，11
−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン５ｇを油状
物として得る。

(2)上記11−ホルムアミド体５ｇ，エタノール40ml及び
濃塩酸20mlの混合物を100℃で30分間加熱還流する。反
応液を減圧で濃縮し、残渣に10％炭酸カリウム水溶液を
加え、析出する油状物を酢酸エチルで抽出する。抽出液
を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で濃縮
してトランス−11−アミノ−６，6a，７，８，９，10，
10a，11−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン４
ｇを油状物として得る。

(3)上記11−アミノ体２．５６ｇ，トルエン50ml及び４
−クロロ酪酸クロリド１．９ｇの混合物を130℃で16時
間加熱還流する。溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶
出して目的物３．０ｇを油状物として得る。マス・スペ
クトルｍ／ｚ：３３７（Ｍ^＋）実施例１［４−［４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル］ブ
チリルアミノ］シクロヘキシルフェニルメタンの製造：（４−クロロブチリルアミノ）シクロヘキシルフェニル
メタン１．５ｇ，１−（２−ピリジル）ピペラジン２．
３ｇ，ヨウ化ナトリウム３．８ｇ及びジメチルホルムア
ミド30mlの混合物を60℃で15時間攪拌する。冷後、10％
炭酸カリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出する。抽
出液を水、次いで飽和食塩水で洗浄したのち硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（100：２）で溶出して目的物１．３ｇを得る。融
点 130〜132℃（酢酸エチル−ジエチルエ−テルから再
結晶）実施例２ 11−［４−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）ブチ
リルアミノ］−６，11−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チ
エピン・ジマレイン酸塩・３／４水和物の製造： 11−（４−クロロブチリルアミノ）−６，11−ジヒドロ
ジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン１．０ｇ，１−シンナミル
ピペラジン１．０ｇ，ヨウ化ナトリウム３．０ｇ及びジ
メチルホルムアミド20mlの混合物を100℃で１時間攪拌
する。冷後、反応液を実施例１と同様に処理し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（100：３）で溶出する部分を集め、
溶媒を留去する。残渣を常法に従ってマレイン酢塩とな
し、エタノールから再結晶して目的物０．８ｇを得る。

融点 183〜184℃ 実施例３５−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル］ブチリルアミノ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シ
クロヘプテンの製造：５−（４−クロロブチリルアミノ）−５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン２．０ｇ，１−（２−ピリミ
ジニル）ピペラジン２．６ｇ，ヨウ化ナトリウム４．８
ｇ及びジメチルホルムアミド20mlの混合物を60℃で16時
間攪拌する。冷後、反応液を実施例１と同様に処理し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−メタノール（100：３）で溶出して目的物
１．４ｇを得る。融点 199〜201℃（クロロホルム−
酢酸エチルから再結晶）実施例４ 11−［４−［４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル］ブチリルアミノ］−６，11−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン・１／４水和物の製造： 11−（４−クロロブチリルアミノ）−６，11−ジヒドロ
ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン２．０ｇ，１−（２−ピ
リジル）ピペラジン２．８ｇ，ヨウ化ナトリウム４．８
ｇ及びジメチルホルムアミド30mlの混合物を60℃で16時
間攪拌する。冷後、反応液を実施例１と同様に処理し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチルで溶出する部分を集め、溶媒を留去したのち残
渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルから再結晶して目的
物１．３ｇを得る。融点141〜143℃ 実施例５ 11−［４−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）ブチ
リルアミノ］−２−メチル−６，11−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］チエピン−５，５−ジオキシド・ジマレイン
酸塩・１／２水和物の製造： 11−（４−クロロブチリルアミノ）−２−メチル−６，
11−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−５，５−ジ
オキシド２．５ｇ，１−シンナミルピペラジン１．５
ｇ，ヨウ化ナトリウム１．０ｇ及びジメチルホルムアミ
ド20mlの混合物を100℃で１時間攪拌する。冷後、10％
炭酸カリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出する。抽
出液を水、次いで飽和食塩水で洗浄したのち硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（100：５）で溶出する部分を集める。溶媒を留去
した後、残渣を常法に従ってマレイン酸塩となし、エタ
ノールから再結晶して目的物２．０ｇを得る。融点
174〜176℃ 実施例６ 11−［４−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）ブチ
リルアミノ］−６，11−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チ
エピン−５，５−ジオキシド・ジマレイン酸塩・１／２
水和物の製造：対応する原料化合物を用い、実施例５と同様に反応・処
理して目的物を得る。融点 175〜176℃（エタノールか
ら再結晶）実施例７トランス−11−［４−［４−（２−ピリジル）−１−ピ
ペラジニル］ブチリルアミノ］−６，6a，７，８，９，
10，10a，11−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピ
ンの製造：トランス−11−（４−クロロブチリルアミノ）−６，6
a，７，８，９，10，10a，11−オクタヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］チエピン３．０ｇ，１−（２−ピリジル）ピ
ペラジン３．２ｇ及びキシレン50mlの混合物を油浴上16
0℃で16時間加熱還流する。冷後、10％炭酸カリウム水
溶液、次いで水で洗浄したのち硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル−トルエン（１：１）で
溶出して油状の目的物１．８ｇを得る。

マス・スペクトルｍ／ｚ：464（Ｍ^＋）実施例８５−［４−［４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル］ブチリルアミノ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シク
ロヘプテンの製造：５−アミノ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
２．４ｇ，４−［４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル］酪酸２．９ｇ，ジシクロヘキシルカルボジイミド
２．３ｇ及び塩化メチレン50mlの混合物を室温で15時間
攪拌する。析出物を濾去し、濾液を減圧で濃縮し、残渣
をクロロホルム−ジエチルエーテルから再結晶して目的
物２．０ｇを得る。融点 171〜173℃ 実施例９〜５２対応する原料化合物を用い、実施例１〜８と同様に反応
・処理して表２〜５に示す化合物を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 295/08 Ａ 295/14 Ａ 307/68 311/88 7252−4Ｃ 313/12 7252−4Ｃ 335/18 337/12 401/12 ２１３ 8829−4Ｃ２１５ 8829−4Ｃ２３９ 8829−4Ｃ 405/12 ２１３ 8829−4Ｃ２１５ 8829−4Ｃ２３９ 8829−4Ｃ 407/12 ３０７ 8829−4Ｃ 409/12 ２１３ 8829−4Ｃ２１５ 8829−4Ｃ２３９ 8829−4Ｃ３０７ 8829−4Ｃ３３３ 8829−4Ｃ 417/12 ２１３ 9051−4Ｃ２１５ 9051−4Ｃ２３９ 9051−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/335 ＡＤＤ 9360−4Ｃ 31/34 ＡＢＭ 9360−4Ｃ 31/35 ＡＢＳ 9360−4Ｃ 31/38 ＡＢＦ 9360−4Ｃ 31/425 9360−4Ｃ 31/435 ＡＢＵ 9360−4Ｃ 31/44 ＡＣＤ 9360−4Ｃ 31/47 9360−4Ｃ 31/505 9360−4Ｃ 31/55 9360−4Ｃ 31/645 9360−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［式中、Ｒ_１はで示される基を意味し、Ａ環はベンゼン環又はシクロヘ
キサン環を意味し、Ｙ及びＺは共に水素原子を意味する
か、あるいはＹとＺが一緒になって、単結合，−Ｏ−，
−Ｓ−， −ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ_２ＣＨ_２−，−ＣＨ_２Ｏ−又はを形成し、Ｒ_２は水素原子，低級アルキル基又は低級ア
ルコキシ基を意味し、Ｒ_３はアルキル部分がヒドロキシ
で置換されているフェニル（低級）アルキル基，フェニ
ル（低級）アルケニル基，ジフェニルメチル基，ナフチ
ル基，場合により低級アルキルもしくは低級アルコキシ
カルボニルで置換されている芳香族複素環基，ベンゾイ
ル（低級）アルキル基，アロイル基，フェニルオキシカ
ルボニル基，フェニルオキシスルホニル基又はフェニル
スルホニル基を意味し、Ｒ_４及びＲ_５は同一又は異なっ
て水素原子，ハロゲン原子，低級アルキル基，トリフル
オロメチル基，低級アルコキシ基，低級アルキルチオ基
又はシアノ基を意味し、Ｗはカルボニル基又はスルホニ
ル基を意味し、Ｘはアルキレン基を意味し、ａは２又は
３を意味し、ｂは０〜２の整数を意味する。但し、前記
定義に於けるフェニル部分及びナフチル基は、場合によ
りハロゲン原子，ヒドロキシ基，ニトロ基，低級アルキ
ル基，トリフルオロメチル基又は低級アルコキシ基で置
換されていてもよく、また、Ａ環がシクロヘキサン環の
とき、Ｙ及びＺは共に水素原子を意味するか、あるいは
ＹとＺが一緒になってを形成し、Ｒ_４は水素原子を意味する。］で表される１，４−ジアザシクロアルカン誘導体及びそ
の塩類。