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KR20190015748A - Atf4 경로 억제제로서의 화학적 화합물 - Google Patents

Atf4 경로 억제제로서의 화학적 화합물 Download PDF

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KR20190015748A
KR20190015748A KR1020197000186A KR20197000186A KR20190015748A KR 20190015748 A KR20190015748 A KR 20190015748A KR 1020197000186 A KR1020197000186 A KR 1020197000186A KR 20197000186 A KR20197000186 A KR 20197000186A KR 20190015748 A KR20190015748 A KR 20190015748A
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KR
South Korea
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chlorophenoxy
cancer
acetamide
piperidin
disease
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020197000186A
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English (en)
Inventor
제프리 악스텐
무이 층
마이클 피. 데마르티노
힐러리 쉥크 에이담
라그하바 레디 케티리
비스와짓 칼리타
Original Assignee
글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 filed Critical 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드
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Abstract

본 발명은 치환된 피페리딘 유도체에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 화학식 IIII에 따른 화합물 및 그의 염에 관한 것이며, 여기서 A, B, X, Y, L1, L2, L3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, z2, z4, z5, 및 z6은 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명의 화합물은 ATF4 경로의 억제제이고, 암, 전암성 증후군 및 활성화된 언폴딩된 단백질 반응 경로와 연관된 질환, 예컨대 알츠하이머병, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 당뇨병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 크로이츠펠트-야콥병, 및 관련 프리온 질환, 진행성 핵상 마비, 근위축성 측삭 경화증, 심근경색, 심혈관 질환, 염증, 섬유증, 간의 만성 및 급성 질환, 폐의 만성 및 급성 질환, 신장의 만성 및 급성 질환, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 인지 장애, 아테롬성동맥경화증, 안구 질환, 부정맥의 치료에서, 기관 이식에서 및 이식을 위한 기관의 수송에서 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 사용하여 ATF4 경로를 억제하는 방법 및 그와 연관된 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

ATF4 경로 억제제로서의 화학적 화합물
본 발명은 ATF4 경로의 억제제인 치환된 피페리딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 활성화된 언폴딩된 단백질 반응 경로와 연관된 질환/손상, 예컨대 암, 전암성 증후군, 알츠하이머병, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 당뇨병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 크로이츠펠트-야콥병, 및 관련 프리온 질환, 진행성 핵상 마비, 근위축성 측삭 경화증, 심근경색, 심혈관 질환, 염증, 섬유증, 간의 만성 및 급성 질환, 폐의 만성 및 급성 질환, 신장의 만성 및 급성 질환, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 인지 장애, 아테롬성동맥경화증, 안구 질환, 부정맥의 치료에서, 기관 이식에서, 및 이식을 위한 기관의 수송에서 이러한 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
후생동물에서, 다양한 스트레스 신호는 공통 이펙터인 번역 개시 인자 eIF2α의 세린 51에서의 단일 인산화 사건에서 수렴한다. 이 단계는 포유동물 세포에서 4종의 eIF2α 키나제에 의해 수행된다: 내형질 세망 (ER)에서 언폴딩된 단백질의 축적에 반응하는 PERK, 아미노산 고갈 및 UV 광에 반응하는 GCN2, 바이러스 감염에 반응하는 PKR, 및 헴 결핍에 반응하는 HRI. 이러한 신호전달 경로의 콜렉션은 그들이 동일한 분자 사건 상에 수렴하기 때문에 "통합 스트레스 반응" (ISR)으로 지칭되었다. eIF2α 인산화는 세포가 다양한 스트레스에 대처하도록 하는 결과와 함께 번역을 감쇠시켰다 (1).
eIF2 (이는 3종의 서브유닛, α, β 및 γ로 구성됨)는 GTP 및 개시자 Met-tRNA에 결합하여 3원 복합체 (eIF2-GTP-Met-tRNAi)를 형성하며, 이는 이어서, 개시 AUG 코돈을 선택하기 위해 mRNA의 5'UTR을 스캐닝하는 40S 리보솜 서브유닛과 회합한다. 그의 α-서브유닛의 인산화 시에, eIF2는 그의 GTP-교환 인자 (GEF)인 eIF2B의 경쟁적 억제제가 된다 (2). eIF2B에 대한 인산화된 eIF2의 단단하고 비생산적인 결합은 eIF2 복합체의 GTP와의 로딩을 막음으로써 3원 복합체 형성을 차단하고 번역 개시를 감소시킨다 (3). eIF2B가 eIF2보다 덜 풍부하기 때문에, 전체 eIF2 중 단지 작은 분획의 인산화가 세포 내 eIF2B 활성에 극적인 영향을 미친다.
역설적으로, 감소된 단백질 합성의 조건 하에, 그의 5'UTR에서 상류 오픈 리딩 프레임 (uORF)을 함유하는 mRNA의 작은 그룹이 번역상 상향조절된다 (4,5). 이들은 포유동물 ATF4 (cAMP 요소 결합 (CREB) 전사 인자) 및 CHOP (아폽토시스촉진 전사 인자)를 포함한다 (6-8). ATF4는 대사 및 영양소 섭취에 수반되는 많은 유전자 및 추가의 전사 인자, 예컨대 CHOP의 발현을 조절하고, 이는 번역 및 전사 제어 둘 다 하에 있다 (9). 따라서 eIF2α의 인산화는 주요 조절 분자의 우선적인 번역으로 이어지고, 세포 스트레스 시 세포의 트랜스크립톰의 다양한 변화를 지시한다.
eIF2α 키나제 중 1종인 PERK는 ISR, 및 ER에서의 단백질 폴딩 속도의 항상성을 유지하는 언폴딩된 단백질 반응 (UPR)의 교차점에 위치한다 (10). UPR은 ER 내강에서 축적되는 언폴딩된 또는 미스폴딩된 단백질에 의해 활성화되는데, 이는 "ER 스트레스"로 알려져 있는 조건인, 단백질 폴딩 부하와 단백질 폴딩 용량 사이의 불균형 때문이다. 포유동물에서, UPR은 ER-국재화된 막횡단 센서에 의해 매개되는 3종의 신호전달 분지, PERK, IRE1, 및 ATF6으로 구성된다. 이들 센서 단백질은 ER에서의 언폴딩된 단백질의 축적을 검출하고 ER 막을 가로질러 정보를 전송하여, 광범위한 전사 반응의 활성화에서 수렴하는 고유한 신호전달 경로를 개시하며, 이는 궁극적으로 ER 확장을 발생시킨다 (11). PERK 및 IRE1의 내강 스트레스-감지 도메인은 상동이며 언폴딩된 펩티드에 대한 직접적인 결합에 의해 유사한 방식으로 활성화될 가능성이 있다 (12). 이러한 결합 사건은 그의 시토졸 키나제 도메인의 올리고머화 및 트랜스-자가인산화로 이어지고, PERK의 경우, 그의 유일한 알려진 기질인 eIF2α의 인산화로 이어진다. 이러한 방식으로, PERK 활성화는 ER-내강 내로 전위되는 새로 합성된 단백질의 부하를 신속하게 감소시킨다 (13).
ER 스트레스 시에, IRE1에 의해 개시되는 비-통상적 mRNA 스플라이싱 반응의 결과로서 생산되는 전사 인자 XBP1, 및 단백질분해 및 ER 막으로부터의 방출에 의해 생산되는 전사 인자 ATF6 둘 다는 ATF4와 협력하여 방대한 UPR 전사 반응을 유도한다. UPR의 전사 표적은 ER 단백질 폴딩 기구, ER-연관 분해 기구, 및 분비 경로에서 기능하는 많은 다른 성분을 포함한다 (14). UPR이 처음에 ER 스트레스를 완화시키고 그에 따라 세포보호를 부여할지라도, 지속적이고 심각한 ER 스트레스는 손상된 세포를 제거하는 아폽토시스의 활성화로 이어진다 (15,16).
UPR 및/또는 통합 스트레스 반응을 억제하는 소분자 치료제가 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합하여 암에서 (17,18,19), 장기 기억의 증진을 위해 (24,25), 신경변성 및 프리온 연관 질환에서 (20), 백질 질환 (VWM)에서 (23) 및 증가된 단백질 번역으로부터 이익을 얻을 생명공학 용도에서 사용될 수 있다.
본 발명의 목적은 ATF4의 번역을 막거나 또는 ATF4 경로의 억제제인 신규 화합물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 제약상 허용되는 부형제 및 화학식 (III)의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 신경변성 질환, 암, 및 활성화된 언폴딩된 단백질 반응 경로와 연관된 다른 질환/손상 예컨대: 알츠하이머병, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 당뇨병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 크로이츠펠트-야콥병, 및 관련 프리온 질환, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 심근경색, 심혈관 질환, 염증, 섬유증, 간의 만성 및 급성 질환, 폐의 만성 및 급성 질환, 신장의 만성 및 급성 질환, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 아테롬성동맥경화증, 안구 질환, 부정맥, 기관 이식에서 및 이식을 위한 기관의 수송에서 치료하는 방법을 제공하는 것이며, 방법은 ATF4 경로의 신규 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 치환된 피페리딘 유도체에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 화학식 III에 따른 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한 그의 염에 관한 것이다.
Figure pct00001
여기서 A, B, X, Y, L1, L2, L3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, z2, z4, z5, 및 z6은 하기 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 (III)의 화합물이 ATF4 경로의 억제제로서 활성이라는 발견에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (III)의 화합물이 ATF4의 번역을 막는다는 발견에 관한 것이다.
본 발명은 또한 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 방법은 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 파킨슨병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 방법은 파킨슨병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 근위축성 측삭 경화증을 치료하는 방법에 관한 것이며, 방법은 근위축성 측삭 경화증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 헌팅턴병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 방법은 헌팅턴병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 크로이츠펠트-야콥병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 방법은 크로이츠펠트-야콥병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 진행성 핵상 마비 (PSP)를 치료하는 방법에 관한 것이며, 방법은 진행성 핵상 마비 (PSP)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 치매를 치료하는 방법에 관한 것이며, 방법은 치매의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 척수 손상을 치료하는 방법에 관한 것이며, 방법은 척수 손상의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 외상성 뇌 손상을 치료하는 방법에 관한 것이며, 방법은 외상성 뇌 손상의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 허혈성 졸중을 치료하는 방법에 관한 것이며, 방법은 허혈성 졸중의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 방법은 당뇨병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 심근경색, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 안구 질환 및 부정맥으로부터 선택되는 질환 상태를 치료하는 방법에 관한 것이며, 방법은 심근경색, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 안구 질환 및 부정맥으로부터 선택되는 질환 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 통합 스트레스 반응-연관 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 통합 스트레스 반응-연관 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 방법은 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 eIF2a의 인산화와 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 eIF2a의 인산화와 연관된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 방법은 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 방법은 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 질환은 암, 신경변성 질환, 소멸 백질 질환, CNS 저수초형성증을 동반한 소아기 운동실조, 및 지적 장애 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 환자에서 장기 기억을 개선시키는 방법에 관한 것이며, 방법은 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 세포 또는 시험관내 발현 시스템의 단백질 발현을 증가시키는 방법에 관한 것이며, 방법은 유효량의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 세포 또는 발현 시스템에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 방법은 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 기관 이식에서 및 이식을 위한 기관의 수송에서 화학식 (III)의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명의 화합물을 추가의 활성 성분과 공-투여하는 방법이 본 발명에 포함된다.
신경변성 질환, 암, 및 활성화된 언폴딩된 단백질 반응 경로와 연관된 다른 질환/손상 예컨대: 알츠하이머병, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 당뇨병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 크로이츠펠트-야콥병, 및 관련 프리온 질환, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 심근경색, 심혈관 질환, 염증, 섬유증, 간의 만성 및 급성 질환, 폐의 만성 및 급성 질환, 신장의 만성 및 급성 질환, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 아테롬성동맥경화증, 안구 질환, 부정맥, 기관 이식에서 및 이식을 위한 기관의 수송에서 치료하는 방법이 본 발명에 포함되며, 방법은 화학식 (III)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 알츠하이머병의 치료에 사용하기 위한 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 파킨슨병 증후군의 치료에 사용하기 위한 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 근위축성 측삭 경화증의 치료에 사용하기 위한 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 헌팅턴병의 치료에 사용하기 위한 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 크로이츠펠트-야콥병의 치료에 사용하기 위한 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 진행성 핵상 마비 (PSP)의 치료에 사용하기 위한 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치매의 치료에 사용하기 위한 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 척수 손상의 치료에 사용하기 위한 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 외상성 뇌 손상의 치료에 사용하기 위한 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 허혈성 졸중의 치료에 사용하기 위한 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 심근경색, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 안구 질환 및 부정맥으로부터 선택되는 질환 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 통합 스트레스 반응-연관 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 eIF2a의 인산화와 연관된 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암, 신경변성 질환, 소멸 백질 질환, CNS 저수초형성증을 동반한 소아기 운동실조, 및 지적 장애 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 장기 기억을 개선시키기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 세포 또는 시험관내 발현 시스템의 단백질 발현을 증가시키기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 염증성 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 기관 이식에서의 및 이식을 위한 기관의 수송에서의 의약의 제조에서의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 신경변성 질환, 암, 및 활성화된 언폴딩된 단백질 반응 경로와 연관된 다른 질환/손상 예컨대: 알츠하이머병, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 당뇨병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 크로이츠펠트-야콥병, 및 관련 프리온 질환, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 심근경색, 심혈관 질환, 염증, 섬유증, 간의 만성 및 급성 질환, 폐의 만성 및 급성 질환, 신장의 만성 및 급성 질환, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 아테롬성동맥경화증, 안구 질환, 부정맥으로부터 선택되는 질환 상태의 치료를 위한, 기관 이식에서의 및 이식을 위한 기관의 수송에서의 의약의 제조에서의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
제약 부형제 및 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이 본 발명에 포함된다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 (i) 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (ii) 추가의 활성 성분을 포함하는, 요법에 사용하기 위한 조합물에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염이 본 발명의 화합물에 포함되고 본 발명의 방법에 사용된다.
Figure pct00002
여기서:
L2 및 L3은 독립적으로 결합, -NH-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬렌 또는 치환 또는 비치환된 C1- 6헤테로알킬렌이고;
L1은 결합, -NH-, -C(R7)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 치환 또는 비치환된 C1-6알킬렌 및 치환 또는 비치환된 C1- 6헤테로알킬렌으로부터 선택되고;
R1은 CH-이거나, 또는 R1은 C-이고 R3 및 R3이 부착되어 있는 질소, 및 임의로 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 플루오로, 클로로, C1- 6알킬, 플루오로에 의해 1 내지 6회 치환된 C1- 6알킬, C1- 4알콕시, 플루오로에 의해 1 내지 6회 치환된 C1- 4알콕시, 옥소, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, -OCH3, -OCH2Ph, -C(O)Ph, -CH3, -CF3, -CN, -S(O)CH3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -C(O)CH3, -CH(CH3)2, -CCH, -CH2CCH, -SO3H, -SO2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)H, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2 및 R4는 독립적으로 NR8, O, 또는 S이고;
R7은 =NR8, =O, 및 =S로부터 선택되고;
R8은 수소, C1- 6알킬 및 플루오로에 의해 1 내지 6회 치환된 C1- 6알킬로부터 선택되고;
z2 및 z4는 독립적으로 0 또는 1이고;
z5 및 z6은 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 (II)의 화합물 및 그의 염이 본 발명의 화합물에 포함되고 본 발명의 방법에 사용된다.
Figure pct00003
여기서:
L12 및 L13은 독립적으로 -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-O-, 및 -O-CH2-CH2-CH2-이고;
L11은 결합, -CH2- 및 -C(O)-로부터 선택되고;
R11은 CH-이고 R13은 수소이거나, 또는 R11은 C-이고 R13 및 R13에 부착되어 있는 질소와 함께 옥사졸리딘을 형성하며, 이는 옥소에 의해 임의로 치환되고;
R15 및 R16은 독립적으로 수소 또는 클로로이고;
R12 및 R14는 O이고;
z12 및 z14는 독립적으로 0 또는 1이고;
z15 및 z16은 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
본 발명은 또한 화학식 (II)의 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 (III)의 화합물 및 그의 염이 본 발명의 화합물에 포함되고 본 발명의 방법에 사용된다.
Figure pct00004
여기서:
L2는 결합, -NH-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬렌 또는 치환 또는 비치환된 C1- 6헤테로알킬렌으로부터 선택되거나, 또는 L2는 추가로 B와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하고;
L3은 결합, -NH-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬렌 또는 치환 또는 비치환된 C1- 6헤테로알킬렌으로부터 선택되거나, 또는 L3은 추가로 A와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하고;
L1은 결합, -NH-, -C(R7)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 치환 또는 비치환된 C1-6알킬렌 및 치환 또는 비치환된 C1- 6헤테로알킬렌으로부터 선택되고;
R1은 CH-이거나, 또는 R1은 C-이고 R3 및 R3에 부착되어 있는 질소, 및 임의로 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 플루오로, 클로로, C1- 6알킬, 플루오로에 의해 1 내지 6회 치환된 C1- 6알킬, C1- 4알콕시, 플루오로에 의해 1 내지 6회 치환된 C1- 4알콕시, 옥소, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, -OCH3, -OCH2Ph, -C(O)Ph, -CH3, -CF3, -CN, -S(O)CH3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -C(O)CH3, -CH(CH3)2, -CCH, -CH2CCH, -SO3H, -SO2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)H, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며, 단 Z가 질소 연결된 헤테로아릴인 경우에 R3은 부재하고;
R2 및 R4는 독립적으로 NR8, O, 또는 S이고;
R7은 =NR8, =O, 및 =S로부터 선택되고;
R8은 수소, C1- 6알킬 및 플루오로에 의해 1 내지 6회 치환된 C1- 6알킬로부터 선택되고;
R9는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, -OH, C1- 3알킬 및 플루오로, 옥소, -OH, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-3알킬로부터 선택되고;
A 및 B는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
z2 및 z4는 독립적으로 0 또는 1이고;
z5 및 z6은 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
X는 부재하거나 또는 C1- 2알킬 또는 플루오로에 의해 1 내지 2회 치환된 C1- 2알킬로서 존재하며, 여기서 점선은 X의 알킬 쇄의 임의적인 결합을 나타내고;
Y는 부재하거나 또는 C1- 2알킬 또는 플루오로에 의해 1 내지 2회 치환된 C1- 2알킬로서 존재하며, 여기서 점선은 Y의 알킬 쇄의 임의적인 결합을 나타내고;
Z는 질소 또는 질소 연결된 헤테로아릴이다.
본 발명은 또한 화학식 (III)의 화합물 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 (IV)의 화합물 및 그의 염이 본 발명의 화합물에 포함되고 본 발명의 방법에 사용된다.
Figure pct00005
여기서:
L12 및 L13은 독립적으로 -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-O- 및 -O-CH2-CH2-CH2-이고;
L11은 결합, -CH2- 및 -C(O)-로부터 선택되고;
R11은 CH-이고 R13은 수소이거나, 또는 R11은 C-이고 R13 및 R13에 부착되어 있는 질소와 함께 옥사졸리딘을 형성하며, 이는 옥소에 의해 임의로 치환되고;
R15 및 R16은 독립적으로 수소 또는 클로로이고;
R12 및 R14는 O이고;
R19는 수소, 플루오로, 클로로, -OH, C1- 3알킬 및 플루오로, 옥소, 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1- 3알킬로부터 선택되고;
z12 및 z14는 독립적으로 0 또는 1이고;
z15 및 z16은 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
X1은 부재하거나 또는 C1- 2알킬 또는 플루오로에 의해 1 내지 2회 치환된 C1- 2알킬로서 존재하며, 여기서 점선은 X의 알킬 쇄의 임의적인 결합을 나타내고;
Y1은 부재하거나 또는 C1- 2알킬 또는 플루오로에 의해 1 내지 2회 치환된 C1- 2알킬로서 존재하며, 여기서 점선은 Y의 알킬 쇄의 임의적인 결합을 나타낸다.
본 발명은 또한 화학식 (IV)의 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 (V)의 화합물 및 그의 염이 본 발명의 화합물에 포함되고 본 발명의 방법에 사용된다.
Figure pct00006
여기서:
L2는 결합, -NH-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬렌 또는 치환 또는 비치환된 C1- 6헤테로알킬렌으로부터 선택되거나, 또는 L2는 추가로 B와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하고;
L3은 결합, -NH-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬렌 또는 치환 또는 비치환된 C1- 6헤테로알킬렌으로부터 선택되거나, 또는 L3은 추가로 A와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하고;
L1은 결합, -NH-, -C(R7)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 치환 또는 비치환된 C1-6알킬렌 및 치환 또는 비치환된 C1- 6헤테로알킬렌으로부터 선택되고;
R1은 CH-이거나, 또는 R1은 C-이고 R3 및 R3에 부착되어 있는 질소, 및 임의로 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 플루오로, 클로로, C1- 6알킬, 플루오로에 의해 1 내지 6회 치환된 C1- 6알킬, C1- 4알콕시, 플루오로에 의해 1 내지 6회 치환된 C1- 4알콕시, 옥소, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, -OCH3, -OCH2Ph, -C(O)Ph, -CH3, -CF3, -CN, -S(O)CH3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -C(O)CH3, -CH(CH3)2, -CCH, -CH2CCH, -SO3H, -SO2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)H, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며, 단 Z가 질소 연결된 헤테로아릴인 경우에 R3은 부재하고;
R2 및 R4는 독립적으로 NR8, O, 또는 S이고;
R7은 =NR8, =O, 및 =S로부터 선택되고;
R8은 수소, C1- 6알킬 및 플루오로에 의해 1 내지 6회 치환된 C1- 6알킬로부터 선택되고;
R9는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, -OH, C1- 3알킬 및 플루오로, 옥소, -OH, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-3알킬로부터 선택되고;
A 및 B는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
z2 및 z4는 독립적으로 0 또는 1이고;
z5 및 z6은 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
X는 부재하거나 또는 C1- 2알킬 또는 플루오로에 의해 1 내지 2회 치환된 C1- 2알킬로서 존재하며, 여기서 점선은 X의 알킬 쇄의 임의적인 결합을 나타내고;
Y는 부재하거나 또는 C1- 2알킬 또는 플루오로에 의해 1 내지 2회 치환된 C1- 2알킬로서 존재하며, 여기서 점선은 Y의 알킬 쇄의 임의적인 결합을 나타내고;
Z는 질소 또는 질소 연결된 헤테로아릴이다.
본 발명은 또한 화학식 (V)의 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(2-(4-클로로페녹시)아세틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
8-(2-(4-클로로페녹시)아세틸)-3-(2-(4-클로로페녹시)에틸)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(2-(4-클로로페녹시)아세틸)피페리딘-3-일)아세트아미드;
N-(2-(4-클로로페녹시)에틸)-1-(3-(4-클로로페녹시)프로파노일)피페리딘-4-카르복스아미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로파노일)피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(2-(4-클로로페녹시)에틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-((1-(2-(4-클로로페녹시)아세틸)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드;
N-(1-(2-((5-클로로이소티아졸-3-일)옥시)에틸)피페리딘-4-일)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드;
N-(1-(3-((5-클로로이소티아졸-3-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)-2-히드록시프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드;
(R)-2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)-2-히드록시프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드;
(S)-2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)-2-히드록시프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)-2-플루오로프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-(2-(3-(4-클로로페녹시)-2-히드록시프로필)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)아세트아미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)-2-메톡시프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-(2-(3-(4-클로로페녹시)프로필)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)아세트아미드;
N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)-2-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)아세트아미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(3,4-디클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드;
4-(2-((4-클로로페녹시)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘;
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(2-(4-클로로페녹시)아세틸)-3-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
N-(4-클로로페네틸)-1-(2-(4-클로로페녹시)아세틸)피페리딘-4-카르복스아미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로파노일)피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(4-(4-클로로페닐)부타노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(2-(4-클로로페녹시)아세틸)피페리딘-3-일)아세트아미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-(2-(1-(2-(4-클로로페녹시)아세틸)피페리딘-3-일)에틸)아세트아미드;
N-((1-(2-(4-클로로페녹시)아세틸)피페리딘-3-일)메틸)-2-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)아세트아미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(2-(4-클로로페녹시)아세틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-(2-(2-(4-클로로페녹시)아세틸)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)아세트아미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-((1R,2R)-2-(4-클로로페녹시)시클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-((1R,2S)-2-(4-클로로페녹시)시클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일)아세트아미드;
N-(1-((1S,2R)-2-(4-클로로벤질)시클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드;
N-(1-((1R,2R)-2-(4-클로로벤질)시클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(2-(4-클로로페닐)시클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(4-(4-클로로페닐)부타노일)피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(2-(4-클로로페녹시)에틸)-3-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
N,1-비스(2-(4-클로로페녹시)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드;
N-(2-(4-클로로페녹시)에틸)-1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-카르복스아미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(2-(4-클로로페녹시)에틸)-3-히드록시피페리딘-4-일)아세트아미드;
6-클로로-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)크로만-2-카르복스아미드;
N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)-2-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)아세트아미드;
N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)-2-(3,4-디클로로페녹시)아세트아미드;
N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)-2-(2,4-디클로로페녹시)아세트아미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-((1R,5S)-8-(3-(4-클로로페녹시)프로필)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)아세트아미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(2-(3,4-디클로로페녹시)에틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)아세트아미드;
N-(1-(2-(4-클로로페녹시)에틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)-2-(3,4-디클로로페녹시)아세트아미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-((1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(2-(4-클로로페녹시)에틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)아세트아미드;
4-(4-클로로페녹시)-2-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-1-일)부탄산;
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)-2-옥소피페리딘-4-일)아세트아미드;
4-(4-클로로페녹시)-2-(4-(2-(3,4-디클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-1-일)부탄산;
2-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-1-일)-4-(3,4-디클로로페녹시)부탄산;
N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)-2-(4-(디플루오로메톡시)페녹시)아세트아미드;
N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)-2-(4-시클로프로필페녹시)아세트아미드;
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드;
4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)-1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-2-카르복실산; 및
4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)-1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-2-카르복실산;
및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한 그의 염이 화학식 (III)의 화합물에 포함된다.
L1은 결합 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌 알킬렌일 수 있다. L1은 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬렌일 수 있다. L1은 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌일 수 있다. L1은 치환 또는 비치환된 메틸렌일 수 있다. L1은 결합일 수 있다. L1은 비치환된 알킬렌일 수 있다. L1은 비치환된 메틸렌일 수 있다. L1은 비치환된 에틸렌일 수 있다. L1은 비치환된 알킬로 치환된 메틸렌일 수 있다. L1은 비치환된 C1-C4 알킬로 치환된 메틸렌일 수 있다. L1은 비치환된 C1-C3 알킬로 치환된 메틸렌일 수 있다.
적합하게는, R3은 수소이다. 적합하게는, R3은 -CH2CCH이다.
적합하게는, R3은 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 적합하게는, R3은 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬렌이다. 적합하게는, R3은 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬이다. 적합하게는, R3은 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬이다. 적합하게는, R3은 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬이다. 적합하게는, R3은 비치환된 C1- 6알킬렌이다. 적합하게는, R3은 비치환된 C1-C5 알킬이다. 적합하게는, R3은 비치환된 C1-C4 알킬이다. 적합하게는, R3은 비치환된 C1-C3 알킬이다. 적합하게는, R3은 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 적합하게는, R3은 치환 또는 비치환된 2 내지 8원 헤테로알킬이다. 적합하게는, R3은 비치환된 2 내지 8원 헤테로알킬이다.
실시양태에서, R5는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, -OCH3, -OCH2Ph, -C(O)Ph, -CH3, -CF3, -CN, -S(O)CH3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -C(O)CH3, -CH(CH3)2, -CCH, -CH2CCH, -SO3H, -SO2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)H, -NHOH, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시양태에서, R5는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, -OCH3, -OCH2Ph, -CH3, -OH, -CF3, -CN, -S(O)CH3, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)Ph, -CH(CH3)2, 또는 -CCH이다. 실시양태에서, R5는 -F이다. 실시양태에서, R5는 -Cl이다. 실시양태에서, R5는 -Br이다. 실시양태에서, R5는 -I이다. 실시양태에서, R5는 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시양태에서, R5는 비치환된 C1- 6알킬렌, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로시클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시양태에서, R5는 -OCH3이다. 실시양태에서, R5는 -OCH2Ph이다. 실시양태에서, R5는 -CH3이다. 실시양태에서, R5는 -OH이다. 실시양태에서, R5는 -CF3이다. 실시양태에서, R5는 -CN이다. 실시양태에서, R5는 -S(O)CH3이다. 실시양태에서, R5는 -NO2이다. 실시양태에서, R5는 -C(O)CH3이다. 실시양태에서, R5는 -C(O)Ph이다. 실시양태에서, R5는 -CH(CH3)2이다. 실시양태에서, R5는 -CCH이다. 실시양태에서, R5는 -CH2CCH이다. 실시양태에서, R5는 -SO3H이다. 실시양태에서, R5는 -SO2NH2이다. 실시양태에서, R5는 -NHC(O)NH2이다. 실시양태에서, R5는 -NHC(O)H이다. 실시양태에서, R5는 -NHOH이다. 실시양태에서, R5는 -OCH3이다. 실시양태에서, R5는 -OCF3이다. 실시양태에서, R5는 -OCHF2이다.
실시양태에서, R6은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, -OCH3, -OCH2Ph, -C(O)Ph, -CH3, -CF3, -CN, -S(O)CH3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -C(O)CH3, -CH(CH3)2, -CCH, -CH2CCH, -SO3H, -SO2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)H, -NHOH, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시양태에서, R6은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, -OCH3, -OCH2Ph, -CH3, -OH, -CF3, -CN, -S(O)CH3, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)Ph, -CH(CH3)2, 또는 -CCH이다. 실시양태에서, R6은 -F이다. 실시양태에서, R6은 -Cl이다. 실시양태에서, R6은 -Br이다. 실시양태에서, R6은 -I이다. 실시양태에서, R6은 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시양태에서, R6은 비치환된 C1- 6알킬렌, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로시클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 실시양태에서, R6은 -OCH3이다. 실시양태에서, R6은 -OCH2Ph이다. 실시양태에서, R6은 -CH3이다. 실시양태에서, R6은 -OH이다. 실시양태에서, R6은 -CF3이다. 실시양태에서, R6은 -CN이다. 실시양태에서, R6은 -S(O)CH3이다. 실시양태에서, R6은 -NO2이다. 실시양태에서, R6은 -C(O)CH3이다. 실시양태에서, R6은 -C(O)Ph이다. 실시양태에서, R6은 -CH(CH3)2이다. 실시양태에서, R6은 -CCH이다. 실시양태에서, R6은 -CH2CCH이다. 실시양태에서, R6은 -SO3H이다. 실시양태에서, R6은 -SO2NH2이다. 실시양태에서, R6은 -NHC(O)NH2이다. 실시양태에서, R6은 -NHC(O)H이다. 실시양태에서, R6은 -NHOH이다. 실시양태에서, R6은 -OCH3이다. 실시양태에서, R6은 -OCF3이다. 실시양태에서, R6은 -OCHF2이다.
실시양태에서, R2는 NR8이다. 실시양태에서, R2는 NH이다. 실시양태에서, R2는 O이다. 실시양태에서, R2는 S이다. 실시양태에서, R4는 NR8이다. 실시양태에서, R4는 NH이다. 실시양태에서, R4는 O이다. 실시양태에서, R4는 S이다. 실시양태에서, R2 및 R4는 NH이다. 실시양태에서, R2 및 R4는 O이다. 실시양태에서, R2 및 R4는 S이다. 실시양태에서, R2 및 R4는 NR8이다.
실시양태에서, L2는 결합이다. 실시양태에서, L2는 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬렌이다. 실시양태에서, L2는 치환 또는 비치환된 C1- 6헤테로알킬렌이다. 실시양태에서, L2는 L2A-L2B-L2C이고 L2A는 치환 또는 비치환된 페닐에 결합되며, 이는 R5로 치환될 수 있다. L2A는 결합, -O-, -S-, -NH-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이다. L2B는 결합 또는 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬렌이다. L2C는 결합, -O-, 또는 -NH-이다. 실시양태에서, L2A는 결합이다. 실시양태에서, L2A는 -O-이다. 실시양태에서, L2A는 -S-이다. 실시양태에서, L2A는 -NH-이다. 실시양태에서, L2A는 -S(O)-이다. 실시양태에서, L2A는 -S(O)2-이다. 실시양태에서, L2B는 결합이다. 실시양태에서, L2B는 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬렌이다. 실시양태에서, L2B는 비치환된 C1- 6알킬렌이다. 실시양태에서, L2B는 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬렌이다. 실시양태에서, L2B는 비치환된 C1-C5 알킬렌이다. 실시양태에서, L2B는 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌이다. 실시양태에서, L2B는 비치환된 C1-C4 알킬렌이다. 실시양태에서, L2B는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌이다. 실시양태에서, L2B는 비치환된 C1-C3 알킬렌이다. 실시양태에서, L2B는 치환된 C1-C5 알킬렌이다. 실시양태에서, L2B는 치환된 C1-C6 알킬렌이다. 실시양태에서, L2B는 치환된 C1-C5 알킬렌이다. 실시양태에서, L2B는 치환된 C1-C4 알킬렌이다. 실시양태에서, L2B는 -CF3으로 치환된 C1-C6 알킬렌이다. 실시양태에서, L2C는 결합이다. 실시양태에서, L2C는 -O-이다. 실시양태에서, L2C는 -NH-이다. 실시양태에서, L2A는 결합이고; L2B는 비치환된 메틸렌이고; L2C는 -O-이다.
실시양태에서, L3은 결합이다. 실시양태에서, L3은 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬렌이다. 실시양태에서, L3은 치환 또는 비치환된 C1- 6헤테로알킬렌이다. 실시양태에서, L3은 L3A-L3B-L3C이고 L3A는 치환 또는 비치환된 페닐에 결합되며, 이는 R5로 치환될 수 있다. L3A는 결합, -O-, -S-, -NH-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이다. L3B는 결합 또는 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬렌이다. L3C는 결합, -O-, 또는 -NH-이다. 실시양태에서, L3A는 결합이다. 실시양태에서, L3A는 -O-이다. 실시양태에서, L3A는 -S-이다. 실시양태에서, L3A는 -NH-이다. 실시양태에서, L3A는 -S(O)-이다. 실시양태에서, L3A는 -S(O)2-이다. 실시양태에서, L3B는 결합이다. 실시양태에서, L3B는 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬렌이다. 실시양태에서, L3B는 비치환된 C1- 6알킬렌이다. 실시양태에서, L3B는 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬렌이다. 실시양태에서, L3B는 비치환된 C1-C5 알킬렌이다. 실시양태에서, L3B는 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌이다. 실시양태에서, L3B는 비치환된 C1-C4 알킬렌이다. 실시양태에서, L3B는 치환 또는 비치환된 C1-C3알킬렌이다. 실시양태에서, L3B는 비치환된 C1-C3 알킬렌이다. 실시양태에서, L3B는 치환된 C1-C5 알킬렌이다. 실시양태에서, L3B는 치환된 C1-C6 알킬렌이다. 실시양태에서, L3B는 치환된 C1-C5 알킬렌이다. 실시양태에서, L3B는 치환된 C1-C4 알킬렌이다. 실시양태에서, L3B는 -CF3으로 치환된 C1-C6 알킬렌이다. 실시양태에서, L3C는 결합이다. 실시양태에서, L3C는 -O-이다. 실시양태에서, L3C는 -NH-이다. 실시양태에서, L3A는 결합이고; L3B는 비치환된 메틸렌이고; L3C는 -O-이다.
실시양태에서, 기호 z2는 0이다. 실시양태에서, 기호 z2는 1이다. 실시양태에서, 기호 z4는 0이다. 실시양태에서, 기호 z4는 1이다. 실시양태에서, 기호 z2 및 z4는 0이다. 실시양태에서, 기호 z2 및 z4는 1이다. 실시양태에서, 기호 z5는 0이다. 실시양태에서, 기호 z5는 1이다. 실시양태에서, 기호 z5는 2이다. 실시양태에서, 기호 z5는 3이다. 실시양태에서, 기호 z5는 4이다. 실시양태에서, 기호 z6은 0이다. 실시양태에서, 기호 z6은 1이다. 실시양태에서, 기호 z6은 2이다. 실시양태에서, 기호 z6은 3이다. 실시양태에서, 기호 z6은 4이다.
통상의 기술자는 화학식 (III)에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한 염이 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 사실상, 본 발명의 특정 실시양태에서, 화학식 (III)에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한 염은 각각의 유리 또는 비염화 화합물에 비해 바람직할 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로 화학식 (III)에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한 염에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 제조된다.
전형적으로, 본 발명의 염은 제약상 허용되는 염이다. 용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포괄되는 염은 본 발명의 화합물의 비-독성 염을 지칭한다.
대표적인 제약상 허용되는 산 부가염은 4-아세트아미도벤조에이트, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 벤조에이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 부티레이트, 에데트산칼슘, 캄포레이트, 캄포르술포네이트 (캄실레이트), 카프레이트 (데카노에이트), 카프로에이트 (헥사노에이트), 카프릴레이트 (옥타노에이트), 신나메이트, 시트레이트, 시클라메이트, 디글루코네이트, 2,5-디히드록시벤조에이트, 디숙시네이트, 도데실술페이트 (에스톨레이트), 에데테이트 (에틸렌디아민테트라아세테이트), 에스톨레이트 (라우릴 술페이트), 에탄-1,2-디술포네이트 (에디실레이트), 에탄술포네이트 (에실레이트), 포르메이트, 푸마레이트, 갈락타레이트 (뮤케이트), 겐티세이트 (2,5-디히드록시벤조에이트), 글루코헵토네이트 (글루셉테이트), 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리세로포스포레이트, 글리콜레이트, 헥실레조르시네이트, 히푸레이트, 히드라바민 (N,N'-디(데히드로아비에틸)-에틸렌디아민), 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 히드록시나프토에이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프탈렌-1,5-디술포네이트 (나파디실레이트), 나프탈렌-2-술포네이트 (나프실레이트), 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 팔미테이트, p-아미노벤젠술포네이트, p-아미노살리살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 페닐에틸바르비투레이트, 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔술포네이트 (토실레이트), 피로글루타메이트, 피루베이트, 살리실레이트, 세바케이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술파메이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트 (8-클로로테오필리네이트), 티오시아네이트, 트리에티오다이드, 운데카노에이트, 운데실레네이트 및 발레레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
대표적인 제약상 허용되는 염기 부가염은 알루미늄, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올 (TRIS, 트로메타민), 아르기닌, 베네타민 (N-벤질페네틸아민), 벤자틴 (N,N'-디벤질에틸렌디아민), 비스-(2-히드록시에틸)아민, 비스무트, 칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 클레미졸 (1-p 클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸벤즈이미다졸), 시클로헥실아민, 디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 디에틸트리아민, 디메틸아민, 디메틸에탄올아민, 도파민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, L-히스티딘, 철, 이소퀴놀린, 레피딘, 리튬, 리신, 마그네슘, 메글루민 (N-메틸글루카민), 피페라진, 피페리딘, 칼륨, 프로카인, 퀴닌, 퀴놀린, 나트륨, 스트론튬, t-부틸아민 및 아연을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
화학식 (III)에 따른 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 (키랄 중심으로도 지칭됨)을 함유할 수 있고, 따라서 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 다른 입체이성질체 형태, 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 키랄 중심, 예컨대 키랄 탄소 원자는 치환기 예컨대 알킬 기에 존재할 수 있다. 화학식 (III)의 화합물 또는 본원에 예시된 임의의 화학 구조에 존재하는 키랄 중심의 입체화학이 명시되지 않은 경우, 구조는 모든 개별 입체이성질체 및 그의 모든 혼합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 화학식 (III)에 따른 화합물은 라세미 혼합물, 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물로서, 또는 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 개별 입체이성질체로서 사용될 수 있다.
화학식 (III)에 따른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고 화학식 (III) 및 하기에 인용된 것과 동일한 동위원소 표지된 화합물을 함유할 수 있다. 이러한 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 아이오딘, 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다.
동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 제조의 용이성 및 검출감도에 있어서 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소는 PET (양전자 방출 단층촬영)에 특히 유용하고, 125I 동위원소는 SPECT (단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영)에 특히 유용하며, 둘 다 뇌 영상화에 유용하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 생성되는 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 화합물은, 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (III)에 따른 화합물은 또한 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 화학식 (III), 또는 본원에 예시된 임의의 화학 구조에 존재하는 기하학적 비대칭 중심의 입체화학이 명시되지 않은 경우, 구조는 트랜스 (E) 기하 이성질체, 시스 (Z) 기하 이성질체, 및 그의 모든 혼합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태는 또한, 이러한 호변이성질체가 동등하게 존재하는지 또는 하나의 형태가 우세하게 존재하는지에 관계없이, 화학식 (III)에 포함된다.
화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한 염은 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 고체 상태에서, 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비결정질 형태, 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 결정질 형태인 본 발명의 화합물에 대해, 통상의 기술자는 결정화 동안 결정질 격자 내로 용매 분자가 혼입된 제약상 허용되는 용매화물이 형성될 수 있음을 인지할 것이다. 물이 결정질 격자 내로 혼입된 용매인 용매화물은 전형적으로 "수화물"로 지칭된다. 수화물은 화학량론적 수화물뿐만 아니라 가변량의 물을 함유하는 조성물을 포함한다.
통상의 기술자는 추가로 결정질 형태로 존재하는 화학식 (III)의 특정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한 염 (그의 다양한 용매화물 포함)이 다형성 (즉, 상이한 결정질 구조로 발생하는 능력)을 나타낼 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이들 상이한 결정질 형태는 전형적으로 "다형체"로 알려져 있다. 다형체는 동일한 화학적 조성을 갖지만 패킹, 기하학적 배열, 및 결정질 고체 상태의 다른 서술적 특성에 있어서 상이하다. 따라서, 다형체는 상이한 물리적 특성 예컨대 형상, 밀도, 경도, 변형성, 안정성 및 용해 특성을 가질 수 있다. 다형체는 전형적으로 상이한 융점, IR 스펙트럼 및 X선 분말 회절 패턴을 나타내며, 이는 확인에 사용될 수 있다. 통상의 기술자는, 예를 들어 화합물을 제조하는 데 사용되는 반응 조건 또는 시약을 변화시키거나 조정함으로써 상이한 다형체가 제조될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 예를 들어, 온도, 압력 또는 용매에서의 변화는 다형체를 생성할 수 있다. 또한, 1종의 다형체는 특정 조건 하에 또 다른 다형체로 자발적으로 전환될 수 있다.
각각의 변수의 측면은 각각의 변수에 대해 개별적으로 상기에 일반적으로 열거되어 있지만, 본 발명은 화학식 (III)의 여러 또는 각각의 측면이 상기에 열거된 측면 각각으로부터 선택되는 그러한 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 각각의 변수에 대한 측면의 모든 조합을 포함하는 것으로 의도된다.
정의
"알킬" 및 "알킬렌", 및 그의 파생어는 명시된 개수의 "구성원 원자"를 갖는 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알킬은 1가이고 알킬렌은 2가이다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 구성원 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기는 포화, 불포화, 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 대표적인 분지형 알킬 기는 1, 2 또는 3개의 분지를 갖는다. 알킬 및 알킬렌은 메틸, 에틸, 에틸렌, 프로필 (n-프로필 및 이소프로필), 부텐, 부틸 (n-부틸, 이소부틸, 및 t-부틸), 펜틸, 메틸시클로프로판, 및 헥실을 포함한다.
한 실시양태에서, "알킬" 및 "알킬렌"은 추가로 탄소 쇄 내의 시클로알킬, 예를 들어 -CH3시클로프로판-을 포함한다.
"알콕시"는 -O-알킬 기를 지칭하며, 여기서 "알킬"은 본원에 정의된 바와 같다. 예를 들어, C1-C4알콕시는 1 내지 4개의 구성원 원자를 갖는 알콕시 기를 지칭한다. 대표적인 분지형 알콕시 기는 1, 2 또는 3개의 분지를 갖는다. 이러한 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시를 포함한다.
"아릴"은 방향족 탄화수소 고리를 지칭한다. 아릴 기는 총 5 내지 14개의 고리 구성원 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭, 및 트리시클릭 고리계이며, 여기서 적어도 1개의 고리계는 방향족이고 여기서 계 내의 각각의 고리는 3 내지 7개의 구성원 원자를 함유하고, 예컨대 페닐, 나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌 및 비페닐이다. 적합하게는 아릴은 페닐이다.
"시클로알킬"은, 달리 정의되지 않는 한, 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 비 방향족 탄화수소 고리를 지칭한다. 시클로알킬 기는 모노시클릭 고리계이다. 예를 들어, C3-C7 시클로알킬은 3 내지 7개의 구성원 원자를 갖는 시클로알킬 기를 지칭한다. 본원에 사용된 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵틸을 포함한다.
"할로"는 할로겐 라디칼 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
"헤테로아릴"은 1 내지 7개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 4 내지 8개 구성원 고리를 지칭하며, 단 탄소 원자의 수가 3개인 경우, 방향족 고리는 적어도 2개의 헤테로원자를 함유하거나, 또는 1개 이상의 고리, 예컨대 헤테로아릴 고리, 아릴 고리, 헤테로시클릭 고리, 시클로알킬 고리에 융합된 이러한 방향족 고리를 지칭한다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로아릴은 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조피라지닐, 벤조트리아졸릴, 벤조트리아지닐, 벤조[1,4]디옥사닐, 벤조푸라닐, 9H-a-카르볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 인돌리지닐, 나프티리디닐, 옥사졸릴, 옥소티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 프탈라지닐, 피리딜, 피롤릴, 퓨리닐, 프테리디닐, 페나지닐, 피라졸로피리미디닐, 피라졸로피리디닐, 피롤리지닐, 피리미딜, 이소티아졸릴, 푸라자닐, 피리미디닐, 테트라지닐, 이속사졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 티에닐, 티오페닐, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 테트라졸릴, 티아졸릴 및 티아졸리디닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합하게는 헤테로아릴은 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴 및 티에닐로부터 선택된다. 적합하게는 헤테로아릴은 피리딘 기 또는 이미다졸릴 기이다. 적합하게는 헤테로아릴은 피리딜이다.
"헤테로시클로알킬"은 4 내지 12개의 구성원 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 비-방향족 고리를 지칭하며, 그 중 1 내지 11개는 탄소 원자이고 1 내지 6개는 헤테로원자이다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로알킬 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 아릴 고리 또는 3 내지 6개의 구성원 원자를 갖는 헤테로아릴 고리에 융합된 모노시클릭 고리 또는 모노시클릭 고리계이다. 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티올라닐, 1,3-옥사티아닐, 1,3-디티아닐, 1,3-옥사졸리딘-2-온, 헥사히드로-1H-아제핀, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로-피리디닐 및 아제티디닐을 포함한다. 적합하게는, "헤테로시클로알킬"은 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란 및 피롤리딘을 포함한다.
"헤테로원자"는 질소, 황 또는 산소 원자를 지칭한다.
"헤테로알킬" 및 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 용어와 조합하여, 달리 언급되지 않는 한, 적어도 1개의 탄소 원자 및 O, N, P, Si, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 헤테로원자 (여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있음)를 포함한, 비-시클릭 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 그의 조합을 의미한다. 헤테로알킬은 1가이고 헤테로알킬렌은 2가이다. 헤테로알킬 및 헤테로알킬렌 기는 또 다른 치환기와 함께 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있다. 헤테로원자(들) O, N, P, S, 및 Si는 헤테로알킬 또는 헤테로알킬렌 기의 임의의 내부 위치 또는 알킬 기가 분자의 나머지 부분에 부착되어 있는 위치에 위치할 수 있다. 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)2, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH3, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CHN(CH3)2, -O-CH3, -O-CH2-CH3, 및 -CN을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예는 -CH3, -CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-, CH2-CH2-NH-CH2-, -CH2-CH2-N(CH3)CH2-, -CH2-S-CH2-CH2-, -CH2-CH2-, -S(O)-CH2-, -CH2-CH2-S(O)2-CH2-, -CH=CH-O-CH2-, -Si(CH3)2CH2-, -N(CH3)CH2-, -O-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=N-OCH2-, -CH=CHN(CH3)CH2-, -O-CH2-, 및 -O-CH2-CH2-를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3과 같이, 최대 2 또는 3개의 헤테로원자가 연속될 수 있다.
본원에 사용된 "치환된"은, 달리 정의되지 않는 한, 대상 화학적 모이어티가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 9개의 치환기, 적합하게는 1 내지 5개의 치환기를 갖는 것을 의미한다:
플루오로,
클로로,
브로모,
아이오도,
C1- 6알킬,
플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬,
-OC1- 6알킬,
플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환된 -OC1- 6알킬,
메르캅토,
-SRx,
여기서 Rx는 C1- 6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬로부터 선택됨,
-S(O)Rx,
여기서 Rx는 C1- 6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬로부터 선택됨,
-S(O)2H,
-S(O)2Rx,
여기서 Rx는 C1- 6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬로부터 선택됨,
옥소,
히드록시,
아미노,
-NHRx,
여기서 Rx는 C1- 6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬로부터 선택됨,
-NRx1Rx2,
여기서 Rx1 및 Rx2는 각각 독립적으로 C1- 6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨,
구아니디노,
-C(O)OH,
-C(O)ORx,
여기서 Rx는 C1- 6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬로부터 선택됨,
-C(O)NH2,
-C(O)NHRx,
여기서 Rx는 C1- 6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬로부터 선택됨,
-C(O)NRx1Rx2,
여기서 Rx1 및 Rx2는 각각 독립적으로 C1- 6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨,
-S(O)2NH2,
-S(O)2NHRx,
여기서 Rx는 C1- 6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬로부터 선택됨,
-S(O)2NRx1Rx2,
여기서 Rx1 및 Rx2는 각각 독립적으로 C1- 6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨,
-NHS(O)2H,
-NHS(O)2Rx,
여기서 Rx는 C1- 6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬로부터 선택됨,
-NHC(O)H,
-NHC(O)Rx,
여기서 Rx는 C1- 6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬로부터 선택됨,
-NHC(O)NH2,
-NHC(O)NHRx,
여기서 Rx는 C1- 6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬로부터 선택됨,
-NHC(O)NRx1Rx2,
여기서 Rx1 및 Rx2는 각각 독립적으로 C1- 6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨,
니트로, 및
시아노.
적합하게는 "치환된"은 대상 화학적 모이어티가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 갖는 것을 의미한다:
플루오로,
클로로,
브로모,
아이오도,
C1- 4알킬,
플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬,
-OC1- 4알킬,
플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 -OC1- 4알킬,
-SH,
S(O)2H,
옥소,
히드록시,
아미노,
-NHRx,
여기서 Rx는 C1- 4알킬, 및 플루오로에 의해 1 내지 4회 치환된 C1- 6알킬로부터 선택됨,
-NRx1Rx2,
여기서 Rx1 및 Rx2는 각각 독립적으로 C1- 4알킬, 및 플루오로에 의해 1 내지 4회 치환된 C1- 4알킬로부터 선택됨,
구아니디노,
-C(O)OH,
-C(O)ORx,
여기서 Rx는 C1- 4알킬, 및 플루오로에 의해 1 내지 4회 치환된 C1- 4알킬로부터 선택됨,
-C(O)NH2,
-C(O)NHRx,
여기서 Rx는 C1- 4알킬, 및 플루오로에 의해 1 내지 4회 치환된 C1-4알킬로부터 선택됨,
-C(O)NRx1Rx2,
여기서 Rx1 및 Rx2는 각각 독립적으로 C1- 4알킬, 및 플루오로에 의해 1 내지 4회 치환된 C1- 4알킬로부터 선택됨,
-S(O)2NH2,
-NHS(O)2H,
-NHC(O)H,
-NHC(O)NH2,
니트로, 및
시아노.
본원에 사용된, 이들 과정, 반응식 및 실시예에 사용된 기호 및 규정은 현대 과학 문헌, 예를 들어 문헌 [the Journal of the American Chemical Society 또는 the Journal of Biological Chemistry]에 사용된 것들과 일치한다. 달리 나타내지 않는 한, 표준 단일-문자 또는 3-문자 약어는 일반적으로, L-배위인 것으로 추정되는 아미노산 잔기를 지정하는 데 사용된다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급업체로부터 입수되고, 추가 정제 없이 사용되었다. 구체적으로, 하기 약어가 실시예에서 및 명세서 전반에 걸쳐 사용될 수 있다:
Ac (아세틸);
Ac2O (아세트산 무수물);
ACN (아세토니트릴);
AIBN (아조비스(이소부티로니트릴));
BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸);
BMS (보란 - 디메틸 술피드 착물);
Bn (벤질);
Boc (tert-부톡시카르보닐);
Boc2O (디-tert-부틸 디카르보네이트);
BOP (벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트);
CAN (질산세륨암모늄);
Cbz (벤질옥시카르보닐);
CSI (클로로술포닐 이소시아네이트);
CSF (플루오린화세슘);
DABCO (1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄);
DAST (디에틸아미노)황 트리플루오라이드);
DBU (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔);
DCC (디시클로헥실 카르보디이미드);
DCE (1,2-디클로로에탄);
DCM (디클로로메탄);
DDQ (2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논);
ATP (아데노신 트리포스페이트);
비스-피나콜레이토디보론 (4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란);
BSA (소 혈청 알부민);
C18 (HPLC 고정상에서 규소 상의 18-탄소 알킬 기를 지칭함)
CH3CN (아세토니트릴);
Cy (시클로헥실);
DCM (디클로로메탄);
DIPEA (휘니그 염기, N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민);
디옥산 (1,4-디옥산);
DMAP (4-디메틸아미노피리딘);
DME (1,2-디메톡시에탄);
DMEDA (N,N'-디메틸에틸렌디아민);
DMF (N,N-디메틸포름아미드);
DMSO (디메틸술폭시드);
DPPA (디페닐 포스포릴 아지드);
EDC (N-(3-디메틸아미노프로필)-N'에틸카르보디이미드);
EDTA (에틸렌디아민테트라아세트산);
EtOAc (에틸 아세테이트);
EtOH (에탄올);
Et2O (디에틸 에테르);
HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진 에탄 술폰산);
HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트);
HOAt (1-히드록시-7-아자벤조트리아졸);
HOBt (1-히드록시벤조트리아졸);
HOAc (아세트산);
HPLC (고압 액체 크로마토그래피);
HMDS (헥사메틸디실라지드);
휘니그 염기 (N,N-디이소프로필에틸아민);
IPA (이소프로필 알콜);
인돌린 (2,3-디히드로-1H-인돌);
KHMDS (포타슘 헥사메틸디실라지드);
LAH (수소화알루미늄리튬);
LDA (리튬 디이소프로필아미드);
LHMDS (리튬 헥사메틸디실라지드);
MeOH (메탄올);
MTBE (메틸 tert-부틸 에테르);
mCPBA (m-클로로퍼벤조산);
NaHMDS (소듐 헥사메틸디실라지드);
NBS (N-브로모숙신이미드);
PE (석유 에테르);
Pd2(dba)3 (트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0));
Pd(dppf)Cl2.DCM 착물 ([1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II).디클로로메탄 착물);
PyBOP (벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트);
PyBrOP (브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트);
RPHPLC (역상 고압 액체 크로마토그래피);
RT (실온);
Sat. (포화);
SFC (초임계 유체 크로마토그래피);
SGC (실리카 겔 크로마토그래피);
SM (출발 물질);
TLC (박층 크로마토그래피);
TEA (트리에틸아민);
TEMPO (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실, 자유 라디칼);
TFA (트리플루오로아세트산); 및
THF (테트라히드로푸란).
에테르에 대한 모든 언급은 디에틸 에테르에 대한 것이고, 염수는 NaCl의 포화 수용액을 지칭한다.
사용 방법
화학식 (III)에 따른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 ATF4 경로의 억제제이다. ATF4 경로의 억제제인 화합물은 하기 ATF4 세포 기반 검정에서 활성을 나타냄으로써 용이하게 확인된다. 이들 화합물은 기저 병리상태가 eIF2알파 경로의 조정에 기인하는 상태, 예를 들어, 신경변성 장애, 암, 심혈관 및 대사 질환 (그러나 이에 제한되지 않음)의 치료에 잠재적으로 유용하다. 따라서, 또 다른 측면에서 본 발명은 이러한 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
통합 스트레스 반응 (ISR)은 번역 개시 인자 eIF2α의 인산화에서 수렴하여 세포 내 전체 번역을 감소시키는 세포 스트레스 반응 경로의 콜렉션이다. 포유동물 세포는 동일한 잔기 (세린 51)에서 이 개시 인자를 인산화시키는 4종의 eIF2α 키나제를 갖는다; PERK는 내형질 세망 (ER)에서의 언폴딩된 단백질의 축적에 의해 활성화되고, GCN2는 아미노산 고갈에 의해 활성화되고, PKR은 바이러스 감염에 의해 및 HRI는 헴 결핍에 의해 활성화된다. 이들 키나제의 활성화는 벌크 단백질 합성을 감소시키지만 그것은 또한 uORF를 함유하는 특정 mRNA의 발현을 증가시킨다. 이들 mRNA의 2가지 예는 전사 인자 ATF4 및 아폽토시스촉진 유전자 CHOP이다. 스트레스 시의 eIF2α의 인산화 및 수반되는 단백질 번역 감소는 둘 다 세포 상황 및 스트레스의 지속기간 및 중증도에 따라 세포보호적 및 세포독성 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 통합 스트레스 반응-연관 질환은 통합 스트레스 반응에서의 증가된 활성 (예를 들어, 대조군 예컨대 질환을 갖지 않는 대상체와 비교하여, eIF2α 키나제에 의한 eIF2α의 증가된 인산화)을 특징으로 하는 질환이다. eIF2α의 인산화와 연관된 질환은 대조군 예컨대 질환을 갖지 않는 대상체와 비교하여, eIF2α의 인산화에서의 증가를 특징으로 하는 질환이다.
PERK의 활성화는 ER 스트레스 및 저산소 상태 시에 발생하고, 번역에 대한 그의 활성화 및 효과는 종양 세포에 대해 세포보호적인 것으로 밝혀졌다 [17]. 종양 미세환경에서의 저산소증에 대한 적응은 생존 및 전이 잠재력에 결정적이다. PERK는 또한 산화성 DNA 손상 및 사멸을 제한함으로써 암 증식을 촉진하는 것으로 밝혀졌다 [18,19]. 더욱이, 새로 확인된 PERK 억제제는 인간 췌장 종양 이종이식편 모델에서 항종양 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다 [20]. 본원에 개시된 화합물은 ER-스트레스에 적용된 세포의 생존율을 감소시킨다. 따라서, 본원에 개시된 화합물에 의한 PERK 분지의 약리학적 및 급성 억제는 세포 적합도를 감소시킨다. 종양 성장 동안, 스트레스 시에 eIF2α 인산화의 세포보호적 효과를 차단하는 본원에 개시된 화합물은 강력한 항증식제인 것으로 입증될 수 있다.
특정 스트레스 조건 하에 여러 eIF2α 키나제가 동시에 활성화될 수 있는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 종양 성장 동안, 영양소의 결여 및 저산소 상태는 둘 다 GCN2 및 PERK를 활성화시키는 것으로 알려져 있다. PERK와 같이, GCN2 및 그의 공통 표적인 ATF4는 세포보호적 역할을 하는 것으로 제안되었다 [21]. 키나제 둘 다에 의해 신호전달을 차단함으로써, 본원에 개시된 화합물은 종양의 성장 동안 직면하는 낮은 영양소 및 산소 수준의 효과로부터 암 세포를 보호하는 ISR의 능력을 우회할 수 있다.
지속된 ER 스트레스는 아폽토시스촉진 분자인 CHOP의 축적으로 이어진다. 프리온 마우스 모델에서, eIF2α의 포스파타제의 과다발현은 프리온-감염된 마우스의 생존을 증가시킨 반면 지속된 eIF2α 인산화는 생존을 감소시켰다 [22]. 프리온 질환 동안의 단백질 변역 속도의 회복은 시냅스 결손 및 뉴런 손실을 구출하는 것으로 밝혀졌다. 세포를 eIF2α 인산화에 비감수성이게 하는 본원에 개시된 화합물은 단백질 번역을 지속시킨다. 본원에 개시된 화합물은 지속된 eIF2α 인산화의 유해 효과를 차단함으로써 프리온 질환에서 뉴런 세포 사멸의 강력한 억제제인 것으로 입증될 수 있었다. 여러 신경변성 질환 (예를 들어 알츠하이머병 (AD) 및 파킨슨병 (PD))에서의 UPR 상의 단백질 미스폴딩 및 활성화의 유병률을 고려할 때, PERK-eIF2α 분지의 조작은 이들 장애의 스펙트럼에 걸쳐 시냅스 부전 및 뉴런 사멸을 예방할 수 있었다.
상승된 eIF2α 인산화와 연관된 조직-특이적 병리상태의 또 다른 예는 치명적 뇌 장애, 소멸 백질 질환 (VWM) 또는 CNS 저수초형성증을 동반한 소아기 운동실조 (CACH)이다. 이 질환은 번역에서 eIF2 기능을 위해 필요한 GTP 교환 인자인 eIF2B에서의 돌연변이와 연관되어 있다 [23]. eIF2α 인산화는 eIF2B의 활성을 억제하고, 이러한 교환 인자에서 그의 교환 활성을 감소시키는 돌연변이는 eIF2α 인산화의 효과를 악화시킨다. CACH 돌연변이의 심각한 결과는, 특히 수초-생산 핍지교세포와 관련되므로, UPR 과다활성화의 위험성을 나타낸다. eIF2α 인산화를 통해 신호전달을 차단하는 소분자, 예컨대 본원에 개시된 화합물은 VWM에서의 그의 과다활성화의 유해 효과를 감소시킬 수 있다.
또 다른 측면에서 환자에서 장기 기억을 개선시키는 방법이 제공되며, 방법은 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 환자는 인간이다. 실시양태에서, 환자는 포유동물이다.
실시양태에서, 본원에 제시된 화합물은 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물로서 제공된다. 방법의 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제2 작용제 (예를 들어 치료제)와 공-투여된다. 방법의 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제2 작용제 (예를 들어 치료제)와 공-투여되며, 이는 치료 유효량으로 투여된다. 실시양태에서, 제2 작용제는 기억을 개선시키기 위한 작용제이다.
장기 기억 (LTM)의 유도는 감소된 eIF2α 인산화에 의해 용이해지고, 증가된 eIF2α 인산화에 의해 손상되는 것으로 밝혀졌다. 데이터는 생리학적 조건 하에, eIF2α 인산화의 감소가 기억 형성에 요구되는 장기 시냅스 변화를 위한 결정적인 단계를 구성한다는 개념을 강하게 지지하고, ATF4는 이들 과정의 중요한 조절자인 것으로 밝혀졌다 [24] [25] [26]. 상이한 eIF2α 키나제의 학습에의 기여가 무엇인지 또는 각각 뇌의 상이한 부분에서 차별적 역할을 하는지는 알려져 있지 않다. 뇌에서의 eIF2α의 인산화를 담당하는 eIF2α 키나제/들에 관계없이, 번역 및 ATF4 생산을 차단하는 본원에 개시된 화합물은 그들을 기억에 대한 이러한 인산화 사건의 영향을 차단하기에 이상적인 분자로 만든다. 본원에 개시된 화합물을 사용한 약리학적 치료는 공간 기억을 증가시키고, 청각 및 상황별 공포 조건화를 증진시킨다.
번역의 조절제, 예컨대 화학식 (III)의 화합물은 기억 상실과 연관된 인간 장애 예컨대 알츠하이머병에서, 및 뉴런에서 UPR을 활성화킴으로써 기억 강화에 부정적 영향을 미칠 수 있는 다른 신경계 장애 예컨대 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증 및 프리온 질환에서 기억을 개선시키는 치료제로서의 역할을 할 수 있었다. 또한, 복합체 완전성을 파괴하는 eIF2γ에서의 돌연변이는 지적 장애 (지적 장애 증후군 또는 ID)를 인간에서의 손상된 번역 개시에 연관시켰다 [27]. 따라서, 손상된 eIF2 기능을 갖는 2종의 질환, ID 및 VWM은 별개의 표현형을 나타내지만 둘 다 주로 뇌에 영향을 미치고 학습을 손상시킨다.
화학식 (III)의 화합물은 또한 단백질 생산 산출량을 증가시키는 것이 바람직한 용도, 예컨대 단백질 생산을 위한 시험관내 무세포 시스템에 유용하다. 시험관내 시스템은 번역 산출량을 감소시키는 eIF2α 인산화의 기저 수준을 갖는다 [28,29]. 유사하게 하이브리도마에 의한 항체의 생산은 또한 본원에 개시된 화합물의 첨가에 의해 개선될 수 있다.
또 다른 측면에서 세포 또는 시험관내 발현 시스템의 단백질 발현을 증가시키는 방법이 제공되며, 방법은 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 세포 또는 발현 시스템에 투여하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 방법은 세포에 의해 단백질 발현을 증가시키는 방법이고, 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 세포에 투여하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 방법은 시험관내 단백질 발현 시스템에 의해 단백질 발현을 증가시키는 방법이고, 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 시험관내 (예를 들어 무세포) 단백질 발현 시스템에 투여하는 것을 포함한다.
실시양태에서, 본원에 제시된 화합물은 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물로서 제공된다. 방법의 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제2 작용제와 공-투여된다. 방법의 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제2 작용제와 공-투여되며, 이는 치료 유효량으로 투여된다. 실시양태에서, 제2 작용제는 단백질 발현을 개선시키기 위한 작용제이다.
적합하게는, 본 발명은 염증성 유방암, 관 암종 및 소엽성 암종을 포함하는 유방암을 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
적합하게는 본 발명은 결장암을 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
적합하게는 본 발명은 인슐린종, 선암종, 관 선암종, 선편평상피 암종, 선방 세포 암종 및 글루카곤종을 포함하는 췌장암을 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
적합하게는 본 발명은 전이성 흑색종을 포함하는 흑색종을 포함하는 피부암을 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
적합하게는 본 발명은 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 편평 세포 암종, 선암종 및 대세포 암종을 포함하는 폐암을 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
적합하게는 본 발명은 뇌암 (신경교종), 교모세포종, 성상세포종, 다형성 교모세포종, 바나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레르미트-두크로스병, 윌름스 종양, 유잉 육종, 횡문근육종, 상의세포종, 수모세포종, 두경부암, 신장암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 선암종, 관 선암종, 선편평상피 암종, 선방 세포 암종, 글루카곤종, 인슐린종, 전립선암, 육종, 골육종, 골의 거대 세포 종양, 갑상선암, 림프모구성 T 세포 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발상-세포 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 급성 림프모구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역모세포성 대세포 백혈병, 외투 세포 백혈병, 다발성 골수종, 거핵모구성 백혈병, 다발성 골수종, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 적백혈병, 악성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프모구성 T 세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 신경모세포종, 방광암, 요로상피암, 외음부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신암, 중피종, 식도암, 타액선암, 간세포성암, 위암, 비인두암, 협부암, 구강암, GIST (위장 기질 종양), 신경내분비암 및 고환암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암을 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
적합하게는 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 전암성 증후군을 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이며, 여기서 전암성 증후군은 자궁경부 상피내 신생물, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 골수이형성 증후군, 재생불량성 빈혈, 자궁경부 병변, 피부 모반 (전흑색종), 전립선 상피내 (관내) 신생물 (PIN), 관 상피내 암종 (DCIS), 결장 폴립 및 중증 간염 또는 간경변증으로부터 선택된다.
적합하게는 본 발명은 신경변성 질환/손상, 예컨대 알츠하이머병, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 당뇨병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 크로이츠펠트-야콥병, 및 관련 프리온 질환, 진행성 핵상 마비, 근위축성 측삭 경화증, 심근경색, 심혈관 질환, 염증, 섬유증, 간의 만성 및 급성 질환, 폐의 만성 및 급성 질환, 신장의 만성 및 급성 질환, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 인지 장애, 아테롬성동맥경화증, 안구 질환, 부정맥, 기관 이식에서 및 이식을 위한 기관의 수송에서 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
적합하게는 본 발명은 기관 이식 동안 및 그 후에 및 이식을 위한 기관의 수송에서 기관 손상을 예방하는 방법에 관한 것이다. 기관 이식 동안 및 그 후에 기관 손상을 예방하는 방법은 화학식 (III)의 화합물의 생체내 투여를 포함할 것이다. 이식을 위한 기관의 수송 동안 기관 손상을 예방하는 방법은 화학식 (III)의 화합물을 수송 동안 기관을 수용하는 용액에 첨가하는 것을 포함할 것이다.
적합하게는 본 발명은 안구 질환/혈관신생을 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 안구 질환/혈관신생을 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키는 방법은 화학식 (III)의 화합물의 생체내 투여를 포함할 것이다. 본 발명에 따른 방법의 실시양태에서, 혈관 누출을 포함한 안구 질환의 장애는 임의의 폐쇄성 또는 염증성 망막 혈관 질환에 대한 부종 또는 신생혈관화, 예컨대 홍채혈관신생, 신생혈관 녹내장, 익상편, 혈관화 녹내장 여과포, 결막 유두종; 맥락막 신생혈관화, 예컨대 신생혈관성 연령-관련 황반 변성 (AMD), 근시, 선행 포도막염, 외상, 또는 특발성; 황반 부종, 예컨대 수술후 황반 부종, 망막 및/또는 맥락막 염증을 포함한 포도막염에 속발성인 황반 부종, 당뇨병에 속발성인 황반 부종, 및 망막혈관 폐쇄성 질환 (즉, 분지 및 중심 망막 정맥 폐쇄)에 속발성인 황반 부종; 당뇨병으로 인한 망막 신생혈관화, 예컨대 망막 정맥 폐쇄, 포도막염, 경동맥 질환으로부터의 안구 허혈성 증후군, 안부 또는 망막 동맥 폐쇄, 겸상 적혈구 망막병증, 다른 허혈성 또는 폐쇄성 신생혈관성 망막병증, 미숙아 망막병증, 또는 일스병; 및 유전 장애, 예컨대 폰히펠-린다우 증후군일 수 있다.
일부 실시양태에서, 신생혈관성 연령-관련 황반 변성은 습성 연령-관련 황반 변성이다. 다른 실시양태에서, 신생혈관성 연령-관련 황반 변성은 건성 연령-관련 황반 변성이고, 환자는 습성 연령-관련 황반 변성이 발생할 증가된 위험이 있는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 치료 방법은 유효량의 화학식 (III)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 의료 요법에, 및 특히 암, 전암성 증후군, 알츠하이머병, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 당뇨병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 크로이츠펠트-야콥병, 및 관련 프리온 질환, 진행성 핵상 마비, 근위축성 측삭 경화증, 심근경색, 심혈관 질환, 염증, 섬유증, 간의 만성 및 급성 질환, 폐의 만성 및 급성 질환, 신장의 만성 및 급성 질환, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 인지 장애, 아테롬성동맥경화증, 안구 질환, 기관 이식에서 및 부정맥을 위한 요법에 사용하기 위한 화학식 (III)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 발명은 또한 이식을 위한 기관의 수송 동안 기관 손상을 예방하는 데 사용하기 위한 화학식 (III)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 따라서, 추가 측면에서, 본 발명은 UPR의 활성화를 특징으로 하는 장애, 예컨대 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (III)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 치료 방법은 안전하고 유효한 양의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 그를 필요로 하는 포유동물, 적합하게는 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
상태와 관련하여 본원에 사용된 "치료하는" 및 그의 파생어는 (1) 상태 또는 상태의 생물학적 징후의 1종 이상을 호전시키거나 예방하는 것, (2) (a) 상태를 야기하거나 그의 원인이 되는 생물학적 캐스케이드에서의 1개 이상의 지점 또는 (b) 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상을 방해하는 것, (3) 상태와 연관된 증상 또는 효과 중 1종 이상을 완화시키는 것, 또는 (4) 상태 또는 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상의 진행을 늦추는 것을 의미한다.
용어 "치료하는" 및 그의 파생어는 치료 요법을 지칭한다. 치료 요법은 질환 또는 그의 진행의 증상을 완화시키거나 또는 그의 초기 징후를 치료하는 데 적절하다. 예방 요법은 대상체가 예를 들어 신경변성 질환의 강한 가족력을 갖는 경우에 적절하다. 예방 요법은, 대상체가 예를 들어 암의 강한 가족력을 갖는 경우 또는 달리 높은 암 발생 위험이 있는 것으로 간주되는 경우, 또는 대상체가 발암물질에 노출되었던 경우에 적절하다.
통상의 기술자는 "예방"이 절대 용어가 아님을 인지할 것이다. 의학에서, "예방"은 상태 또는 그의 생물학적 징후의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 감소시키기 위한, 또는 이러한 상태 또는 그의 생물학적 징후의 발병을 지연시키기 위한 약물의 예방적 투여를 지칭하는 것으로 이해된다.
화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 관련하여 본원에 사용된 "안전하고 유효한 양"은 환자의 상태를 치료하기에 충분하지만 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 (합리적인 이익/위험 비에서) 심각한 부작용을 피하기에 충분히 낮은 화합물의 양을 의미한다. 화합물의 안전하고 유효한 양은 선택된 특정한 투여 경로; 치료되는 상태; 치료되는 상태의 중증도; 치료되는 환자의 연령, 크기, 체중 및 신체 상태; 치료될 환자의 의료 병력; 치료 지속기간; 공동 요법의 성질; 목적하는 치료 효과; 및 기타 인자에 따라 달라질 것이지만, 그럼에도 불구하고 통상의 기술자에 의해 상용적으로 결정될 수 있다.
본원에 사용된 "환자" 및 그의 파생어는 인간 또는 다른 포유동물, 적합하게는 인간을 지칭한다.
화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 전신 투여를 포함한 임의의 적합한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 전신 투여는 경구 투여 및 비경구 투여를 포함한다. 비경구 투여는 경장, 경피 또는 흡입에 의한 것 이외의 투여 경로를 지칭하며, 전형적으로 주사 또는 주입에 의한다. 비경구 투여는 정맥내, 근육내 및 피하 주사 또는 주입을 포함한다.
화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1회, 또는 다수의 용량이 주어진 시간 기간 동안 변화하는 시간 간격으로 투여되는 투여 요법에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량은 1일에 1, 2, 3, 또는 4회 투여될 수 있다. 용량은 목적하는 치료 효과가 달성될 때까지 또는 목적하는 치료 효과를 유지하기 위해 무기한으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물에 적합한 투여 요법은 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있는 그러한 화합물의 약동학적 특성, 예컨대 흡수, 분포 및 반감기에 따라 달라진다. 또한, 이러한 요법이 투여되는 지속기간을 포함한 본 발명의 화합물에 적합한 투여 요법은 치료되는 상태, 치료되는 상태의 중증도, 치료되는 환자의 연령 및 신체 상태, 치료될 환자의 의료 병력, 공동 요법의 성질, 목적하는 치료 효과, 및 통상의 기술자의 지식 및 경험 내의 기타 인자에 따라 달라진다. 적합한 투여 요법은 투여 요법에 대한 개별 환자의 반응을 고려하여 또는 시간 경과에 따라 개별 환자의 필요가 변하면서 조정을 필요로 할 수 있음이 이러한 통상의 기술자에 의해 추가로 이해될 것이다.
추가적으로, 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 전구약물로서 투여될 수 있다. 본원에 사용된 본 발명의 화합물의 "전구약물"은 환자에게 투여 시, 결국 본 발명의 생체내 화합물을 유리시키는 화합물의 기능적 유도체이다. 전구약물로서의 본 발명의 화합물의 투여는 통상의 기술자가 하기 중 1가지 이상을 할 수 있게 할 수 있다: (a) 생체내 화합물의 개시를 변형시키는 것; (b) 생체내 화합물의 작용 지속기간을 변형시키는 것; (c) 생체내 화합물의 수송 또는 분포를 변형시키는 것; (d) 생체내 화합물의 용해도를 변형시키는 것; 및 (e) 화합물이 직면한 부작용 또는 다른 문제를 극복하는 것. -COOH 또는 -OH 기가 존재하는 경우에, 용해도 또는 가수분해 특징을 변형시키기 위해 제약상 허용되는 에스테르, 예를 들어 -COOH에 대해 메틸, 에틸 등, 및 -OH에 대해 아세테이트 말레에이트 등, 및 관련 기술분야에 공지된 그러한 에스테르가 사용될 수 있다.
화학식 (III)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 암 또는 전암성 증후군의 치료에 유용한 것으로 알려져 있는 적어도 1종의 다른 활성제와 공-투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "공-투여"는 본원에 기재된 바와 같은 ATF4 경로 억제 화합물, 및 화학요법 및 방사선 치료를 포함한 암의 치료에 유용한 것으로 알려져 있는 추가의 활성제 또는 활성제들의 동시 투여 또는 임의의 방식의 개별적 순차적 투여를 의미한다. 본원에 사용된 용어 추가의 활성제 또는 활성제들은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여되는 경우에 유리한 특성을 입증하는 것으로 알려져 있거나 또는 그러한 특성이 입증된 임의의 화합물 또는 치료제를 포함한다. 바람직하게는, 투여가 동시가 아닌 경우, 화합물은 서로 근접하여 가까운 시간 내에 투여된다. 게다가, 화합물이 동일한 투여 형태로 투여되는지는 중요하지 않으며, 예를 들어 한 화합물은 주사에 의해 투여될 수 있고 또 다른 화합물은 경구로 투여될 수 있다.
전형적으로, 치료되는 감수성 종양에 대해 활성을 갖는 임의의 항신생물제는 본 발명에서 암의 치료에서 공-투여될 수 있다. 이러한 작용제의 예는 문헌 [Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에서 찾아볼 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 어느 작용제의 조합물이 약물 및 수반된 암의 특정한 특징에 기초하여 유용할 것인지 식별할 수 있을 것이다. 본 발명에 유용한 전형적인 항신생물제는 항미세관제 예컨대 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드; 백금 배위 착물; 알킬화제 예컨대 질소 머스타드, 옥사자포스포린, 알킬술포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠; 항생제 예컨대 안트라시클린, 악티노마이신 및 블레오마이신; 토포이소머라제 II 억제제 예컨대 에피포도필로톡신; 항대사물 예컨대 퓨린 및 피리미딘 유사체 및 항-폴레이트 화합물; 토포이소머라제 I 억제제 예컨대 캄프토테신; 호르몬 및 호르몬 유사체; 신호 전달 경로 억제제; 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제; 면역요법제; 아폽토시스촉진제; 세포 주기 신호전달 억제제; 프로테아솜 억제제; 및 암 대사의 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 ATF4 경로 억제 화합물과 조합하여 또는 공-투여하여 사용하기 위한 추가의 활성 성분 또는 성분들 (항신생물제)의 예는 화학요법제이다.
적합하게는, 본 발명의 제약 활성 화합물은 2001년 12월 19일의 국제 출원일, 국제 공개 번호 WO02/059110 및 2002년 8월 1일의 국제 공개일을 갖는 국제 출원 번호 PCT/US01/49367 (그의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함됨)에 개시 및 청구되어 있으며, 실시예 69의 화합물인 VEGFR 억제제, 적합하게는 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 적합하게는 모노히드로클로라이드 염과 조합하여 사용된다. 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠술폰아미드는 국제 출원 번호 PCT/US01/49367에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, 청구된 본 발명의 암 치료 방법은 화학식 (III)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 항신생물제, 예컨대 항미세관제, 백금 배위 착물, 알킬화제, 항생제, 토포이소머라제 II 억제제, 항대사물, 토포이소머라제 I 억제제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 억제제, 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제, 면역요법제, 아폽토시스촉진제, 세포 주기 신호전달 억제제; 프로테아솜 억제제; 및 암 대사의 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것의 공-투여를 포함한다.
"화학요법제" 또는 "화학요법 작용제"는 그의 단순한 통상의 의미에 따라 사용되고, 항신생물성 특성 또는 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 능력을 갖는 화학적 조성물 또는 화합물을 지칭한다.
추가적으로, 본원에 기재된 화합물은 면역자극제 (예를 들어, 바실루스 칼메트-게랭 (BCG), 레바미솔, 인터류킨-2, 알파-인터페론 등), 모노클로날 항체 (예를 들어, 항-CD20, 항-HER2, 항-CD52, 항-HLA-DR, 및 항-VEGF 모노클로날 항체), 면역독소 (예를 들어, 항-CD33 모노클로날 항체-칼리케아미신 접합체, 항-CD22 모노클로날 항체-슈도모나스 외독소 접합체 등), 및 방사선면역요법 (예를 들어, 111In, 90Y, 또는 131I에 접합된 항-CD20 모노클로날 항체 등)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 통상적인 면역요법제와 공-투여될 수 있다.
추가 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 임의로 종양 항원에 대해 지시된 항체에 접합된 방사성핵종 예컨대 47Sc, 64C 67C, 89Sr, 86Y, 87Y, 및 212Bi를 포함하나 이에 제한되지는 않는 통상적인 방사선요법제와 공-투여될 수 있다.
본 발명의 ATF4 경로 억제 화합물과 조합하여 또는 공-투여하여 사용하기 위한 추가의 활성 성분 또는 성분들 (항신생물제)의 추가의 예는 항-PD-L1 작용제이다.
항-PD-L1 항체 및 그의 제조 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
PD-L1에 대한 이러한 항체는 폴리클로날 또는 모노클로날, 및/또는 재조합, 및/또는 인간화 항체일 수 있다.
예시적인 PD-L1 항체가 하기에 개시된다:
미국 특허 번호 8,217,149; 12/633,339;
미국 특허 번호 8,383,796; 13/091,936;
미국 특허 번호 8,552,154; 13/120,406;
미국 특허 공개 번호 20110280877; 13/068337;
미국 특허 공개 번호 20130309250; 13/892671;
WO2013019906;
WO2013079174;
국제 출원 번호 PCT/US10/58007 (2010년에 출원됨)의 미국 국내 단계에 있는 미국 출원 번호 13/511,538 (2012년 8월 7일에 출원됨);
및
미국 출원 번호 13/478,511 (2012년 5월 23일에 출원됨).
PD-L1 (CD274 또는 B7-H1로도 지칭됨)에 대한 추가의 예시적인 항체 및 사용 방법은 미국 특허 번호 7,943,743; US20130034559, WO2014055897, 미국 특허 번호 8,168,179; 및 미국 특허 번호 7,595,048에 개시된다. PD-L1 항체는 암의 치료를 위한 면역-조정제로서 개발 중에 있다.
한 실시양태에서, PD-L1에 대한 항체는 미국 특허 번호 8,217,149에 개시된 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 미국 특허 번호 8,217,149에 개시된 항체의 CDR을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, PD-L1에 대한 항체는 미국 출원 번호 13/511,538에 개시된 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 미국 출원 번호 13/511,538에 개시된 항체의 CDR을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, PD-L1에 대한 항체는 출원 번호 13/478,511에 개시된 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 미국 출원 번호 13/478,511에 개시된 항체의 CDR을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559 (MDX-1105)이다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MPDL3280A (RG7446)이다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MEDI4736이다.
본 발명의 ATF4 경로 억제 화합물과 조합하여 또는 공-투여하여 사용하기 위한 추가의 활성 성분 또는 성분들 (항신생물제)의 추가의 예는 PD-1 길항제이다.
"PD-1 길항제"는 암 세포 상에 발현되는 PD-L1이 면역 세포 (T 세포, B 세포 또는 NKT 세포) 상에 발현되는 PD-1에 결합하는 것을 차단하고, 바람직하게는 또한 암 세포 상에 발현되는 PD-L2가 면역-세포 발현된 PD-1에 결합하는 것을 차단하는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다. PD-1 및 그의 리간드에 대한 대체 명칭 또는 동의어는 하기를 포함한다: PD-1에 대해 PDCD1, PD1, CD279 및 SLEB2; PD-L1에 대해 PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 및 B7-H; 및 PD-L2에 대해 PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc 및 CD273. 인간 개체를 치료하고자 하는 본 발명의 측면 또는 실시양태 중 임의의 실시양태에서, PD-1 길항제는 인간 PD-L1이 인간 PD-1에 결합하는 것을 차단하고, 바람직하게는 인간 PD-L1 및 PD-L2 둘 다가 인간 PD-1에 결합하는 것을 차단한다. 인간 PD-1 아미노산 서열은 NCBI 로커스 번호 NP_005009에서 찾아볼 수 있다. 인간 PD-L1 및 PD-L2 아미노산 서열은 각각 NCBI 로커스 번호 NP_054862 및 NP_079515에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 측면 중 임의의 것에 유용한 PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 (mAb) 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. mAb는 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체일 수 있고, 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 불변 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직한 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv 및 Fv 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다양한 측면 및 실시양태에 유용한, 인간 PD-1에 결합하는 mAb의 예는 US7488802, US7521051, US8008449, US8354509, US8168757, WO2004/004771, WO2004/072286, WO2004/056875, 및 US2011/0271358에 기재된다.
본 발명의 측면 및 실시양태 중 임의의 것에서 PD-1 길항제로서 유용한 특정 항-인간 PD-1 mAb는 하기를 포함한다: 문헌 [WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, pages 161-162 (2013)]에 기재된 구조를 가지며 도 6에 제시된 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 인간화 IgG4 mAb인 MK-3475; 문헌 [WHO Drug Information, Vol. 27, No. 1, pages 68-69 (2013)]에 기재된 구조를 가지며 도 7에 제시된 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 인간 IgG4 mAb인 니볼루맙; WO2008/156712에 기재된 인간화 항체 h409A11, h409A16 및 h409A17, 및 메드이뮨(Medimmune)에 의해 개발되고 있는 AMP-514.
본 발명의 측면 및 실시양태 중 임의의 것에 유용한 다른 PD-1 길항제는 PD-1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 이뮤노어드헤신, 예를 들어, 불변 영역 예컨대 이뮤노글로불린 분자의 Fc 영역에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 함유하는 융합 단백질을 포함한다. PD-1에 특이적으로 결합하는 면역부착 분자의 예는 WO2010/027827 및 WO2011/066342에 기재된다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특정 융합 단백질은, PD-L2-FC 융합 단백질이고 인간 PD-1에 결합하는 AMP-224 (B7-DCIg로도 알려짐)를 포함한다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에 유용한, 인간 PD-L1에 결합하는 mAb의 다른 예는 WO2013/019906, W02010/077634 A1 및 US8383796에 기재된다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특정 항-인간 PD-L1 mAb는 MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C를 포함한다.
키트루다/펨브롤리주맙은 머크(Merck)에 의해 폐암의 치료를 위해 시판되는 항-PD-1 항체이다. 펨브롤리주맙의 아미노산 서열 및 사용 방법은 미국 특허 번호 8,168,757에 개시된다.
옵디보/니볼루맙은 면역강화 활성을 갖는 음성 면역조절 인간 세포 표면 수용체 PD-1 (프로그램화된 사멸-1 또는 프로그램화된 세포 사멸-1/PCD-1)에 대해 지시되는, 브리스톨 마이어스 스큅(Bristol Myers Squibb)에 의해 시판되는 완전 인간 모노클로날 항체이다. 니볼루맙은 PD-1, Ig 슈퍼패밀리 막횡단 단백질에 결합하고, 그의 리간드 PD-L1 및 PD-L2에 의한 활성화를 차단하여, T-세포의 활성화 및 종양 세포 또는 병원체에 대한 세포-매개 면역 반응을 발생시킨다. 활성화된 PD-1은 P13k/Akt 경로 활성화의 억제를 통해 T-세포 활성화 및 이펙터 기능을 음성적으로 조절한다. 니볼루맙에 대한 다른 명칭은 BMS-936558, MDX-1106 및 ONO-4538을 포함한다. 니볼루맙에 대한 아미노산 서열 및 사용 및 제조 방법은 미국 특허 번호 US 8,008,449에 개시된다.
본 발명의 ATF4 경로 억제 화합물과 조합하여 또는 공-투여하여 사용하기 위한 추가의 활성 성분 또는 성분들 (항신생물제)의 추가의 예는 면역-조정제이다.
본원에 사용된 "면역-조정제"는 면역계에 영향을 미치는 모노클로날 항체를 포함한 임의의 물질을 지칭한다. 본 발명의 ICOS 결합 단백질은 면역-조정제로 간주될 수 있다. 면역-조정제는 암의 치료를 위한 항신생물제로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 면역-조정제는 항-CTLA-4 항체 예컨대 이필리무맙 (예르보이) 및 항-PD-1 항체 (옵디보/니볼루맙 및 키트루다/펨브롤리주맙)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 면역-조정제는 OX-40 항체, PD-L1 항체, LAG3 항체, TIM-3 항체, 41BB 항체 및 GITR 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다
예르보이 (이필리무맙)는 브리스톨 마이어스 스큅에 의해 시판되는 완전 인간 CTLA-4 항체이다. 이필리무맙의 단백질 구조 및 사용 방법은 미국 특허 번호 6,984,720 및 7,605,238에 기재된다.
적합하게는, 본 발명의 화합물은 단백질 키나제 R (PKR)-유사 ER 키나제인 PERK의 활성의 억제제와 조합된다.
적합하게는, 화학식 (III)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 신경변성 질환/손상의 치료에 유용한 것으로 알려져 있는 적어도 1종의 다른 활성제와 공-투여될 수 있다.
적합하게는, 화학식 (III)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 당뇨병의 치료에 유용한 것으로 알려져 있는 적어도 1종의 다른 활성제와 공-투여될 수 있다.
적합하게는, 화학식 (III)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 심혈관 질환의 치료에 유용한 것으로 알려져 있는 적어도 1종의 다른 활성제와 공-투여될 수 있다.
적합하게는, 화학식 (III)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 안구 질환의 치료에 유용한 것으로 알려져 있는 적어도 1종의 다른 활성제와 공-투여될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 암 (예를 들어 췌장암, 유방암, 다발성 골수종, 또는 분비 세포의 암), 신경변성 질환, 소멸 백질 질환, CNS 저수초형성증을 동반한 소아기 운동실조, 및/또는 지적 장애 증후군 (예를 들어 eIF2 또는 eIF2를 포함한 신호 전달 경로에서의 성분의 손상된 기능과 연관됨)을 치료하는 데 유용한 것으로 알려져 있는 다른 활성제와, 또는 단독으로는 효과적이지 않을 수 있으나 활성제의 효능에 기여할 수 있는 보조제와 서로 조합하여 사용될 수 있다.
실시양태에서, 본원에 제시된 화합물은 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물로서 제공된다. 방법의 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제2 작용제 (예를 들어 치료제)와 공-투여된다. 방법의 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제2 작용제 (예를 들어 치료제)와 공-투여되며, 이는 치료 유효량으로 투여된다. 방법의 실시양태에서, 제2 작용제는 암 (예를 들어 췌장암, 유방암, 다발성 골수종, 또는 분비 세포의 암), 신경변성 질환, 소멸 백질 질환, CNS 저수초형성증을 동반한 소아기 운동실조, 및/또는 지적 장애 증후군 (예를 들어 eIF2 또는 eIF2를 포함한 신호 전달 경로에서의 성분의 손상된 기능과 연관됨), 또는 염증성 질환 (예를 들어 POCD 또는 TBI)을 치료하기 위한 작용제이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 항암제이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 화학요법제이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 기억을 개선시키기 위한 작용제이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 신경변성 질환을 치료하기 위한 작용제이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 소멸 백질 질환을 치료하기 위한 작용제이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 CNS 저수초형성증을 동반한 소아기 운동실조를 치료하기 위한 작용제이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 지적 장애 증후군을 치료하기 위한 작용제이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 췌장암을 치료하기 위한 작용제이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 유방암을 치료하기 위한 작용제이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 다발성 골수종을 치료하기 위한 작용제이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 골수종을 치료하기 위한 작용제이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 분비 세포의 암을 치료하기 위한 작용제이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 eIF2a 인산화를 감소시키기 위한 작용제이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 eIF2α 인산화에 의해 활성화되는 경로를 억제하기 위한 작용제이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 통합 스트레스 반응을 억제하기 위한 작용제이다. 실시양태에서, 제2 작용제는 항염증제이다.
용어 "eIF2알파" 또는 "eIF2α"는 단백질 "진핵 번역 개시 인자 2A"를 지칭한다. 실시양태에서, "eIF2알파" 또는 "eIF2α"는 인간 단백질을 지칭한다. 단백질의 야생형 및 돌연변이체 형태는 용어 "eIF2알파" 또는 "eIF2α"에 포함된다. 실시양태에서, "eIF2알파" 또는 "eIF2α"는 엔트레즈 유전자 83939, OMIM 609234, 유니프롯 Q9BY44, 및/또는 RefSeq (단백질) NP 114414와 연관된 단백질을 지칭한다.
적합하게는, 본 발명은 통합 스트레스 반응 연관 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 통합 스트레스 반응 연관 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 방법은 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
적합하게는, 통합 스트레스 반응-연관 질환은 암이다. 적합하게는, 통합 스트레스 반응-연관 질환은 신경변성 질환이다. 적합하게는, 통합 스트레스 반응-연관 질환은 소멸 백질 질환이다. 적합하게는, 통합 스트레스 반응-연관 질환은 CNS 저수초형성증을 동반한 소아기 운동실조이다. 적합하게는, 통합 스트레스 반응-연관 질환은 지적 장애 증후군이다.
적합하게는, 본 발명은 eIF2α의 인산화와 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 eIF2α의 인산화와 연관된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 방법은 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
적합하게는, eIF2α의 인산화와 연관된 질환은 암이다. 적합하게는, eIF2α의 인산화와 연관된 질환은 신경변성 질환이다. 적합하게는, eIF2α의 인산화와 연관된 질환은 소멸 백질 질환이다. 적합하게는, eIF2α의 인산화와 연관된 질환은 CNS 저수초형성증을 동반한 소아기 운동실조이다. 적합하게는, eIF2α의 인산화와 연관된 질환은 지적 장애 증후군이다.
적합하게는, 본 발명은 암, 신경변성 질환, 소멸 백질 질환, CNS 저수포형성증을 동반한 소아기 운동실조, 및 지적 장애 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
적합하게는, 본 발명은 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 방법은 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
적합하게는, 염증성 질환은 신경계 염증과 연관된다. 적합하게는, 염증성 질환은 수술후 인지 기능장애이다. 적합하게는, 염증성 질환은 외상성 뇌 손상 또는 만성 외상성 뇌병증 (CTE)이다.
질환의 치료 방법의 실시양태에서, 질환은 암, 신경변성 질환, 소멸 백질 질환, CNS 저수포형성증을 동반한 소아기 운동실조, 및 지적 장애 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 질환의 치료 방법의 실시양태에서, 질환은 암이다. 질환의 치료 방법의 실시양태에서, 질환은 신경변성 질환이다. 질환의 치료 방법의 실시양태에서, 질환은 소멸 백질 질환이다. 질환의 치료 방법의 실시양태에서, 질환은 CNS 저수초형성증을 동반한 소아기 운동실조이다. 질환의 치료 방법의 실시양태에서, 질환은 지적 장애 증후군이다. 질환의 치료 방법의 실시양태에서, 질환은 eIF2α의 인산화와 연관된다. 질환의 치료 방법의 실시양태에서, 질환은 eIF2α 신호전달 경로와 연관된다. 질환의 치료 방법의 실시양태에서, 질환은 분비 세포 유형의 암이다. 질환의 치료 방법의 실시양태에서, 질환은 췌장암이다. 질환의 치료 방법의 실시양태에서, 질환은 유방암이다. 질환의 치료 방법의 실시양태에서, 질환은 다발성 골수종이다. 질환의 치료 방법의 실시양태에서, 질환은 림프종이다. 질환의 치료 방법의 실시양태에서, 질환은 백혈병이다. 질환의 치료 방법의 실시양태에서, 질환은 조혈 세포 암이다.
질환의 치료 방법의 실시양태에서, 질환은 알츠하이머병이다. 질환의 치료 방법의 실시양태에서, 질환은 근위축성 측삭 경화증이다. 질환의 치료 방법의 실시양태에서, 질환은 크로이츠펠트-야콥병이다. 질환의 치료 방법의 실시양태에서, 질환은 전두측두엽 치매이다. 질환의 치료 방법의 실시양태에서, 질환은 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군이다. 질환의 치료 방법의 실시양태에서, 질환은 헌팅턴병이다. 질환의 치료 방법의 실시양태에서, 질환은 HIV-연관 치매이다. 질환의 치료 방법의 실시양태에서, 질환은 쿠루병이다. 질환의 치료 방법의 실시양태에서, 질환은 루이 소체 치매이다. 질환의 치료 방법의 실시양태에서, 질환은 다발성 경화증이다. 질환의 치료 방법의 실시양태에서, 질환은 파킨슨병이다. 질환의 치료 방법의 실시양태에서, 질환은 프리온 질환이다.
질환의 치료 방법의 실시양태에서, 질환은 염증성 질환이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 수술후 인지 기능장애이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 외상성 뇌 손상이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 관절염이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 류마티스 관절염이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 건선성 관절염이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 소아 특발성 관절염이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 다발성 경화증이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 전신 홍반성 루푸스 (SLE)이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 중증 근무력증이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 소아 발병 당뇨병이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 제1형 당뇨병이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 길랑-바레 증후군이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 하시모토 뇌염이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 하시모토 갑상선염이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 강직성 척추염이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 건선이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 쇼그렌 증후군이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 혈관염이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 사구체신염이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 자가면역 갑상선염이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 베체트병이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 크론병이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 궤양성 결장염이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 수포성 유천포창이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 사르코이드증이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 어린선이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 그레이브스 안병증이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 염증성 장 질환이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 애디슨병이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 백반증이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 천식이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 알레르기성 천식이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 심상성 여드름이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 복강 질환이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 만성 전립선염이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 염증성 장 질환이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 골반 염증성 질환이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 재관류 손상이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 사르코이드증이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 이식 거부이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 간질성 방광염이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 아테롬성동맥경화증이다. 실시양태에서, 염증성 질환은 아토피성 피부염이다.
실시양태에서, 치료 방법은 예방 방법이다. 예를 들어, 수술후 인지 기능장애의 치료 방법은 수술 전에 본원에 기재된 화합물을 투여함으로써 수술후 인지 기능장애 또는 수술후 인지 기능장애의 증상을 예방하거나 또는 수술후 인지 기능장애의 증상의 중증도를 감소시키는 것을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 암, 신경변성 질환, 소멸 백질 질환, CNS 저수초형성증을 동반한 소아기 운동실조, 및 지적 장애 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 통합 스트레스 반응 연관 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 eIF2α의 인산화와 연관된 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 암, 신경변성 질환, 소멸 백질 질환, CNS 저수초형성증을 동반한 소아기 운동실조, 및 지적 장애 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 통합 스트레스 반응 연관 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 eIF2α의 인산화와 연관된 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
조성물
본 발명의 범주 내의 제약 활성 화합물은 그를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 ATF4 경로 억제제로서 유용하다.
본 발명은 따라서 암, 신경변성 및 ATF4 경로 억제를 필요로 하는 다른 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 화학식 (III)의 화합물은 또한 ATF4 경로 억제제로서 작용하는 그의 입증된 능력으로 인해 상기 제시된 질환 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 약물은 그를 필요로 하는 환자에게 정맥내, 근육내, 경구, 국소, 피하, 피내, 안내 및 비경구를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 통상적인 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합하게는, ATF4 경로 억제제는 척수강내 또는 뇌실내 경로에 의해 직접 뇌에 전달되거나, 또는 연속적으로 ATF4 경로 억제 약물을 방출하는 장치 또는 펌프 내에 적절한 해부학적 위치에서 이식될 수 있다.
본 발명의 제약 활성 화합물은 편리한 투여 형태 예컨대 캡슐, 정제 또는 주사가능한 제제 내로 혼입된다. 고체 또는 액체 제약 담체가 사용된다. 고체 담체는 전분, 락토스, 황산칼슘 2수화물, 테라 알바, 수크로스, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 염수 및 물을 포함한다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 임의의 지속 방출 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다. 고체 담체의 양은 크게 가변적이나, 바람직하게는 투여 단위당 약 25 mg 내지 약 1 g일 것이다. 액체 담체가 사용되는 경우에, 제제는 시럽, 엘릭시르, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사액 예컨대 앰플, 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액의 형태일 것이다.
제약 조성물은 성분을 적절하게 혼합, 과립화, 및 정제 형태의 경우 필요에 따라 압축, 또는 혼합, 충전 및 용해시키는 것을 수반하는 제약 화학자의 하기 통상적인 기술에 따라 제조되어 목적하는 경구 또는 비경구 생성물을 제공한다.
본 발명의 제약 활성 화합물의 상기 기재된 바와 같은 제약 투여 단위에서의 용량은 바람직하게는 활성 화합물 0.001 - 100 mg/kg, 바람직하게는 0.001 - 50 mg/kg 범위로부터 선택되는 효과적이고 비독성인 양일 것이다. ATF4 경로 억제제를 필요로 하는 인간 환자를 치료하는 경우에, 선택된 용량은 바람직하게는 매일 1-6회 경구 또는 비경구로 투여된다. 비경구 투여의 바람직한 형태는 주사 및 연속 주입에 의한 국소, 직장, 경피 투여를 포함한다. 인간 투여를 위한 경구 투여 단위는 바람직하게는 활성 화합물 0.05 내지 3500 mg을 함유한다. 보다 낮은 투여량을 사용하는 경구 투여가 바람직하다. 그러나, 환자에게 안전하고 편리한 경우에는 높은 투여량의 비경구 투여가 또한 사용될 수 있다.
투여될 최적 투여량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정한 ATF4 경로 억제제, 제제의 강도, 투여 방식, 및 질환 상태의 진전에 따라 달라질 것이다. 환자 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 포함한, 치료되는 특정한 환자에 따른 추가의 인자는 투여량 조정이 필요할 것이다.
이식을 위한 기관의 수송에서 기관 손상을 예방하기 위해 투여되는 경우에, 화학식 (III)의 화합물은 수송 동안 기관을 수용하는 용액에, 적합하게는 완충 용액 중에서 첨가된다.
인간을 포함한 포유동물에서 ATF4 경로 억제 활성을 유도하는 본 발명의 방법은 이러한 활성을 필요로 하는 대상체에게 ATF4 경로 억제 유효량의 본 발명의 제약 활성 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 ATF4 경로 억제제로서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 암, 전암성 증후군, 알츠하이머병, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 당뇨병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 크로이츠펠트-야콥병, 및 관련 프리온 질환, 진행성 핵상 마비, 근위축성 측삭 경화증, 심근경색, 심혈관 질환, 염증, 섬유증, 간의 만성 및 급성 질환, 폐의 만성 및 급성 질환, 신장의 만성 및 급성 질환, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 인지 장애, 아테롬성동맥경화증, 안구 질환, 부정맥을 치료하는 데, 기관 이식에서 및 이식을 위한 기관의 수송에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 이식을 위한 기관의 수송 동안 기관 손상을 예방하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, ATF4 경로 억제제로서 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 제약 활성 화합물은 추가의 활성 성분, 예컨대 암을 치료하는 것으로 알려져 있는 다른 화합물, 또는 ATF4 경로 억제제와 조합하여 사용되는 경우에 유용성을 갖는 것으로 알려져 있는 화합물과 공-투여될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는 데 유용한 신규 방법 및 신규 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 0.5 내지 1,000 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 0.5 내지 1,000 mg의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
추가의 노력 없이도, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상기 기재를 사용하여 본 발명을 그의 최대 범위로 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 하기 실시예는 단지 예시적인 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 통상의 기술자에게 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 제조 및 사용하는 것에 대한 지침을 제공한다. 본 발명의 특정한 실시양태가 기재되어 있지만, 통상의 기술자는 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.
실시예 1
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(2-(4-클로로페녹시)아세틸)피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00007
단계 1: 실온에서 DMF (100 mL) 중 4-클로로페놀 (15 g, 116.67 mmol, 1 당량)의 용액에 무수 탄산칼륨 (24.15 g, 175.01 mmol, 1.5 당량)을 조금씩 첨가하였다. 2분 동안 교반한 후, 메틸-2-브로모아세테이트 (13.3 mL, 140.01 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 출발 물질 (TLC, 헥산 중 5% EtOAc)의 소모 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬(Combiflash))에 의해 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하고, 생성물을 헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 메틸 2-(4-클로로페녹시)아세테이트 (22.5 g, 96.5% 수율)를 연황색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.67 (s, 3 H), 4.78 (s, 2 H), 6.91 - 6.95 (m, 2 H), 7.28 - 7.32 (m, 2 H).
단계 2: 0℃에서 에탄올 (100 mL) 중 메틸 2-(4-클로로페녹시)아세테이트 (22.5 g, 112.15 mmol, 1 당량)의 용액에 물 (10 mL) 중 수산화나트륨 (5.38 g, 134.58 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 출발 물질이 완전히 소모될 동안 2.5시간 동안 환류시켰다. 가열을 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 에탄올을 진공 하에 증발 제거하고, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 이어서 Et2O (50 mL)로 추출하였다. 수성 층을 1 N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 침전된 생성물을 소결 깔때기를 통해 여과하고, 빙냉수 (10 mL)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 2-(4-클로로페녹시)아세트산 (20 g, 95.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 186.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.65 (s, 2 H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 12.98 (bs, 1 H).
단계 3: 0℃에서 DCM (7.0 mL) 중 피페리딘-4-아민 (0.075 g, 0.74 mmol, 1 당량)의 용액에 트리에틸아민 (0.52 mL, 3.74 mmol, 5 당량) 및 2-(4-클로로페녹시)아세트산 (0.3 g, 1.64 mmol, 2.2 당량)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, T3P (에틸 아세테이트 중 50 wt%) (2.84 mL, 4.48 mmol, 6 당량)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 피페리딘-4-아민의 소모 후, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, DCM (2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 NaHCO3의 포화 용액 (8.0 mL), 물 (5.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 층을 여과하고, 회전증발기에서 농축시켜 2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(2-(4-클로로페녹시)아세틸)피페리딘-4-일)아세트아미드 (0.18 g, 55.04% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 437.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 - 1.33 (m, 1 H), 1.43 - 1.46 (m, 1 H), 1.71 - 1.74 (m, 2 H), 2.70 - 2.79 (m, 1 H), 3.09 - 3.16 (m, 1 H), 3.76 - 3.79 (m, 1 H), 3.88 - 3.90 (m, 1 H), 4.18 - 4.21(m, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 4.80 - 4.83 (m, 2 H), 6.95 (dd, J = 9.2 Hz, 4 H), 7.32 (t, J = 9.2 Hz, 4 H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1 H).
실시예 2
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00008
단계 1: DMF (60 mL) 중 4-클로로페놀 (5 g, 38.89 mmol, 1 당량)의 용액에 무수 탄산칼륨 (6.44 g, 46.67 mmol, 1.2 당량) 및 1,3-디브로모프로판 (5.94 mL, 58.34 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 냉수 (100 mL)에 이어서 포화 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 칼럼 및 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물을 사용하여 정제하고, 생성물을 헥산 중 2 - 3% EtOAc로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 1-(3-브로모프로폭시)-4-클로로벤젠 (3.8 g, 39.25% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 248.0, 250.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.27 - 2.33 (m, 2 H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.07 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.22 - 7.24 (m, 2 H).
단계 2: DMF (10 mL) 중 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (0.5 g, 2.49 mmol, 1 당량)의 용액에 탄산세슘 (0.976 g, 2.99 mmol, 1.2 당량) 및 1-(3-브로모프로폭시)-4-클로로벤젠 (0.747 g, 2.99 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 칼럼 및 용리액으로서 헥산 중 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 정제하였다. 생성물을 헥산 중 58 - 62% 에틸아세테이트로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.510 g, 55.43% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 369.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 - 1.34 (m, 11 H), 1.62 - 1.65 (m, 2 H), 1.78 - 1.89 (m, 4 H), 2.34 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.75 - 2.78 (m, 2 H), 3.15 (s, 1 H), 3.94 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.73 (d, 7.6 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
단계 3: 0℃에서 DCM (12 mL) 중 tert-부틸 (1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.510 g, 1.38 mmol, 1 당량)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl (8 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 출발 물질의 소모 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득된 고체를 Et2O (10 mL)로 연화처리하였다. 에테르 층을 가만히 따르고, 고체를 고진공 하에 건조시켜 1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-아민 히드로클로라이드 (0.380 g, 89.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 269.3 [M+H]+.
단계 4: 0℃에서 DCM (10 mL) 중 1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-아민 히드로클로라이드 (0.120 g, 0.393 mmol, 1 당량)에 트리에틸아민 (0.165 mL, 1.179 mmol, 3 당량) 및 2-(4-클로로페녹시)아세트산 (0.088 g, 0.471 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 후, T3P (에틸 아세테이트 중 50 wt%) (0.374 mL, 0.587 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (8 mL)로 희석하고, DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 칼럼 및 용리액으로서 DCM 중 메탄올을 사용하여 정제하였다. 생성물을 DCM 중 3 - 4% 메탄올로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드 (0.072 g, 42.1% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 437.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 - 1.48 (m, 2 H), 1.64 - 1.67 (m, 2 H), 1.79 - 1.83 (m, 2 H), 1.90 - 1.95 (m, 2 H), 2.36 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.76 - 2.79 (m, 2 H), 3.57 - 3.59 (m, 1 H), 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 6.91 - 6.95 (m, 4 H), 7.27 - 7.32 (m, 4 H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1 H).
실시예 3 내지 8
실시예 3 내지 8의 화합물을 일반적으로 실시예 1 및 2에 대해 상기 기재된 절차에 따라 제조하였다.
표 1
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
실시예 9
N-(1-(2-((5-클로로이소티아졸-3-일)옥시)에틸)피페리딘-4-일)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드
Figure pct00012
단계 1: THF 중 5-클로로이소티아졸-3(2H)-온 (0.3 g, 2.21 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 DBU (0.6 mL, 4.42 mmol, 2 당량)를 냉각 조건 하에 적가하고, 이를 0℃에서 5분 동안 교반하고, 그 후 1,2-디브로모에탄 (0.4 mL, 4.42 mmol, 2 당량)을 냉각 조건 하에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 수성 층을 (2 X 15 mL)의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 7 - 8% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물 3-(2-브로모에톡시)-5-클로로이소티아졸 (0.06 g, 11.21%, 갈색 고체)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d6): δ 3.63 - 3.66 (m, 2 H), 4.61 - 4.64 (m, 2 H), 6.56 (s, 1 H).
단계 2: ACN (10 mL) 중 3-(2-브로모에톡시)-5-클로로이소티아졸 (0.059 g, 0.24 mmol, 1.5 당량)의 교반 용액에 0℃에서 탄산세슘 (0.13 g, 0.4 mmol, 2.5 당량), TEA (0.06 mL, 0.40, 2.5 당량) 및 2-(4-클로로페녹시)-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.05 g, 0.16 mmol, 2.5 당량)를 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 (20 mL)로 희석하고, (2 X 25 mL) 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 정제용 TLC에 의해 용리액으로서 DCM 중 5% MeOH를 사용하여 정제하여 표제 화합물 N-(1-(2-((5-클로로이소티아졸-3-일)옥시)에틸)피페리딘-4-일)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드 (0.0051 g, 7.2%, 담황색 고체)를 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 430 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.40 - 1.48 (m, 2 H), 1.63 - 1.66 (m, 2 H), 2.02 - 2.08 (m, 2 H), 2.64 - 2.65 (m, 2 H), 2.81 - 2.84 (m, 2 H), 3.57 - 3.59 (m, 1 H), 4.32 - 4.35 (m, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz,1 H).
실시예 10의 화합물을 일반적으로 실시예 9에 대해 상기 기재된 절차에 따라 제조하였다.
표 2
Figure pct00013
실시예 11
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)-2-히드록시프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00014
단계 1: 아세톤 (50 mL) 중 4-클로로페놀 (1.0 g, 7.78 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (3.2 g, 23.33 mmol)에 이어서 2-(클로로메틸)옥시란 (2.4 mL, 31.11 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 소결 깔때기에 의해 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 8% EA: Hex를 사용함으로써 정제하였다.
수율: 연황색 액체로서 1.3 g (85.71%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 2.74 - 2.75 (m, 1 H), 2.89 -2.91 (m, 1H), 3.32 -3.35 (m, 1H), 3.9 -3.94 (m, 1H),4.21 (dd, J1=10.8 Hz, J2= 2.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.87 (m, 2H), 7.19 -7.24 (m, 2H).
단계 2: 에탄올 (20 mL) 중 2-(4-클로로페녹시)-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (1.0 g, 3.27 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.91 mL, 6.55 mmol)에 이어서 2-((4-클로로페녹시)메틸)옥시란 (0.91 g, 4.91 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 rt (29℃)에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 4% MeOH: DCM을 사용함으로써 정제하여 생성물을 수득하고, 히드록실 기의 위치를 13NMR, COSY, HSQC 및 HMBC NMR에 의해 확인하였다.
수율: 백색 고체로서 0.9 g (60.8%).
LC-MS (ES) m/z: 453.6 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm: 1.42 - 1.5 (m, 2 H), 1.63 - 1.66 (m, 2 H), 2.01 - 2.09 (m, 2 H), 2.29 - 2.48 (m, 2 H), 2.77 - 2.85 (m, 2 H), 3.57 - 3.59 (m, 1 H), 3.81 - 3.85 (m, 1 H), 3.88 -3.89 (m, 1 H), 3.94 - 3.96 (m, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 4.78 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 4 H), 7.30 (t, J = 8.8 Hz, 4 H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
실시예 12 및 13의 화합물을 일반적으로 실시예 11에 대해 상기 기재된 절차에 따라 제조하였다.
표 3
Figure pct00015
Figure pct00016
실시예 14
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)-2-플루오로프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00017
단계 1: DCM 중 2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)-2-히드록시프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드 (0.05 g, 0.11 mmol)의 교반 용액에, 0℃에서 DAST (0.03 mL, 0.22 mmol)를 첨가하고 이어서 에탄올 0.1 mL를 첨가하고 반응 혼합물을 rt(29℃)에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 DCM 5 mL로 켄칭하고, 물 50 mL로 희석하고, DCM 50 mL X 2로 추출하고, 합한 유기 층을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 정제용 TLC에 의해 용리액으로서 50% EA: Hex를 사용함으로써 정제하여 생성물을 수득하였다.
수율: 백색 고체로서 0.0119 g (11.9%).
LC-MS (ES) m/z: 455.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.43 - 1.51 (m, 2 H), 1.64 - 1.67 (m, 2 H), 2.11 - 2.13 (m, 2 H), 2.58 - 2.58 (m, 2 H), 2.81 - 2.84 (m, 2 H), 3.58 - 3.6(m, 1H), 4.06 - 4.23 (m, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 4.88 - 5.0 (m, 1 H), 6.96 (t, J = 10.0 Hz, 4 H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 4 H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1 H).
표 4
Figure pct00018
실시예 15
2-(4-클로로페녹시)-N-(2-(3-(4-클로로페녹시)-2-히드록시프로필)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)아세트아미드
Figure pct00019
단계 1: 0℃에서 DCM (15 mL) 중 2-(4-클로로페녹시)아세트산 (0.52 g, 1.81 mmol, 2.83 당량)에 트리에틸아민 (0.78 mL, 5.66 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고 0℃에서 5분 동안 교반하고, T3P (에틸 아세테이트 중 50 wt%) (2.4 mL, 3.77 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, tert-부틸 5-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.4 g, 1.88 mmol, 1.0 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (10 mL) 및 물 (15 mL)로 세척하고, 고체를 침천시키고, 침전물을 소결 깔때기를 통해 여과하고, 빙냉수 (10 mL)로 세척하고, 최종적으로 n-펜탄 (100 mL)으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 tert-부틸 5-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.7 g, 98%, 갈색 액체 로서)를 수득하였다.
LC-MS: 381 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 - 1.36 (m, 9 H), 1.50 - 1.51 (m, 2 H), 1.52 - 1.53 (m, 1 H), 1.96 - 2.10 (m, 2 H), 3.00 - 3.32 (m, 2 H), 4.00 - 4.03 (m, 2 H), 4.45 - 4.50 (m, 2 H), 6.92 - 6.95 (m, 2 H), 7.32 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 8.03 - 8.21 (m, 1 H).
단계 2: DCM (15 mL) 중 tert-부틸 5-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.7 g, 1.84 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4.0 M 디옥산.HCl (10 mL)을 첨가하고, 이것을 12시간 동안 교반하였다. 출발 물질 (TLC, DCM 중 5% 메탄올)의 소모 후, DCM을 감압 하에 증발시켰다. 수득된 고체를 n-펜탄 (10 mL), 디에틸 에테르 (10 mL)로 연화처리하고, 고진공 하에 건조시켜 N-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.55 g, 조 물질)를 수득하였다.
LC-MS: 281 [M+H]+ (유리 염기)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.53 - 1.61 (m, 1 H), 1.66 - 1.69 (m, 1 H), 1.78 - 1.83 (m, 1 H), 2.03 - 2.17 (m, 1 H), 2.65 - 2.69 (m, 1 H), 2.85 - 2.90 (m, 1 H), 2.91 - 2.98 (m, 1 H), 3.00 - 3.19 (m, 0.5 H), 3.20 - 3.32 (m, 0.5 H), 3.81 - 3.90 (m, 0.5 H), 3.94 - 4.00 (m, 1 H), 4.15 - 4.16 (m, 0.5 H), 4.47 - 4.51 (m, 2 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.31 - 7.34 (m, 2 H), 8.17 - 8.21 (m, 1 H), 8.36 (bs, 1 H), 8.79 (bs, 1 H).
단계 3: 에탄올 중 화합물 N-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.15 g, 0.47 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 TEA (0.2 mL, 1.41 mmol, 3 당량)를 냉각 조건 하에 적가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 그 후 2-((4-클로로페녹시)메틸)옥시란 (0.10 g, 0.56 mmol, 1.2 당량)을 냉각 조건 하에 반응 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 실온 (29℃)에서 12시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후, 반응물을 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 수득된 조 물질을 10 mL의 물로 켄칭하고, (2 X 15 mL)의 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 10 mL의 염수로 세척하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 중 5% MeOH를 사용하여 정제하여 2-(4-클로로페녹시)-N-(2-(3-(4-클로로페녹시)-2-히드록시프로필)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)아세트아미드, 0.05 g (22.72%, 점착성 고체로서)을 수득하였다.
LC-MS: 465.1 [M+H]+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.27 - 1.30 (m, 0.5 H), 1.40 - 1.47 (m, 2 H), 1.62 - 1.64 (m, 1 H), 1.79 - 1.88 (m, 1 H), 2.07 - 2.17 (m, 1 H), 2.47 (s, 1 H), 2.48 (s, 1 H), 2.65 (s, 0.5 H), 2.20 - 2.30 (m, 0.5 H), 3.12 - 3.32 (m, 1 H), 3.60 - 3.70 (m, 0.5 H), 3.80 - 3.86 (m, 2 H), 3.94 - 4.00 (m, 2 H), 4.43 - 4.49 (m, 2 H), 4.60 - 4.90 (m, 1 H), 6.92 - 6.95 (m, 4 H), 7.28 - 7.32 (m, 4 H), 7.91 - 8.04 (m, 1 H).
표 5
Figure pct00020
실시예 16
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)-2-메톡시프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00021
Figure pct00022
단계 1: 물 (20mL) 중 24-클로로페놀 (2.0 g, 15.56 mmol, 1당량)의 교반 용액에 트리에틸아민 (6.5 mL, 46.67 mmol, 3당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 rt(27℃)에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 DCM 50 mL x 2로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 8% EA: Hex를 사용함으로써 정제하였다.
수율: 무색 액체로서 1.5 g (34.88%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 1.21 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.57 - 3.65 (m, 2 H), 3.75 - 3.84 (m, 2 H), 3.96 (bs, 1 H), 4.00 - 4.04 (m, 1 H),4.11 - 4.15 (m, 1 H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.87 (d, J= 9.2 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2 H).
단계 2: THF (10 mL) 중 3-(4-클로로페녹시)-1,1-디에톡시프로판-2-올 (1.5 g, 5.45 mmol, 1 당량)의 교반 용액에, 60% NaH (0.44 g, 21.82 mmol, 4 당량)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 rt(27℃)에서 30분 동안 교반하였다. 최종적으로, 메틸 아이오다이드를 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 rt (27℃)에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 100 mL로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 9% EA:Hex를 사용함으로써 정제하였다.
수율: 무색 액체로서 1.3 g (82.80%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 3.53 - 3.55 (m, 5 H), 3.58 - 3.67 (m, 1 H), 3.71 - 3.78 (m, 2 H), 4.02 - 4.06 (m, 1 H), 4.19 (dd, J = 2.4, 10.4 Hz, 1 H), 4.57 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
단계 3: 아세톤 (10 mL) 중 1-클로로-4-(3,3-디에톡시-2-메톡시프로폭시)벤젠 (1.0 g, 3.46 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 2N HCl (10 mL)을 rt (27℃)에서 적가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 10 mL의 물로 희석하고, DCM (50 mL x 2)으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 조 생성물을 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
중량: 갈색 액체로서 0.7 g 조 물질.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 3.59 (s, 1 H), 3.95 (s, 1 H), 4.17 - 4.26 (m, 1 H), 4.26 - 4.29 (m, 1 H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 9.81 (s, 1H).
단계 4: 2-(4-클로로페녹시)-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드 히드로클로라이드를 20mL의 DCM 중에 녹이고, 0℃로 냉각시키고, 중탄산나트륨의 포화 용액을 pH = 7까지 첨가한 다음, DCM으로 추출하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 프리 염기 아민을 수득하였다. 디클로로에탄 중 2-(4-클로로페녹시)-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드 (0.15 g, 0.491 mmol, 1 당량)의 용액에, 3-(4-클로로페녹시)-2-메톡시프로판알 (0.21 g, 0.982 mmol, 2 당량)을 첨가하고 이어서 3 방울의 아세트산을 첨가하고, rt (27℃)에서 30분 동안 교반하였다. 최종적으로, 현탁액에 소듐 시아노보로히드라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 rt (27℃)에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 50 mL의 물로 희석하고, DCM (50 mL x 2)으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 조 생성물을 정제용 TLC에 의해 용리액으로서 5% MeOH:DCM을 사용함으로써 정제하여 순수 생성물을 수득하였다.
수율: 백색 고체로서 0.021 g (9.5%).
LC-MS (ES) m/z: 467.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm: 1.41 - 1.49 (m, 2 H), 1.63 - 1.70 (m, 2 H), 2.42 -2.43 (m, 2 H), 2.81 (t, J = 10.8 Hz, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 2.6 - 3.59 (m, 2 H), 3.96 - 3.92 (m, 1 H), 4.07 (dd, J = 3.2, 10.4 Hz, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 6.94 - 6.97 (m, 4 H), 7.29 - 7.33 (m, 4 H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1 H).
표 6
Figure pct00023
실시예 17
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00024
단계 1: N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 6-클로로피리딘-3-올 (0.3 g, 2.315 mmol, 1.0 당량)의 용액에 27℃에서 탄산칼륨 (0.48 g, 3.473 mmol, 1.5 당량) 및 1,3-디브로모프로판 (0.48 g, 3.473 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 27℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 냉수 (50 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물 5-(3-브로모프로폭시)-2-클로로피리딘 (0.3 g, 조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 250 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.30 - 2.36 (m, 2 H), 3.59 (t, J = 1.7 Hz, 2 H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.18 - 7.22 (m, 2 H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1 H).
단계 2: N,N-디메틸메탄아미드 (10 mL) 중 2-(4-클로로페녹시)-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.1 g, 0.327 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 27℃에서 탄산세슘 (0.16 g, 0.491 mmol, 1.5 당량), 트리에틸 아민 (0.09 mL, 0.655 mmol, 2.0 당량) 및 5-(3-브로모프로폭시)-2-클로로피리딘 (0.098 g, 0.393 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 27℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 냉수 (25 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 사용하여 정제하여 표제 화합물 2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드 (0.07 g, 48.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 438.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.41 - 1.49 (m, 2 H), 1.65 - 1.67 (m, 2 H), 1.82 - 1.85 (m, 2 H), 1.91 - 1.97 (m, 2 H), 2.38 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.78 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.58 - 3.59 (m, 1 H), 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.8Hz, 1 H), 7.44 - 7.47 (m, 1 H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1 H).
실시예 18 및 19의 화합물을 일반적으로 실시예 17에 대해 상기 기재된 절차에 따라 제조하였다.
표 7
Figure pct00025
Figure pct00026
실시예 20
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00027
Figure pct00028
단계 1: 디클로로메탄 (20 mL) 중 2-(4-클로로페녹시)-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.5 g, 1.638 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 27℃에서 탄산칼륨 (0.45 g, 3.276 mmol, 2.0 당량) 및 1-브로모-3-클로로프로판 (0.51 g, 3.276 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 중 4% 메탄올을 사용하여 정제하여 표제 화합물 2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-클로로프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드 (0.21 g, 37% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 345.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.41 - 1.48 (m, 2 H), 1.64 - 1.67 (m, 2 H), 1.81 - 1.84 (m, 2 H), 1.91 - 1.96 (m, 2 H), 2.30 - 2.36 (m, 2 H), 2.65 - 2.73 (m, 2 H), 3.61 - 3.64 (m, 3 H), 4.43 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1 H).
단계 2: 마이크로웨이브 바이알에서, N,N-디메틸메탄아미드 (3 mL) 중 2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-클로로프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드 (0.15 g, 0.434 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 27℃에서 탄산은 (0.24 g, 0.868 mmol, 2.0 당량) 및 5-클로로피리딘-2-올 (0.056 g, 0.434 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트 (20 mL)로 여과하였다. 여과물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 중 6% 메탄올을 사용하여 정제하여 표제 화합물 2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드 (0.02 g, 10% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 438.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.43 - 1.49 (m, 2 H), 1.64 - 1.67 (m, 2 H), 1.81 - 1.84 (m, 2 H), 1.90 - 1.95 (m, 2 H), 2.36 (bs, 2 H), 2.78 (d, J = 10.0 Hz, 2 H), 3.57 (bs, 1 H), 4.23 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.74 - 7.77 (m, 1 H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H).
실시예 21의 화합물을 일반적으로 실시예 20에 대해 상기 기재된 절차에 따라 제조하였다.
표 8
Figure pct00029
실시예 22
4-(2-((4-클로로페녹시)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘
Figure pct00030
단계 1: N,N-디메틸메탄아미드 (10 mL) 중 4-클로로페놀 (5.0 g, 38.892 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 27℃에서 탄산칼륨 (10.74 g, 138.2 mmol, 3.5 당량), 아이오딘화나트륨 (0.58 g, 3.889 mmol, 0.1 당량) 및 2-브로모-1,1-디메톡시에탄 (6.8 mL, 58.338 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃로 가열하고, 40시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 냉수 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물 1-클로로-4-(2,2-디메톡시에톡시)벤젠 (3.2 g, 38% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.45 (s, 6 H), 3.97 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.69 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2 H).
단계 2: 아세톤 (40 mL) 중 1-클로로-4-(2,2-디메톡시에톡시)벤젠 (3.2 g, 14.81 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 2M 염산 (4 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 75 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물 2-(4-클로로페녹시)아세트알데히드 (1.8 g, 조 물질)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.55 (s, 2 H), 6.76 - 6.88 (m, 2 H), 7.18 - 7.28 (m, 2 H), 9.84 (s, 1 H).
단계 3: 메탄올 (10 mL) 중 1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-아민 히드로클로라이드 (0.3 g, 0.982 mmol, 1.0 당량), 2-(4-클로로페녹시)아세트알데히드 (0.25 g, 1.474 mmol, 1.5 당량) 및 글리옥살 (물 중 40%) (0.21 g, 1.474 mmol, 1.5 당량)의 교반 용액에 아세트산암모늄 (0.12 g, 1.474 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 mL)로 용해시키고, 물 (100 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 중 6% 메탄올을 사용하여 정제하여 불순한 화합물을 수득하고, 이를 정제용 HPLC [HPLC 방법: 칼럼: 이너트실(Inertsil) ODS 3V(250mm X 4.6mm X 5mic), 이동상(A): 물 중 0.1% NH3, 이동상(B): 아세토니트릴, 유량: 1.0 mL/분, T/%B: 0/20,10/80, 25/90,27/20,30/20]에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(2-((4-클로로페녹시)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘 (0.035 g, 7.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 460.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.96 (bs, 6 H), 2.09 - 2.12 (m, 2 H), 2.54 - 2.57 (m, 2 H), 3.07 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 3.99 (bs, 2 H), 4.12 - 4.14 (m, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 7.21 - 7.25 (m, 4 H).
표 9
Figure pct00031
실시예 23
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(2-(4-클로로페녹시)아세틸)-3-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00032
단계 1: 디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 (3-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.2 g, 0.933 mmol, 1.0 당량), 2-(4-클로로페녹시)아세트산 (0.2 g, 1.119 mmol, 1.2 당량) 및 트리에틸 아민 (1.04 mL, 7.466 mmol, 8.0 당량)의 교반 용액에 0℃에서 프로필포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 ≥50 wt%) (1.18 g, 1.866 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 사용하여 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 (1-(2-(4-클로로페녹시)아세틸)-3-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.21 g, 80% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 327.0 [(M+H)+- (t-부틸 기)].
단계 2: 디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 (1-(2-(4-클로로페녹시)아세틸)-3-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.21 g, 0.548 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 1,4-디옥산 중 4M 염산 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 27℃로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 n-펜탄으로 연화처리하여 표제 화합물 1-(4-아미노-3-메틸피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페녹시)에탄-1-온 히드로클로라이드 (0.23 g, 조 물질)를 회백색 검으로서 수득하였으며, 이를 그 자체로 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ES) m/z = 283.1 [M+H]+.
단계 3: 디클로로메탄 (10 mL) 중 1-(4-아미노-3-메틸피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페녹시)에탄-1-온 히드로클로라이드 (0.12 g, 0.375 mmol, 1.0 당량), 2-(4-클로로페녹시)아세트산 (0.084 g, 0.451 mmol, 1.2 당량) 및 트리에틸 아민 (0.42 mL, 3.006 mmol, 8.0 당량)의 교반 용액에 0℃에서 프로필포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 ≥50 wt%) (0.5 g, 0.751 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 중 6% 메탄올을 사용하여 정제하여 표제 화합물 2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(2-(4-클로로페녹시)아세틸)-3-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드 (0.095 g, 59% 수율)를 연녹색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 451.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.68 - 0.70, 0.77, 1.31 - 1.33 (m, 3 H), 1.57 - 1.69, 1.89 - 1.97 (m, 3 H), 2.48, 2.65 - 2.74 (m, 1 H), 3.06 - 3.09, 3.28 (m, 1 H), 3.49 - 3.59, 3.73 - 3.81 (m, 2 H), 4.02, 4.48 - 4.52 (m, 1 H), 4.48 - 4.52 (m, 2 H), 4.78 - 4.89 (m, 2 H), 6.90 - 6.96 (m, 4 H), 7.28 - 7.32 (m, 4 H), 7.92 (bs, 1 H). (부분입체이성질체 혼합물로 인해 피크가 분리됨). 90℃에서의 VT NMR 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.75 - 0.81 (m, 3 H), 1.59 - 1.73 (m, 2 H), 1.97 (bs, 1 H), 3.33 - 3.42 (m, 3 H), 3.59 - 3.62 (m, 1 H), 4.04 - 4.06 (m, 1 H), 4.47 - 4.51 (m, 2 H), 4.72 - 4.77 (m, 2 H), 6.92 - 6.97 (m, 4 H), 7.27 - 7.31 (m, 4 H), 7.60 - 7.67 (m, 1 H).
24 내지 37의 실시예의 화합물을 일반적으로 실시예 23에 대해 상기 기재된 절차에 따라 제조하였다.
표 10
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
실시예 38
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(2-(4-클로로페녹시)에틸)-3-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00040
Figure pct00041
단계 1: N,N-디메틸메탄아미드 (10 mL) 중 tert-부틸 (3-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.2 g, 0.933 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 25℃에서 탄산세슘 (0.45 g, 1.399 mmol, 1.5 당량), 트리에틸 아민 (0.26 mL, 1.866 mmol, 2.0 당량) 및 1-(3-브로모프로폭시)-4-클로로벤젠 (0.33 g, 1.399 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 냉수 (50 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 중 4% 메탄올을 사용하여 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 (1-(2-(4-클로로페녹시)에틸)-3-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.21 g, 61% 수율)를 회백색 검으로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 369.2 [M+H]+.
단계 2: 디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 (1-(2-(4-클로로페녹시)에틸)-3-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.21 g, 0.569 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 1,4-디옥산 중 4M 염산 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 n-펜탄으로 연화처리하여 표제 화합물 1-(2-(4-클로로페녹시)에틸)-3-메틸피페리딘-4-아민 히드로클로라이드 (0.2 g, 조 물질)를 회백색 검으로서 수득하였으며, 이를 그 자체로 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ES) m/z = 269.2 [M+H]+.
단계 3: 디클로로메탄 (10 mL) 중 1-(2-(4-클로로페녹시)에틸)-3-메틸피페리딘-4-아민 히드로클로라이드 (0.15 g, 0.491 mmol, 1.0 당량), 2-(4-클로로페녹시)아세트산 (0.11 g, 0.589 mmol, 1.2 당량) 및 트리에틸 아민 (0.55 mL, 3.931 mmol, 8.0 당량)의 교반 용액에 0℃에서 프로필포스폰산 무수물 용액 (에틸 아세테이트 중 ≥50 wt%) (0.62 g, 0.982 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃로 가온되도록 하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (70 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 중 4% 메탄올을 사용하여 정제하여 표제 화합물 2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(2-(4-클로로페녹시)에틸)-3-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드 (0.11 g, 21% 조 수율)를 무색 검으로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 437.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.71 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 0.78 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.59, 1.71 - 1.76, (m, 2.5 H, 0.41 H), 1.89, 1.99 - 2.04 (m, 0.75 H, 0.45 H), 2.30 - 2.36 (m, 2 H), 2.64 - 2.65 (m, 2 H), 2.88 (bs, 1 H), 3.84 (bs, 1 H), 4.03 (bs, 2 H), 4.46 - 4.56 (m, 2 H), 6.92 - 6.96 (m, 4 H), 7.27 - 7.32 (m, 4 H), 7.66 - 7.68, 7.83 - 7.85 (m, 0.63 H, 0.32 H).
실시예 39 내지 50의 화합물을 일반적으로 실시예 38에 대해 상기 기재된 절차에 따라 제조하였다.
표 11
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
실시예 51
4-(4-클로로페녹시)-2-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-1-일)부탄산 히드로클로라이드
Figure pct00047
Figure pct00048
단계 1: 아세토니트릴 (60 mL) 중 4-클로로페놀 (2.0 g, 15.556 mmol, 1 당량)의 용액에 무수 탄산칼륨 (4.3 g, 31.113 mmol, 2 당량) 및 에틸 4-브로모부타노에이트 (3.56 mL, 24.891 mmol, 1.6 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 가열하고, 8시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 27℃로 냉각되도록 하고, 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물 에틸 4-(4-클로로페녹시)부타노에이트 (3.5 g, 92% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 242.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.06 - 2.06 (m, 2 H), 2.49 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.97 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.11 - 4.17 (m, 2 H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2 H).
단계 2: 건조 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 에틸 4-(4-클로로페녹시)부타노에이트 (1.0 g, 4.120 mmol, 1.0 당량)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드 용액 (THF/헵탄/에틸벤젠 중 2.0 M) (2.47 mL, 4.944 mmol, 1.2 당량)을 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 건조 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 사브로민화탄소 (2.0 g, 6.198 mmol, 1.5 당량)의 용액을 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 서서히 27℃로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물 에틸 2-브로모-4-(4-클로로페녹시)부타노에이트 (0.45 g, 조 물질)를 연갈색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.35 - 2.43 (m, 1 H), 2.52 - 2.60 (m, 1 H), 4.04 - 4.13 (m, 2 H), 4.22 - 4.27 (m, 2 H), 4.52 - 4.55 (m, 1 H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2 H).
단계 3: N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 에틸 2-브로모-4-(4-클로로페녹시)부타노에이트 (0.16 g, 0.491 mmol, 1 당량)의 용액에 2-(4-클로로페녹시)-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.15 g, 0.491 mmol, 1 당량), 탄산세슘 (0.32 g, 0.982 mmol, 2.0 당량) 및 트리에틸 아민 (0.14 mL, 0.982 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 27℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 물 (30 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬)에 의해 용리액으로서 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 생성물을 다시 정제용 HPLC (분석 조건: 칼럼: 이너트실 ODS 3V(250mm X 4.6mm X 5mic), 이동상(A): 물 중 0.1% 암모니아, 이동상(B): 아세토니트릴, 유량: 1.0 mL/분, T/%B: 0/20, 10/80, 25/90, 27/20, 30/20)로 정제하여 표제 화합물 에틸 4-(4-클로로페녹시)-2-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-1-일)부타노에이트 (0.08 g, 40% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 509.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.21 - 1.31 (m, 3 H), 1.31 - 1.47 (m, 3 H), 1.66 (bs, 2 H), 1.96 - 2.18 (m, 2 H), 2.24 - 2.28 (m, 1 H), 2.73 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 2.82 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.38 (t, J = 6.8 Hz, 1 H) 3.55 - 3.57 (m, 1 H), 3.93 - 4.13 (m, 4 H), 4.42 (s, 2 H), 6.90 - 6.95 (m, 4 H), 7.28 - 7.32 (m, 4 H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1 H).
단계 4: 에탄올 (5 mL) 중 에틸 4-(4-클로로페녹시)-2-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-1-일)부타노에이트 (0.04 g, 0.078 mmol, 1 당량)의 용액에 1 ml의 물 중 수산화나트륨 (0.3 g, 0.785 mmol, 10 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 에탄올을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 물 (2 mL)로 희석하고, 1.5 M 염산을 사용하여 pH ~ 3 내지 4로 산성화시켰다. 수성부를 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 n-펜탄으로 연화처리하고, 건조시켜 표제 화합물 4-(4-클로로페녹시)-2-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-1-일)부탄산 (0.025 g, 67% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 481.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.41 - 1.47 (m, 2 H), 1.94 (bs, 2 H), 2.05 - 2.19 (m, 2 H), 2.25 - 2.30 (m, 1 H), 2.56 - 2.59 (m, 1 H), 2.75 - 2.78 (m, 1 H), 2.83 - 2.86 (m, 1 H), 3.32 - 3.34 (m, 1 H), 3.57 (bs, 1 H), 3.95 - 3.99 (m, 1 H), 4.02 - 4.05 (m, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 6.91 - 6.95 (m, 4 H), 7.28 - 7.32 (m, 4 H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1 H).
단계 5: 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 4-(4-클로로페녹시)-2-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-1-일)부탄산 (0.02 g, 0.041 mmol, 1 당량)의 혼합물에 27℃에서 1 M 수성 염산 (2 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 (투명한 용액이 될 때까지) 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 n-펜탄으로 연화처리하고, 건조시켜 표제 화합물 4-(4-클로로페녹시)-2-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-1-일)부탄산 히드로클로라이드 (0.015 g, 71% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 481.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.79 (bs, 2 H), 1.91 (bs, 2 H), 2.25 (bs, 1 H), 3.20 (bs, 2 H), 3.86 (bs, 1 H), 4.04 - 4.12 (m, 3 H), 4.47 (s, 2 H), 6.92 - 6.96 (m, 4 H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 4 H), 8.19 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 10.2 (bs, 1 H). (주: 양성자는 물 잔류 피크와 병합됨). 1H NMR-D2O (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76 - 1.84 (m, 2 H), 1.94 (bs, 2 H), 2.23 - 2.30 (m, 1 H), 2.39 (bs, 1 H), 3.09 - 3.14 (m, 1 H), 3.20 - 3.25 (m, 1 H), 3.35 - 3.38 (m, 1 H), 3.49 - 3.52 (m, 1 H), 3.84 - 3.86 (m, 1 H), 4.00 - 4.10 (m, 3 H), 4.45 (s, 2 H), 6.90 - 6.95 (m, 4 H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 4 H).
표 12
Figure pct00049
실시예 52
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)-2-옥소피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00050
Figure pct00051
단계 1: 디클로로메탄 (15 mL) 중 1-(3-브로모프로폭시)-4-클로로벤젠 (1.0 g, 6.509 mmol, 1 당량)의 용액에 에틸 3-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (1.62 g, 6.509 mmol, 1.0당량) 및 트리에틸 아민 (1.82 mL, 13.019 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 중 4% 메탄올을 사용하여 정제하여 표제 화합물 에틸 3-((3-(4-클로로페녹시)프로필)아미노)프로파노에이트 (0.3 g, 조 물질)를 연갈색 검으로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 286.1 [M+H]+
단계 2: 디클로로메탄 (20 mL) 중 에틸 3-((3-(4-클로로페녹시)프로필)아미노)프로파노에이트 (0.8 g, 2.799 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (0.36 mL, 2.799 mmol, 1.0 당량) 및 트리에틸아민 (0.78 mL, 5.598 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 27℃로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 70% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물 에틸 3-((3-(4-클로로페녹시)프로필)(3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)-3-옥소프로파노에이트 (1.1 g, 조 물질)를 연갈색 액체로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 400.1 [M+H]+
단계 3: 에틸 3-((3-(4-클로로페녹시)프로필)(3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)-3-옥소프로파노에이트 (1.1 g 조 물질, 2.750 mmol, 1.1 당량)의 교반 용액에 0℃에서 소듐 에톡시드 용액 (에탄올 중 21%) (1.016 mL, 3.301 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 27℃로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고; 잔류물을 n-펜탄 및 디에틸 에테르로 연화처리하여 고체 조 중간체를 수득하였다. 수득된 고체를 디클로로메탄 (10 mL) 및 2M 염산 (20 mL)으로 용해시키고, 27℃에서 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 조 중간체를 아세토니트릴 (10 mL) 및 물 (0.5 mL)로 용해시키고, 혼합물을 70℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물 1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-2,4-디온 (0.2 g)을 회백색 검으로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 282.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.04 - 2.11 (m, 2 H), 2.60 - 2.65 (m, 2 H), 3.34 (s, 2 H), 3.58 - 3.63 (m, 2 H), 3.65 - 3.70 (m, 2 H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.79 - 6.82 (m, 2 H), 7.23 (d, J = 9.6 Hz, 2 H).
단계 4: 메탄올 (5 mL) 중 1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-2,4-디온 (0.09 g, 0.319, 1.0 당량)의 교반 용액에 26℃에서 수소화붕소나트륨 (0.12 g, 3.194 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응물을 냉수 (10 mL)로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 사용하여 정제하여 표제 화합물 1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)-4-히드록시피페리딘-2-온 (0.08 g, 조 물질)을 연갈색 검으로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 284.1 [M+H]+
단계 5: 디클로로메탄 (5 mL) 중 1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)-4-히드록시피페리딘-2-온 (0.085 g 조 물질, 0.299 mmol, 1.0 당량), 4-디메틸아미노피리딘 (0.11 g, 0.898 mmol, 3.0 당량)의 교반 혼합물에 0℃에서 메탄 술포닐클로라이드 (0.07 mL, 0.898 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 천천히 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 26℃로 냉각되도록 하고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 30 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 중 10% 메탄올을 사용하여 정제하여 표제 화합물 1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)-2-옥소피페리딘-4-일 메탄술포네이트 (0.08 g, 조 물질)를 연갈색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 362.1 [M+H]+
단계 6: 오토클레이브에서, 1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)-2-옥소피페리딘-4-일 메탄술포네이트 (0.085 g 조 물질, 0.234 mmol, 1.0 당량) 및 메탄올성 암모니아 (10 mL)의 혼합물을 65℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 12시간 후, 반응물을 27℃로 냉각되도록 하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물 4-아미노-1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-2-온 (0.1 g, 조 물질)을 갈색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 그 자체로 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ES) m/z = 283.1 [M+H]+
단계 7: 디클로로메탄 (10 mL) 중 4-아미노-1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-2-온 (0.1 g 조 물질, 0.353 mmol, 1.0 당량), 2-(4-클로로페녹시)아세트산 (0.065 g, 0.353 mmol, 1.0 당량) 및 트리에틸 아민 (0.25 mL, 1.768 mmol, 5.0 당량)의 혼합물에 0℃에서 T3P (에틸 아세테이트 중 50 wt%) (0.44 mL, 0.707 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 27℃로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석하고, 물 (30 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬)에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 중 6% 메탄올을 사용하여 정제하여 표제 화합물 2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)-2-옥소피페리딘-4-일)아세트아미드 (0.0031 g)를 연갈색 검으로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 451.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.64 (m, 1 H), 1.80 - 2.03 (m, 2 H), 2.16 - 2.23 (m, 1 H), 2.27 - 2.33 (m,1 H), 2.73 - 2.78 (m, 1 H), 3.30 - 3.38 (m, 1 H), 3.40 - 3.45 (m, 1 H), 3.55 (t, J = 14.4 Hz, 2 H), 3.98 (t, J = 12 Hz, 2 H), 4.32 (bs, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 6.43 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.79 - 6.85 (m, 4 H), 7.20 - 7.28 (m, 4 H).
표 13
Figure pct00052
실시예 53
4-(4-클로로페녹시)-2-(4-(2-(3,4-디클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-1-일)부탄산 히드로클로라이드
Figure pct00053
Figure pct00054
단계 1: 디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (0.25 g, 1.248 mmol, 1 당량), 2-(3,4-디클로로페녹시)아세트산 (0.3 g, 1.373 mmol, 1.1 당량) 및 트리에틸 아민 (1.4 mL, 9.986 mmol, 8.0 당량)의 혼합물에 0℃에서 T3P (에틸 아세테이트 중 50 wt%) (1.58 mL, 2.496 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 27℃로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬)에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 사용하여 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-(2-(3,4-디클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.42 g, 84% 수율)를 회백색 검으로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 303.1 [(M+H)-(Boc 기)]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.35 - 1.38 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.90 - 1.93 (m, 2 H), 2.87 (bs, 2 H), 4.03 - 4.04 (m, 3 H), 4.44 (s, 2 H), 6.30 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.76 - 6.79 (m, 1 H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
단계 2: 디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(3,4-디클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.42 g, 1.044 mmol, 1 당량)의 용액에 0℃에서 1,4-디옥산 중 4M 염산 용액 (5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 27℃로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 2-(3,4-디클로로페녹시)-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.38 g, 조 물질)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 303.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.63 - 1.66 (m, 2 H), 1.84 - 1.87 (m, 2 H), 2.94 (bs, 2 H), 3.22 (s, 2 H), 3.89 (bs, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 6.94 - 6.97 (m, 1 H), 7.22 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.62 - 8.70 (m, 2 H), 11.0 (bs 1 H). 조 생성물을 그 자체로 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 디클로로메탄 (10 mL) 중 2-(3,4-디클로로페녹시)-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.2 g, 0.588 mmol, 1 당량)의 용액에 에틸 2-브로모-4-(4-클로로페녹시)부타노에이트 (0.22 g, 0.706 mmol, 1.2 당량) 및 트리에틸 아민 (0.25 mL, 1.766 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (2 x 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬)에 의해 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하고, 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리시켜 표제 화합물 에틸 4-(4-클로로페녹시)-2-(4-(2-(3,4-디클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-1-일)부타노에이트 (0.07 g)를 연갈색 검으로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 543.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.25 - 1.29 (m, 3 H), 1.42 (bs, 2 H), 1.92 (bs, 2 H), 2.06 (bs, 1 H), 2.16 (bs, 1 H), 2.34 (bs, 1 H), 2.69 - 2.89 (m, 3 H), 3.47 (bs, 1 H), 3.88 - 3.96 (m, 2 H), 4.04 (bs, 1 H), 4.18 (bs, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 6.30 (bs, 1 H), 6.76 - 6.81 (m, 3 H), 7.04 (bs, 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 3 H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1 H).
단계 4: 에탄올 (5 mL) 중 에틸 4-(4-클로로페녹시)-2-(4-(2-(3,4-디클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-1-일)부타노에이트 (0.07 g, 0.128 mmol, 1 당량)의 용액에 2 ml의 물 중 수산화나트륨 (0.05 g, 1.287 mmol, 10 당량)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 에탄올을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하고, 1.5M 염산을 사용하여 pH ~ 2 내지 3으로 산성화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르 및 n-펜탄으로 연화처리하여 표제 화합물 4-(4-클로로페녹시)-2-(4-(2-(3,4-디클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-1-일)부탄산 (0.048 g, 72% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 515.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.68 (bs, 2 H), 1.84 (bs, 2 H), 2.20 (bs, 2 H), 2.91 (bs, 2 H), 3.77 (bs, 2 H), 4.03 (bs, 1 H), 4.08 (bs, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 6.92 - 6.97 (m, 3 H), 7.22 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.49 - 7.52 (m, 1 H), 8.14 (bs, 1 H). (2개의 양성자는 물 피크와 병합됨.) 1H NMR-D2O (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.76 - 1.79 (m, 2 H), 1.93 - 1.97 (m, 2 H), 2.24 - 2.32 (m, 2 H), 3.01 - 3.11 (m, 2 H), 3.30 - 3.33 (m, 1 H), 3.38 - 3.42 (m, 1 H), 3.83 (bs, 2 H), 4.08 - 4.12 (m, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 6.95 - 7.00 (m, 3 H), 7.24 (bs, 1 H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
단계 5: 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 4-(4-클로로페녹시)-2-(4-(2-(3,4-디클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-1-일)부탄산 (0.045 g, 0.087 mmol, 1 당량)의 혼합물에 27℃에서 1 M 수성 염산 (2 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 (투명한 용액이 될 때까지) 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 n-펜탄으로 연화처리하고, 건조시켜 표제 화합물 4-(4-클로로페녹시)-2-(4-(2-(3,4-디클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-1-일)부탄산 히드로클로라이드 (0.045 g, 95% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 515.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.81 - 1.83 (m, 2 H), 1.93 (bs, 2 H), 2.26 - 2.27 (m, 1 H), 3.13 (bs, 2 H), 3.50 (bs, 2 H), 3.87 (bs, 1 H), 4.05 (bs, 2 H), 4.10 - 4.14 (m, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 6.93 - 6.97 (m, 3 H), 7.22 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 10.3 (bs, 1 H). (주: 양성자는 물 잔류 피크와 병합됨). 1H NMR-D2O (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76 - 1.81(m, 2 H), 1.93 (bs, 2 H), 2.23 - 2.27 (m, 1 H), 2.36 (bs, 1 H), 3.06 - 3.12 (m, 1 H), 3.15 - 3.21 (m, 1 H), 3.32 - 3.35 (m, 1 H), 3.49 - 3.71 (m, 1 H), 3.82 (bs, 1 H), 3.95 - 3.97 (m, 1 H), 4.02 - 4.10 (m, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 6.90 - 6.95 (m, 3 H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
표 14
Figure pct00055
실시예 54
2-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-1-일)-4-(3,4-디클로로페녹시)부탄산
Figure pct00056
단계 1: N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 3,4-디클로로페놀 (1.0 g, 6.134 mmol, 1 당량)의 용액에 무수 탄산칼륨 (1.69 g, 12.269 mmol, 2.0 당량) 및 에틸 4-브로모부타노에이트 (1.31 mL, 9.202 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 27℃로 냉각되도록 하고, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물 에틸 4-(3,4-디클로로페녹시)부타노에이트 (1.5 g, 89% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 277.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 2.06 - 2.13 (m, 2 H), 2.49 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.12 - 4.17 (m, 2 H), 6.73 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
단계 2: 건조 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 에틸 4-(3,4-디클로로페녹시)부타노에이트 (0.5 g, 1.804 mmol, 1.0 당량)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드 용액 (THF/헵탄/에틸벤젠 중 2.0 M) (1.35 mL, 2.706 mmol, 1.5 당량)을 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 건조 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 사브로민화탄소 (0.89 g, 2.706 mmol, 1.5 당량)의 용액을 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 서서히 27℃로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 7% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물 에틸 2-브로모-4-(3,4-디클로로페녹시)부타노에이트 (0.15 g, 조 물질)를 연갈색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.35 - 2.43 (m, 1 H), 2.49 - 2.58 (m, 1 H), 4.04 - 4.13 (m, 2 H), 4.20 - 4.28 (m, 2 H), 4.50 - 4.53 (m, 1 H), 6.74 (dd, J = 9.2 Hz, 3.2Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
단계 3: N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 에틸 2-브로모-4-(3,4-디클로로페녹시)부타노에이트 (0.28 g, 0.786 mmol, 1.2 당량)의 교반 용액에 2-(4-클로로페녹시)-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.2 g, 0.655 mmol, 1 당량) 및 트리에틸 아민 (0.27 mL, 1.965 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 27℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 물 (30 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬)에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 중 3% 메탄올을 사용하여 정제하여 표제 화합물 에틸 2-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-1-일)-4-(3,4-디클로로페녹시)부타노에이트 (0.18 g, 51% 수율)를 연갈색 검으로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 543.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.37 - 1.44 (m, 3 H), 1.66 (bs, 2 H), 1.95 - 2.06 (m, 2 H), 2.11 - 2.17 (m, 1 H), 2.65 - 2.72 (m, 1 H), 2.83 - 2.84 (m, 1 H), 3.39 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 3.55 (bs, 1 H), 3.98 - 4.14 (m, 4 H), 4.42 (s, 2 H), 6.91 - 6.95 (m, 3 H), 7.19 (d, J = 2.8 Hz, 1 H) 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1 H).
단계 4: 에탄올 (5 mL) 중 에틸 2-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-1-일)-4-(3,4-디클로로페녹시)부타노에이트 (0.17 g, 0.312 mmol, 1 당량)에 2 ml의 물 중 수산화나트륨 (0.12 g, 0.3.125 mmol, 10 당량)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 에탄올을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하고, 1.5 M 염산을 사용하여 pH ~ 2 내지 3으로 산성화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 n-펜탄으로 연화처리하고, 건조시켜 표제 화합물 2-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-1-일)-4-(3,4-디클로로페녹시)부탄산 (0.085 g, 53% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 515.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.41 - 1.50 (m, 2 H), 1.69 (bs, 2 H), 1.94 - 2.05 (m, 2 H), 2.29 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 2.60 (bs, 1 H), 2.77 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 2.85 (d, J = 11.2 Hz, 1 H) 3.38 (bs, 1 H), 3.58 (bs, 1 H), 4.01 - 4.09 (m, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 3 H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 12.0 (bs, 1 H).
표 15
Figure pct00057
실시예 55
N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)-2-(4-(디플루오로메톡시)페녹시)아세트아미드
Figure pct00058
단계 1: DCM (70 mL) 중 1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-아민 히드로클로라이드 (0.5 g, 1.64 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (0.81 mL, 5.74 mmol, 3.5 당량)을 0℃에서 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 화합물 클로로 아세틸 클로라이드 (0.15 mL, 1.96 mmol, 1.2 당량)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질 (TLC, DCM 중 5% MeOH)의 소모 후, 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 빙냉수 (2 x 50 mL), 포화 염화암모늄 용액 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 6% 메탄올을 사용하여 정제하여 2-클로로-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드 (0.15 g, 26.5% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 345.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 - 1.43 (m, 2 H), 1.68 - 1.71 (m, 2 H), 1.82 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 1.96 (t, J = 11.0 Hz, 2 H), 2.38 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.77 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.50 (bs, 1 H), 3.95 - 3.98 (m, 4 H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.07 (d, J = 7.2 Hz, 1 H).
단계 2: 아세토니트릴 (20 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드 (0.15 g, 0.43 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 탄산세슘 (0.35 g, 1.08 mmol, 2.5 당량) 및 화합물 4-(디플루오로메톡시)페놀 (0.08 mL, 0.65 mmol, 1.5 당량)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질 (TLC, DCM 중 5% MeOH)의 소모 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물에 물 (5 mL)을 첨가하고, 15 - 20분 동안 교반하고, 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 수득된 고체를 물 (10 mL), 디에틸 에테르 (3 x 10 mL) 및 n-펜탄 (2 x 10 mL)으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)-2-(4-(디플루오로메톡시)페녹시)아세트아미드 (0.136 g, 66.9% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 469.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 - 1.50 (m, 2 H), 1.65 - 1.68 (m, 2 H), 1.82 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 1.94 (t, J = 11.0 Hz, 2 H), 2.37 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.77 - 2.80 (m, 2 H), 3.59 - 3.60 (m, 1 H), 3.97 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 6.88 (s, 0.25 H), 6.92 - 6.97 (m, 4 H), 7.07 (s, 0.25 H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.25 (s, 0.25 H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1 H).
실시예 56의 화합물을 일반적으로 실시예 55에 대해 상기 기재된 절차에 따라 제조하였다.
표 16
Figure pct00059
실시예 57
2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드
Figure pct00060
단계 1: THF (10.0 mL) 중 tert-부틸 (1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.1 g, 0.27 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 0℃에서 수소화알루미늄리튬 (THF 중 1.0 M) (0.81 g, 0.81 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질 (TLC, 헥산 중 70% EtOAc)의 소모 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (3 mL)에 의해 0℃에서 켄칭하고, 농축시켜 1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)-N-메틸피페리딘-4-아민 (0.08 g, 조 물질)을 연황색 액체로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 283.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 조 물질
단계 2: DCM (10 mL) 중 1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)-N-메틸피페리딘-4-아민 (0.08 g, 0.28 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (0.12 mL, 0.84 mmol, 3.0 당량) 및 화합물 2-(4-클로로페녹시)아세트산 (0.063 g, 0.34 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, T3P (에틸 아세테이트 중 50wt%) (0.42 mL, 0.70 mmol, 2.5 당량)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질 (TLC, DCM 중 5% MeOH)의 소모 후, 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (2 x 10 mL) 및 물 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 3 - 4% 메탄올을 사용하여 정제하였다. 이를 다시 정제용 HPLC (분석 조건: 칼럼: 이너트실 ODS 3V (50mm x 2.1mm x 3mic), 이동상 (A): 물 중 0.1% 암모니아, 이동상 (B): 아세토니트릴 유량: 0.7 mL/분, 화합물 RT: 4.89)에 의해 정제하여 2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드 (0.014 g, 11.0% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 451.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 1.61 - 1.75 (m, 3 H), 1.82 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.89 - 1.96 (m, 2 H), 2.38 - 2.40 (m, 2 H), 2.69 (s, 1 H), 2.81 (s, 2 H), 2.90 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 3.50 - 3.60 (m, 0.5 H), 3.96 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.10 - 4.20 (m, 0.6 H), 4.81 (d, J = 22.4 Hz, 2 H), 6.88 - 6.93 (m, 4 H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 4 H).
표 17
Figure pct00061
실시예 58
4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)-1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-2-카르복실산
Figure pct00062
단계 1: 0℃에서 메탄올 (60 mL) 중 1-(tert-부틸) 2-메틸 4-옥소피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (0.6 g, 2.3 mmol, 1 당량)의 용액에 아세트산암모늄 (1.79 g, 23.3 mmol, 10 당량)을 조금씩 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 유지하였다. 그 후, 소듐 시아노보로히드라이드 (0.57 g, 9.2 mmol, 4 당량) 및 아세트산 (2 방울, 촉매)을 첨가하고, 실온에서 48시간 동안 유지하였다. 출발 물질 (tlc, 헥산 중 50% EtOAc)의 소모 후, 반응 혼합물을 농축시키고, DCM 중 10% 메탄올 (150 mL)로 희석하고, 10% 수성 NaHCO3 용액 (20 mL), 냉수 (20 mL)로 세척하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-(tert-부틸) 2-메틸 4-아미노피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (0.5 g, 조 물질, 99.6% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 259.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 조 물질.
단계 2: 0℃에서 DCM (100.0 mL) 중 1-(tert-부틸) 2-메틸 4-아미노피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (0.5 g, 1.90 mmol, 1 당량)의 용액에 트리에틸아민 (0.66 mL, 4.7 mmol, 2.5 당량) 및 2-(4-클로로페녹시)아세트산 (0.43 g, 2.30 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, T3P (에틸 아세테이트 중 50 wt%) (2.85 mL, 4.70 mmol, 2.5 당량)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 1-(tert-부틸) 2-메틸 4-아미노피페리딘-1,2-디카르복실레이트의 소모 후, 반응 혼합물을 DCM (150 mL)으로 희석하고, 냉수 (50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 10% 수성 NaHCO3 용액 (2 x 50 mL), 물 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 층을 여과하고, 회전증발기에서 농축시켜 1-(tert-부틸) 2-메틸 4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (0.70 g, 조 물질)를 점성 액체로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 327.2 [M+H]+ (탈boc 질량이 관찰됨).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 조 물질.
단계 3: 0℃에서 DCM (7.0 mL) 중 1-(tert-부틸) 2-메틸 4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (0.7 g, 1.6 mmol, 1 당량)의 용액에 디옥산 중 4M HCl (7.0 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 1-(tert-부틸) 2-메틸 4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-1,2-디카르복실레이트의 소모 후, 반응 혼합물을 회전증발기에서 농축시키고, n-펜탄 (2 x 10 mL)으로 세척하여 메틸 4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.55 g, 조 물질, 86.41% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 327.0 [M+H]+, 유리 아민 질량이 관찰됨.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 조 물질.
단계 4: 0℃에서 트리에틸 아민 (0.84 mL, 6.0 mmol, 4.0 당량) 중 메틸 4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.55 g, 1.5 mmol, 1 당량)의 용액에 1-(3-브로모프로폭시)-4-클로로벤젠 (0.45 g, 1.8 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 메틸 4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드의 소모 후, 반응 혼합물을 DCM 중 10% 메탄올 (150 mL)로 희석하고, 냉수 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 층을 여과하고, 회전증발기에서 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 1%에서 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 메틸 4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)-1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-2-카르복실레이트 (0.15 g, 20% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 495.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 - 1.59 (m, 2 H), 1.66 - 1.72 (m, 2 H), 1.79 - 1.96 (m, 2.5 H), 2.02 - 2.20 (m, 1 H), 2.21 - 2.30 (m, 0.5 H), 2.58 - 2.64 (m, 1.5 H), 2.84 - 2.89 (m, 0.5 H), 2.97 - 3.02 (m, 1 H), 3.55 (s, 1 H), 3.58 (s, 2 H), 3.59 - 3.68 (m, 0.5 H), 3.80 - 3.82 (m, 0.5 H), 3.95 - 4.01 (m, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 6.89 - 6.95 (m, 4 H), 7.30 (t, J = 9.4 Hz, 4 H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 0.5 H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 0.5 H).
단계 5: 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 메틸 4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)-1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-2-카르복실레이트 (0.15 g, 0.3 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에, 물 (0.75 mL) 및 수산화리튬 1수화물 (0.05 g, 1.2 mmol, 4 당량)을 실온에서 첨가하고, 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 생성된 수성 층을 2 N HCl 용액을 사용하여 0℃에서 산성화시키고, pH를 5-6으로 유지하고, 수득된 침전물을 여과하고, 냉수 (2x5 mL), 디에틸 에테르 (2x10 mL), 펜탄 (2x10 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)-1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-2-카르복실산 (0.04 g, 27.58% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES) m/z = 481.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 - 1.54 (m, 0.5 H), 1.57 - 1.60 (m, 0.5 H), 1.68 - 1.77 (m, 1.5 H), 1.84 - 1.94 (m, 3 H), 2.65 - 2.71 (m, 1 H), 2.80 (bs, 0.5 H), 2.90 (bs, 0.5 H), 3.02 (bs, 1 H), 3.16 - 3.19 (m, 1 H), 3.53 (s, 1 H), 3.77 - 3.83 (m, 1.5 H), 3.97 (s, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 6.90 - 6.95 (m, 4 H), 7.30 (t, J = 9.0 Hz, 4 H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 0.6 H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 0.4 H).
표 18
Figure pct00063
실시예 59
4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)-1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-2-카르복실산
Figure pct00064
Figure pct00065
단계 1: 메틸 4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)-1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-2-카르복실레이트를 정제용 HPLC (분석 조건: 칼럼: 이너트실 ODS 3V (250mm x 4.6mm x 5mic), 이동상 (A): 물 중 0.1% 암모니아, 이동상 (B): 아세토니트릴, 유량: 1.0 mL/분, 화합물 RT (쌍 -1): 14.108분, 화합물 RT (쌍 -2): 17.987분)에 의해 정제하여 Z14 (쌍 -1) 및 Z15 (쌍 -2)를 수득하였다. Z15를 후속 단계 (메틸 에스테르 가수분해)에 사용하였다.
단계 2: 화합물 6 절차는 실시예 5를 참조한다. 백색 고체로서의 (4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)-1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-2-카르복실산) (0.08 g, 83.33% 수율).
LCMS (ES) m/z = 481.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 1.70 - 1.77 (m, 2 H), 1.86 - 1.95 (m, 3 H), 2.63 - 2.70 (m, 2 H), 2.85 (bs, 1 H), 3.05 - 3.09 (m, 1 H), 3.60 (bs, 1 H), 3.82 - 3.86 (m, 1 H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 6.93 (t, J = 8.2 Hz, 4 H), 7.30 (t, J = 8.8 Hz, 4 H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1 H).
표 19
Figure pct00066
실시예 60: ATF4 세포 기반 검정
ATF4 리포터 검정은 ATF4 발현에 대한 탑시가르긴 유도된 세포 스트레스의 효과를 측정한다. 이 리포터 검정을 위해, CMV 프로모터의 제어 하에, ATF4의 5'-UTR에 융합된 나노루크(NanoLuc)® 루시페라제 유전자를 함유하는 플라스미드로 SH-SY5Y 세포를 형질감염시킴으로써 안정한 세포주를 생성하였다. ATF4 5'-UTR은 리포터 유전자의 세포 스트레스-의존성 번역을 조정하는 2개의 오픈 리딩 프레임을 함유한다. 탑시가르긴에 대한 발광 반응 및 시험 화합물에 의한 이 신호의 억제에 기초하여 리포터 구축물을 안정하게 발현하는 클론을 단리 및 선택하였다. 간략하게, SH-SY5Y-ATF4-나노루크 세포에 탑시가르긴을 14-18시간 동안 챌린지하여 시험 화합물의 존재 또는 부재 하의 스트레스 효과를 결정하였다.
90% DMEM F12 (인비트로젠 # 11320-033), 10% 소 태아 혈청 (깁코 # 10438-026), 5mM 글루타맥스 (깁코 # 35050-061), 5mM HEPES (깁코 # 15630-080), 및 0.5mg/ml 제네티신 (깁코 # 10131-027)으로 이루어진 성장 배지에서 세포를 증식시켰다. 세포로부터 모든 배지를 제거하고, 플레이팅된 세포를 포스페이트 완충 염수로 세척함으로써 검정을 위해 세포를 제조하고, 10% 트리플 익스프레스 용액 (인비트로젠12604-021) 및 90% 효소-무함유 세포 해리 완충제 행크 베이스 (깁코 13150-016)로 구성된 용액을 첨가함으로써 탈착시켰다. 90% 페놀-레드 무함유 DMEM F12 (인비트로젠, 11039), 10% 소 태아 혈청 (깁코 # 10438-026), 5mM 글루타맥스 (깁코 # 35050-061), 5mM HEPES (깁코 # 15630-080), 및 0.5mg/ml 제네티신 (깁코 # 10131-027)으로 구성된 검정 배지를 첨가함으로써 트립신을 비활성화시켰다. 현탁된 세포를 300g에서 5분 동안 스핀 다운시키고, 상청액을 제거하고, 세포 펠릿을 상기와 같이 구성된 따뜻한 배지 (30-37℃) 중에 (1e6개 세포/ml)로 현탁시켰다.
각 웰에 100% DMSO 중 화합물 원액 250 nL를 첨가하고, 이어서 15-20k개 세포/웰을 전달하기 위해 20 마이크로리터/웰 세포 현탁액을 분배함으로써 검정 플레이트를 제조하였다. 세포를 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 1.5μM 또는 1 μM의 탑시가르긴 5μL (최종 농도: 200-300nM)를 세포의 각 웰에 첨가하였다. 세포를 함유하는 검정 플레이트를 37℃에서 14-18시간 동안 인큐베이션하였다.
ATF4 구축물에 의해 생산된 루시페라제의 측정을 하기와 같이 측정하였다. 나노-글로(Nano-Glo) 시약 (나노-글로® 루시페라제 검정 기질, 프로메가(Promega), N113, 나노-글로® 루시페라제 검정 완충제, 프로메가, N112 (나노-글로® 루시페라제 검정 시스템의 일부, N1150)의 분취물을 실온이 되게 하고, 기질 및 완충제를 제조업체의 지침에 따라 혼합하였다. 세포 플레이트를 실온으로 평형화하였다. 25마이크로리터/웰의 혼합된 나노-글로 시약을 검정 웰에 분배하고, 펄스 스핀하여 내용물을 침강시키고, 플레이트를 필름으로 밀봉하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 엔비전(Envision) 플레이트 판독기 상에서 발광을 검출하였다.
실시예 61 - 캡슐 조성물
본 발명을 투여하기 위한 경구 투여 형태는 표준 경질 젤라틴 캡슐 2 피스를 하기 표 2에 제시된 비율의 성분으로 충전함으로써 제조하였다.
표 20
Figure pct00067
실시예 62 - 주사가능한 비경구 조성물
본 발명을 투여하기 위한 주사가능한 형태는 물 중 10 부피% 프로필렌 글리콜 중에서 1.7 중량%의 2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드 (실시예 2의 화합물)를 교반함으로써 제조하였다.
실시예 63 정제 조성물
수크로스, 황산칼슘 2수화물 및 하기 표 4에 제시된 바와 같은 PERK 억제제를 10% 젤라틴 용액과 제시된 비율로 혼합하고 과립화하였다. 습윤 과립을 스크리닝하고, 건조시키고, 전분, 활석 및 스테아르산과 혼합하고, 스크리닝하고, 정제로 압축시켰다.
표 21
Figure pct00068
생물학적 활성
본 발명의 화합물은 상기 검정에서 ATF4 번역에 대한 활성에 대해 시험된다.
실시예 1 및 3 내지 8의 화합물은 일반적으로 상기 ATF4 세포 기반 검정에 따라 시험되었고, 일련의 2회 이상의 실험 실행에서 < 300 nM의 평균 ATF4 경로 억제 활성 (IC50)을 나타내었다.
실시예 1의 화합물은 일반적으로 상기 ATF4 세포 기반 검정에 따라 시험되었고, 일련의 2회 이상의 실험 실행에서 75.86 nM의 평균 ATF4 경로 억제 활성 (IC50)을 나타내었다.
실시예 2의 화합물은 일반적으로 상기 ATF4 세포 기반 검정에 따라 시험되었고, 일련의 2회 이상의 실험 실행에서 < 4000 nM의 평균 ATF4 경로 억제 활성 (IC50)을 나타내었다.
실시예 9 내지 26, 28, 30 내지 38, 41 내지 48, 50 내지 55, 및 57 내지 59의 화합물은 일반적으로 상기 ATF4 세포 기반 검정에 따라 시험되었고, 일련의 2회 이상의 실험 실행에서 < 1,000 nM의 평균 ATF4 경로 억제 활성 (IC50)을 나타내었다.
실시예 27, 29, 39, 40, 49, 및 56의 화합물은 일반적으로 상기 ATF4 세포 기반 검정에 따라 시험되었고, 일련의 2회 이상의 실험 실행에서 > 1,000 nM의 평균 ATF4 경로 억제 활성 (IC50)을 나타내었다.
실시예 11의 화합물은 일반적으로 상기 ATF4 세포 기반 검정에 따라 시험되었고, 일련의 2회 이상의 실험 실행에서 32 nM의 평균 ATF4 경로 억제 활성 (IC50)을 나타내었다.
실시예 17의 화합물은 일반적으로 상기 ATF4 세포 기반 검정에 따라 시험되었고, 일련의 2회 이상의 실험 실행에서 76.8 nM의 평균 ATF4 경로 억제 활성 (IC50)을 나타내었다.
실시예 24의 화합물은 일반적으로 상기 ATF4 세포 기반 검정에 따라 시험되었고, 일련의 2회 이상의 실험 실행에서 200.6 nM의 평균 ATF4 경로 억제 활성 (IC50)을 나타내었다.
실시예 30의 화합물은 일반적으로 상기 ATF4 세포 기반 검정에 따라 시험되었고, 일련의 2회 이상의 실험 실행에서 110.5 nM의 평균 ATF4 경로 억제 활성 (IC50)을 나타내었다.
실시예 37의 화합물은 일반적으로 상기 ATF4 세포 기반 검정에 따라 시험되었고, 일련의 2회 이상의 실험 실행에서 98.7 nM의 평균 ATF4 경로 억제 활성 (IC50)을 나타내었다.
실시예 43의 화합물은 일반적으로 상기 ATF4 세포 기반 검정에 따라 시험되었고, 일련의 2회 이상의 실험 실행에서 58.4 nM의 평균 ATF4 경로 억제 활성 (IC50)을 나타내었다.
실시예 50의 화합물은 일반적으로 상기 ATF4 세포 기반 검정에 따라 시험되었고, 일련의 2회 이상의 실험 실행에서 93.9 nM의 평균 ATF4 경로 억제 활성 (IC50)을 나타내었다.
실시예 57의 화합물은 일반적으로 상기 ATF4 세포 기반 검정에 따라 시험되었고, 일련의 2회 이상의 실험 실행에서 61.2 nM의 평균 ATF4 경로 억제 활성 (IC50)을 나타내었다.
실시예 59의 화합물은 일반적으로 상기 ATF4 세포 기반 검정에 따라 시험되었고, 일련의 2회 이상의 실험 실행에서 172.5 nM의 평균 ATF4 경로 억제 활성 (IC50)을 나타내었다.
참고문헌.
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
본 발명의 바람직한 실시양태가 상기에 예시되어 있으나, 본 발명은 본원에 개시된 정밀한 지침에 제한되지 않으며 하기 청구범위의 범주 내에 포함되는 모든 변형에 대한 권리를 보유하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (35)

  1. 화학식 (III)에 따른 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한 그의 염.
    Figure pct00073

    여기서:
    L2는 결합, -NH-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬렌 또는 치환 또는 비치환된 C1- 6헤테로알킬렌으로부터 선택되거나, 또는 L2는 추가로 B와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    L3은 결합, -NH-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬렌 또는 치환 또는 비치환된 C1- 6헤테로알킬렌으로부터 선택되거나, 또는 L3은 추가로 A와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    L1은 결합, -NH-, -C(R7)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 치환 또는 비치환된 C1-6알킬렌 및 치환 또는 비치환된 C1-6헤테로알킬렌으로부터 선택되고;
    R1은 CH-이거나, 또는 R1은 C-이고 R3 및 R3이 부착되어 있는 질소, 및 임의로 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 플루오로, 클로로, C1- 6알킬, 플루오로에 의해 1 내지 6회 치환된 C1- 6알킬, C1- 4알콕시, 플루오로에 의해 1 내지 6회 치환된 C1- 4알콕시, 옥소, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, -OCH3, -OCH2Ph, -C(O)Ph, -CH3, -CF3, -CN, -S(O)CH3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -C(O)CH3, -CH(CH3)2, -CCH, -CH2CCH, -SO3H, -SO2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)H, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며, 단 Z가 질소 연결된 헤테로아릴인 경우에 R3은 부재하고;
    R2 및 R4는 독립적으로 NR8, O, 또는 S이고;
    R7은 =NR8, =O, 및 =S로부터 선택되고;
    R8은 수소, C1- 6알킬 및 플루오로에 의해 1 내지 6회 치환된 C1- 6알킬로부터 선택되고;
    R9는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, -OH, C1- 3알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-3알킬로부터 선택되고;
    A 및 B는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    z2 및 z4는 독립적으로 0 또는 1이고;
    z5 및 z6은 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
    X는 부재하거나 또는 C1- 2알킬 또는 플루오로에 의해 1 내지 2회 치환된 C1- 2알킬로서 존재하며, 여기서 점선은 X의 알킬 쇄의 임의적인 결합을 나타내고;
    Y는 부재하거나 또는 C1- 2알킬 또는 플루오로에 의해 1 내지 2회 치환된 C1- 2알킬로서 존재하며, 여기서 점선은 Y의 알킬 쇄의 임의적인 결합을 나타내고;
    Z는 질소 또는 질소 연결된 헤테로아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (IV)에 의해 나타내어지는 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한 그의 염.
    Figure pct00074

    여기서:
    L12 및 L13은 독립적으로 -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-O- 및 -O-CH2-CH2-CH2-이고;
    L11은 결합, -CH2- 및 -C(O)-로부터 선택되고;
    R11은 CH-이고 R13은 수소이거나, 또는 R11은 C-이고 R13 및 R13이 부착되어 있는 질소와 함께 옥사졸리딘을 형성하며, 이는 옥소에 의해 임의로 치환되고;
    R15 및 R16은 독립적으로 수소 또는 클로로이고;
    R12 및 R14는 O이고;
    R19는 수소, 플루오로, 클로로, -OH, C1- 3알킬, 및 플루오로, 옥소, 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1- 3알킬로부터 선택되고;
    z12 및 z14는 독립적으로 0 또는 1이고;
    z15 및 z16은 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
    X1은 부재하거나 또는 C1- 2알킬 또는 플루오로에 의해 1 내지 2회 치환된 C1- 2알킬로서 존재하며, 여기서 점선은 X의 알킬 쇄의 임의적인 결합을 나타내고;
    Y1은 부재하거나 또는 C1- 2알킬 또는 플루오로에 의해 1 내지 2회 치환된 C1- 2알킬로서 존재하며, 여기서 점선은 Y의 알킬 쇄의 임의적인 결합을 나타낸다.
  3. 제1항에 있어서,
    2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(2-(4-클로로페녹시)아세틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    8-(2-(4-클로로페녹시)아세틸)-3-(2-(4-클로로페녹시)에틸)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(2-(4-클로로페녹시)아세틸)피페리딘-3-일)아세트아미드;
    N-(2-(4-클로로페녹시)에틸)-1-(3-(4-클로로페녹시)프로파노일)피페리딘-4-카르복스아미드;
    2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로파노일)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(2-(4-클로로페녹시)에틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-클로로페녹시)-N-((1-(2-(4-클로로페녹시)아세틸)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드;
    N-(1-(2-((5-클로로이소티아졸-3-일)옥시)에틸)피페리딘-4-일)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드;
    N-(1-(3-((5-클로로이소티아졸-3-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드;
    2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)-2-히드록시프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    (R)-2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)-2-히드록시프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    (S)-2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)-2-히드록시프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)-2-플루오로프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-클로로페녹시)-N-(2-(3-(4-클로로페녹시)-2-히드록시프로필)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)아세트아미드;
    2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)-2-메톡시프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-클로로페녹시)-N-(2-(3-(4-클로로페녹시)프로필)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)아세트아미드;
    N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)-2-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)아세트아미드;
    2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(3,4-디클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    4-(2-((4-클로로페녹시)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘;
    2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(2-(4-클로로페녹시)아세틸)-3-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(4-클로로페네틸)-1-(2-(4-클로로페녹시)아세틸)피페리딘-4-카르복스아미드;
    2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로파노일)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(4-(4-클로로페닐)부타노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(2-(4-클로로페녹시)아세틸)피페리딘-3-일)아세트아미드;
    2-(4-클로로페녹시)-N-(2-(1-(2-(4-클로로페녹시)아세틸)피페리딘-3-일)에틸)아세트아미드;
    N-((1-(2-(4-클로로페녹시)아세틸)피페리딘-3-일)메틸)-2-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)아세트아미드;
    2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(2-(4-클로로페녹시)아세틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-클로로페녹시)-N-(2-(2-(4-클로로페녹시)아세틸)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)아세트아미드;
    2-(4-클로로페녹시)-N-(1-((1R,2R)-2-(4-클로로페녹시)시클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-클로로페녹시)-N-(1-((1R,2S)-2-(4-클로로페녹시)시클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(1-((1S,2R)-2-(4-클로로벤질)시클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드;
    N-(1-((1R,2R)-2-(4-클로로벤질)시클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(4-클로로페녹시)아세트아미드;
    2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(2-(4-클로로페닐)시클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(4-(4-클로로페닐)부타노일)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(2-(4-클로로페녹시)에틸)-3-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    N,1-비스(2-(4-클로로페녹시)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-(4-클로로페녹시)에틸)-1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-카르복스아미드;
    2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(2-(4-클로로페녹시)에틸)-3-히드록시피페리딘-4-일)아세트아미드;
    6-클로로-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)크로만-2-카르복스아미드;
    N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)-2-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)아세트아미드;
    N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)-2-(3,4-디클로로페녹시)아세트아미드;
    N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)-2-(2,4-디클로로페녹시)아세트아미드;
    2-(4-클로로페녹시)-N-((1R,5S)-8-(3-(4-클로로페녹시)프로필)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)아세트아미드;
    2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(2-(3,4-디클로로페녹시)에틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(1-(2-(4-클로로페녹시)에틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)-2-(3,4-디클로로페녹시)아세트아미드;
    2-(4-클로로페녹시)-N-((1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(2-(4-클로로페녹시)에틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)아세트아미드;
    4-(4-클로로페녹시)-2-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-1-일)부탄산;
    2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)-2-옥소피페리딘-4-일)아세트아미드;
    4-(4-클로로페녹시)-2-(4-(2-(3,4-디클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-1-일)부탄산;
    2-(4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)피페리딘-1-일)-4-(3,4-디클로로페녹시)부탄산;
    N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)-2-(4-(디플루오로메톡시)페녹시)아세트아미드;
    N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)-2-(4-시클로프로필페녹시)아세트아미드;
    2-(4-클로로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드;
    4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)-1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-2-카르복실산; 및
    4-(2-(4-클로로페녹시)아세트아미도)-1-(3-(4-클로로페녹시)프로필)피페리딘-2-카르복실산
    으로부터 선택되는 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한 그의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  5. 암, 전암성 증후군, 알츠하이머병, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 당뇨병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 크로이츠펠트-야콥병, 및 관련 프리온 질환, 진행성 핵상 마비, 근위축성 측삭 경화증, 심근경색, 심혈관 질환, 염증, 섬유증, 간의 만성 및 급성 질환, 폐의 만성 및 급성 질환, 신장의 만성 및 급성 질환, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 인지 장애, 아테롬성동맥경화증, 안구 질환, 기관 이식에서 및 부정맥으로부터 선택되는 질환을 상기 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 치료하는 방법이며, 이러한 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  7. 암, 전암성 증후군, 알츠하이머병, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 당뇨병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 크로이츠펠트-야콥병, 및 관련 프리온 질환, 진행성 핵상 마비, 근위축성 측삭 경화증, 심근경색, 심혈관 질환, 염증, 섬유증, 간의 만성 및 급성 질환, 폐의 만성 및 급성 질환, 신장의 만성 및 급성 질환, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 인지 장애, 아테롬성동맥경화증, 안구 질환, 기관 이식에서 및 부정맥으로부터 선택되는 질환을 상기 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 치료하는 방법이며, 이러한 포유동물에게 치료 유효량의 제3항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  9. 제5항에 있어서, 상기 암이 뇌암 (신경교종), 교모세포종, 성상세포종, 다형성 교모세포종, 바나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레르미트-두크로스병, 유방암, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 선암종, 관 선암종, 선편평상피 암종, 선방 세포 암종, 글루카곤종, 인슐린종, 전립선암, 육종 및 갑상선암으로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 암이 뇌암 (신경교종), 교모세포종, 성상세포종, 다형성 교모세포종, 바나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레르미트-두크로스병, 유방암, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 선암종, 관 선암종, 선편평상피 암종, 선방 세포 암종, 글루카곤종, 인슐린종, 전립선암, 육종 및 갑상선암으로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  12. ATF4 경로의 억제를 필요로 하는 포유동물에서 ATF4 경로를 억제하는 방법이며, 이러한 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  14. 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 암을 치료하는 방법이며, 이러한 포유동물에게 치료 유효량의
    a) 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
    b) 적어도 1종의 항신생물제
    를 투여하는 것을 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 적어도 1종의 항신생물제가 항미세관제, 백금 배위 착물, 알킬화제, 항생제, 토포이소머라제 II 억제제, 항대사물, 토포이소머라제 I 억제제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 억제제, 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제, 면역요법제, 아폽토시스촉진제, 세포 주기 신호전달 억제제, 프로테아솜 억제제, 및 암 대사의 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  16. a) 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
    b) 적어도 1종의 항신생물제
    를 포함하는 제약 조합물.
  17. 제16항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조합물.
  18. 제5항에 있어서, 상기 암이 유방암, 염증성 유방암, 관 암종, 소엽성 암종, 결장암, 췌장암, 인슐린종, 선암종, 관 선암종, 선편평상피 암종, 선방 세포 암종, 글루카곤종, 피부암, 흑색종, 전이성 흑색종, 폐암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 편평 세포 암종, 선암종, 대세포 암종, 뇌암 (신경교종), 교모세포종, 성상세포종, 다형성 교모세포종, 바나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레르미트-두크로스병, 윌름스 종양, 유잉 육종, 횡문근육종, 상의세포종, 수모세포종, 두경부암, 신장암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 선암종, 관 선암종, 선편평상피 암종, 선방 세포 암종, 글루카곤종, 인슐린종, 전립선암, 육종, 골육종, 골의 거대 세포 종양, 갑상선암,
    림프모구성 T 세포 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발상-세포 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 급성 림프모구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역모세포성 대세포 백혈병, 외투 세포 백혈병, 다발성 골수종, 거핵모구성 백혈병, 다발성 골수종, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 적백혈병,
    악성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프모구성 T 세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종,
    신경모세포종, 방광암, 요로상피암, 외음부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신암, 중피종, 식도암, 타액선암, 간세포성암, 위암, 비인두암, 협부암, 구강암, GIST (위장 기질 종양), 신경내분비암 및 고환암으로부터 선택되는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  20. 제약상 허용되는 부형제 및 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물을 제조하는 방법이며, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 부형제와 회합시키는 것을 포함하는 방법.
  21. 제5항에 있어서, 상기 전암성 증후군이 자궁경부 상피내 신생물, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 골수이형성 증후군, 재생불량성 빈혈, 자궁경부 병변, 피부 모반 (전흑색종), 전립선 상피내 (관내) 신생물 (PIN), 관 상피내 암종 (DCIS), 결장 폴립 및 중증 간염 또는 간경변증으로부터 선택되는 것인 방법.
  22. 제14항에 있어서, 적어도 1종의 항신생물제가 파조파닙인 방법.
  23. 안구 질환의 치료를 필요로 하는 인간에서 안구 질환을 치료하는 방법이며, 이러한 인간에게 치료 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 안구 질환이 홍채 피부홍조; 신생혈관 녹내장; 익상편; 혈관화 녹내장 여과포; 결막 유두종; 연령-관련 황반 변성 (AMD), 근시, 선행 포도막염, 외상, 또는 특발성과 연관된 맥락막 신생혈관화; 황반 부종; 당뇨병으로 인한 망막 신생혈관화; 연령-관련 황반 변성 (AMD); 황반 변성 (AMD); 경동맥 질환으로부터의 안구 허혈성 증후군; 안부 또는 망막 동맥 폐쇄; 겸상 적혈구 망막병증; 미숙아 망막병증; 일스병; 및 폰히펠-린다우 증후군으로부터 선택되는 것인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 안구 질환이 연령-관련 황반 변성 (AMD) 및 황반 변성으로부터 선택되는 것인 방법.
  26. 신경변성의 치료를 필요로 하는 인간에서 신경변성을 치료하는 방법이며, 이러한 인간에게 치료 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  27. 이식을 위한 기관의 수송 동안 기관 손상을 예방하는 방법이며, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 수송 동안 기관을 수용하는 용액에 첨가하는 것을 포함하는 방법.
  28. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  29. 암, 전암성 증후군, 알츠하이머병, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 당뇨병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 크로이츠펠트-야콥병, 및 관련 프리온 질환, 진행성 핵상 마비, 근위축성 측삭 경화증, 심근경색, 심혈관 질환, 염증, 섬유증, 간의 만성 및 급성 질환, 폐의 만성 및 급성 질환, 신장의 만성 및 급성 질환, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 인지 장애, 아테롬성동맥경화증, 안구 질환, 기관 이식에서 및 부정맥으로부터 선택되는 질환 상태를 치료하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  30. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 전암성 증후군, 알츠하이머병, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 당뇨병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 크로이츠펠트-야콥병, 및 관련 프리온 질환, 진행성 핵상 마비, 근위축성 측삭 경화증, 심근경색, 심혈관 질환, 염증, 섬유증, 간의 만성 및 급성 질환, 폐의 만성 및 급성 질환, 신장의 만성 및 급성 질환, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 인지 장애, 아테롬성동맥경화증, 안구 질환, 기관 이식에서 및 부정맥으로부터 선택되는 질환 상태를 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  31. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 통합 스트레스 반응 연관 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  32. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, eIF2α의 인산화와 연관된 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  33. 통합 스트레스 반응 연관 질환을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  34. eIF2α의 인산화와 연관된 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  35. 0.5 내지 1,000 mg의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 0.5 내지 1,000 mg의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3529245A4 (en) 2016-10-24 2020-12-23 Yumanity Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND USES OF THE LATEST
AU2018313850B2 (en) 2017-08-09 2022-12-22 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
DK3676297T3 (da) 2017-09-01 2023-08-14 Denali Therapeutics Inc Forbindelser, sammensætninger og fremgangsmåder
CA3083000A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
US11939320B2 (en) 2017-11-02 2024-03-26 Abbvie Inc. Modulators of the integrated stress pathway
JP2021508336A (ja) * 2017-12-13 2021-03-04 プラクシス バイオテック エルエルシー 統合的ストレス応答経路の阻害剤
EP3768660A1 (en) * 2018-03-23 2021-01-27 Denali Therapeutics Inc. Modulators of eukaryotic initiation factor 2
KR20210005593A (ko) 2018-03-23 2021-01-14 유마니티 테라퓨틱스, 인크. 화합물 및 이의 용도
KR102224550B1 (ko) * 2018-04-02 2021-03-09 울산대학교 산학협력단 신규한 에테르 화합물, 및 광 산화환원 촉매를 이용하여 활성화된 알켄 화합물로부터 에테르 화합물을 제조하는 방법
US11166942B2 (en) * 2018-06-05 2021-11-09 Praxis Biotech LLC Inhibitors of integrated stress response pathway
BR112021000332A2 (pt) * 2018-07-09 2021-04-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compostos químicos
TWI832295B (zh) 2018-10-11 2024-02-11 美商嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激路徑之前藥調節劑
SG11202108079RA (en) 2019-01-24 2021-08-30 Yumanity Therapeutics Inc Compounds and uses thereof
US12091392B2 (en) 2019-02-13 2024-09-17 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
CR20210426A (es) 2019-02-13 2021-09-30 Denali Therapeutics Inc Compuestos, composiciones y métodos
KR20220004105A (ko) 2019-04-23 2022-01-11 에보텍 인터내셔널 게엠베하 통합 스트레스 반응 경로의 조절제
CN114008041A (zh) * 2019-04-23 2022-02-01 埃沃特克国际有限责任公司 整合应激反应路径的调节剂
AR118837A1 (es) * 2019-04-30 2021-11-03 Calico Life Sciences Llc Moduladores de la vía integrada del estrés
CN114466654A (zh) * 2019-06-12 2022-05-10 普拉西斯生物技术有限责任公司 整合应激反应通路调节剂
EA202192047A1 (ru) 2019-11-13 2021-12-08 Юманити Терапьютикс, Инк. Соединения и их применение
JP2023511616A (ja) 2020-01-28 2023-03-20 エヴォテック・インターナショナル・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 統合的ストレス応答経路の調節因子
EP4117780A1 (en) 2020-03-11 2023-01-18 Evotec International GmbH Modulators of the integrated stress response pathway
AU2021367147A1 (en) 2020-10-22 2023-06-22 Evotec International Gmbh Modulators of the integrated stress response pathway
WO2022084447A1 (en) 2020-10-22 2022-04-28 Evotec International Gmbh Modulators of the integrated stress response pathway
CA3195293A1 (en) 2020-10-22 2022-04-28 Holly Victoria Atton Modulators of the integrated stress response pathway
EP4387965A2 (en) 2021-08-18 2024-06-26 ChemoCentryx, Inc. Aryl sulfonyl compounds as ccr6 inhibitors
US12018016B2 (en) 2021-08-18 2024-06-25 Amgen Inc. Aryl sulfonyl (hydroxy) piperidines as CCR6 inhibitors

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1353493A (en) 1971-07-09 1974-05-15 Beecham Group Ltd Penicillins
DE3600390A1 (de) 1986-01-09 1987-07-16 Hoechst Ag Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel
ATE124942T1 (de) 1991-06-27 1995-07-15 Synthelabo 2-aminopyrimidin-4-carboxamidderivate, deren herstellung und deren verwendung als heilmittel.
GB9319534D0 (en) 1993-09-22 1993-11-10 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5786360A (en) * 1996-11-19 1998-07-28 Link Technology Incorporated A1 adenosine receptor antagonists
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
US6140349A (en) 1998-02-02 2000-10-31 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
ES2221440T3 (es) * 1998-10-16 2004-12-16 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd Derivados de acido aminofenoxiacetico como neuroprotectores.
EP1031564A1 (en) * 1999-02-26 2000-08-30 Klinge Pharma GmbH Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy
SE9902987D0 (sv) * 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
ATE354655T1 (de) 1999-08-24 2007-03-15 Medarex Inc Humane antikörper gegen ctla-4 und deren verwendungen
ATE374366T1 (de) 2000-04-13 2007-10-15 Asubio Pharma Co Ltd Aminophenoxyacetamid derivate und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
MXPA03005696A (es) 2000-12-21 2003-10-06 Glaxo Group Ltd Pirimidinaminas como moduladores de angiogenesis.
AU2002327534A1 (en) * 2001-08-17 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2003049736A1 (en) 2001-12-11 2003-06-19 Sepracor, Inc. 4-substituted piperidines, and methods of use thereof
MY134200A (en) * 2002-04-12 2007-11-30 Kowa Co Method for treating cancer
JP4409430B2 (ja) 2002-07-03 2010-02-03 小野薬品工業株式会社 免疫賦活組成物
JP4511943B2 (ja) 2002-12-23 2010-07-28 ワイス エルエルシー Ｐｄ−１に対する抗体およびその使用
WO2004072286A1 (ja) 2003-01-23 2004-08-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ヒトｐｄ−１に対し特異性を有する物質
US7550599B2 (en) 2003-02-26 2009-06-23 Ciba Specialty Chemicals Corporation Water compatible sterically hindered alkoxyamines and hydroxy substituted alkoxyamines
CN1902171A (zh) * 2003-11-10 2007-01-24 舍林股份公司 用作ccr－5拮抗剂的苄醚胺化合物
WO2005058885A2 (en) * 2003-12-18 2005-06-30 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives and their use as glycine transporter inhibitors
RU2406760C3 (ru) 2005-05-09 2017-11-28 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами
KR101607288B1 (ko) 2005-07-01 2016-04-05 이. 알. 스퀴부 앤드 선즈, 엘.엘.씨. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날 항체
WO2007143446A1 (en) 2006-05-30 2007-12-13 Bristol-Myers Squibb Company Spiro-condensed heterotricyclic compounds as hiv integrase inhibitors
AU2007294763A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Treating pain, diabetes, and lipid metabolism disorders
CN104945508B (zh) 2007-06-18 2019-02-22 默沙东有限责任公司 针对人程序性死亡受体pd-1的抗体
TW200938203A (en) 2007-12-17 2009-09-16 Intervet Int Bv Anthelmintic agents and their use
JP2011507910A (ja) * 2007-12-21 2011-03-10 ユニバーシティー オブ ロチェスター 真核生物の寿命を変更するための方法
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
EP2346820B1 (en) * 2008-06-11 2013-02-13 Shionogi & Co., Ltd. Oxycarbamoyl compounds and the use thereof
JP2011526925A (ja) * 2008-07-01 2011-10-20 ザカロン ファーマシューティカルズ，インク． ヘパラン硫酸阻害剤
CA2735006A1 (en) 2008-08-25 2010-03-11 Amplimmune, Inc. Pd-1 antagonists and methods of use thereof
EP2342226B1 (en) 2008-09-26 2016-06-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human anti-pd-1, pd-l1, and pd-l2 antibodies and uses thereof
CN101712679B (zh) 2008-10-08 2013-04-10 中国科学院上海药物研究所 一种酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN108997498A (zh) 2008-12-09 2018-12-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途
JP2013028538A (ja) * 2009-11-13 2013-02-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規アミド誘導体
WO2011066342A2 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Amplimmune, Inc. Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
EP3279215B1 (en) 2009-11-24 2020-02-12 MedImmune Limited Targeted binding agents against b7-h1
US20110280877A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Koji Tamada Inhibition of B7-H1/CD80 interaction and uses thereof
US20140155419A1 (en) 2011-07-29 2014-06-05 Erkan Baloglu Compounds and methods
JP6238459B2 (ja) 2011-08-01 2017-11-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１軸結合アンタゴニストとｍｅｋ阻害剤を使用する癌の治療方法
WO2013079174A1 (en) 2011-11-28 2013-06-06 Merck Patent Gmbh Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof
SG10201701171TA (en) * 2012-02-21 2017-04-27 Acraf Use of 1h-indazole-3-carboxamide compounds as glycogen synthase kinase 3 beta inhibitors
SI2817302T1 (sl) * 2012-02-21 2016-03-31 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco - A.C.R.A.F. - S.P.A 1H-indazol-3-karboksamidne spojine kot inhibitorji glikogen sintaza-kinaze-3beta
WO2013170072A2 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Neurop, Inc. Compounds for the treatment of neurological disorders
CN108969763B (zh) 2012-05-15 2023-11-14 百时美施贵宝公司 通过破坏pd-1/pd-l1信号传输的免疫治疗
MX370848B (es) 2012-10-04 2020-01-08 Dana Farber Cancer Inst Inc Anticuerpos monoclonales humanos anti-pd-l1 y métodos de uso.
US20150376198A1 (en) 2013-02-18 2015-12-31 The Scripps Research Institute Modulators of vasopressin receptors with therapeutic potential
JP6806562B2 (ja) * 2013-03-15 2021-01-06 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ｅＩＦ２α経路の調節因子
EP3116877A1 (en) * 2014-03-11 2017-01-18 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Chemical compounds acting as perk inhibitors
WO2016055935A1 (en) * 2014-10-06 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination of lysine-specific demethylase 1 inhibitor and thrombopoietin agonist

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AU2017279029A1 (en) 2018-12-20
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