FR3110582A1 - Biomatériau comprenant au moins une matrice élastomère et un polysaccharide non sulfaté et ses utilisations. - Google Patents
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Abstract
« Biomatériau comprenant au moins une matrice élastomère et un polysaccharide non sulfaté et ses utilisations. » La présente invention concerne un biomatériau comprenant au moins une matrice élastomère et un polysaccharide, et ses utilisations dans le renforcement, la reconstruction et/ou du comblement des défauts tissulaires, de préférence le renforcement, la reconstruction et/ou du comblement des défauts des tissus mous et/ou les tissus épithéliaux, de préférence la réparation de la peau et/ou des muqueuses.
Description
La présente invention concerne un biomatériau et ses utilisations dans le renforcement, la reconstruction et/ou le comblement tissulaires, de préférence le renforcement la reconstruction et/ou du comblement des défauts des tissus mous et/ou les tissus épithéliaux, de préférence la réparation de la peau, de la gencive et/ou des muqueuses.
Art antérieur
La chirurgie parodontale « mucogingivale » répond à des problématiques liées à des déficits des tissus mous gingivo-muqueux induisant une incidence fonctionnelle, esthétique et biologique aussi bien autour des dents naturelles que des implants dentaires. Par exemple, la récession gingivale aboutit à un aspect inesthétique du sourire, peut aussi être la source d’hypersensibilités spontanées et/ou provoquées, favoriser le développement de caries profondes et provoquer une gêne fonctionnelle liée à la présence d’une inflammation parodontale pouvant mettre en péril les tissus de soutien de la dent (parodontaux) permettant l’ancrage de celles-ci dans les bases osseuses maxillaires et mandibulaires.
Cette maladie parodontale se traduit par un déplacement de la gencive marginale et de la jonction d’attache épithélio-conjonctive apicalement à la jonction amélo-cémentaire. Leur étiologie est multifactorielle et liée à plusieurs facteurs de prédisposition (biotype fin, déhiscences osseuses, faible hauteur et épaisseur de tissu kératinisé, malposition dentaire, etc…), des facteurs mécaniques tels qu’un brossage traumatique, des facteurs bactériologiques (présence de plaque et d’inflammation) ou d’autres facteurs tels le traumatisme occlusal, le tabagisme et autres). Les défauts des tissus mous, notamment les tissus mous oraux et dentaires, peuvent résulter de traumatismes ou d’ablations chirurgicales causant fréquemment la perte de la structure anatomique d’origine des tissus mous. De plus, les changements au niveau des tissus mous affectent négativement l’aspect esthétique et donc la satisfaction du patient. En fonction de la taille du défaut, les déformations tissulaires peuvent être corrigées sur le plan esthétique par une augmentation des tissus mous ou par une reconstruction des tissus mous ou par des techniques chirurgicales.
Cette gestion tissulaire peut aussi intégrer d’autres indications telles que les tissus péri-implantaires et les aménagements de crêtes maxillaires. Pour résoudre cette déficience tissulaire, une technique chirurgicale de greffe tissulaire devra être envisagée.
De multiples approches chirurgicales documentées dans la littérature ont été proposées pour obtenir un recouvrement des racines (ou de surfaces implantaires exposées) pour le traitement des récessions gingivales, l’épaississement des tissus en vue d’un biotype épais et l’augmentation de la bande de gencive kératinisée, nécessaires la pérennité de l’environnement parodontal et péri-implantaire à long terme. La plupart de ces techniques, nécessitent un deuxième site opératoire chirurgical palatin, (autogreffe prélevée de la bouche, qui allonge le temps d’intervention et peut être à l’origine de suites opératoires néfastes, avec de nombreux inconvénients (douleur, saignement abondant pendant ou après la chirurgie, morbidité, retard de cicatrisation, nécrose osseuse, paresthésie ou anesthésie permanente du palais ont été signalés. Ces inconvénients sont associés parfois à des limitations anatomiques en présence d’un palais trop fin, inadapté pour fournir une quantité tissulaire suffisante, ou à un refus des soins quand le patient s’oppose à un prélèvement tissulaire prélevé d’un autre site « donneur », douloureux et pouvant être responsable de complications.
La première solution envisagée pour réparer les défauts des tissus mous est de greffer une fraction de tissu conjonctif prélevée ailleurs dans le corps du patient. On parle alors d’autogreffe de tissu conjonctif. L’autogreffe ne produit pas de réaction immunitaire de défense, puisque le tissu provient du patient. Elle aboutit cependant à une mort cellulaire importante dans le tissu transplanté. La capacité du greffon à produire de nouvelles cellules peut compenser cette perte, mais elle dépend notamment de la vascularisation du greffon. Cette dernière est en effet indispensable au tissu en reconstruction : les vaisseaux apportent l’énergie et les nutriments nécessaires à la prolifération cellulaire. Par ailleurs, l’autogreffe suppose deux opérations (prélèvement puis greffe) pouvant occasionner des complications (douleurs, abcès, névralgies). La taille du greffon nécessaire au comblement représente une autre limite importante.
Une autre alternative consiste à utiliser un substitut allogénique.
Un substitut allodermique classiquement utilisé par les praticiens pour reconstruire les tissus mous et/ou combler les défauts des tissus mous est le produit AlloDerm®commercialisé par la société Biohorizons. AlloDerm®est une matrice dermique acellulaire d’origine humaine, obtenue à partir de la peau de cadavres de donneurs humains, ayant subi un traitement physique et chimique impliquant une de-épidérmisation du tissu, qui induit la séparation des fibrilles d'ancrage des hémidesmosomes, des kératinocytes basales en éliminant tout le contenu cellulaire (cellules épithéliales, conjonctives, virales et bactériennes), ce qui implique la suppression de la couche épidermique avec toutes les composantes cellulaires sans endommager les composants de la matrice de tissu conjonctif, dans des conditions qui ne modifient pas les faisceaux de collagène ou d'endommager le complexe de la membrane basale. Ce processus laisse derrière lui un collagène extracellulaire qui fournit la base de la croissance cellulaire suivi par le remodelage tissulaire.
Un autre substitut allogénique classiquement utilisé par les praticiens pour reconstruire les tissus mous et/ou combler les défauts des tissus mous est le produit Mucoderm®, commercialisé par la société Botiss. Mucoderm® est une matrice à base de collagène naturel de type I/III dérivé du derme porcin et d’élastine.
Toutefois, ces produits présentent de nombreux inconvénients. En effet, ces produits ont un coût relativement élevé et nécessitent un suivi post-opératoire très long et une exposition précoce de la matrice peut limiter la vascularisation du greffon entrainant par la suite une diminution du potentiel de recouvrement des récessions. En outre, Mucoderm®subit un processus nécrotique. La cicatrisation et la substitution d’AlloDerm®ou de Mucoderm®par un tissu néoformé sont particulièrement lentes, de l’ordre de 10 semaines. En effet, en raison de sa structure non-vitale, la cicatrisation et la substitution d’AlloDerm®ou de Mucoderm®sont dépendantes des cellules et des vaisseaux sanguins présents dans les tissus avoisinants, ce qui conduit à un ralentissement de l’incorporation, pouvant se traduire par des irrégularités structurelles et fonctionnelles. De plus, leur structure macromoléculaire est différente d'une gencive physiologique, malgré une supposée analogie de leur composition macromoléculaire. En effet, le réseau de collagène hautement dense du substitut allogénique semble limiter la colonisation cellulairein vitroet le remodelage tissulairein vitroetin vivo. En fait, la matrice extracellulaire gingivale est constamment remodelée, afin de résister aux contraintes mécaniques. Cependant, le processus fibrotique observé est dû au remodelage non physiologique de la gencive au niveau du site greffé. De plus, la présence continue de cellules géantes multinucléées à corps étrangers pourrait induire une mauvaise intégration du substitut allogénique et une rougeur clinique persistante. De plus, il a été démontré que Mucoderm® une fois greffée se rétracte lors de la cicatrisation pendant laquelle a lieu un processus de remodelage qui peut entrainer une contraction de la plaie. De plus, il a été démontré que Mucoderm® présente des problèmes d’effritement lorsque l’implant est soumis à des contraintes mécaniques importantes et est à l’origine de réactions inflammatoires fortes. Pour finir, l’origine animale de certains substituts allogéniques peut engendrer parfois un refus pour des convictions religieuses ou philosophiques.
D’autres domaines de la chirurgie sont aussi à la recherche de matériaux biocompatibles qui visent à combler des défauts ou des pertes tissulaires, liés à un traumatisme (brûlure, (arrachement, déchirure), au vieillissement ou des pathologies ; ou qui visent à renforcer des tissus suite à un traumatisme, au vieillissement ou à une pathologie. Par exemple de nombreuses sociétés sont spécialisées dans la conception d’implants utilisés comme renfort en chirurgie gynécologique, urinaire ou viscérale (ou pariétale).Ces matériaux peuvent être conçus pour le traitement des plaies vasculaires, plaies digestives, les éventrations etc. Ces biomatériaux peuvent ainsi être appliqués pour la conception d'implants de renfort pour traitement du prolapsus des organes pelviens et plus particulièrement dans le traitement du prolapsus des organes pelviens de la femme (étage antérieur (urinaire, cystocèle, incontinences d'effort), moyen (génital, colpocèle) et/ou postérieur (digestif rectocèle)), ou la maladie de La Peyronie chez l’homme. Le biomatériau peut être alors décliné sous forme de feuille de renfort extensible, de mèche de membrane ou d’implant de toute forme. Les biomatériaux utilisés avec plus ou moins de succès sont actuellement d'origine xénogénique (comme le Pelvicol®, commercialisé par Bard France SAS) ou synthétique (polypropylène comme le Parietex®, commercialisé par SOFRADIM). Toutefois, le Pelvicol® présente des problèmes d’effritement lorsque l’implant est soumis à des contraintes mécaniques importantes et être à l’origine de réactions inflammatoires fortes.
C’est pourquoi il existe un besoin de fournir un nouveau biomatériau capable de renforcer, reconstruire et/ou combler les défauts tissulaires, qui soit facile à utiliser par les praticiens, et qui possède des propriétés mécaniques adéquates à l’implantation dans des tissus mous en terme d’élasticité et de conservation de volume. Il s’agit également de fournir un biomatériau possédant une bonne biocompatibilité et une dégradation adaptée à la régénération tissulaire. Il s’agit également de fournir un biomatériau qui ne soit pas d’origine animale.
Ainsi, la présente invention a donc pour objet un biomatériau comprenant :
- au moins une matrice élastomère, et
- un polymère saccharidique non sulfaté.
- au moins une matrice élastomère, et
- un polymère saccharidique non sulfaté.
La présente invention a également pour objet l’utilisation dudit biomatériau dans la réparation tissulaire, de préférence la réparation des tissus mous et/ou des tissus épithéliaux, de préférence la réparation de la peau et/ou des muqueuses.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d’un biomatériau.
Description détaillée
La présente invention a donc pour objet un biomatériau comprenant :
- au moins une matrice élastomère, et
- un polymère saccharidique non sulfaté.
- au moins une matrice élastomère, et
- un polymère saccharidique non sulfaté.
L’invention à l’avantage de proposer un biomatériau élastomère biorésorbable/biodégradable poreux favorisant la migration cellulaire et la vascularisation. Le biomatériau selon l’invention offre également une meilleure biointégration tissulaire sans aucun risque de contamination microbienne.
Au sens de la présente invention, on entend par « biomatériau », un support physique sur lequel des fibroblastes peuvent adhérer, migrer et proliférer à la surface et à l’intérieur dudit support physique, ledit support physique étant capable de se résorber ou d’être biodégradable, permettant ainsi sa substitution par le tissu conjonctif nouvellement formé.
Avantageusement, le biomatériau selon l’invention comprend au moins une matrice élastomère et un polysaccharide non sulfaté, dont les propriétés individuelles se combinent et ayant des performances globales fortement améliorées, propriétés qui ne peuvent être observées avec l’au moins une matrice élastomère ou le polysaccharide non sulfaté, utilisé individuellement.
Les inventeurs ont montré de manière surprenante que le biomatériau comprenant au moins une matrice élastomère et un polysaccharide non sulfaté selon l’invention, présente :
- des propriété mécaniques suffisantes pour résister aux contraintes de force exercées par les cellules, mais aussi au processus de régénération dans la zone à réparer et être un support pour le tissu mou dans cette zone,
- une porosité et une interconnectivité permettant la circulation des fibroblastes, des nutriments et autres molécules intervenant dans les régularisations de ces processus, tout en permettant une vascularisation interne du biomatériau de l’invention.
- des propriété mécaniques suffisantes pour résister aux contraintes de force exercées par les cellules, mais aussi au processus de régénération dans la zone à réparer et être un support pour le tissu mou dans cette zone,
- une porosité et une interconnectivité permettant la circulation des fibroblastes, des nutriments et autres molécules intervenant dans les régularisations de ces processus, tout en permettant une vascularisation interne du biomatériau de l’invention.
Avantageusement, les inventeurs ont montré que le biomatériau lorsqu’il est implanté au patient est capable d’activer la synthèse de collagène et la vascularisation, permettant une reconstruction rapide du tissu endommagé.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le polysaccharide non sulfaté peut être attaché par une liaison covalente à la matrice élastomère. Dans un autre mode de réalisation particulier de l’invention, le polysaccharide non sulfaté peut être dispersé dans et à la surface de la matrice élastomère.
Au sens de la présente invention, on entend par « matrice élastomère », une structure constituée d’un seul élastomère ou d’une combinaison de deux ou plusieurs systèmes élastomères, ladite structure étant capable d'inclure le polysaccharide non sulfaté. Avantageusement, l’au moins une matrice élastomère selon la présente invention présente une bonne biodégradabilité, une bonne biocompatibilité et de bonnes propriétés mécaniques.
Au sens de la présente invention, on entend par « élastomère », un ou plusieurs polymères présentant des propriétés « d’élasticité caoutchouteuse », obtenues après réticulation. Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, l’élastomère doit être biocompatible et biodégradable.
Au sens de la présente invention, par matrice élastomère « biocompatible », on entend une matrice élastomère qui est à la fois compatible pour une implantation chez un patient, et compatible pour y inclure le polysaccharide non sulfaté, et qui est adapté à la reconstruction du tissu mou une fois que le biomatériau est implanté chez un patient, humain ou animal.
Au sens de la présente invention, par « compatible pour une implantation chez un patient », on entend une matrice élastomère qui présente un rapport bénéfice/risque favorable du point de vue thérapeutique lorsqu’elle est implantée, par exemple au sens de la Directive 2001/83/CE.
Au sens de la présente invention, par « compatible pour y inclure le polysaccharide non sulfaté », une matrice élastomère qui permet l’incorporation du polysaccharide non sulfaté, sans dégradation ou peu de l'activité dudit polysaccharide non sulfaté dans la matrice élastomère.
Au sens de la présente invention, par matrice élastomère « biodégradable », on entend une matrice élastomère qui est biorésorbable et/ou biodégradable et/ou bioabsorbable, avec un but commun de disparition progressive, avec un ou des mécanismes différents ou complémentaires de dégradation, solubilisation ou d'absorption de la matrice élastomère chez le patient, humain ou animal, chez lequel le matériau a été implanté.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, l’au moins une matrice élastomère selon l’invention comprend un élastomère à base de poly(ester-urée-uréthane).
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau selon l’invention comprend un élastomère à base de poly(ester-urée-uréthane), l’ester étant choisi parmi des oligomères de caprolactone (PCL), des oligomères d’acide lactique (PLA), des oligomères d’acide glycolique (PGA), des oligomères d’hydroxybutyrate (PHB), des oligomères d’hydroxyvalerate (PVB), des oligomères de dioxanone (PDO), des oligomères de poly(éthylène adipate) (PEA), des oligomères de poly(butylène adipate) (PBA) ou des combinaisons de ceux-ci.
Dans un mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(acide lactique-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(acide glycolique-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(hydroxyvalerate-urée-uréthane).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(hydroxybutyrate-urée-uréthane).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(dioxanone-urée-uréthane).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(éthylène adipate-urée-uréthane).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(butylène adipate-urée-uréthane).
Dans un mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) et de poly(acide lactique-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) et de poly(acide glycolique-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) et de poly(hydroxyvalerate-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) et de poly(hydroxybutyrate-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) et de poly(dioxanone-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) et de poly(éthylène adipate-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) et de poly(butylène adipate-urée-uréthane).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(acide lactique-urée-uréthane) et de poly(acide glycolique-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(acide lactique-urée-uréthane) et de poly(hydroxyvalerate-urée-uréthane).Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(acide lactique-urée-uréthane) et de poly(hydroxybutyrate-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(acide lactique-urée-uréthane) et de poly(dioxanone-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(acide lactique-urée-uréthane) et de poly(éthylène adipate-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(acide lactique-urée-uréthane) et de poly(butylène adipate-urée-uréthane).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(acide glycolique-urée-uréthane) et de poly(hydroxyvalerate-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(acide glycolique-urée-uréthane) et de poly(hydroxybutyrate-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(acide glycolique-urée-uréthane) et de poly(dioxanone-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(acide glycolique-urée-uréthane) et de poly(éthylène adipate-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(acide glycolique-urée-uréthane) et de poly(butylène adipate-urée-uréthane).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(hydroxyvalerate-urée-uréthane) et de poly(hydroxybutyrate-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(hydroxyvalerate-urée-uréthane) et de poly(dioxanone-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(hydroxyvalerate-urée-uréthane) et de poly(éthylène adipate-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(hydroxyvalerate-urée-uréthane) et de poly(butylène adipate-urée-uréthane).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(hydroxybutyrate-urée-uréthane) et de poly(dioxanone-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(hydroxybutyrate-urée-uréthane) et de poly(éthylène adipate-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(hydroxybutyrate-urée-uréthane) et de poly(butylène adipate-urée-uréthane).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(dioxanone-urée-uréthane) et de poly(éthylène adipate-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(dioxanone-urée-uréthane) et de poly(butylène adipate-urée-uréthane).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(éthylène adipate-urée-uréthane) et de poly(butylène adipate-urée-uréthane).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane), de poly(acide lactique-urée-uréthane) et de poly(acide glycolique-urée-uréthane).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane), de poly(acide lactique-urée-uréthane), de poly(acide glycolique-urée-uréthane) et de poly(hydroxyvalerate-urée-uréthane).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane), de poly(acide lactique-urée-uréthane), de poly(acide glycolique-urée-uréthane) et de poly(hydroxybutyrate-urée-uréthane).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane), de poly(acide lactique-urée-uréthane), de poly(acide glycolique-urée-uréthane), de poly(hydroxyvalerate-urée-uréthane) et de poly(hydroxybutyrate-urée-uréthane). Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane), de poly(acide lactique-urée-uréthane), de poly(acide glycolique-urée-uréthane), de poly(hydroxyvalerate-urée-uréthane), de poly(hydroxybutyrate-urée-uréthane) et de poly(dioxanone-urée-uréthane).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane), de poly(acide lactique-urée-uréthane), de poly(acide glycolique-urée-uréthane), de poly(hydroxyvalerate-urée-uréthane), de poly(hydroxybutyrate-urée-uréthane), de poly(dioxanone-urée-uréthane) et de poly(éthylène adipate-urée uréthane).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane), de poly(acide lactique-urée-uréthane), de poly(acide glycolique-urée-uréthane), de poly(hydroxyvalerate-urée-uréthane), de poly(hydroxybutyrate-urée-uréthane), de poly(dioxanone-urée-uréthane), de poly(éthylène adipate-urée-uréthane) et de poly(butylène adipate-urée-uréthane).
Ces élastomères permettent en effet la mise en œuvre de la présente invention et présentent en outre les avantages d'être cytocompatibles, de permettre la restauration des contraintes physiologiques du tissu déficient, d'éviter une ré-opération après la restauration et de permettre une reconstruction correcte du tissu déficient. De manière particulièrement avantageuse, l’au moins une matrice élastomère du biomatériau poreux est une matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane). Cette matrice comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane), présente l’avantage d’avoir un caractère élastomère, lui conférant de la souplesse et une structure poreuse interconnectée adaptées à la reconstruction tissulaire.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le polysaccharide non sulfaté peut-être choisi parmi le groupe comprenant les carraghénanes, les alginates, le xanthane, le chitosan, la chitine, l'acide hyaluronique, le glycogène, la cellulose et ses dérivés, les pectines, l'amidon et ses dérivés, les dextrans et les xylanes, ou un mélange de ceux-ci. Avantageusement, le polysaccharide non sulfaté peut donc être constitué d'un seul polysaccharide ou d'un mélange de polysaccharides non sulfatés.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, le polysaccharide non sulfaté selon l’invention est l’acide hyaluronique.
Au sens de la présente invention, on entend par « acide hyaluronique », l'acide hyaluronique, réticulé ou non réticulé, seul ou en mélange ; éventuellement modifié chimiquement par substitution, seul ou en mélange ; et/ou éventuellement sous forme de l'un de ses sels, seul ou en mélange.
Avantageusement, l’acide hyaluronique est un acide hyaluronique de haut poids moléculaire. Au sens de la présente invention, on entend par « acide hyaluronique de haut poids moléculaire », un acide hyaluronique ayant un poids moléculaire supérieur ou égal à 1000 kDa. Au contraire, on entend par « acide hyaluronique de bas poids moléculaire », un acide hyaluronique ayant un poids moléculaire inférieur à 1000 kDa.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, l’acide hyaluronique a un poids moléculaire supérieur ou égal à 1000 kDa, avantageusement supérieur ou égal à 10 000 kDa, avantageusement supérieur ou égal à 100 000 kDa, avantageusement supérieur ou égal à 1 000 000 kDa, avantageusement supérieur ou égal à 1 500 000 kDa, avantageusement supérieur ou égal à 2 000 000 kDa. Avantageusement, l’acide hyaluronique selon l’invention a un poids moléculaire de 1 500 000 kDa.
Dans un mode de réalisation avantageux de l’invention, le biomatériau selon l’invention comprend :
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(ester-urée-uréthane), l’ester étant choisi parmi des oligomères de caprolactone (PCL), des oligomères d’acide lactique (PLA), des oligomères d’acide glycolique (PGA), des oligomères de hydroxybutyrate (PHB), des oligomères d’hydroxyvalerate (PVB), des oligomères de dioxanone (PDO), des oligomères de poly(éthylène adipate) (PEA), des oligomères de poly(butylène adipate) (PBA) ou des combinaisons de ceux-ci, et
- un polysaccharide non sulfaté.
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(ester-urée-uréthane), l’ester étant choisi parmi des oligomères de caprolactone (PCL), des oligomères d’acide lactique (PLA), des oligomères d’acide glycolique (PGA), des oligomères de hydroxybutyrate (PHB), des oligomères d’hydroxyvalerate (PVB), des oligomères de dioxanone (PDO), des oligomères de poly(éthylène adipate) (PEA), des oligomères de poly(butylène adipate) (PBA) ou des combinaisons de ceux-ci, et
- un polysaccharide non sulfaté.
Dans un premier mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau poreux selon l’invention comprend :
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
Dans un second mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau poreux selon l’invention comprend :
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(acide lactique-urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(acide lactique-urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
Dans un troisième mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau poreux selon l’invention comprend :
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(acide glycolique-urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(acide glycolique-urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
Dans un quatrième mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau poreux selon l’invention comprend :
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) et de poly(acide lactique-urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) et de poly(acide lactique-urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
Dans un cinquième mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau poreux selon l’invention comprend :
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) et de poly(acide glycolique-urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) et de poly(acide glycolique-urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
Dans un sixième mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau poreux selon l’invention comprend :
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(acide lactique-urée-uréthane) et de poly(acide glycolique-urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(acide lactique-urée-uréthane) et de poly(acide glycolique-urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
Dans un septième mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau poreux selon l’invention comprend :
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane), de poly(acide lactique-urée-uréthane) et de poly(acide glycolique-urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
- un polysaccharide non sulfaté.
Dans un huitième mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau poreux selon l’invention comprend :
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(hydroxybutyrate-urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(hydroxybutyrate-urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
Dans un neuvième mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau poreux selon l’invention comprend :
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(hydroxyvalerate-urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(hydroxyvalerate-urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
Dans un dixième mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau poreux selon l’invention comprend :
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(dioxanone -urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(dioxanone -urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
Dans un onzième mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau poreux selon l’invention comprend :
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(éthylène adipate-urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(éthylène adipate-urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
Dans un douzième mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau poreux selon l’invention comprend :
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(butylène adipate-urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(butylène adipate-urée-uréthane), et
- un polysaccharide non sulfaté.
Avantageusement, selon l’un des modes de réalisation susmentionnés (mode de réalisation 1 à 12), le polysaccharide non sulfaté peut être de l’acide hyaluronique. Avantageusement, l’acide hyaluronique est un acide hyaluronique de haut poids moléculaire.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, le biomatériau poreux selon l’invention comprend :
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane), et
- de l’acide hyaluronique.
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane), et
- de l’acide hyaluronique.
Avantageusement, le biomatériau poreux comprend :
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane), et
- de l’acide hyaluronique de haut poids moléculaire.
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane), et
- de l’acide hyaluronique de haut poids moléculaire.
Avantageusement, le biomatériau poreux est constitué uniquement :
- d’au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane), et
- de l’acide hyaluronique de haut poids moléculaire.
- d’au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane), et
- de l’acide hyaluronique de haut poids moléculaire.
Dans un mode de réalisation avantageux de l’invention, le biomatériau selon l’invention contient :
- au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(ester-urée-uréthane), l’ester étant choisi parmi des oligomères de caprolactone (PCL), des oligomères d’acide lactique (PLA), des oligomères d’acide glycolique (PGA), des oligomères de hydroxybutyrate (PHB), des oligomères d’ hydroxyvalerate (PVB), des oligomères de dioxanone (PDO), des oligomères de poly(éthylène adipate) (PEA), des oligomères de poly(butylène adipate) (PBA) ou des combinaisons de ceux-ci, et
- un polysaccharide non sulfaté.
- un polysaccharide non sulfaté.
Avantageusement, le biomatériau poreux contient :
- d’au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane), et
- de l’acide hyaluronique de haut poids moléculaire.
- d’au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane), et
- de l’acide hyaluronique de haut poids moléculaire.
Avantageusement, les inventeurs ont mis en évidence que la combinaison spécifique d’acide hyaluronique, en particulier d’acide hyaluronique de haut poids moléculaire, et d’au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane), permet une augmentation la migration cellulaire, mais également une meilleure vascularisation et une meilleure reconstruction tissulaire à l’intérieur et en périphérie du biomatériau poreux par rapport à l’utilisation de la matrice élastomère poreuse comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) seule. En effet, l’ajout d’acide hyaluronique entraine une augmentation de la synthèse de collagène, permettant ainsi d’obtenir un tissu plus structuré.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau présente une taille de pores multi-échelles comprise entre 50 µm et 2000 µm. Au sens de la présente invention, les termes « taille de pores » et « diamètre de pores » peuvent être utilisés de manière interchangeable. Avantageusement, le biomatériau présente une taille de pores multi-échelles comprise entre 50 µm et 1200 µm. Avantageusement, la taille de pores moyenne est comprise entre 500µm et 700µm.
Avantageusement, ledit biomatériau présente une taille de pores multi-échelle comprise entre 500 µm et 2000 µm.
Dans un mode de réalisation avantageux de l’invention, le biomatériau présente une porosité totale supérieure ou égale à 60 %. Au sens de la présente invention, on entend par « porosité totale », le rapport du volume des espaces vides de matière sur le volume global du biomatériau.
Avantageusement, la porosité totale du biomatériau poreux est supérieure à 60%, avantageusement supérieure à 61%, avantageusement supérieure à 62%, avantageusement supérieure à 63%, avantageusement supérieure à 64%, avantageusement supérieure à 65%, avantageusement supérieure à 66%, avantageusement supérieure à 67%, avantageusement supérieure à 68%, avantageusement supérieure à 69%, avantageusement supérieure à 70%, avantageusement supérieure à 71%, avantageusement supérieure à 72%, avantageusement supérieure à 73%, avantageusement supérieure à 74%, avantageusement supérieure à 75%, avantageusement supérieure à 76%, avantageusement supérieure à 77%, avantageusement supérieure à 78%, avantageusement supérieure à 79%, avantageusement supérieure à 80%, avantageusement supérieure à 81%, avantageusement supérieure à 82%, avantageusement supérieure à 83%, avantageusement supérieure à 84%, avantageusement supérieure à 85%, avantageusement supérieure à 86%, avantageusement supérieure à 87%, avantageusement supérieure à 88%, avantageusement supérieure à 89%, avantageusement supérieure à 90%, avantageusement supérieure à 91%, avantageusement supérieure à 92%, avantageusement supérieure à 93%, avantageusement supérieure à 94%, avantageusement supérieure à 95%, avantageusement supérieure à 96%, avantageusement supérieure à 97%, avantageusement supérieure à 98%, avantageusement supérieure à 99%. Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, le biomatériau présente une porosité totale supérieure à 80 %.
Avantageusement, la porosité totale du biomatériau est comprise entre 60 % et 95 %, avantageusement entre 61 % et 89 %, avantageusement entre 62 % et 88 %, avantageusement entre 63 % et 87 %, avantageusement entre 64 % et 86 %, avantageusement entre 65 % et 85 %, avantageusement entre 66 % et 84 %, avantageusement entre 67 % et 83 %, avantageusement entre 68 % et 82 %, avantageusement entre 69 % et 81 %, avantageusement entre 70 % et 80 %. Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, le biomatériau poreux présente une porosité totale comprise entre 70 % et 95 %.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau présente une interconnectivité entre les pores comprise entre 60% et 100%. Avantageusement, l’interconnectivité entre les pores est comprise entre 65% et 100%, avantageusement entre 70% et 100%, avantageusement entre 75% et 100%, avantageusement entre 80% et 100%, avantageusement entre 85% et 100%, avantageusement entre 90% et 100%, avantageusement entre 91% et 100%, avantageusement entre 92% et 100%, avantageusement entre 93% et 100%, avantageusement entre 94% et 100%, avantageusement entre 95% et 100%, avantageusement entre 96% et 100%, avantageusement entre 97% et 100%, avantageusement entre 98% et 100%, avantageusement entre 99% et 100%. Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, l’interconnectivité entre les pores est supérieure à 65%, avantageusement supérieure à 70%, avantageusement supérieure à 75%, avantageusement supérieure à 80%, avantageusement supérieure à 85%, avantageusement supérieure à 90%, avantageusement supérieure à 91%, avantageusement supérieure à 92%, avantageusement supérieure à 93%, avantageusement supérieure à 94%, avantageusement supérieure à 95%, avantageusement supérieure à 96%, avantageusement supérieure à 97%, avantageusement supérieure à 98%, avantageusement supérieure à 99%. Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, le biomatériau présente une interconnectivité entre les pores de 100%.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, le biomatériau selon l’invention présente une taille de pores comprise entre 50µm et 2000 µm, une porosité totale supérieure ou égale à 60 % et une interconnectivité entre les pores comprise entre 60% et 100%.
Avantageusement, le biomatériau selon l’invention présente une taille de pores moyenne comprise entre 50µm et 1200 µm, une porosité totale comprise entre 60 % et 95 % et une interconnectivité entre les pores comprise entre 60% et 100%.
Avantageusement, le biomatériau selon l’invention présente une taille de pores moyenne comprise entre 500 µm et 700 µm, une porosité totale comprise entre 70 % et 95 % et une interconnectivité entre les pores de 100%.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, le biomatériau poreux comprenant au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) et de l’acide hyaluronique, présente une taille de pores comprise entre 500 µm et 2000 µm, une porosité totale comprise entre 60 % et 95 % et une interconnectivité entre les pores comprise entre 60% et 100%.
Avantageusement, le biomatériau comprenant au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) et de l’acide hyaluronique, présente une taille de pores moyenne comprise entre 500 µm et 700 µm, une porosité totale comprise entre 70 % et 95 % et une interconnectivité entre les pores de 100%. La porosité du matériau, la taille des pores et leur interconnexion ont une influence majeure sur la capacité du biomatériau à se vasculariser et se résorber progressivement.
Ainsi, de par sa porosité totale comprise entre 60 % et 95 % et sa taille de pores comprise entre 500 µm et 2000 µm et son interconnectivité entre les pores de 100%, le biomatériau comprenant au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) et de l’acide hyaluronique est particulièrement adapté à l’adhérence et la migration des cellules du tissu conjonctif et des vaisseaux sanguins. En effet, le réseau poreux interconnecté permet de guider l‘attachement et la croissance des cellules, et donc la croissance du tissu conjonctif néoformé. De plus, la présence d’acide hyaluronique stimule l’angiogenèse, permettant ainsi d’améliorer la revascularisation et l’intégration du biomatériau. En même temps, les fibroblastes adhèrent et prolifèrent à l’intérieur et en périphérie du biomatériau. La résorption du biomatériau et la production simultanée de collagène par les fibroblastes présents à l’intérieur et en périphérie du biomatériau, conduisent à sa substitution complète par le tissu conjonctif nouvellement formé après quelques mois. Ainsi, le biomatériau comprenant au moins une matrice élastomère comprenant un élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) et de l’acide hyaluronique favorise la revascularisation, l'intégration rapide des tissus mous et offre une alternative sûre au tissu conjonctif autologue.
La taille du biomatériau selon l’invention est dépendante de la taille et de l’épaisseur du défaut tissulaire. Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau présente une taille comprise entre 5 mm et 20 cm et une épaisseur comprise entre 100 µm et 4 cm.
Avantageusement, la taille du biomatériau est comprise entre 5 mm et 20 cm, avantageusement entre 10 mm et 20 cm, avantageusement entre 50 mm et 20 cm, avantageusement entre 100 mm et 20 cm, avantageusement entre 500 mm et 20 cm, avantageusement entre 1 cm et 20 cm, avantageusement entre 2 cm et 20cm, avantageusement entre 3 cm et 20 cm, avantageusement entre 4 cm et 20 cm, avantageusement entre 5 cm et 20 cm, avantageusement entre 6 cm et 20 cm, avantageusement entre 7 cm et 20 cm, avantageusement entre 8 cm et 20 cm, avantageusement entre 9 cm et 20 cm, avantageusement entre 10 cm et 20 cm, avantageusement entre 11 cm et 20 cm, avantageusement entre 12 cm et 20 cm, avantageusement entre 13 cm et 20 cm, avantageusement entre 14 cm et 20 cm, avantageusement entre 15 cm et 20 cm.
Avantageusement, l’épaisseur du biomatériau est comprise entre 100 µm et 4 cm, avantageusement entre 200 µm et 4 cm, avantageusement entre 500 µm et 4 cm, avantageusement entre 1 mm et 4 cm, avantageusement entre 2 mm et 4 cm, avantageusement entre 3 mm et 4 cm, avantageusement entre 4 mm et 4 cm, avantageusement entre 5 mm et 4 cm, avantageusement entre 6 mm et 4 cm, avantageusement entre 7 mm et 4 cm, avantageusement entre 8 mm et 4 cm, avantageusement entre 9 mm et 4 cm, avantageusement entre 1 cm et 4 cm, avantageusement entre 1 cm et 3 cm.
Dans un mode de réalisation particulier avantageux, l’épaisseur du biomatériau est comprise entre 1 et 3 mm, lorsque le biomatériau selon l’invention est utilisé dans le renforcement, la reconstruction et/ou du comblement des défauts tissulaires des muqueuses, et en particulier de la gencive.
Dans un mode de réalisation particulier avantageux, la surface du biomatériau est d’au moins 25 mm². Avantageusement, le biomatériau présente une surface d’au moins 50 mm², avantageusement au moins 100 mm², avantageusement au moins 150 mm², avantageusement au moins 200 mm², avantageusement au moins 250 mm², avantageusement au moins 300 mm², avantageusement au moins 350 mm², avantageusement au moins 400 mm², avantageusement au moins 450 mm², avantageusement au moins 500 mm², avantageusement au moins 550 mm², avantageusement au moins 600 mm², avantageusement au moins 650 mm², avantageusement au moins 700 mm², avantageusement au moins 750 mm², avantageusement au moins 800 mm², avantageusement au moins 850 mm², avantageusement au moins 900 mm², avantageusement au moins 950 mm², avantageusement au moins 1000 mm², avantageusement au moins 15 cm², avantageusement au moins 20 cm², avantageusement au moins 25 cm², avantageusement au moins 30 cm², avantageusement au moins 35 cm², avantageusement au moins 40 cm², avantageusement au moins 45 cm², avantageusement au moins 50 cm², avantageusement au moins 55 cm², avantageusement au moins 60 cm², avantageusement au moins 65 cm²,avantageusement au moins 70 cm², avantageusement au moins 75 cm², avantageusement au moins 80 cm², avantageusement au moins 85 cm², avantageusement au moins 90 cm², avantageusement au moins 95 cm², avantageusement au moins 100 cm², avantageusement au moins 150 cm², avantageusement au moins 200 cm², avantageusement au moins 250 cm², avantageusement au moins 300 cm², avantageusement au moins 350 cm², avantageusement au moins 400 cm². Dans un mode de réalisation avantageux, le biomatériau présente un volume compris entre 25 mm² et 400 cm².
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau présente un volume d’au moins 1 mm3. Avantageusement, le biomatériau présente un volume d’au moins 2 mm3, avantageusement au moins 3 mm3, avantageusement au moins 4 mm3, avantageusement au moins 5 mm3, avantageusement au moins 6 mm3, avantageusement au moins 7 mm3, avantageusement au moins 8 mm3, avantageusement au moins 9 mm3, avantageusement au moins 10 mm3, avantageusement au moins 20 mm3, avantageusement au moins 30 mm3, avantageusement au moins 40 mm3, avantageusement au moins 50 cm3, avantageusement au moins 60 mm3, avantageusement au moins 70 mm3, avantageusement au moins 80 mm3, avantageusement au moins 90 mm3, avantageusement au moins 100 mm3, avantageusement au moins 150 mm3, avantageusement au moins 200 mm3, avantageusement au moins 250 mm3, avantageusement au moins 300 mm3, avantageusement au moins 350 mm3, avantageusement au moins 400 mm3, avantageusement au moins 450 mm3, avantageusement au moins 500 mm3, avantageusement au moins 550 mm3, avantageusement au moins 600 mm3, avantageusement au moins 650 mm3, avantageusement au moins 700 mm3, avantageusement au moins 750 mm3, avantageusement au moins 800 mm3, avantageusement au moins 850 mm3, avantageusement au moins 900 mm3, avantageusement au moins 950 mm3, avantageusement au moins 1 cm3, avantageusement au moins 1,5 cm3, avantageusement au moins 2 cm3, avantageusement au moins 2,5 cm3, avantageusement au moins 3 cm3, avantageusement au moins 3,5 cm3, avantageusement au moins 4 cm3, avantageusement au moins 4,5 cm3, avantageusement au moins 5 cm3, avantageusement au moins 5,5 cm3, avantageusement au moins 6 cm3, avantageusement au moins 6,5 cm3, avantageusement au moins 7 cm3, avantageusement au moins 7,5 cm3, avantageusement au moins 8 cm3, avantageusement au moins 8,5 cm3, avantageusement au moins 9 cm3, avantageusement au moins 9,5 cm3, avantageusement au moins 10 cm3. Dans un mode de réalisation avantageux, le biomatériau présente un volume compris entre 1 mm3et 10 cm3.
Dans un mode de réalisation avantageux de l’invention, le biomatériau selon l’invention peut se présenter sous la forme d’une éponge, d’un film, d’une membrane, de granules, de monolithes ou d’un pansement.
Un autre aspect de l’invention concerne le biomatériau selon l’invention pour son utilisation dans le renforcement, la reconstruction et/ou du comblement des défauts tissulaires. Au sens de la présente invention, on entend par « renforcement des défauts tissulaires », l’augmentation de la densité tissulaire par induction de la synthèse de collagène et/ou dépôt de collagène, du fait de la biocompatibilité du biomatériau, et notamment grâce à la présence de l’acide hyaluronique.
Au sens de la présente invention, on entend par « reconstruction des défauts tissulaires », la réparation des défauts tissulaires par induction de la synthèse de collagène et/ou dépôt de collagène, du fait de la biocompatibilité du biomatériau, et notamment grâce à la présence de l’acide hyaluronique.
Au sens de la présente invention, on entend par « comblement des défauts tissulaires », le remplissage des défauts tissulaires par induction de la synthèse de collagène et/ou dépôt de collagène, du fait de la biocompatibilité du biomatériau, et notamment grâce à la présence de l’acide hyaluronique.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le renforcement, la reconstruction et/ou le comblement tissulaire est supérieur ou égal à 5% en volume du volume du défaut tissulaire à renforcer, reconstruire et/ou combler. Avantageusement, le renforcement, la reconstruction et/ou le comblement tissulaire est supérieur ou égal à 6% en volume du volume de tissu à reconstruire et/ou combler, avantageusement supérieur ou égal à 7%, avantageusement supérieur ou égal à 8%, avantageusement supérieur ou égal à 9%, avantageusement supérieur ou égal à 10%, avantageusement supérieur ou égal à 11%, avantageusement supérieur ou égal à 12%, avantageusement supérieur ou égal à 13%, avantageusement supérieur ou égal à 14%, avantageusement supérieur ou égal à 15%, avantageusement supérieur ou égal à 16%, avantageusement supérieur ou égal à 17%, avantageusement supérieur ou égal à 18%, avantageusement supérieur ou égal à 19%, avantageusement supérieur ou égal à 20%, avantageusement supérieur ou égal à 21%, avantageusement supérieur ou égal à 22%, avantageusement supérieur ou égal à 23%, avantageusement supérieur ou égal à 24%, avantageusement supérieur ou égal à 25%, avantageusement supérieur ou égal à 26%, avantageusement supérieur ou égal à 27%, avantageusement supérieur ou égal à 28%, avantageusement supérieur ou égal à 29%, avantageusement supérieur ou égal à 30%, avantageusement supérieur ou égal à 31%, avantageusement supérieur ou égal à 32%, avantageusement supérieur ou égal à 33%, avantageusement supérieur ou égal à 34%, avantageusement supérieur ou égal à 35%, avantageusement supérieur ou égal à 36%, avantageusement supérieur ou égal à 37%, avantageusement supérieur ou égal à 38%, avantageusement supérieur ou égal à 39%, avantageusement supérieur ou égal à 40%, avantageusement supérieur ou égal à 41%, avantageusement supérieur ou égal à 42%, avantageusement supérieur ou égal à 43%, avantageusement supérieur ou égal à 44%, avantageusement supérieur ou égal à 45%, avantageusement supérieur ou égal à 46%, avantageusement supérieur ou égal à 47%, avantageusement supérieur ou égal à 48%, avantageusement supérieur ou égal à 49%. Avantageusement, le renforcement, la reconstruction et/ou le comblement tissulaire est inférieur ou égal à 50% en volume du volume du défaut tissulaire à renforcer, reconstruire et/ou combler.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, le biomatériau poreux selon l’invention peut être utilisé pour le renforcement, la reconstruction et/ou le comblement tissulaire chez l’homme ou l’animal. À titre d’exemples, l’animal peut être un cheval, un poney, un chien, un chat, un rat, une souris, un cochon, une truie, une vache, un bœuf, un taureau, un veau, une chèvre, une brebis, un bélier, une agnelle, un agneau, un âne, un chameau, un dromadaire, la liste n’étant pas limitative.
Avantageusement, le biomatériau poreux selon l’invention peut être utilisé pour le renforcement, la reconstruction et/ou du comblement des défauts des tissus mous et/ou les tissus épithéliaux.
Au sens de la présente invention, on entend par « tissus mous », des tissus, non osseux et non composés d'épithélium, qui entourent, soutiennent et relient les organes et autres tissus. Avantageusement, les tissus mous entourent, soutiennent et relient les organes et autres parties du corps; donnent une forme et une structure au corps; protègent les organes; font circuler les liquides, comme le sang, d’une partie du corps à une autre; emmagasinent l’énergie.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau selon l’invention peut être utilisé pour renforcer, reconstruire et/ou combler tout type de tissus mous, d’origine humaine ou animale. Avantageusement, le tissu mou peut être choisi parmi le groupe comprenant : le tissu fibreux, les muscles, en particulier les muscles lisses, les muscles squelettiques et le muscle cardiaque, le tissu synovial, les vaisseaux sanguins, les vaisseaux lymphatiques, les viscères et les nerfs, la liste n’étant pas limitative.
Dans un mode de réalisation particulier, le biomatériau selon l’invention peut être utilisé pour renforcer, reconstruire et/ou combler tout type de tissus épithéliaux, d’origine humaine ou animale. Avantageusement, le biomatériau selon l’invention peut être utilisé pour le renforcement, la reconstruction et/ou du comblement des défauts de la peau et/ou des muqueuses. Avantageusement, la muqueuse peut être une muqueuse buccale.
Dans un mode de réalisation particulier, le biomatériau selon l’invention peut être utilisé pour renforcer, reconstruire et/ou combler tout type de tissus épithéliaux, avantageusement dans le renforcement, la reconstruction et/ou le comblement gingivale, notamment pour obtenir un recouvrement des racines, pour le traitement des récessions gingivales, l’épaississement des tissus en vue d’un biotype épais, l’augmentation de la bande de gencive kératinisée, restaurer le soutien et l’ancrage des dents, ou la reconstruction des tissus à la suite d’une parodontite.
Dans un mode de réalisation particulier, le biomatériau selon l’invention peut être utilisé pour renforcer les défauts des tissus mous et/ou les tissus épithéliaux, notamment dans le cadre d’une chirurgie gynécologique, urinaire ou viscérale (ou pariétale), comme par exemple pour renforcer une plaie vasculaire, une plaie digestive, ou une éventration. Dans un autre mode de réalisation, le biomatériau selon l’invention pourra être utilisé pour la conception d'implants de renfort pour traitement du prolapsus des organes pelviens, plus particulièrement dans le traitement du prolapsus des organes pelviens de la femme : étage antérieur (urinaire, cystocèle, incontinences d'effort), moyen (génital, colpocèle) et/ou postérieur (digestif rectocèle).
Un autre aspect de l’invention concerne le biomatériau selon l’invention pour son utilisation dans le traitement des brûlures. Avantageusement, le biomatériau selon l’invention est particulièrement utile pour le traitement des brûlures. Avantageusement, le biomatériau selon l’invention est particulièrement utile pour le traitement des brûlures thermiques, des brûlures par le froid, des brûlures électriques, les brûlures chimiques et des brûlures radiologiques.
Un aspect de l’invention concerne le biomatériau selon l’invention pour son utilisation dans le traitement des brûlures, avantageusement les brûlures thermiques, les brûlures par le froid, les brûlures électriques, les brûlures chimiques, les brûlures radiologiques et les brûlures photochimiques.
Au sens de la présente invention, on entend par « brûlures thermiques », les brûlures thermiques externes provoquées par un contact externe avec une flamme, des vapeurs chaudes ou liquides bouillants, ou par contact (la gravité dépend alors de la température de l'objet et du temps de contact) et les brûlures thermiques internes concernent les voies respiratoires ou digestives et résultent de l'absorption ou l'inhalation d'un produit chaud (aliment, d'un gaz entre autres les gaz produits par combustion) ou d'une substance caustique (produit chimique).
Au sens de la présente invention, on entend par « brûlures par le froid », la gelure. La gelure peut être provoquée par quelque chose de froid et un frottement.
Au sens de la présente invention, on entend par « brûlures électriques », la destruction partielle ou totale pouvant concerner la peau, des muqueuses (éventuellement internes), les parties molles des tissus dues à un arc électrique (brûlure thermique par embrasement) ou par contact direct avec le conducteur (toujours profonde).
Au sens de la présente invention, on entend par « brûlures chimiques », la destruction partielle ou totale pouvant concerner la peau, des muqueuses (éventuellement internes), les parties molles des tissus dues à l'action caustique d'un acide fort (acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide nitrique) ou d'une base forte (soude, potasse).
Au sens de la présente invention, on entend par « brûlures radiologiques», les brûlures ou radiodermites provoquées par les radiations électromagnétiques, par des corps corpusculaires.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, le biomatériau selon l’invention peut être utilisé pour le traitement des brûlures chez l’homme ou l’animal. À titre d’exemples, l’animal peut être un cheval, un poney, un chien, un chat, un rat, une souris, un cochon, une truie, une vache, un taureau, un bœuf, un veau, une chèvre, une brebis, un bélier, une agnelle, un agneau, un âne, un chameau, un dromadaire, la liste n’étant pas limitative.
Un autre aspect de l’invention concerne un procédé de préparation d’un biomatériau selon l’invention. Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau selon l’invention est obtenu par la méthode poly-HIPE (formation et polymérisation/réticulation d’émulsions à phase interne élevée). Les émulsions à haute phase interne ou HIPE consistent en des systèmes dispersés immiscibles liquide/liquide, dans lesquels le volume de la phase interne, encore appelée phase dispersée, occupe un volume supérieur à environ 74% - 75% du volume total de l'émulsion, c'est-à-dire un volume supérieur à ce qui est possible géométriquement pour l'empaquetage compact de sphères monodisperses.
Dans un mode de réalisation particulier, le procédé de préparation du biomatériau comprenant les étapes suivantes :
a) préparer une phase organique comprenant les composés nécessaires à la synthèse du poly(ester-urée-uréthane),
b) solubiliser le polysaccharide non sulfaté dans une phase liquide aqueuse puis ajouter le polysaccharide non sulfaté solubilisé dans la phase organique de l’étape a) pour former une émulsion,
c) polymériser/réticuler l’émulsion obtenue à l’étape b) pour obtenir ledit biomatériau, et
d) laver ledit biomatériau obtenu à l’étape c).
e) sécher ledit biomatériau obtenu à l’étape d).
a) préparer une phase organique comprenant les composés nécessaires à la synthèse du poly(ester-urée-uréthane),
b) solubiliser le polysaccharide non sulfaté dans une phase liquide aqueuse puis ajouter le polysaccharide non sulfaté solubilisé dans la phase organique de l’étape a) pour former une émulsion,
c) polymériser/réticuler l’émulsion obtenue à l’étape b) pour obtenir ledit biomatériau, et
d) laver ledit biomatériau obtenu à l’étape c).
e) sécher ledit biomatériau obtenu à l’étape d).
Dans un mode de réalisation de l’invention, l’étape a) consiste à préparer une phase organique comprenant les composés nécessaires à la synthèse du poly(ester-urée-uréthane). Avantageusement, la phase organique comprend en outre un oligoester, un solvant organique, un agent réticulant, un catalyseur et un tensioactif. Avantageusement, la phase organique comprend un solvant organique, l’oligomère de polycaprolactone triol, le surfactant Span80, l’agent réticulant hexaméthylène diisocyanate (HMDI) et le catalyseur dilaurate de dibutyle étain (DBTDL). Avantageusement, le solvant organique est le toluène.
Dans un mode de réalisation particulier, l’étape a) comprend une première étape a1) consistant à solubiliser dans le solvant organique, l’oligomère de polycaprolactone triol et le surfactant Span80, puis une seconde étape a2) consistant à ajouter l’agent réticulant HMDI et le catalyseur DBTDL dans la solution de l’étape a1) pour former la phase organique. Dans un mode de réalisation avantageux de l’invention, 2,4 ml de solvant organique est utilisé, 1,3g d’oligomère de polycaprolactone triol, 1,3g de surfactant Span80, 1,04 ml d’agent réticulant HMDI et 12 gouttes de catalyseur DBTDL sont utilisés. Avantageusement, l’homme du métier saura adapter les quantités de toluène, d’oligomère de polycaprolactone triol, de surfactant Span80, d’agent réticulant HMDI et de catalyseur DBTDL en fonction de la taille des pores désirée pour le biomatériau poreux selon l’invention. Avantageusement, le solvant organique est le toluène.
Dans un mode de réalisation particulier, l’étape b) du procédé consiste à solubiliser le polysaccharide non sulfaté dans une phase liquide aqueuse puis ajouter le polysaccharide non sulfaté solubilisé dans la phase organique de l’étape a) pour former une émulsion. Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le polysaccharide non sulfaté doit avoir été solubilisé dans une phase liquide aqueuse. Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, la phase liquide aqueuse est de l’eau distillée stérilisée. Avantageusement, l’homme du métier saura adapter la quantité d’eau en fonction de la taille des pores désirée pour le biomatériau. Dans un mode de réalisation avantageux de l’invention, la quantité d’eau distillée utilisée est de 50mL.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, la phase liquide aqueuse est versée progressivement dans la phase organique sous agitation, jusqu’à l’obtention d’une émulsion. Avantageusement, le polysaccharide non sulfaté est introduit à une concentration d’au moins 0,5mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 1,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 1,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 2,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 2,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 3,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 3,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 4,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 4,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 5,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 5,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 6,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 6,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 7,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 7,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 8,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 8,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 9,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 9,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 10,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 10,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 11,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 11,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 12,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 12,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 13,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 13,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 14,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 14,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 15,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 15,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 16,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 16,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 17,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 17,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 18,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 18,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 19,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 19,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 20,0 mg/mL. Avantageusement, le polysaccharide non sulfaté est introduit à une concentration comprise entre 0,5mg/mL à 20 mg/mL.
Dans un mode de réalisation particulier, le polysaccharide est l’acide hyaluronique, avantageusement de l’acide hyaluronique de haut poids moléculaire. Avantageusement, l’acide hyaluronique est introduit à une concentration d’au moins 0,5mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 1,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 1,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 2,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 2,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 3,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 3,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 4,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 4,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 5,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 5,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 6,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 6,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 7,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 7,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 8,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 8,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 9,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 9,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 10,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 10,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 11,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 11,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 12,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 12,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 13,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 13,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 14,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 14,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 15,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 15,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 16,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 16,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 17,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 17,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 18,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 18,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 19,0 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 19,5 mg/mL, avantageusement à une concentration d’au moins 20,0 mg/mL.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, la quantité de polysaccharide non sulfaté représente entre 0,05% et 2,0% en poids (g/g) par rapport à la masse de la phase liquide aqueuse présente dans l’émulsion. Avantageusement, le polysaccharide non sulfaté représente au moins 0,05% en poids par rapport à la masse de phase liquide aqueuse présente dans l’émulsion, avantageusement au moins 0,06%, avantageusement au moins 0,07%, avantageusement au moins 0,08%, avantageusement au moins 0,09%, avantageusement au moins 0,10%, avantageusement au moins 0,20%, avantageusement au moins 0,30%, avantageusement au moins 0,40%, avantageusement au moins 0,50%, avantageusement au moins 0,60%, avantageusement au moins 0,70%, avantageusement au moins 0,80%, avantageusement au moins 0,90%, avantageusement au moins 1,0%, avantageusement au moins 1,10%, avantageusement au moins 1,20%, avantageusement au moins 1,30%, avantageusement au moins 1,40%, avantageusement au moins 1,50%, avantageusement au moins 1,60%, avantageusement au moins 1,70%, avantageusement au moins 1,80%, avantageusement au moins 1,90%, avantageusement au moins 2,0% en poids (g/g) par rapport à la masse de phase aqueuse présente dans l’émulsion. Avantageusement, la quantité de polysaccharide non sulfaté représente entre 0,05% et 2,0% en poids (g/g) par rapport à la masse de phase aqueuse présente dans l’émulsion. Avantageusement, le polysaccharide non sulfaté représente entre 0,06% et 2,0%, avantageusement entre 0,07% et 2,0%, avantageusement entre 0,08% et 2,0%, avantageusement entre 0,09% et 2,0%, avantageusement entre 0,10% et 2,0%, avantageusement entre 0,20% et 2,0%, avantageusement entre 0,30% et 2,0%, avantageusement entre 0,40% et 2,0%, avantageusement entre 0,50% et 2,0%, avantageusement entre 0,60% et 2,0%, avantageusement entre 0,70% et 2,0%, avantageusement entre 0,80% et 2,0%, avantageusement entre 0,90% et 2,0%, avantageusement entre 1,0% et 2,0%, avantageusement entre 1,10% et 2,0%, avantageusement entre 1,20% et 2,0%, avantageusement entre 1,30% et 2,0%, avantageusement entre 1,40% et 2,0%, avantageusement entre 1,50% et 2,0%, avantageusement entre 1,60% et 2,0%, avantageusement entre 1,70% et 2,0%, avantageusement entre 1,80% et 2,0%, avantageusement entre 1,90% et 2,0%, en poids (g/g) par rapport à la masse de phase aqueuse présente dans l’émulsion. Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, le polysaccharide non sulfaté représente 0,10% en poids (g/g) par rapport à la masse de phase liquide aqueuse présente dans l’émulsion.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, la quantité d’acide hyaluronique représente entre 0,05% et 2,0% en poids (g/g) par rapport à la masse de la phase liquide aqueuse présente dans l’émulsion. Avantageusement, l’acide hyaluronique représente au moins 0,05% en poids par rapport à la masse de phase liquide aqueuse présente dans l’émulsion, avantageusement au moins 0,06%, avantageusement au moins 0,07%, avantageusement au moins 0,08%, avantageusement au moins 0,09%, avantageusement au moins 0,10%, avantageusement au moins 0,20%, avantageusement au moins 0,30%, avantageusement au moins 0,40%, avantageusement au moins 0,50%, avantageusement au moins 0,60%, avantageusement au moins 0,70%, avantageusement au moins 0,80%, avantageusement au moins 0,90%, avantageusement au moins 1,0%, avantageusement au moins 1,10%, avantageusement au moins 1,20%, avantageusement au moins 1,30%, avantageusement au moins 1,40%, avantageusement au moins 1,50%, avantageusement au moins 1,60%, avantageusement au moins 1,70%, avantageusement au moins 1,80%, avantageusement au moins 1,90%, avantageusement au moins 2,0en poids (g/g) par rapport à la masse de phase aqueuse présente dans l’émulsion. Avantageusement, la quantité d’acide hyaluronique représente entre 0,05% et 2,0% en poids (g/g) par rapport à la masse de phase aqueuse présente dans l’émulsion. Avantageusement, l’acide hyaluronique représente entre 0,06% et 2,0%, avantageusement entre 0,07% et 2,0%, avantageusement entre 0,08% et 2,0%, avantageusement entre 0,09% et 2,0%, avantageusement entre 0,10% et 2,0%, avantageusement entre 0,20% et 2,0%, avantageusement entre 0,30% et 2,0%, avantageusement entre 0,40% et 2,0%, avantageusement entre 0,50% et 2,0%, avantageusement entre 0,60% et 2,0%, avantageusement entre 0,70% et 2,0%, avantageusement entre 0,80% et 2,0%, avantageusement entre 0,90% et 2,0%, avantageusement entre 1,0% et 2,0%, avantageusement entre 1,10% et 2,0%, avantageusement entre 1,20% et 2,0%, avantageusement entre 1,30% et 2,0%, avantageusement entre 1,40% et 2,0%, avantageusement entre 1,50% et 2,0%, avantageusement entre 1,60% et 2,0%, avantageusement entre 1,70% et 2,0%, avantageusement entre 1,80% et 2,0%, avantageusement entre 1,90% et 2,0%, en poids (g/g) par rapport à la masse de phase aqueuse présente dans l’émulsion. Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, l’acide hyaluronique représente 0,10% en poids (g/g) par rapport à la masse de phase liquide aqueuse présente dans l’émulsion.
Dans un mode de réalisation particulier, l’étape c) du procédé consiste à polymériser/réticuler l’émulsion obtenue à l’étape b) pour obtenir ledit biomatériau selon l’invention. Avantageusement, la réticulation est réalisée dans un moule pour conférer au biomatériau la forme désirée. Avantageusement, l’émulsion obtenue à l’étape b) est placée à une température comprise entre 30°C et 80°C pendant 10 à 30 heures. Avantageusement l’émulsion obtenue à l’étape b) est placée à une température comprise entre 35°C et 65°C, avantageusement à une température comprise entre 40°C et 60°C, avantageusement à une température comprise entre 45°C et 65°C, avantageusement à une température comprise entre 50°C et 60°C, avantageusement à une température de 55°C. Avantageusement, l’émulsion obtenue à l’étape b) est placée à une température comprise entre 30°C et 70°C pendant 10 à 30 heures, avantageusement pendant 11 à 29 heures, avantageusement pendant 12 à 29 heures, avantageusement pendant 13 à 28 heures, avantageusement pendant 14 à 27 heures, avantageusement pendant 15 à 27 heures, avantageusement pendant 16 à 27 heures, avantageusement pendant 17 à 27 heures, avantageusement pendant 18 à 26 heures, avantageusement pendant 19 à 25 heures, avantageusement pendant 20 à 24 heures, avantageusement pendant 22 heures. Avantageusement, l’homme du métier saura adapter la température en fonction de la taille des pores désirée pour le biomatériau.
Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le biomatériau selon l’invention obtenu à l’étape c) est recuit préalablement à l’étape d). Avantageusement, le biomatériau selon l’invention obtenu à l’étape c) est recuit pendant au moins 1 heure à une température d’au moins 50°C. Avantageusement, le biomatériau poreux selon l’invention obtenu à l’étape c) est recuit pendant 2 heures à une température de 100°C.
Dans un mode de réalisation particulier, l’étape de lavage de l’étape d) permet d’éliminer les réactifs nécessaires à la synthèse du poly(ester-urée-uréthane) qui n’ont pas réagi lors de la réticulation ainsi que le tensioactif et le catalyseur encore présents. Avantageusement, le lavage de l’étape d) est réalisé en utilisant l’un des produits suivants : du dichlorométhane, du dichlorométhane/hexane, de l’hexane, de l’eau, un mélange de ces produits ou l’application successive de ces produits. Avantageusement, le lavage de l’étape d) est réalisé par mise en contact du biomatériau poreux selon l’invention séché avec du dichlorométhane pendant au moins 24 heures, suivi d’une étape de lavage avec du dichlorométhane/hexane (50%vol /50%vol) pendant au moins 24 heures, suivi d’une étape de lavage avec de l’hexane pendant au moins 24 heures, puis un dernier lavage avec de l’eau distillée pendant au moins 24 heures.
Dans un mode de réalisation particulier, le procédé selon l’invention peut comprendre en outre une étape de séchage entre l’étape c) et l’étape d). Avantageusement, cette étape de séchage peut être réalisée par séchage à l’air libre ou dans une étuve. L’homme du métier saura adapter la température de l’étuve en fonction du matériau à sécher. Avantageusement, le séchage est réalisé par séchage à l’air libre pendant au moins 7 jours.
Dans un mode de réalisation particulier, le séchage de l’étape e) peut être réalisé par séchage à l’air libre ou dans une étuve. L’homme du métier saura adapter la température de l’étuve en fonction du matériau à sécher. Avantageusement, le séchage est réalisé par séchage à l’air libre pendant au moins 15 jours.
Dans un mode de réalisation particulier, le procédé selon l’invention peut comprendre en outre une étape f) de stérilisation après l’étape e) de séchage dudit biomatériau. Avantageusement, la stérilisation est réalisée après un lavage sous vide en milieu aqueux.
Dans un mode de réalisation, l’étape f) de stérilisation peut être réalisée comme suivant :
f1) mise en contact du biomatériau selon l’invention dans de l’eau stérile pendant une heure sous vide,
f2) remplacement de l’eau stérile et mise en contact du biomatériau selon l’invention dans de l’eau stérile remplacée pendant 4 heures sous vide,
f3) mise en contact du biomatériau selon l’invention issu de l’étape e2) dans de l’éthanol à 70% pendant 1 heure sous vide,
f4) remplacement de l’éthanol 70% par de l’eau stérile et mise en contact du biomatériau selon l’invention issu de l’étape e3) dans l’eau stérile, pendant une nuit à pression ambiante,
f5) stérilisation par autoclave du biomatériau selon l’invention issu de l’étape f4) dans l’eau.
f1) mise en contact du biomatériau selon l’invention dans de l’eau stérile pendant une heure sous vide,
f2) remplacement de l’eau stérile et mise en contact du biomatériau selon l’invention dans de l’eau stérile remplacée pendant 4 heures sous vide,
f3) mise en contact du biomatériau selon l’invention issu de l’étape e2) dans de l’éthanol à 70% pendant 1 heure sous vide,
f4) remplacement de l’éthanol 70% par de l’eau stérile et mise en contact du biomatériau selon l’invention issu de l’étape e3) dans l’eau stérile, pendant une nuit à pression ambiante,
f5) stérilisation par autoclave du biomatériau selon l’invention issu de l’étape f4) dans l’eau.
Dans un autre mode de réalisation, l’étape f) de stérilisation peut être réalisée par rayonnement gamma.
Dans un autre mode de réalisation, l’étape f) de stérilisation peut être réalisée par mise en contact du biomatériau avec de l’oxyde d’éthylène.
Dans un autre mode de réalisation, l’étape f) de stérilisation peut être réalisée par mise en contact du biomatériau avec une phase plasma issue d’un gaz.
Dans un mode de réalisation particulier, le procédé selon l’invention peut comprendre en outre une étape g) de conservation dudit biomatériau après l’étape f) de stérilisation. Avantageusement, l’étape g) de conservation dudit biomatériau est réalisée par mise en contact du biomatériau dans de l’éthanol 70% jusqu’à son utilisation.
Dans un mode de réalisation particulièrement de l’invention, le procédé de préparation d’un biomatériau comprenant les étapes suivantes :
a) préparer une phase organique comprenant les composés nécessaires à la synthèse du poly(ester-urée-uréthane),
b) solubiliser le polysaccharide non sulfaté dans une phase liquide aqueuse puis ajouter le polysaccharide non sulfaté solubilisé dans la phase organique de l’étape a) pour former une émulsion,
c) polymériser/réticuler l’émulsion obtenue à l’étape b) pour obtenir ledit biomatériau poreux, et
d) laver ledit biomatériau poreux obtenu à l’étape c),
e) sécher le ledit biomatériau obtenu à l’étape d)
f) stérilisation du biomatériau issu de l’étape d), et
g) optionnellement, conservation du biomatériau.
a) préparer une phase organique comprenant les composés nécessaires à la synthèse du poly(ester-urée-uréthane),
b) solubiliser le polysaccharide non sulfaté dans une phase liquide aqueuse puis ajouter le polysaccharide non sulfaté solubilisé dans la phase organique de l’étape a) pour former une émulsion,
c) polymériser/réticuler l’émulsion obtenue à l’étape b) pour obtenir ledit biomatériau poreux, et
d) laver ledit biomatériau poreux obtenu à l’étape c),
e) sécher le ledit biomatériau obtenu à l’étape d)
f) stérilisation du biomatériau issu de l’étape d), et
g) optionnellement, conservation du biomatériau.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, le procédé de préparation d’un biomatériau selon l’invention comprenant les étapes suivantes :
a) préparer une phase organique comprenant les composés nécessaires à la synthèse du poly(ester-urée-uréthane), ladite étape a) comprenant une première étape a1) consistant à solubiliser dans le solvant organique, l’oligomère de polycaprolactone triol et le surfactant Span80, puis une seconde étape a2) consistant à ajouter l’agent réticulant HMDI et le catalyseur DBTDL dans la solution de l’étape a1) pour former la phase organique,
b) solubiliser le polysaccharide non sulfaté dans une phase liquide aqueuse à base d’eau distillée stérilisée et puis ajouter le polysaccharide non sulfaté solubilisé dans la phase organique au liquide de l’étape a) pour former une émulsion,
c) polymériser/réticuler l’émulsion obtenue à l’étape b) pour obtenir ledit biomatériau poreux, et
d) laver ledit biomatériau obtenu à l’étape c),
e) sécher ledit biomatériau obtenu à l’étape d) pendant au moins 15 jours,
f) stérilisation du biomatériau poreux issu de l’étape e), et,
g) optionnellement, conservation du biomatériau.
a) préparer une phase organique comprenant les composés nécessaires à la synthèse du poly(ester-urée-uréthane), ladite étape a) comprenant une première étape a1) consistant à solubiliser dans le solvant organique, l’oligomère de polycaprolactone triol et le surfactant Span80, puis une seconde étape a2) consistant à ajouter l’agent réticulant HMDI et le catalyseur DBTDL dans la solution de l’étape a1) pour former la phase organique,
b) solubiliser le polysaccharide non sulfaté dans une phase liquide aqueuse à base d’eau distillée stérilisée et puis ajouter le polysaccharide non sulfaté solubilisé dans la phase organique au liquide de l’étape a) pour former une émulsion,
c) polymériser/réticuler l’émulsion obtenue à l’étape b) pour obtenir ledit biomatériau poreux, et
d) laver ledit biomatériau obtenu à l’étape c),
e) sécher ledit biomatériau obtenu à l’étape d) pendant au moins 15 jours,
f) stérilisation du biomatériau poreux issu de l’étape e), et,
g) optionnellement, conservation du biomatériau.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, le procédé de préparation d’un biomatériau selon l’invention comprenant les étapes suivantes :
a) préparer une phase organique comprenant les composés nécessaires à la synthèse du poly(ester-urée-uréthane), ladite étape a) comprenant une première étape a1) consistant à solubiliser dans le toluène, l’oligomère de polycaprolactone triol et le surfactant Span80, puis une seconde étape a2) consistant à ajouter l’agent réticulant HMDI et le catalyseur DBTDL dans la solution de l’étape a1) pour former la phase organique,
b) solubiliser l’acide hyaluronique, avantageusement l’acide hyaluronique de haut poids moléculaire dans une phase liquide aqueuse à base d’eau distillée stérilisée et puis ajouter le polysaccharide non sulfaté solubilisé dans la phase organique au liquide de l’étape a) pour former une émulsion,
c) polymériser/réticuler l’émulsion obtenue à l’étape b) pour obtenir ledit biomatériau poreux, et
d) laver ledit biomatériau obtenu à l’étape c),
e) sécher ledit biomatériau obtenu à l’étape d) pendant au moins 15 jours,
f) stérilisation du biomatériau poreux issu de l’étape e), et,
g) optionnellement, conservation du biomatériau.
a) préparer une phase organique comprenant les composés nécessaires à la synthèse du poly(ester-urée-uréthane), ladite étape a) comprenant une première étape a1) consistant à solubiliser dans le toluène, l’oligomère de polycaprolactone triol et le surfactant Span80, puis une seconde étape a2) consistant à ajouter l’agent réticulant HMDI et le catalyseur DBTDL dans la solution de l’étape a1) pour former la phase organique,
b) solubiliser l’acide hyaluronique, avantageusement l’acide hyaluronique de haut poids moléculaire dans une phase liquide aqueuse à base d’eau distillée stérilisée et puis ajouter le polysaccharide non sulfaté solubilisé dans la phase organique au liquide de l’étape a) pour former une émulsion,
c) polymériser/réticuler l’émulsion obtenue à l’étape b) pour obtenir ledit biomatériau poreux, et
d) laver ledit biomatériau obtenu à l’étape c),
e) sécher ledit biomatériau obtenu à l’étape d) pendant au moins 15 jours,
f) stérilisation du biomatériau poreux issu de l’étape e), et,
g) optionnellement, conservation du biomatériau.
Figures
Exemples
Exemple 1 : Formulation et synthèse du biomatériau poreux selon l’invention
Dans un premier temps, l’acide hyaluronique de haut poids moléculaire a été solubilisé pendant 24h à 37°C dans de l’eau distillée stérilisée. Puis la solution a été filtrée sur filtre 0,2 μm. Dans un second temps cette solution aqueuse a été versée dans la phase organique comprenant les composés nécessaires à la synthèse de la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) afin d’obtenir une émulsion à phase interne élevée. Par la suite, la polymérisation/réticulation de cette émulsion conduit à l’obtention du biomatériau poreux selon l’invention. Plusieurs concentrations en acide hyaluronique ont été testées. Plusieurs rapports volumiques phase aqueuse/phase organique ont été testés. Différentes températures de synthèse ont également été étudiées. Ces différents paramètres influent sur la taille des pores du matériau. Dans le cas de l’application comme substituts gingivaux, les échafaudages retenus sont ceux possédant des pores ayant des diamètres allant de 50 µm et 1400µm avec une taille moyenne de 600 +/- 170 µm. Ces matériaux sont caractérisés dans les exemples ci-après.
La formulation et la synthèse retenues pour l’obtention du biomatériau poreux selon l’invention sont :
- Concentration acide hyaluronique dans la phase aqueuse : 1mg/mL ;
- Rapport volumique phase aqueuse/phase organique : 92,5/7,5 %,
- Température de synthèse : 18h à 37°C; 4h à 55°C; 2h à 100°C.
- Concentration acide hyaluronique dans la phase aqueuse : 1mg/mL ;
- Rapport volumique phase aqueuse/phase organique : 92,5/7,5 %,
- Température de synthèse : 18h à 37°C; 4h à 55°C; 2h à 100°C.
Exemple 2 : Propriétés physico-chimiques et mécaniques du biomatériau poreux selon l’invention
Les propriétés physico-chimiques des biomatériaux poreux selon l’invention obtenus ont été testées par :
- Spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier (IRTF), pour l’analyse des fonctions chimiques présentes dans les biomatériaux synthétisés,
- Microscopie 3D (VHX Keyence) pour l’observation morphologique des biomatériaux ;
- Mesure des taux d’absorption volumétrique (rv) pour déterminer l'interconnectivité de la structure poreuse ;
- Mesure de la masse molaire moyenne entre nœuds de réticulation (Mc) par gonflement et permettant d’évaluer le module d’Young du biomatériau poreux (E1*).
- Spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier (IRTF), pour l’analyse des fonctions chimiques présentes dans les biomatériaux synthétisés,
- Microscopie 3D (VHX Keyence) pour l’observation morphologique des biomatériaux ;
- Mesure des taux d’absorption volumétrique (rv) pour déterminer l'interconnectivité de la structure poreuse ;
- Mesure de la masse molaire moyenne entre nœuds de réticulation (Mc) par gonflement et permettant d’évaluer le module d’Young du biomatériau poreux (E1*).
1. Interconnectivité/Porosité
Les images obtenues par microscopie 3D (Figure 1) montrent que le biomatériau selon l’invention possède une morphologie poreuse (porosité = 90 +/- 2%) fortement interconnectée (rv = 100%) avec des tailles de pores multi-échelles ayant des diamètres allant de 50 µm et 1400 µm avec une taille moyenne de 600 +/- 170 µm.
2. Composition chimique et hydrophilie
Les analyses IRTF (Figure 2) confirment la présence d’acide hyaluronique dans la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane). Le spectre de la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) seule présente les bandes significatives de ces matériaux, tels que les groupements –NH de l’uréthane à 3333 cm−1, 1537 cm−1et 1248 cm−1, les groupements –C=O de l'uréthane et de l’ester à 1730 cm−1et de l'urée à 1620 cm−1, le groupement –CNH de l’urée à 1575 cm−1, et les groupements esters –COO à 1164 cm−1. La soustraction entre les spectres correspondant à la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) seule et le biomatériau poreux selon l’invention met en évidence dans ce dernier la présence de l’acide hyaluroniquevianotamment la présence de la bande à 1612 cm−1typique des groupements -CCH, -OCH et -COH du cycle des polysaccharides, ainsi que les bandes à 1554 cm−1et 1381 cm−1.
L’incorporation d’acide hyaluronique augmente l’hydrophilie des matériaux comme l’attestent les mesures d’angle de contact à l’eau : θ= 112 +/- 16° pour la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) seulevs. θ= 69 +/- 12° pour le biomatériau poreux comprenant l’acide hyaluronique. Le biomatériau poreux selon l’invention possède ainsi une hydrophilie de surface plus appropriée à l’adhérence des fibroblastes, ceux-ci ayant une adhérence plus importante sur des surfaces possédant un angle de contact à l’eau entre 60° et 80°.
En outre, le taux d’absorption d’eau, obtenu en immergeant 15 jours les matériaux dans de l’eau distillée, passe de environ 400% pour la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) seulevs. environ 700% pour le biomatériau poreux comprenant l’acide hyaluronique. Ceci montre que le biomatériau poreux selon l’invention sera plus approprié pour la pénétration des liquides et par conséquent l’infiltration cellulaire.
3. Propriétés mécaniques
La masse molaire moyenne entre nœuds de réticulation (Mc) a été déterminée par des mesures de gonflement dans le toluène. La matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) seule possède une valeur de Mc de 4860 +/- 240 g/mol ce qui permet d’évaluer le module d’Young E1* du matériau poreux. La valeur de 220 +/- 25 kPa atteste du caractère élastomère du matériau. Le biomatériau poreux selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique (de porosité et taille de pores équivalentes à la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) seule) possède une valeur de Mc de 5380 +/- 1460 g/mol, ce qui permet d’estimer la valeur de E1* à 123 +/- 11 kPa. Ainsi, l’acide hyaluronique participe à une légère diminution du module du biomatériau poreux selon l’invention, tout en conservant le caractère élastomère de la matrice polymère ce qui permettra au biomatériau selon l’invention de résister aux forces de contraction exercées par les fibroblastes lors de la migration cellulaire au sein du matériau.
4. Cinétique de dégradation
Un critère important lors de l’élaboration d’un biomatériau poreux pour l’ingénierie tissulaire est sa résorbabilité puisqu’il doit être remplacé dans le temps par le tissu néoformé. Des études de dégradationin vitroont été réalisées selon la norme ISO 10993-13. La cinétique de dégradation a été notamment évaluée par mesure de la perte de masse et du taux d’adsorption d’eau à 37°C, 55°C et 75°C (Figure 3). Aucune différence n’a été constatée à 37°C et 55°C jusqu’à 6 mois entre la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) seule et le biomatériau selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique. Les essais de dégradation accélérée à 75°C ont montré que le biomatériau selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique se dégrade très légèrement plus rapidement que la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) seule. Cela est dû à une augmentation de l’hydrophilie des matériaux. Le biomatériau selon l’invention est stable plus de 6 mois à 37°C. La durée de vie d’un biomatériau est considérablement réduitein vivodu fait de conditions plus drastiques ; néanmoins, le biomatériau selon l’invention est suffisamment stable pour être utilisé dans des applications d’ingénierie tissulaire.
Exemple 3 : Interactions entre le biomatériau poreux selon l’invention et les cellules (fibroblastes gingivaux) – Etude
in vitro
Des essais de colonisation avec des fibroblastes gingivaux ont été réalisés afin de tester le pouvoir « d’attraction » du biomatériau poreux selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique et de la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) seule. Les matériaux sont déposés sur un tapis de fibroblastes gingivaux à 80% de confluence. La migration des cellules est déterminée à 10, 30 et 40 jours après la mise en contact avec les matériaux. Un comptage des cellules présentes sur et à l’intérieur des matériaux sont réalisés après décollement des cellules par traitement enzymatique. Les résultats obtenus montrent que les cellules sont capables de migrer dans les matériaux (Figure 4). Les fibroblastes gingivaux sont capables de migrer, proliférer et s’étaler à la surface des pores des matériaux (Figure 5).
De manière intéressante, les cellules présentes en fond de puit s’orientent perpendiculairement au matériau lorsqu’elles sont en périphérie du biomatériau poreux selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique (Figure 6). Il a été montré que des fibroblastes cutanés s’étalaient et avaient tendance à s’aligner au voisinage de produits de comblement cutané à base d’acide hyaluronique réticulé, conduisant globalement à une amélioration de la fonction fibroblastique (Quan et al., Journal of Investigative Dermatology, 2013, vol 133, pages 658-667). Bien que ce résultat ait été plutôt attribué à un renforcement structurel de la matrice extracellulaire cutanée par le produit de comblement, il est clair au vu de nos résultats que le biomatériau poreux selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique a un impact sur les cellules l’environnant.
Exemple 4 : Étude
in vivo
du potentiel du biomatériau poreux selon l’invention pour la régénération des tissus mous dans un modèle de poche sous-cutané chez le rat
Des essaisin vivoont été réalisés par implantation des échafaudages par voie sous-cutanée le long de la ligne médiane dorsale de rats (Sprague-Dawley, mâle de 8 semaines). L’étude permet d’évaluer la biocompatibilité, la biointégration et l’efficacité du biomatériau poreux selon l’invention lors d’implantation.
Afin d’évaluer l’efficacité du biomatériau poreux selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique par rapport à la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) seule, plusieurs lots d’animaux ont été suivis jusqu’à 36 jours post-implantation desdites matrices en sous–cutané. L’efficacité du matériau selon l’invention a été évaluée par étude histologique des matériaux prélevés après sacrifice des animaux.
Pour chaque temps de l’étude, 7 et 36 jours, des lots de 5 rats ont été constitué (20 rats) :
-groupe d’animaux matrice élastomère à base de poly(caprolactone –uréee-uréthane) seule
-groupe d’animaux matrice élastomère à base de poly(caprolactone –uréee-uréthane) comprenant le polysaccharide non sulfaté.
-groupe d’animaux matrice élastomère à base de poly(caprolactone –uréee-uréthane) seule
-groupe d’animaux matrice élastomère à base de poly(caprolactone –uréee-uréthane) comprenant le polysaccharide non sulfaté.
Le modèle de poche sous cutané consiste à pratiquer dans le dos du rat une incision médiane et à créer une poche sous cutanée dans laquelle sera inséré le matériau à évaluer.
1. Procédure chirurgicale
Les animaux sont anesthésiés par injection intramusculaire de 1.2ml/kg de ketamine/xylazine (50/15mg/kg). La partie dorsale des animaux est tondue puis désinfectée avec de la Betadine®. Une incision médiane est pratiquée sur le dos des rats et les lambeaux cutanés sont soulevés bilatéralement. Les matrices polymères (1cm de diamètre sur 2 à 3 mm d’épaisseur) sont insérées de part et d’autre de la ligne médiane et stabilisées. Les plans cutanés sont ensuite suturés par des fils de suture 5.0 résorbable.
Les animaux sont surveillés quotidiennement, leur état général ainsi que leur comportement sont observés. Durant toute la durée de l’expérimentation les animaux n’ont présenté aucune perte de mobilité, n’ont pas présenté de signes d’agressivité. Les courbes de poids ont évolué de façon régulière. Au niveau de la plaie il n’y a eu aucun signe d’inflammation ou de nécrose.
2. Préparation des implants
Les matrices élastomères à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) sont retirées de leur milieu de conservation (éthanol 70%), rincées sous agitation pendant 5 minutes au sérum physiologique. Ils sont ensuite mis en place dans les poches sous-cutanées.
3. Histologie
Après 7 et 36 jours les animaux sont sacrifiés. Les matrices élastomères sont retirées, fixées au paraformaldéhyde 10%, déshydratées dans des bains d’alcool croissants puis incluses en paraffine. Des coupes de 5µM sont ensuite réalisées au microtome manuel.
Après déparaffinage et réhydratation, les coupes sont colorées à l’hémalun éosine (hémalun : 0,2% hematéine dans une solution aqueuse à 5% d’alun de potassium / éosine aqueux à 2%) ou au rouge picrosirius (0,1% de rouge picrosirius dans une solution d’acide picrique saturée) pour la mise en évidence des collagènes.
4. Résultats
Les pores des biomatériaux lorsque implantés en région dorsale sous-cutanée chez le rat de laboratoire sont envahis par un tissu conjonctif fibrillaire comme le montre les coupes histologiques après coloration à l’hemalun éosine (Figure 7) et au rouge picrosirius (Figure 8).
Après 7 jours d’implantation le tiers des pores des biomatériaux les plus proches de la surface sont envahis par un tissu conjonctif fibreux, de nombreuses cellules de types fibroblastiques y sont présentes. A 36 jours post-implantation, un peu moins de 50% des pores sont colonisés dans la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) seule alors que près de 100% le sont dans le biomatériau poreux selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique (Figure 7). A fort grossissement, les pores de la matrice élastomère à base de poly(caprolactone-urée-uréthane) seule sont envahis d’une matrice conjonctive qui ne semble pas complètement adhérente à la surface des pores. Cette surface semble colonisée par de nombreuses cellules à noyaux rond qui peuvent être des cellules inflammatoires ainsi que des érythrocytes.A contrario, les pores du biomatériau poreux selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique sont envahis par un tissu conjonctif fibreux restant en contact avec la surface des pores. Le nombre de cellules à noyau rond semble être fortement diminué par comparaison avec la matrice élastomère seule indiquant une diminution de la composante inflammatoire. Des vaisseaux parfaitement constitués sont présents dans les tissus conjonctifs, les globules rouges y sont bien restreints sans signe d’épanchement. Des cellules géantes multi-nucléées sont aussi présentes à la surface des pores et sur le matériau lui-même. Le tissu conjonctif à l’intérieur des pores reste en contact avec le biomatériau. A 36 jours post-implantation, on note une diminution du nombre des lymphocytes et des macrophages, et ce de manière plus significative dans le biomatériau poreux selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique (Figure 9 et Figure 10). Le biomatériau poreux selon l’invention comprenant l’acide hyaluronique semble plus compatible.
Claims (13)
- Biomatériau comprenant :
- au moins une matrice élastomère, et
- un polysaccharide non sulfaté. - Biomatériau selon la revendication 1, caractérisé en ce que l’au moins une matrice élastomère comprend un élastomère à base de poly(ester-urée-uréthane), l’ester étant choisi parmi des oligomères de caprolactone (PCL), des oligomères d’acide lactique (PLA), des oligomères d’acide glycolique (PGA), des oligomères d’hydroxybutyrate (PHB), des oligomères d’hydroxyvalerate (PVB), des oligomères de dioxanone (PDO), des oligomères de poly(éthylène adipate) (PEA), des oligomères de poly(butylène adipate) (PBA) ou des combinaisons de ceux-ci.
- Biomatériau selon l’une des revendications 1 à 2, caractérisé en ce que le polysaccharide non sulfaté est l’acide hyaluronique.
- Biomatériau selon l’une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que ledit biomatériau présente une taille de pores multi-échelle comprise entre 500 µm et 2000 µm.
- Biomatériau selon l’une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que ledit biomatériau présente une porosité totale supérieure ou égale à 60 %.
- Biomatériau selon l’une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que ledit biomatériau est sous la forme d’une éponge, d’un film, d’un pansement, de granules, de monolithes ou d’une membrane.
- Biomatériau selon l’une des revendications 1 à 6, pour son utilisation dans le renforcement, la reconstruction et/ou le comblement des défauts tissulaires, avantageusement le renforcement, la reconstruction et/ou le comblement des défauts des tissus mous et/ou des tissus épithéliaux, avantageusement le renforcement, la reconstruction et/ou le comblement des défauts de la peau et/ou des muqueuses.
- Biomatériau selon la revendication 7, dans lequel le renforcement, la reconstruction et/ou le comblement tissulaire est supérieur ou égal à 5% en volume du volume du défaut tissulaire à renforcer, reconstruire et/ou combler.
- Biomatériau selon l’une des revendications 1 à 8, pour son utilisation dans la reconstruction et/ou le renforcement des tissus gingivaux.
- Biomatériau selon l’une des revendications 1 à 8, pour son utilisation dans la reconstruction et/ou le renforcement des tissus viscéraux et/ou pelviens et/ou pariétaux, avantageusement dans le traitement du prolapsus des organes pelviens, dans la réparation des tissus pelviens, dans la reconstruction et/ou le renforcement de la paroi, dans la reconstruction et/ou le renforcement d’une plaie digestive.
- Biomatériau selon l’une des revendications 1 à 8, pour son utilisation dans le traitement des brûlures, avantageusement les brûlures thermiques, les brûlures par le froid, les brûlures électriques, les brûlures chimiques, les brûlures radiologiques et les brûlures photochimiques.
- Procédé de préparation d’un biomatériau comprenant les étapes suivantes :
a) préparer une phase organique comprenant les composés nécessaires à la synthèse du poly(ester-urée-uréthane),
b) solubiliser le polysaccharide non sulfaté dans une phase liquide aqueuse puis ajouter le polysaccharide non sulfaté solubilisé dans la phase organique de l’étape a) pour former une émulsion,
c) polymériser/réticuler l’émulsion obtenue à l’étape b) pour obtenir ledit biomatériau,
d) laver ledit biomatériau obtenu à l’étape c), et
e) sécher ledit biomatériau obtenu à l’étape d). - Procédé de préparation d’un biomatériau selon la revendication 12, dans lequel la quantité de polysaccharide non sulfaté représente entre 0,05% et 2,0% (g/g) par rapport à la masse de phase liquide aqueuse présente dans l’émulsion.
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