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EP2209822A1 - Gel de polyacrylamide naturellement resorbable, procede d'obtention et utilisations - Google Patents

Gel de polyacrylamide naturellement resorbable, procede d'obtention et utilisations

Info

Publication number
EP2209822A1
EP2209822A1 EP08839107A EP08839107A EP2209822A1 EP 2209822 A1 EP2209822 A1 EP 2209822A1 EP 08839107 A EP08839107 A EP 08839107A EP 08839107 A EP08839107 A EP 08839107A EP 2209822 A1 EP2209822 A1 EP 2209822A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
amino acids
polyacrylamide gel
acryloylated
gel according
acryloyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP08839107A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jean-Louis Bisson
Geneviève BAUTE
Héléna CHEMINET
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Active Cosmethics
Original Assignee
Active Cosmethics
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Active Cosmethics filed Critical Active Cosmethics
Publication of EP2209822A1 publication Critical patent/EP2209822A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F126/00—Homopolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F126/06—Homopolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F126/10—N-Vinyl-pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/16—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
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    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
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    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Definitions

  • the present invention relates to a biocompatible natural resorbable gel, usable as an implant, possibly injectable in human or animal tissues, for aesthetic and / or therapeutic purposes.
  • the invention also relates to a process for synthesizing this gel and its uses.
  • injectable implants are highly sought after for many applications such as, for example, tissue reconstruction, the treatment of urinary incontinence or the reduction of wrinkles.
  • degradable injectables such as collagens or hyaluronic acids
  • non-degradable products such as polymethylmetacrylate, acrylic hydrogels or polyacrylamides.
  • injectable implants comprising porous microparticles, in particular described in patent applications EP-1,131,111 and FR-2,785,811.
  • biodegradable injectable products such as the hyaluronic acid esters described in US Pat. No. 4,957,744, are widely used for reshaping certain skin disorders, especially for filling wrinkles or depressions. They generally have a satisfactory fit, but with a lifetime of between 3 and 18 months, their effect is limited in time, which requires a frequent renewal of injections.
  • the other products are not absorbable and can cause long-term side effects, such as the appearance of granulomas sometimes painful and always unsightly.
  • the known polyacrylamides made from acrylamide monomers and multifunctional acrylamide derivatives, are completely inert, insoluble and hydrophilic, which does not facilitate their use.
  • the present invention provides that provides an original polyacrylamide gel, naturally resorbable.
  • the present invention relates to a biodegradable polyacrylamide gel obtained from acrylamide monomers connected to one another by at least one amino acid comprising at least one acryloylated amino function or acryloylated amide, or by at least one oligopeptide of amino acids comprising at least one acryloylated amine function or acryloyl amide.
  • a biodegradable polyacrylamide gel obtained from acrylamide monomers connected to one another by at least one amino acid comprising at least one acryloylated amino function or acryloylated amide, or by at least one oligopeptide of amino acids comprising at least one acryloylated amine function or acryloyl amide.
  • Such a gel is capable of acting as a substitute for the extracellular matrix.
  • the polyacrylamide gel according to the invention consists of acrylamide monomers connected to one another by at least one amino acid comprising at least one acryloylated amino function or acryloyl amide, or by at least one amino acid oligopeptide comprising at least one amino function acryloylated or acryloylated amide.
  • the polyacrylamide gel according to the invention has the following formula:
  • acrylamide monomer binding agent representing either an amino acid having an acryloyl amine function or acryloyl amide, or an oligopeptide of amino acids having an acryloyl amide or acryloyl amine function.
  • the polyacrylamide gel according to the invention has the following formulation:
  • acrylamide monomer binding agent representing either an amino acid having two acryloyl amine functional groups or acryloyl amide, or an amino acid oligopeptide having two acryloyl amide or acryloyl amide functional groups.
  • the acryloylated amino acids used for producing the gel according to the invention can be obtained by reacting amino acids containing at least a function ⁇ min or ⁇ mide, with at least one chloride of ⁇ cryloyl chloride or meth ⁇ cryloyl.
  • the acryloylated amino acids are obtained by the Schotten-Baumann reaction, by reacting an amino acid having at least one amine or amide function with an acryloyl chloride, according to the reaction scheme. next :
  • amino acids used can be natural or synthetic. By way of example, mention may be made of lysine, glutamine, asparagine or arginine.
  • the binding agents of the acrylamide monomers are oligopeptides formed from 2 to 6 amino acids comprising at least one acryloylated amino function or acryloylated amide.
  • the gel is a hydrogel consisting of 90% to 99.5% water, and polyacrylamide obtained from acrylamide monomers interconnected by at least one amino acid having at least one acryloylated amino function or acryloyl amide or by at least one oligopeptide of amino acids having at least one acryloylated amino function or acryloyl amide.
  • the gel according to the invention can be used in particular as an injectable implant in humans or animals.
  • the gel according to the invention is naturally resorbable when it is injected into a human or animal tissue. It is gradually colonized and replaced by substitution of the extracellular matrix as it resorbs.
  • the binding agents used amino acids differing in number and / or in kind, oligopeptides differing in number and / or in kind
  • the life of the gel in vivo can be accurately modulated.
  • the binding agents are degraded more or less rapidly, releasing short polyacrylamide chains of molecular weight sufficiently low to be soluble.
  • the gel according to the invention can be positively charged, for example by adding a molecule such as DADMA.
  • the circulating molecules are then attracted to the interior of the gel, which facilitates its role as a substitute for the extracellular matrix.
  • the polyacrylamide gel according to the invention can be obtained by the implementation of a process comprising in particular the following stages:
  • the synthesis of acryloylated amino acids consists of reacting amino acids comprising at least one amine function or amide functional group with at least one acryloyl chloride or one methacryloyl chloride.
  • the acryloylated amino acids are obtained by the Schotten-Baumann reaction, by reacting an amino acid comprising at least one amine or amide function with an acryloyl chloride.
  • the synthesis of the acryloylated amino acids is carried out according to the following procedure:
  • an aqueous medium is used with sodium hydroxide, containing amino acids containing at least one amide or amine function
  • the medium is evacuated to expel the air and then placed under an inert atmosphere at a temperature of between -5 ° C. and 15 ° C. in order to avoid the hydrolysis of the acryloyl chloride which occurs according to the reaction scheme -Dessous
  • the reaction medium is mixed.
  • the purification step of the acryloylated amino acids or acryloylated amino acid oligopeptides obtained may comprise extraction with ethyl acetate, in particular to remove excess acryloyl or methacryloyl chloride.
  • the purification of the acryloylated amino acids or acryloylated amino acid oligopeptides obtained is carried out by carrying out the following steps: acidification of the reaction medium with hydrochloric acid, and
  • the synthesis of the polyacrylamide gel according to the invention is carried out by reacting acrylamide monomers with the acryloylated amino acids or oligopeptides of purified acryloyl amino acids.
  • the precise control of the parameters of the reaction makes it possible, for an identical quali-quantitative composition, to obtain gels of different viscosity and duration of biological half-life.
  • the gel according to the invention can be used:
  • the polyacrylamide gel according to the invention can be used as an implant for increasing tissue volumes, in particular in aesthetics, urology, gastroenterology, rheumatology and gynecology. In aesthetics, the gel according to the invention is particularly useful for correcting wrinkles and lipodystrophies.
  • the gel according to the invention can be used to treat stress urinary incontinence or vesico-ureteral reflux.
  • Stress urinary incontinence in women is due to urethral sphincter weakness and / or cervico-urethral hypermobility.
  • the increase in the volume of the submucosal tissues by injection of the gel according to the invention causes the approximation of the urethral septae and therefore a better closure which makes it possible to restore the urinary continence.
  • the gel according to the invention is useful for the treatment of gastroesophageal reflux or anal incontinence.
  • the perianal implantation of the gel according to the invention makes it possible to compensate for anal resting hypotonia in patients suffering from passive faecal incontinence.
  • the injection or implantation of the gel according to the invention in the gastro-oesophageal sphincter results in a reduction of the light or a thickening and fibrosis of the sphincter thus reconstituting an anti-reflux barrier.
  • the gel according to the invention makes it possible in particular to treat talalgia, chronic pain of the heel, by restoring the thickness and the mechanical properties of the pad of atrophied heels.
  • the volumizing action of the gel according to the invention can be used for clitoral reconstruction, for vulvovaginal and vaginoplasty and for vaginal rejuvenation.
  • the polyacrylamide gel according to the invention can be used for viscosupplementation, in particular for the treatment of osteoarthritis.
  • the administration of the gel according to the invention in intra-articular helps to reduce pain and improve joint function by helping to stimulate the natural healing process of cartilage.
  • the resorbable gel according to the invention is a good three-dimensional support for supporting the growth of different types of cells. In aesthetics, there may be mentioned applications for capillary cloning or for implants for filling wrinkles or depressions.
  • the gel can be used for the healing of chronic wounds: as a matrix, it allows the tangential development of the healing process. healing and prevention of budding in the case of hypertrophic scarring.
  • the use of the gel according to the invention as a matrix for cell culture is particularly suitable for the repair of cartilage by chondro-induction.
  • the polyacrylamide gel according to the invention is useful for the prevention of adhesions, especially in visceral and thoracic surgery to prevent abdominal adhesions after pelvic surgery or appendectomy.
  • the gel is able to bind to a target tissue to form a flexible and adhesive barrier.
  • the gel according to the invention can be used for tissue regeneration, in particular in rheumatology, orthopedics, traumatology, neurosurgery, dermatology, gynecology and orthodontics.
  • the gel is useful in particular for the restoration of sagging or degenerated intervertebral discs, or for the stimulation of bone formation during bone consolidation.
  • the applications mainly concern the regeneration of damaged nerve pathways in the central nervous system.
  • the gel according to the invention can be used for the management of dry, fibrinous and necrotic wounds, the softening and detachment of dry necrosis in various types of wounds, or the cicatrization of chronic wounds.
  • the use of the gel according to the invention relates to the treatment of vulvovaginal dryness.
  • cell regeneration using the gel according to the invention makes it possible to treat inflammatory conditions such as gingivitis, bleeding, gingival recessions or gingival pockets, or traumatic conditions.
  • the gel according to the invention is useful for tissue repair, in particular in orthopedic surgery of the spine to replace the nucleus proposed and maintain or restore an intervertebral disc height, mobility and optimal mechanical function of the lumbar spine. .
  • the gel according to the invention can be used to improve the biocompatibility of an implant, such as for example a vascular prosthesis, in order to reduce the foreign body reactions.

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Abstract

L'objet de l'invention est un gel polyacrylamide biodégradable obtenu à partir de monomères d'acrylamide reliés entre eux par au moins un acide aminé comportant au moins une fonction aminé acryloylée ou amide acryloylée, ou par au moins un oligopeptide d'acides aminés comportant au moins une fonction aminé acryloylée ou amide acryloylée. L'invention concerne également le procédé de synthèse de ce gel et ses utilisations.

Description

GEL DE POLYACRYLAMIDE NATURELLEMENT RESORBABLE, PROCÈDE D'OBTENTION ET
UTILISATIONS
La présente invention se rapporte à un gel biocompatible naturellement résorbable, utilisable comme implant, éventuellement injectable dans des tissus humains ou animaux, à des fins esthétiques et/ou thérapeutiques. L'invention concerne également un procédé de synthèse de ce gel ainsi que ses utilisations.
De nos jours, les implants injectables sont très recherchés, et ce pour de nombreuses applications telles que par exemple la reconstruction tissulaire, le traitement de l'incontinence urinaire ou encore la réduction des rides. D'une manière générale on souhaite pouvoir modifier l'aspect d'une partie du corps en réalisant une plastie ou en reconstruisant cette partie du corps à la suite d'un traumatisme, d'une maladie ou dans un but esthétique. Parmi les biomatériaux actuellement utilisés, on connaît des produits injectables dégradables comme les collagènes ou les acides hyaluroniques, et des produits non dégradables comme le polyméthylmétacrylate, des hydrogels acryliques ou encore des polyacrylamides. On peut citer par exemple des implants injectables comprenant des microparticules poreuses, notamment décrits dans les demandes de brevet EP-1.131.111 et FR-2.785.811.
Les produits injectables biodégradables connus, tels que les esters d'acide hyaluronique décrits dans le brevet US-4.957.744, sont très utilisés pour remodeler certaines disgrâces cutanées, notamment pour combler des rides ou des dépressions. Ils présentent généralement une tenue satisfaisante, mais avec une durée de vie comprise entre 3 et 18 mois, leur effet est limité dans le temps, ce qui impose un renouvellement fréquent des injections.
Les autres produits, quant à eux ne sont pas résorbables et peuvent provoquer des effets secondaires à long terme, tel que l'apparition de granulomes parfois douloureux et toujours inesthétiques. En outre, les polyacrylamides connus, réalisés à partir de monomères d'acrylamide et de dérivés plurifonctionnels d'acrylamide, sont totalement inertes, insolubles et hydrophiles, ce qui ne facilite pas leur utilisation.
Il existe donc un besoin pour un produit capable de remplacer la matrice extracellulaire des tissus humains ou animaux, à la fois biocompatible, biodégradable, facile d'utilisation, sans risque pour la santé et dont on peut contrôler la résorbabilité et la durée d'efficacité.
C'est ce à quoi répond la présente invention qui propose un gel de polyacrylamide original, naturellement résorbable. En particulier, la présente invention vise un gel polyacrylamide biodégradable obtenu à partir de monomères d'acrylamide reliés entre eux par au moins un acide aminé comportant au moins une fonction aminé acryloylée ou amide acryloylée, ou par au moins un oligopeptide d'acides aminés comportant au moins une fonction aminé acryloylée ou amide acryloylée. Un tel gel est capable de jouer le rôle de substitut de la matrice extracellulaire.
Avantageusement il est naturellement résorbable et sa durée de vie peut être modulée avec précision.
D'autres caractéristiques et avantages ressortiront de la description qui va suivre de l'invention. Le gel polyacrylamide selon l'invention est constitué de monomères d'acrylamide reliés entre eux par au moins un acide aminé comportant au moins une fonction aminé acryloylée ou amide acryloylée, ou par au moins un oligopeptide d'acides aminés comportant au moins une fonction aminé acryloylée ou amide acryloylée. Selon une première variante, le gel polyacrylamide selon l'invention répond à la formule suivante :
(CH2 - CH )m - R - (CH2 - CH)n
NH2
Avec n et m représentant des entiers positifs et R, agent de liaison des monomères d'acrylamide, représentant soit un acide aminé comportant une fonction aminé acryloylée ou amide acryloylée, soit un oligopeptide d'acides aminés comportant une fonction amide acryloylée ou aminé acryloylée. Selon une autre variante, le gel polyacrylamide selon l'invention répond à la formulation suivante :
NH2 NH2
C = O C = O
(CH2 - CH )m - (CH2 - CH)n
R
(CH2 - CH )m - (CH2 - CH)n C = O C = O
NH2 NH2
Avec n et m représentant des entiers positifs et R, agent de liaison des monomères d'acrylamide, représentant soit un acide aminé comportant deux fonctions aminé acryloylées ou amide acryloylées, soit un oligopeptide d'acides aminés comportant deux fonctions amide acryloylées ou aminé acryloylées. Les acides aminés acryloylés utilisés pour la réalisation du gel selon l'invention peuvent être obtenus en faisant réagir des acides aminés comportant au moins une fonction αmine ou αmide, avec au moins un chlorure d'αcryloyle ou un chlorure de méthαcryloyle.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, les acides aminés acryloylés sont obtenus par la réaction de Schotten-Baumann, en faisant réagir un acide aminé comportant au moins une fonction aminé ou amide avec un chlorure d'acryloyle, selon le schéma réactionnel suivant :
Les acides aminés utilisés peuvent être naturels ou synthétiques. A titre d'exemple, on peut citer la lysine, la glutamine, l'asparagine ou l'arginine.
Selon un mode de réalisation particulier, les agents de liaison des monomères d'acrylamide sont des oligopeptides formés à partir de 2 à 6 acides aminés comportant au moins une fonction aminé acryloylée ou amide acryloylée. Préférentiellement, le gel est un hydrogel constitué de 90 % à 99,5% d'eau, et de polyacrylamide obtenu à partir de monomères d'acrylamide reliés entre eux par au moins un acide aminé comportant au moins une fonction aminé acryloylée ou amide acryloylée, ou par au moins un oligopeptide d'acides aminés comportant au moins une fonction aminé acryloylée ou amide acryloylée. Le gel selon l'invention est utilisable notamment en tant qu'implant injectable chez l'homme ou l'animal.
Avantageusement, les acides aminés acryloylés ou les oligopeptides acryloylés étant biodégradables, le gel selon l'invention est naturellement résorbable lorsqu'il est injecté dans un tissu humain ou animal. Il est progressivement colonisé puis remplacé par substitution de la matrice extracellulaire au fur et à mesure de sa résorption. En fonction des agents de liaison utilisés (acides aminés différents en nombre et/ou en nature, oligopeptides différents en nombre et/ou en nature), la durée de vie du gel in vivo peut être modulée avec précision. Selon leur sensibilité aux enzymes tissulaires, les agents de liaison sont dégradés plus ou moins rapidement, libérant des chaînes de polyacrylamide courtes, de poids moléculaire suffisamment faible pour être solubles. Ces chaînes sont entraînées dans les liquides interstitiels puis excrétées telles quelles dans les voies biliaires. L'élimination graduelle de ces fragments de polyacrylamide réduit progressivement la masse du gel jusqu'à sa disparition complète. La résorption du gel selon l'invention se fait donc par élimination progressive de chaînes courtes et solubles de polyacrylamide.
Selon un autre avantage, le gel selon l'invention peut être chargé positivement, par exemple par ajout d'une molécule telle que le DADMA. Les molécules circulantes sont alors attirées à l'intérieur du gel ce qui facilite son rôle de substitut à la matrice extracellulaire.
Le gel polyacrylamide selon l'invention peut être obtenu par la mise en oeuvre d'un procédé comprenant notamment les étapes suivantes :
- synthèse d'acides aminés acryloylés ou d'oligopeptides d'acides aminés acryloylés, à partir d'acides aminés comportant au moins une fonction aminé ou amide,
- purification des acides aminés acryloylés ou des oligopeptides d'acides aminés acryloylés obtenus, pour éliminer les produits organiques et les acides aminés qui n'ont pas réagi, et
- synthèse du gel polyacrylamide en faisant réagir des monomères d'acrylamide avec les acides aminés acryloylés ou les oligopeptides d'acides aminés acryloylés purifiés. Préférentiellement la synthèse des acides aminés acryloylés consiste à faire réagir des acides aminés comportant au moins une fonction aminé ou amide a^/ec au moins un chlorure d'acryloyle ou un chlorure de méthacryloyle. Encore plus préférentiellement les acides aminés acryloylés sont obtenus par la réaction de Schotten-Baumann, en faisant réagir un acide aminé comportant au moins une fonction aminé ou amide a^/ec un chlorure d'acryloyle. Selon un mode de réalisation, la synthèse des acides aminés acryloylés est réalisée selon le mode opératoire suivant :
- on utilise un milieu aqueux avec de l'hydroxyde de sodium, contenant des acides aminés comportant au moins une fonction amide ou aminé
- le milieu est mis sous vide pour chasser l'air, puis mis sous atmosphère inerte, à température comprise entre -5°C et 15°C, pour éviter l'hydrolyse du chlorure d'acryloyle qui se produit selon le schéma réactionnel ci-dessous
- on ajoute progressivement du chlorure d'acryloyle au milieu contenant les acides aminés, et
- on mélange le milieu réactionnel.
L'étape de purification des acides aminés acryloylés ou des oligopeptides d'acides aminés acryloylés obtenus, peut comprendre une extraction par l'acétate d'éthyle, notamment pour éliminer le chlorure d'acryloyle ou de méthacryloyle en excès.
Préférentiellement, la purification des acides aminés acryloylés ou des oligopeptides d'acides aminés acryloylés obtenus est réalisée par la mise en oeuvre des étapes suivantes : - acidification du milieu réactionnel par l'acide chlorhydrique, et
- extraction par l'acétate d'éthyle. Enfin, la synthèse du gel polyacrylamide selon l'invention s'effectue en faisant réagir des monomères d'acrylamide avec les acides aminés acryloylés ou les oligopeptides d'acides aminés acryloylés purifiés.
Avantageusement, le contrôle précis des paramètres de la réaction permet, pour une composition quali-quantitative identique, d'obtenir des gels de viscosité et de durée de demi-vie biologique différentes. On peut ainsi envisager différentes applications. En particulier le gel selon l'invention peut être utilisé :
- pour l'augmentation tissulaire, - pour la viscosupplémentation,
- en tant que matrice pour culture cellulaire,
- pour la prévention des adhérences,
- pour la régénération tissulaire,
- pour la réparation tissulaire, et - pour améliorer l'interface hôte-implant.
Le gel polyacrylamide selon l'invention peut être utilisé en tant qu'implant pour augmenter les volumes tissulaires en particulier en esthétique, en urologie, en gastro-entérologie, en rhumatologie et en gynécologie. En esthétique, le gel selon l'invention est particulièrement utile pour corriger des rides et des lipodystrophies.
En urologie, le gel selon l'invention peut être utilisé pour traiter l'incontinence urinaire d'effort ou le reflux vésico-urétéral. L'incontinence urinaire d'effort chez la femme est due à une faiblesse du sphincter urétral et/ou une hypermobilité cervico-urétrale. L'augmentation du volume des tissus sous- muqueux par injection du gel selon l'invention, entraîne le rapprochement des cloisons urétrales et donc une meilleure fermeture qui permet de restaurer la continence urinaire. En gαstro-entérologie, proctologie, le gel selon l'invention est utile pour le traitement du reflux gastro-oesophagien ou de l'incontinence anale. En effet, l'implantation péri-anale du gel selon l'invention permet de compenser l'hypotonie anale de repos chez des malades souffrant d'incontinence fécale passive. Par ailleurs, l'injection ou l'implantation du gel selon l'invention dans le sphincter gastro-oesophagien entraîne une réduction de la lumière ou un épaississement et une f ibrose du sphincter reconstituant ainsi une barrière anti-reflux. En rhumatologie et en médecine du sport, le gel selon l'invention permet notamment de traiter la talalgie, douleur chronique du talon, en rétablissant l'épaisseur et les propriétés mécaniques du coussinet des talons atrophiés.
En gynécologie chirurgicale, l'action volumatrice du gel selon l'invention peut être utilisée pour la reconstruction clitoridienne, pour les vulvo- et vagino-plasties et pour le rajeunissement vaginal. Selon un deuxième aspect, le gel polyacrylamide selon l'invention peut être utilisé pour la viscosupplémentation, en particulier pour le traitement de l'arthrose. L'administration du gel selon l'invention en intra-articulaire permet d'atténuer la douleur et d'améliorer la fonction articulaire en contribuant à stimuler le processus naturel de guérison du cartilage. Selon un autre aspect, il est possible d'utiliser le gel selon l'invention en tant que matrice pour culture cellulaire, asec des applications notamment en esthétique, en dermatologie, en rhumatologie et en gastro-entérologie. En effet, le gel résorbable selon l'invention est un bon support tridimensionnel pour soutenir la croissance de différents types de cellules. En esthétique, on peut citer des applications pour le clonage capillaire ou pour des implants de comblement de rides ou de dépressions.
En dermatologie, le gel peut être utilisé pour la guérison des plaies chroniques : en tant que matrice, il permet le développement tangentiel du processus de cicatrisation et la prévention des bourgeonnements dans le cas de cicatrisation hypertrophique.
En rhumatologie et orthopédie, l'utilisation du gel selon l'invention en tant que matrice pour culture cellulaire est particulièrement adaptée pour la réparation du cartilage par chondro-induction.
Concernant les applications du gel en tant que support tridimensionnel pour la croissance cellulaire en gastro-entérologie, on peut citer notamment l'utilisation dans un pancréas artificiel pour protéger les cellules pancréatiques des attaques du système immunitaire et donc des phénomènes de rejet. Selon un quatrième aspect, le gel polyacrylamide selon l'invention est utile pour la prévention des adhérences, notamment en chirurgie viscérale et thoracique pour éviter des adhérences abdominales après une chirurgie pelvienne ou une appendicectomie. Le gel est capable de se lier sur un tissu cible pour former une barrière souple et adhésive. Selon un aspect encore différent, on peut utiliser le gel selon l'invention pour la régénération tissulaire, notamment en rhumatologie, orthopédie, traumatologie, en neurochirurgie, en dermatologie, en gynécologie et en orthodontie. En rhumatologie, orthopédie, traumatologie, le gel est utile en particulier pour la restauration de disques intervertébraux affaissés ou dégénérés, ou pour la stimulation de la formation osseuse lors d'une consolidation osseuse.
En neurochirurgie, les applications concernent essentiellement la régénération des voies nerveuses lésées dans le système nerveux central. En dermatologie, le gel selon l'invention peut être utilisé pour la prise en charge des plaies sèches, fibrineuses et nécrotiques, le ramollissement et le détachement de la nécrose sèche dans différents types de plaies, ou encore la cicatrisation des plaies chroniques.
En gynécologie, l'utilisation du gel selon l'invention concerne le traitement des dessèchements vulvo-vaginaux. En orthodontie, la régénération cellulaire grâce au gel selon l'invention, permet de traiter des états inflammatoires comme des gingivites, des saignements, des récessions gingivales ou des poches gingivales, ou des états traumatiques. Selon un sixième aspect, le gel selon l'invention est utile pour la réparation tissulaire, en particulier en chirurgie orthopédique du rachis pour remplacer le nucleus proposus et maintenir ou restaurer une hauteur du disque intervertébrale, une mobilité et une fonction mécanique optimales du rachis lombaire.
Enfin, le gel selon l'invention peut être utilisé pour améliorer la biocompatibilité d'un implant, comme par exemple une prothèse vasculaire, dans le but de réduire les réactions à corps étrangers.
Bien entendu, l'invention n'est évidemment pas limitée aux exemples de procédés de synthèse et aux utilisations présentés et décrits ci-dessus, mais couvre au contraire toutes les variantes.

Claims

REVENDICATIONS
1. Gel polyαcrylαmide biodégradable obtenu à partir de monomères d'acrylamide reliés entre eux par au moins un acide aminé comportant au moins une fonction aminé acryloylée ou amide acryloylée, ou par au moins un oligopeptide d'acides aminés comportant au moins une fonction aminé acryloylée ou amide acryloylée.
2. Gel polyacrylamide selon la revendication 1, caractérisé en ce que les acides aminés comportant au moins une fonction aminé acryloylée ou amide acryloylée, sont obtenus par réaction d'acides aminés avec au moins un chlorure d'acryloyle ou un chlorure de méthacryloyle.
3. Gel polyacrylamide selon la revendication 2, caractérisé en ce que les acides aminés sont choisis parmi la lysine, la glutamine, l'asparagine et l'arginine.
4. Gel polyacrylamide selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en que les monomères d'acrylamide sont reliés entre eux par au moins un oligopeptide formé à partir de 2 à 6 acides aminés. 5. Gel polyacrylamide selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un hydrogel constitué entre 90% et 99,
5% d'eau.
6. Procédé d'obtention d'un gel polyacrylamide selon l'une quelconque des précédentes revendications, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - synthèse d'acides aminés acryloylés ou d'oligopeptides d'acides aminés acrylolés, à partir d'acides aminés comportant au moins une fonction aminé ou amide,
- purification des acides aminés acryloylés ou des oligopeptides d'acides aminés acrylolés obtenus, pour éliminer les produits organiques et les acides aminés qui n'ont pas réagi, et - synthèse du gel polyαcrylαmide en faisant réagir des monomères d'acrylamide avec les acides aminés acrylolés ou les oligopeptides d'acides aminés acryloylés purifiés.
7. Procédé d'obtention d'un gel polyacrylamide selon la revendication 6, caractérisé en ce que la synthèse des acides aminés acryloylés consiste à faire réagir des acides aminés comportant au moins une fonction aminé ou amide avec au moins un chlorure d'acryloyle ou un chlorure de méthacryloyle.
8. Procédé d'obtention d'un gel polyacrylamide selon la revendication 7, caractérisé en ce que la purification comprend une étape d'extraction par l'acétate d'éthyle pour éliminer le chlorure d'acryloyle ou de méthacryloyle en excès.
9. Utilisation d'un gel polyacrylamide selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, en tant qu'implant naturellement résorbable, substitut de la matrice extracellulaire.
10. Utilisation d'un gel polyacrylamide selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour l'augmentation des tissus humains ou animaux, en particulier en esthétique pour corriger des rides et des lipodystrophies.
11. Utilisation d'un gel polyacrylamide selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour la régénération tissulaire, pour la réparation tissulaire ou en tant que matrice pour culture cellulaire.
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