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FR3108502A1 - Dérivés de nicotinamide mononucléotides dans le traitement et la prévention des infections bactériennes - Google Patents

Dérivés de nicotinamide mononucléotides dans le traitement et la prévention des infections bactériennes Download PDF

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FR3108502A1
FR3108502A1 FR2003085A FR2003085A FR3108502A1 FR 3108502 A1 FR3108502 A1 FR 3108502A1 FR 2003085 A FR2003085 A FR 2003085A FR 2003085 A FR2003085 A FR 2003085A FR 3108502 A1 FR3108502 A1 FR 3108502A1
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Nuvamid SA
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Abstract

DÉRIVÉS DE NICOTINAMIDE MONONUCLÉOTIDES DANS LE TRAITEMENT ET LA PRÉVENTION DES INFECTIONS BACTÉRIENNES La présente invention concerne un composé de formule (I) ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ; (I) dans lequel X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Y, et sont tels que décrits dans les revendications, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des infections bactériennes.

Description

DÉRIVÉS DE NICOTINAMIDE MONONUCLÉOTIDES DANS LE TRAITEMENT ET LA PRÉVENTION DES INFECTIONS BACTÉRIENNES
DOMAINE DE L’INVENTION
La présente invention concerne un composé de formule (I) ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des infections bactériennes.
ÉTAT DE LA TECHNIQUE
Les infections bactériennes sont responsables de maladies ou de syndromes tels que les infections urinaires, les infections de la peau et des tissus mous, les infections sexuellement transmissibles, le tétanos, la typhoïde, la tuberculose, le choléra, la syphilis, les salmonelles, la pneumonie ou la septicémie. Malgré le nombre élevé et la diversité des agents antibactériens, les infections bactériennes sont l’une des principales causes de décès dans le monde, en particulier dans les pays en voie de développement.
En cas d’infection bactérienne, les patients recevront généralement des antibiotiques, mais si le traitement approprié est retardé, ou si les bactéries sont multipliées ou les patients sont infectés par une souche résistante aux antibiotiques, les antibiotiques ne seront pas efficaces. En outre, l'apparition continue de bactéries résistantes aux médicaments est préoccupante tant dans les pays développés que dans les pays en voie de développement.
La sur-prescription d’antibiotiques semble être l’une des principales raisons de l’apparition de résistances. Toutefois, d’autres facteurs tels que l’utilisation d’antibiotiques dans l’élevage des animaux et le nombre croissant d’agents antibactériens dans les produits de nettoyage sont également responsables de l’apparition de résistances. En outre, même sans exposition aux antibiotiques, des mutations de l’ADN et l’acquisition d’ADN chromosomique supplémentaire se produisent naturellement chez les bactéries, ce qui peut entraîner une résistance.
Il existe donc un besoin de développer de nouveaux composés actifs contre les bactéries de type sauvage mais aussi contre les bactéries résistantes aux médicaments. Ces composés devraient être capables de surmonter les mécanismes de résistance développés par les bactéries contre les antibiotiques actuellement utilisés et devraient posséder une capacité maximale d'éradication des bactéries tout en présentant une faible toxicité.
Le couple oxido-reducteur NAD+/NADH est impliqué dans des centaines de réactions d'oxydoréduction dans la cellule, notamment au niveau des mitochondries et du cycle de Kreps. En outre, NAD+ est un cosubstrat essentiel pour un certain nombre d'enzymes non redox (par exemple, les sirtuines (SIRTs), les poly-ADP-rybosyl polymerases (PARPs), les ADPR cyclases (ADP rybosyl cyclases comme CD38 et CD73), et les mono-ADP-rybosyl transferases (MARTs) chez les mammifères et les ligases d'ADN et les protéines désacétylases de la famille CobB/Sir2 chez les bactéries). Il est ainsi nécessaire de maintenir l'homéostasie de NAD+ par sa resynthèse active et le recyclage de ces produits de dégradation.
Par exemple, la sirtuine SIRT2 module de nombreux processus cellulaires incluant la carcinogénèse, le cycle cellulaire, les dommages à l’ADN et la réponse cellulaire à l’infection. Lors d’une infection parListeria monocytogenes, SIRT2 est relocalisée du cytoplasme vers le noyau où des modifications post-traductionnelles sur l’enzyme (déphphorylation) induisent son association à la chromatine et favorisent la progression de l’infection (2018, Cell Reports, 23, 1124-1137).
De plus, il a été montré que l’augmentation des niveaux intracellulaires de NAD+ dans des cellules endothéliales infectées par des streptocoques de groupe A (GAS) résultait en l’inhibition de la croissance intracellulaire de GAS. Ce phénomène a été expliqué par l’amélioration des mécanismes d’élimination autophagique (2020, Frontiers in Microbiology, 11, 117).
L’augmentation du stress oxydatif causée par une infection àHelicobacter pylorimodifie l’homéostasie du calcium intracellulaire dans les macrophages par l’intermédiaire du « transient receptor potential melastatin-2 » (TRPM2) (2017, Mucosal immunology, 10(2), 493-507). Plus l’augmentation de la concentration de calcium intracellulaire est marquée, comme par exemple en l’absence de TRPM2, et plus elle résulte en une polarisation de type M1 des macrophages. Cette polarisation entraine une augmentation du profile inflammatoire de l’infection et une diminution de la colonisation bactérienne. Or, la mobilisation des réserves de calcium intracellulaire peut également se faire par l’intermédiaire de l’ADP-ribose cyclique dont la production est catalysée par l’enzyme ADP-ribose cyclase (CD38), dont NAD+ est co-facteur.
Alternativement, certaines bactéries commeMycobacterium tuberculosis ,sécrètent des exotoxines nécrotiques dans le cytosole des macrophages infectés. Ces exotoxines peuvent avoir des activités ADP-rybosyltransferases ou b-NAD+ glycohydrolases. Ces dernières privent les cellules hôtes, en l’absence d’autres cibles, de leurs ressources en NAD+ provoquant ainsi l’activation des mécanismes de nécroptose (2019, Journal of Biological Chemistry, 294(9), 3024-3036).
Le nicotinamide mononucléotide (NMN) est un nucléotide qui est surtout reconnu pour son rôle d'intermédiaire dans la biosynthèse du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+). Principalement connu par son implication dans la biosynthèse de NAD+, cette molécule particulière c’est montré pharmacologiquement efficace dans plusieurs études précliniques.
Le but de cette invention est de proposer une alternative aux traitements actuels en fournissant des dérivés de nicotinamide mononucléotide pour le traitement et la prévention des infections bactériennes.
La Demanderesse a constaté que les dérivés de nicotinamide mononucléotide selon l'invention sont bien tolérés et permettent de réduire la propagation bactérienne.
RÉSUMÉ
La présente invention concerne un composé de formule (I)
(I)
ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
  • Xest choisi parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2et C=CH2;
  • R 1 est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en C1-C8, thio-alkyle en C1-C8, hétéroalkyle en C1-C8et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en C1-C8;
  • R 2 ,R 3 ,R 4 etR 5 sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en C1-C12, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyle en C1-C12et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en C1-C12, C(O)(C1-C12)alkyle, C(O)NH(C1-C12)alkyle, C(O)O(C1-C12)alkyle, C(O)aryle, C(O)(C1-C12)alkyle aryle, C(O)NH(C1-C12)alkyle aryle, C(O)O(C1-C12)alkyle aryle et C(O)CHRAANH2; dans lequel RAAest une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
  • R 6 est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en C1-C8, thio-alkyle en C1-C8, hétéroalkyle en C1-C8et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en C1-C8;
  • R 7 est choisi parmi P(O)R9R10et P(S)R9R10; dans lequel R9et R10sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi OH, OR11, alkyle en C1-C8, aryle en C5-C12et NHCHRAAC(O)R12; dans lequel :
  • R11est choisi parmi alkyle en C1-C8, aryle en C5-C12et P(O)(OH)OP(O)(OH)2;
  • R12est un alkyle en C1-C8; et
  • RAAest une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
  • R 8 est choisi parmi H, OR, NHR13, NR13R14, NH-NHR13, SH, CN, N3et halogène ; dans lequel R13et R14sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, alkyle en C1-C8et alkyle-aryle en C1-C8;
  • Yest choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2et CCH3;
  • représente une simple ou une double liaison selon Y ; et
  • représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de R1,
pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des infections bactériennes.
Dans un mode de réalisation,Xreprésente un oxygène.
Dans un mode de réalisation,R 1 etR 6 représentent chacun indépendamment l’un de l’autre un hydrogène.
Dans un mode de réalisation,R 2 ,R 3 ,R 4 etR 5 représentent chacun indépendamment l’un de l’autre un hydrogène ou un OH.
Dans un mode de réalisation,Yreprésente un CH ou un CH2.
Dans un mode de réalisation,R 7 représente P(O)(OH)2.
Dans un mode de réalisation, le composé de l’invention est choisi parmi les composés de formuleI-AàI-D, et un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci :
I-A I-B
I-C I-D
Dans un mode de réalisation, l’infection bactérienne est causée par au moins une bactérie du genre choisi parmi les bactéries aérobies à Gram positif telles queStreptococcus, Staphylococcus, Enterococus ou Bacillus ;Entérobactéries à gram négatif telles queEscherichia coli, Klebsiella pneumonia, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Shigella flexneri, Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Yersinia enterocolitica ou Salmonella enteritidis;les bacilles à Gram négatif tels quePseudomonas aeruginosa, Acitenobacter baumannii, Burkholderia cepacia ou Stenotrophomonas maltophilia ;les bactéries anaérobies à gram négatif telles queBacteroides, Fusobacterium ou Eubacterium ;les bactéries anaérobies à gram positif telles quePropionibacterium, Peptococcus, Clostridium, Peptostreptococcus ou Veillonella ;les Mycobactéries telles queMycobacterium leprae ou Mycobacterium tuberculosis; Helicobacter pyloriet les agents pathogènes impliqués dans les infections sexuellement transmissiblestels que Neisseria, Haemophilus, Chlamydia ou Mycoplasma .
Dans un mode de réalisation, l’infection bactérienne est choisie parmi les infections de la peau et des tissus mous, les infections sexuellement transmissibles, le tétanos, la typhoïde, la tuberculose, le choléra, la diphtérie, la syphilis, les salmonelles, les infections pulmonaires ou la septicémie.
Dans un mode de réalisation, l’infection bactérienne est la septicémie.
DÉFINITIONS
Dans la présente invention, les termes suivants ont la signification suivante.
Sauf indication contraire, la nomenclature des substituants qui ne sont pas explicitement définis dans la présente invention est obtenue en nommant la partie terminale de la fonctionnalité suivie de la fonctionnalité adjacente vers le point d'attache.
  • "A lkyl e" par lui-même ou en tant que partie d'un autre substituant, désigne un radical hydrocarbyle de formule CnH2n+1dans laquelle n est un nombre supérieur ou égal à 1. En général, les groupes alkyles de cette invention comprennent de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, plus préférablement de 1 à 6 atomes de carbone, encore plus préférablement de 1 à 2 atomes de carbone. Les groupes alkyles peuvent être linéaires ou ramifiés et peuvent être substitués comme indiqué dans la présente invention.
Les groupes alkyle appropriés comprennent les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, s-butyle et t-butyle, pentyle et ses isomères (par exemple n-pentyle, iso-pentyle), hexyle et ses isomères (par exemple n-hexyle, iso-hexyle), heptyle et ses isomères (par exemplen-heptyle, iso-heptyle), octyle et ses isomères (par exemple n-octyle, iso-octyle), nonyle et ses isomères (par exemple n-nonyle, iso-nonyle), décyle et ses isomères (par exemple n-décyle, iso-décyle), undécyle et ses isomères, dodécyle et ses isomères. Les groupes alkyles préférés sont les suivants : méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, s-butyle et t-butyle. Les Cx-Cy-alkyles désignent les groupes alkyles qui comprennent de x à y atomes de carbone.
  • "A lcoxy" désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, qui est attaché à une autre partie par un atome d'oxygène. Les exemples de groupes alcoxy comprennent les groupes méthoxy, isopropoxy, éthoxy, tert-butoxy, et autres. Les groupes alcoxy peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants. Les groupes alcoxy inclus dans les composés de cette invention peuvent être éventuellement substitués par un groupe solubilisant.
  • "Aryle", tel qu'il est utilisé ici, désigne un groupe hydrocarbyle aromatique polyinsaturé ayant un seul cycle (par exemple phényle) ou plusieurs cycles aromatiques fusionnés ensemble (par exemple naphtyle) ou liés par covalence, contenant généralement 5 à 12 atomes, de préférence 6 à 10, dont au moins un cycle est aromatique. Le cycle aromatique peut éventuellement comprendre un ou deux cycles supplémentaires (cycloalkyle, hétérocyclyle ou hétéroaryle) qui y sont fusionnés. L'aryle est également destiné à inclure les dérivés partiellement hydrogénés des systèmes carbocycliques énumérés ici. Les exemples d'aryle comprennent le phényle, le biphénylyle, le biphénylényle, le 5- ou 6-tétralinyle, le naphtalène-1- ou -2-yle, le 4-, 5-, 6 ou 7-indényle, le 1- 2-, 3-, 4- ou 5-acénaphtylényle, le 3-, 4- ou 5-acénaphtényle, 1- ou 2-pentalényle, 4- ou 5-indanyle, 5-, 6-, 7- ou 8-tétrahydronaphtyle, 1,2,3,4-tétrahydronaphtyle, 1,4-dihydronaphtyle, 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-pyrényle.
  • "Alkylaryle" désigne un groupe aryle substitué par un groupe alkyle.
  • "Acide aminé" désigne un acide carboxylique alpha-aminé, c'est-à-dire une molécule comprenant un groupe fonctionnel acide carboxylique et un groupe fonctionnel amine en position alpha du groupe acide carboxylique, par exemple un acide aminé protéinogène ou un acide aminé non protéinogène tel que l'acide 2-aminoisobutyrique.
  • "Acide aminé protéinogène" désigne un acide aminé qui est incorporé dans les protéines lors de la traduction de l'ARN messager par les ribosomes dans les organismes vivants, c'est-à-dire Alanine (ALA), Arginine (ARG), Asparagine (ASN), Aspartate (ASP), Cystéine (CYS), Glutamate (acide glutamique) (GLU), Glutamine (GLN), Glycine (GLY), Histidine (HIS), Isoleucine (ILE), Leucine (LEU), Lysine (LYS), Méthionine (MET), Phénylalanine (PHE), Proline (PRO), Pyrrolysine (PYL), Sélénocystéine (SEL), Sérine (SER), Thréonine (THR), Tryptophane (TRP), Tyrosine (TYR) ou Valine (VAL).
  • Par "excipient pharmaceutiquement acceptable", il est fait référence à un véhicule ou un support inerte utilisé en tant que solvant ou diluant dans lequel l'agent pharmaceutiquement actif est formulé et/ou administré, et qui ne produit pas une réaction indésirable, allergique ou autre lorsqu'il est administré à un animal, de préférence un être humain. Cela comprend tous les solvants, milieux de dispersion, revêtements, agents antibactériens et antifongiques, agents isotoniques, retardateurs d'absorption et autres ingrédients similaires. Pour l'administration humaine, les préparations doivent répondre à des normes de stérilité, de sécurité générale et de pureté, telles que requises par les offices de régulation, tels que par exemple la FDA ou l'EMA. Au sens de l’invention, «excipient pharmaceutiquement acceptable » inclut tous les excipients pharmaceutiquement acceptables ainsi que tous les supports, diluants, et/ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables.
  • "Halogène" ou "halo" signifie fluoro, chloro, bromo ou iodo. Les groupes halo préférés sont le fluoro et le chloro.
  • "Haloalkyle" seul ou en combinaison, désigne un radical alkyle ayant la signification telle que définie ci-dessus, dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont remplacés par un halogène tel que défini ci-dessus. Parmi les exemples de tels radicaux halogénoalkyle, on peut citer le chlorométhyle, le 1-bromoéthyle, le fluorométhyle, le difluorométhyle, le trifluorométhyle, le 1,1,1-trifluoroéthyle et les radicaux similaires. Cx-Cy-haloalkyle et Cx-Cy-alkyle désignent des groupes alkyles qui comprennent de x à y atomes de carbone. Les groupes halogénoalkyle préférés sont le difluorométhyle et le trifluorométhyle.
  • "Hétéroalkyle" désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone sont remplacés par un hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre. Dans les groupes hétéroalkyle, les hétéroatomes sont liés le long de la chaîne alkyle uniquement à des atomes de carbone, c'est-à-dire que chaque hétéroatome est séparé de tout autre hétéroatome par au moins un atome de carbone. Toutefois, les hétéroatomes d'azote et de soufre peuvent éventuellement être oxydés et les hétéroatomes d'azote peuvent éventuellement être quaternisés. Un hétéroalkyle est lié à un autre groupe ou à une autre molécule uniquement par un atome de carbone, c'est-à-dire que l'atome de liaison n'est pas choisi parmi les hétéroatomes inclus dans le groupe hétéroalkyle.
  • Les "sels pharmaceutiquement acceptables" comprennent les sels d'addition d'acides et de bases de ces sels. Les sels d'addition d'acide appropriés sont formés à partir d'acides qui forment des sels non toxiques. Il s'agit par exemple de l'acétate, l'adipate, l'aspartate, le benzoate, le bésylate, le bicarbonate/carbonate, le bisulfate/sulfate, le borate, le camsylate, le citrate, le cyclamate, l'édisylate, l'esylate, le formiate, le fumarate, le gluceptate, le gluconate, le glucuronate, l'hexafluorophosphate, l'hibenzate, le chlorhydrate/chlorure, le bromhydrate/bromure, l'hydroiodure/iodure, iséthionate, lactate, malate, maléate, malonate, mésylate, méthylsulfate, naphtylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogénophosphate/dihydrogénophosphate, pyroglutamate, saccharate, stéarate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, trifluoroacétate et sels de xinofoate. Les sels basiques appropriés sont formés à partir de bases qui forment des sels non toxiques. On peut citer comme exemples les sels d'aluminium, d'arginine, de benzathine, de calcium, de choline, de diéthylamine, de diolamine, de glycine, de lysine, de magnésium, de méglumine, d'olamine, de potassium, de sodium, de trométhamine, de 2-(diéthylamino)éthanol, d'éthanolamine, de morpholine, de 4-(2-hydroxyéthyl)morpholine et de zinc. Des hémisels d'acides et de bases peuvent également être formés, par exemple, des hémisulfates et des sels de calcium chimique. Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés sont le chlorhydrate/chlorure, le bromure/hydrobromure, le bisulfate/sulfate, le nitrate, le citrate et l'acétate.
Les sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par une ou plusieurs de ces méthodes :
(i) en faisant réagir le composé avec l'acide souhaité ;
(ii) en faisant réagir le composé avec la base souhaitée ;
(iii) en éliminant un groupe protecteur labile en milieu acide ou basique d'un précurseur approprié du composé ou en ouvrant le cycle d'un précurseur cyclique approprié, par exemple une lactone ou un lactame, en utilisant l'acide désiré ; ou
iv) en transformant un sel du composé en un autre par réaction avec un acide approprié ou au moyen d'une colonne d'échange d'ions appropriée.
Toutes ces réactions sont généralement effectuées en solution. Le sel peut précipiter de la solution et être recueilli par filtration ou peut être récupéré par évaporation du solvant. Le degré d'ionisation du sel peut varier de complètement ionisé à presque non ionisé.
  • "P harmaceutiquement acceptable" signifie approuvé ou susceptible d'être approuvé par un organisme de réglementation ou inscrit dans une pharmacopée reconnue pour l'utilisation chez les animaux, et plus préférablement chez l'homme. Il peut s'agir d'une substance qui n'est pas indésirable sur le plan biologique ou autre, c'est-à-dire que la substance peut être administrée à un individu sans provoquer d'effets biologiques indésirables ou d'interactions délétères avec l'un des composants de la composition dans laquelle elle est contenue.
  • "S olvate" est utilisé ici pour décrire un complexe moléculaire comprenant le composé de l'invention et une ou plusieurs molécules de solvant pharmaceutiquement acceptables, par exemple, l'éthanol.
  • Le terme "substituant" ou "substitué" signifie qu'un radical hydrogène sur un composé ou un groupe est remplacé par tout groupe souhaité qui est substantiellement stable aux conditions de réaction sous une forme non protégée ou lorsqu'il est protégé par un groupe protecteur. Les exemples de substituants préférés sont ceux que l'on trouve dans les composés et les modes de réalisation présentés ici, ainsi que les groupes halogéno, alkyle ou aryle tels que définis ci-dessus, hydroxyle, alcoxy tel que défini ci-dessus, nitro, thiol, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, cyano, cycloalkyle tels que définis ci-dessus, ainsi qu'un groupe solubilisant, -NRR', -NR-CO-R', -CONRR', -SO2NRR', où R et R' sont chacun indépendamment choisis parmi l'hydrogène, les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, hétérocycloalkyle ou hétéroaryle tels que définis ci-dessus.
  • Le terme "administration", ou une variante de ce terme (par exemple, "administrer"), signifie fournir l'agent actif ou le principe actif, seul ou dans le cadre d'une composition pharmaceutiquement acceptable, au patient chez qui/à qui l'état, le symptôme ou la maladie doit être traité ou prévenu.
  • "T raiter", "soigner" et "traitement", tels qu'ils sont utilisés dans la présente invention, sont censés inclure le soulagement, l'atténuation ou l'ablation d'un état ou d'une maladie et/ou de ses symptômes associés.
  • "Prévenir", "empêcher" et "prévention", tels qu'ils sont utilisés dans la présente invention, font référence à une méthode permettant de retarder ou d'empêcher l'apparition d'un état ou d'une maladie et/ou de ses symptômes connexes, d'empêcher un patient de contracter un état ou une maladie, ou de réduire le risque qu'un patient contracte un état ou une maladie. Dans un mode de réalisation, le terme «prévention» fait également référence à une méthode permettant la circonscription de l’infection bactérienne à l’organe touché afin d’éviter la prolifération bactérienne conduisant à une infection généralisée. Dans un mode de réalisation, le terme «prévention» fait référence à une méthode permettant d’éviter les complications associées aux infections bactériennes. Les complications associées aux infections bactériennes impliquent généralement une aggravation de la maladie ou le développement de nouveaux signes, symptômes ou changements pathologiques qui peuvent se répandre dans tout l'organisme et affecter d'autres organes et peut conduire au développement de nouvelles maladies résultant d'une maladie déjà existante. La complication peut également survenir à la suite de divers traitements. Le terme «complication s associée s aux infections bactériennes» s’entend, sans s’y limiter, à la septicémie ou bactériémie associée à un sepsis, une inflammation locale ou généralisée, un choc septique, encéphalites, méningites, méningo-encéphalites, péritonites, péricardite, endocardite, arthrite septique, rhumatisme articulaire aigue, infection urinaire, pyélonéphrite, coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), pancréatite, splénomégalie et hépatite.
  • Les liaisons d'un carbone asymétrique peuvent être représentées ici en utilisant un triangle plein (), un triangle pointillé () ou une ligne en zigzag ().
DESCRIPTION DÉTAILLÉE
Composés pour traiter ou prévenir la propagation des infections bactériennes.
La présente invention concerne un composé de formule (I)
(I)
ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
  • Xest choisi parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2et C=CH2;
  • R 1 est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en C1-C8, thio-alkyle en C1-C8, hétéroalkyle en C1-C8et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en C1-C8;
  • R 2 ,R 3 ,R 4 etR 5 sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en C1-C12, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyle en C1-C12et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en C1-C12, C(O)(C1-C12)alkyle, C(O)NH(C1-C12)alkyle, C(O)O(C1-C12)alkyle, C(O)aryle, C(O)(C1-C12)alkyle aryle, C(O)NH(C1-C12)alkyle aryle, C(O)O(C1-C12)alkyle aryle et C(O)CHRAANH2; dans lequel RAAest une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
  • R 6 est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en C1-C8, thio-alkyle en C1-C8, hétéroalkyle en C1-C8et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en C1-C8;
  • R 7 est choisi parmi H, P(O)R9R10et P(S)R9R10; dans lequel R9et R10sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi OH, OR11, alkyle en C1-C8, aryle en C5-C12et NHCHRAAC(O)R12; dans lequel :
  • R11est choisi parmi alkyle en C1-C8, aryle en C5-C12et P(O)(OH)OP(O)(OH)2;
  • R12est un alkyle en C1-C8; et
  • RAAest une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
  • R 8 est choisi parmi H, OR, NHR13, NR13R14, NH-NHR13, SH, CN, N3et halogène ; dans lequel R13et R14sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, alkyle en C1-C8et alkyle-aryle en C1-C8;
  • Yest choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2et CCH3;
  • représente une simple ou une double liaison selon Y ; et
  • représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de R1.
pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des infections bactériennes.
Dans un mode de réalisation, le composé de formule (I) n’est pas le N-ribosylnicotinamide de formule :
N-ribosylnicotinamide
CAS= 1341-23-7
Dans un mode de réalisation, le composé de formule (I) n’est pas un sel et/ou solvate du N-ribosylnicotinamide.
Selon un mode de réalisation,Xest choisi parmi O, CH2et S.
Selon un mode de réalisation,R 1 est choisi parmi un hydrogène ou OH. Dans un mode de réalisation,R 1 est un OH. Dans un mode de réalisation,R1est un hydrogène.
Selon un mode de réalisation,R 2 ,R 3 ,R 4 etR 5 sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi hydrogène, halogène, hydroxyle, alkyle en C1-C12et OR ; dans lequel R est tel que défini ci-dessus. Dans un mode de réalisation préféré,R 2 ,R 3 ,R 4 etR 5 sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi hydrogène, hydroxyle et OR ; dans lequel R est tel que défini ci-dessus. Dans un mode de réalisation encore plus préféré,R 2 ,R 3 ,R 4 etR 5 sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi un hydrogène ou un OH.
Selon un mode de réalisation,R 2 etR 3 sont identiques. Dans un mode de réalisation,R 2 etR 3 sont identiques et représentent un OH. Dans un mode de réalisation,R 2 etR 3 sont identiques et représentent un hydrogène.
Selon un mode de réalisation,R 2 etR 3 sont différents. Dans un mode de réalisation préféré,R 2 est un hydrogène etR 3 est un OH. Dans un mode de réalisation encore plus préféré,R 2 est un OH etR 3 est un hydrogène.
Selon un mode de réalisation,R 4 etR 5 sont identiques. Dans un mode de réalisation,R 4 etR 5 sont identiques et représentent un OH. Dans un mode de réalisation,R 4 etR 5 sont identiques et représentent un hydrogène.
Selon un mode de réalisation,R 4 etR 5 sont différents. Dans un mode de réalisation préféré,R 4 est un OH etR 5 est un hydrogène. Dans un mode de réalisation encore plus préféré,R 4 est un hydrogène etR 5 est un OH.
Selon un mode de réalisation,R 3 etR 4 sont différents. Dans un mode de réalisation,R 3 est un OH etR 4 est un hydrogène. Dans un mode de réalisation,R 3 est un hydrogène etR 4 est un OH.
Selon un mode de réalisation,R 3 etR 4 sont identiques. Dans un mode de réalisation préféré,R 3 etR 4 sont identiques et représentent un OH. Dans un mode de réalisation encore plus préféré,R 3 etR 4 sont identiques et représentent un hydrogène.
Selon un mode de réalisation,R 2 etR 5 sont différents. Dans un mode de réalisation,R 2 est un hydrogène etR 5 est un OH. Dans un mode de réalisation,R 2 est un OH etR 5 est un hydrogène.
Selon un mode de réalisation,R 2 etR 5 sont identiques. Dans un mode de réalisation préféré,R 2 etR 5 sont identiques et représentent un hydrogène. Dans un mode de réalisation encore plus préféré,R 2 etR 5 sont identiques et représentent un OH.
Selon un mode de réalisation,R 6 est choisi parmi un hydrogène ou OH. Dans un mode de réalisation,R 6 est un OH. Dans un mode de réalisation préféré,R 6 est un hydrogène.
Selon un mode de réalisation,R 7 est choisi parmi P(O)R9R10et P(S)R9R10; dans lequel R9et R10sont tels que définis ci-dessus. Dans un mode de réalisation préféré,R 7 est P(O)R9R10; dans lequel R9et R10sont tels que définis ci-dessus. Dans un mode de réalisation encore plus préféré,R 7 est P(O)(OH)2.
Dans un mode de réalisation,R 8 est choisi parmi H, OR, NHR13et NR13R14; dans lequel R13et R14sont tels que définis ci-dessus. Dans un mode de réalisation préféré,R 8 est NHR13; dans lequel R13est tel que défini ci-dessus.
Dans un mode de réalisation,Yest un CH. Dans un mode de réalisation,Yest un CH2. Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquelsXreprésente un oxygène.
Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I) l’invention concerne également un composé de formule (II) :
(II)
ou un sel et/ ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequelR 1 ,R 2 ,R 3 ,R 4 ,R 5 ,R 6 ,R 7 ,R 8 ,Y,etsont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule I sont ceux dans lesquelsR 1 est un hydrogène.
Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I) l’invention concerne également un composé de formule (III) :
(III)
ou un sel et/ ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequelR 2 ,R 3 ,R 4 ,R 5 ,R 6 ,R 7 ,R 8 ,Y,etsont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquelsR 2 est un OH etR 3 est un hydrogène.
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquelsR 4 est un hydrogène etR 5 est un OH.
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquelsR 3 etR 4 sont identiques et représentent un hydrogène.
Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I) l’invention concerne également un composé de formule (IV) :
(IV)
ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequelR 2 ,R 5 ,R 6 ,R 7 ,R 8 ,Y,etsont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquelsR 2 etR 5 sont identiques et représentent un OH.
Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I) l’invention concerne également un composé de formule (V) :
(V)
ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequelR 6 ,R 7 ,R 8 ,Y,etsont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquelsR 6 est un hydrogène.
Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I) l’invention concerne également un composé de formule (VI) :
(VI)
ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequelR 7 ,R 8 ,Y,etsont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquelsR 8 est NH2.
Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I) l’invention concerne également un composé de formule (VII) :
(VII)
ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequelR 7 ,Y,etsont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I). A la condition que lorsqueR 7 est un hydrogène,Yest un CH2.
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquelsYest un CH.
Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I) l’invention concerne également un composé de formule (VIII) :
(VIII)
ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequelR 7 etsont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I). A la condition queR 7 n’est pas un hydrogène.
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquelsYest un CH2.
Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I) l’invention concerne également un composé de formule (IX) :
(IX)
ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequelR 7 etsont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquelsR 7 est P(O)(OH)2.
Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I) l’invention concerne également un composé de formule (X) :
(X)
ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequelY,etsont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Selon un mode de réalisation, les composés de l’invention sont sélectionnés parmi les composésI-AàI-Hde laTable 2ci-dessous ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci :
Composés
( anom è r e s ) 		Structure
I-A
(beta)
I- B
( alpha )
I- C
( beta )
I- D
( alpha )
I-E
(beta)
I-F
(alpha)
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de l’invention sont les composés de formuleI-A à I-Dde laTable 2ci-dessus ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci. Dans un mode de réalisation encore plus préféré, le composé de l’invention est le composé de formuleI- Aou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Composition pharmaceutique pour le traitement et/ou la prévention des infections bactériennes
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de l'invention et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne un médicament comprenant au moins un composé de l’invention.
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l'invention ou le médicament de l'invention comprend, en plus d'au moins un composé de l’invention en tant que principes actifs, des agents thérapeutiques et/ou des principes actifs supplémentaires. Des exemples non limitatifs d'agents thérapeutiques et/ou de principes actifs supplémentaires comprennent les antibiotiques, agents antibactériens, agents anti-inflammatoires.
Procédé
Selon un autre aspect, l'invention concerne une méthode de préparation des composés de formule (I) tels que décrits ci-dessus.
En particulier, les composés de formule (I) divulgués ici peuvent être préparés comme décrit ci-dessous à partir des substrats A-E. Il sera entendu par un homme du métier que ces schémas réactionnels ne sont en aucune façon limitatifs et que des variations peuvent être faites sans s'écarter de l'esprit et de la portée de la présente invention.
Selon un mode de réalisation, l'invention concerne une méthode de préparation des composés de formule (I) tels que décrits ci-dessus.
La méthode implique dans une première étape la mono-phosphorylation d'un composé de formule (A), en présence de chlorure de phosphoryle et d’un phosphate de trialkyle, pour conduire au phophorodichloridate de formule (B),
Dans lesquelsX,R 1 ,R 2 ,R 3 ,R 4 ,R 5 ,R 6 ,R 8 ,Y,etsont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans une seconde étape, le phophorodichloridate de formule (B) est hydrolysé pour conduire au phosphate de formule (C),
dans lesquelsX,R 1 ,R 2 ,R 3 ,R 4 ,R 5 ,R 6 ,R 8 ,Y,etsont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Selon un mode de réalisation, le composé de formule (A) est synthétisé à l'aide de diverses méthodes connues de l’homme du métier.
Selon un mode de réalisation, le composé de formule (A) est synthétisé par réaction du pentose de formule (D) avec un dérivé azoté de formule (E), dans lequelR,R 2 ,R 3 ,R 4 ,R 5 ,R 6 ,R 7 ,Ysont tels que décrits ci-dessus pour les composés de formule (I), conduisant au composé de formule (A-1) qui est ensuite déprotégé sélectivement pour donner le composé de formule (A),
dans lesquelsX,R 1 ,R 2 ,R 3 ,R 4 ,R 5 ,R 6 ,R 8 ,Y,etsont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Selon un mode de réalisation, R est un groupe protecteur approprié connu de l’homme du métier. Dans un mode de réalisation, le groupe protecteur est choisi parmi les triarylméthyles et/ou silyles. Des exemples non limitatifs de triarylméthyle comprennent les groupes trityle, monométhoxytrityle, 4,4'-diméthoxytrityle et 4,4',4"-triméthoxytrityle. Des exemples non limitatifs de groupes silyle comprennent les groupes triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, triisopropylsilyle, tert-butyldiphénylsilyle, tri-iso-propylsilyloxyméthyle et [2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyle.
Selon un mode de réalisation, tout groupe hydroxyle attaché au pentose est protégé par un groupe protecteur approprié connu de l’homme du métier.
Le choix et l'échange des groupes protecteurs relèvent de la compétence de l’homme du métier. Les groupes protecteurs peuvent également être éliminés par des méthodes bien connues de l’homme du métier, par exemple, avec un acide (par exemple, un acide minéral ou organique), une base ou une source de fluorure.
Dans un mode de réalisation préféré, le dérivé azoté de formule (E) est couplé au pentose de formule (D) par une réaction en présence d’un acide de Lewis conduisant au composé de formule (A-1). Des exemples non limitatifs d’acides de Lewis comprennent le TMSOTf, BF3.OEt2, TiCl4et FeCl3.
Dans un mode de réalisation, la méthode de la présente invention comprend en outre une étape de réduction du composé de formule (A) par diverses méthodes bien connues de l’homme du métier conduisant au composé de formule (A’) dans lequel est CH2etR 1 ,R 2 ,R 3 ,R 4 ,R 5 ,R 6 ,R 8 ,Y,etsont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une méthode de préparation des composés de formuleI-AàI-D.
Dans une première étape, le nicotinamide de formuleEest couplé au ribose tétraacétate de formuleDpar une réaction de couplage en présence d’un acide de Lewis, conduisant au composé de formuleA-1:
.
Dans une seconde étape, un traitement ammoniacal du composé de formuleA-1est réalisé, conduisant au composé de formuleA-2:
.
Dans une troisième étape, la mono-phosphorylation du composé de formuleA-2, en présence de chlorure de phosphoryle et d’un phosphate de trialkyle, conduit au phophorodichloridate de formuleA-3:
.
Dans une quatrième étape, le phophorodichloridate de formuleA-3est hydrolysé pour conduire au composé de formuleI-A:
.
Dans un mode de réalisation, une étape de réduction du composé de formuleA-2est réalisée, conduisant au composé de formuleI-E.
Le composé de formuleI-Eest ensuite monophosphorylé comme décrit à la quatrième étape et hydrolysé pour conduire au composé de formuleI-C.
Utilisation
La présente invention concerne donc les composés de l’invention pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention des infections bactériennes.
Sans vouloir être liés par une quelconque théorie, les composés de l'invention permettent le traitement et/ou la prévention des infections bactériennes par un mécanisme de polarisation des macrophages de l’hôte résultant de la mobilisation des réserves intracellulaire de calcium via l’ADP-ribose cyclase. Dans un autre mécanisme, les composés de l’invention permettent la réplétion des réserves internes en NAD+ suite à l’action d’exotoxines avec activités b-NAD+ glycohydrolases.
Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I)-(X) ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, tels que décrits ci-dessus, pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention des infections bactériennes.
Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I)-(X) ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, tels que décrits ci-dessus, pour leur utilisation dans la prévention des infections bactériennes.
Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I)-(X) ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, tels que décrits ci-dessus, pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention d’une infection causée par au moins une bactérie Gram négative ou Gram positive.
Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I)-(X) ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, tels que décrits ci-dessus, pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention d’une infection causée par au moins une bactérie du genre choisi parmi, sans s'y limiter :
  • les bactéries aérobies à Gram positif telles queStaphylococcus aureus,Streptococcus pneumoniae,Enterococcus faecalis,Bacillus anthracis,Staphylococcus epidermidisouStreptococcus pyogenes;
  • les Entérobactéries à Gram négatif telles queEscherichia coli,Klebsiella pneumonia,Enterobacter aerogenes,Enterobacter cloacae,Proteus vulgaris,Shigella flexneri, Serratia marcescens,Citrobacter freundii,Yersinia enterocoliticaouSalmonella enteritidis;
  • les bacilles à Gram négatif tels quePseudomonas aeruginosa,Acitenobacter baumannii,Burkholderia cepaciaouStenotrophomonas maltophilia;
  • les bactéries anaérobies à Gram négatif telles queBacteroides fragilis,Bacteroides distasonis,Bacteroides thetaiotaomicron,Bacteroide vulgatus,Fusobacterium mortiferum,Fusobacterium necrophorum,Fusobacterium varium,Eubacterium lentum;
  • les bactéries anaérobies à Gram positif telles quePropionibacterium acens,Clostridium difficile,Clostridium perfringens,Clostridium ramosum,Peptostreptococcus anaerobius,Peptostreptococcus micros, ouVeillonella parvula;
  • les Mycobactéries telles queMycobacterium leprae, le complexeMycobacterium tuberculosistel queMycobacterium tuberculosiset les mycobactéries non tuberculeuses telles queMycobacterium chelonae,Mycobacterium avium,Mycobacterium abscessus,Mycobacterium fortuitum,Mycobacterium malmoense,Mycobacterium gordonae,Mycobacterium terrae,Mycobacterium nonchromogenicium,Mycobacterium simiae,Mycobacterium scrofulaceum,Mycobacterium phlei,Mycobacterium xenopi,Mycobacterium marinum, ouMycobacterium ulcerans ;
  • Helicobacter pyloriet les agents pathogènes impliqués dans les infections sexuellement transmissibles telles queNeisseria gonorrhaeae,Haemophulis ducreyi,Chlamydia trachomatisouMycoplasma genitallium.
Certaines bactéries telles queSalmonella, LegionellaetMycobacterium, en particulierMycobacteria tuberculosis, possèdent la capacité de rester en vie dans les macrophages.
Dans un mode de réalisation, les composés de l'invention sont capables de pénétrer dans les macrophages et d'y avoir une activité bactéricide.
Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I)-(X) ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, tels que décrits ci-dessus, pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention des infections à, sans s’y limiter,Escherichia coli , pse u d o nomas, Haemophilus influenzae, Camphylobacter, enterocoque, pneumocoqueoustreptocoque.
Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I)-(X) ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, tels que décrits ci-dessus, pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention d’une infection choisie parmi les infections urinaires, les infections de la peau et des tissus mous, les infections sexuellement transmissibles, le tétanos, la typhoïde, la tuberculose, le choléra, la diphtérie, la syphilis, les salmonelles, la méningite, l’angine, la sinusite, la bronchite, les infections pulmonaires ou la septicémie.
Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I)-(X) ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, tels que décrits ci-dessus, pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention de la septicémie.
Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I)-(X) ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, tels que décrits ci-dessus, pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention des infections pulmonaires telle que la pneumonie.
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de l'invention, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des infections bactériennes.
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne un médicament comprenant au moins un composé de l'invention pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des infections bactériennes.
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention ou le médicament de l'invention comprend, en plus d'au moins un composé de l'invention, en tant que principes actifs, des agents thérapeutiques et/ou des principes actifs supplémentaires. Des exemples non limitatifs d'agents thérapeutiques et/ou de principes actifs supplémentaires comprennent les antibiotiques, agents antibactériens, agents anti-inflammatoires.
Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne l’utilisation des composés de l’invention tels que décrits ci-dessus pour le traitement et/ou la prévention des infections bactériennes. Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne l’utilisation des composés de l’invention tels que décrits ci-dessus pour la prévention des infections bactériennes.
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne l’utilisation d’une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de l'invention et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour le traitement et/ou la prévention des infections bactériennes.
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne l’utilisation d’un médicament comprenant au moins un composé de l'invention pour le traitement et/ou la prévention des infections bactériennes.
Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne l’utilisation des composés de l’invention tels que décrits ci-dessus pour la fabrication d’un médicament pour le traitement et/ou la prévention des infections bactériennes.
La présente invention concerne également une méthode de traitement et/ou de prévention des infections bactériennes chez un sujet qui en a besoin, ladite méthode comprenant l'administration audit sujet d'une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé ou d'une composition de l'invention tel que décrit ci-dessus.
Dans un mode de réalisation, le sujet qui a besoin d’un traitement thérapeutique ou préventif est diagnostiqué par un professionnel de santé. En pratique, les infections bactériennes sont diagnostiquées par tout examen pratiqué en routine dans le milieu médical, notamment par un diagnostic direct, c’est-à-dire isolement de la bactérie en milieux de culture, ou un diagnostic indirect, par la mise en évidence d’anticorps spécifiques de l’infection.
De préférence, le sujet est un animal à sang chaud, plus préférablement un humain.
Selon un mode de réalisation, les composés de l'invention peuvent être administrés dans le cadre d'une thérapie combinée dans laquelle un ou plusieurs composés de l'invention ou une composition ou un médicament qui contiennent un composé de la présente invention, en tant que principes actifs, sont coadministrés en combinaison avec des agents thérapeutiques et/ou des principes actifs supplémentaires.
Dans les modes de réalisation décrits ci-dessus, le composé de l'invention et d'autres agents actifs thérapeutiques peuvent être administrés en termes de formes de dosage, soit séparément, soit en conjonction les uns avec les autres, et en termes de temps d'administration, soit en série, soit simultanément.
Généralement, pour un usage pharmaceutique, les composés de l'invention peuvent être formulés sous la forme d'une préparation pharmaceutique comprenant au moins un composé de l'invention et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et éventuellement un ou plusieurs autres composés pharmaceutiquement actifs.
À titre d'exemples non limitatifs, une telle formulation peut se présenter sous une forme adaptée à l'administration orale, à l'administration parentérale (par exemple par injection intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée ou par perfusion intraveineuse), à l'administration topique (y compris oculaire), à l'administration par inhalation, par un patch cutané, par un implant, par un suppositoire, etc. Ces formes d'administration appropriées, qui peuvent être solides, semi-solides ou liquides, selon le mode d'administration, ainsi que les méthodes et les supports, les diluants et les excipients à utiliser pour leur préparation, seront clairs pour l'homme du métier ; il est fait référence à la dernière édition de Remington's Pharmaceutical Sciences.
Parmi les exemples préférés, mais non limitatifs, de telles préparations figurent les comprimés, les pilules, les poudres, les pastilles, les sachets, les cachets, les élixirs, les suspensions, les émulsions, les solutions, les sirops, les pommades, les crèmes, les lotions, les capsules de gélatine molle et dure, les solutions injectables stériles et les poudres conditionnées de manière stérile (qui sont généralement reconstituées avant utilisation) pour une administration en bolus et/ou pour une administration continue, qui peuvent être formulées avec des supports, des excipients et des diluants qui conviennent en soi pour de telles formulations, tels que le lactose, le dextrose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, les amidons, la gomme d'acacia, le phosphate de calcium, les alginates, la gomme adragante, la gélatine, le silicate de calcium, la cellulose microcristalline, polyvinylpyrrolidone, polyéthylène glycol, cellulose, eau (stérile), méthylcellulose, méthyl- et propylhydroxybenzoates, talc, stéarate de magnésium, huiles alimentaires, huiles végétales et minérales ou leurs mélanges appropriés. Les formulations peuvent éventuellement contenir d'autres substances couramment utilisées dans les formulations pharmaceutiques, telles que des agents lubrifiants, des agents mouillants, des agents émulsifiants et de suspension, des agents dispersants, des désintégrant, des agents de charge, des agents de remplissage, des agents de conservation, des agents édulcorants, des agents aromatisants, des régulateurs de débit, des agents de démoulage, etc. Les compositions peuvent également être formulées de manière à assurer une libération rapide, prolongée ou retardée du ou des composés actifs qu'elles contiennent.
Les préparations pharmaceutiques de l'invention sont de préférence sous forme de doses unitaires et peuvent être conditionnées de manière appropriée, par exemple dans une boîte, un blister, un flacon, un sachet, une ampoule ou dans tout autre support ou récipient approprié à dose unique ou à doses multiples (qui peut être correctement étiqueté) ; éventuellement avec une ou plusieurs notices contenant des informations sur le produit et/ou des instructions d'utilisation. Généralement, Ces doses unitaires contiendront entre 1 et 1000 mg, et généralement entre 1 et 500 mg, de préférence entre 250 et 500 mg d'au moins un composé de l'invention.
En pratique, la dose effective à administrer dépend d’un ou de plusieurs paramètres, dont notamment, le matériel utilisé pour l’administration, l’âge, le sexe, la taille, le poids, la condition physique et le degré de sévérité du trouble à traiter.
En général, le composé actif de l'invention sera administré entre 0,1 mg par kilogramme et 5000 mg par kilogramme de poids corporel, plus souvent entre 1 mg par kilogramme et 2000 mg par kilogramme de poids corporel, de préférence entre 1 et 100 mg par kilogramme de poids corporel, par exemple environ 1, 10, 100 mg par kilogramme de poids corporel du patient humain par jour, qui peut être administré en une seule dose quotidienne, divisée en une ou plusieurs doses quotidiennes, ou essentiellement en continu, par exemple en utilisant une perfusion goutte à goutte.
BRÈVE DESCRIPTION DES FIGURES
Figure 1 est un histogramme montrant le pourcentage de culture bactérienne positive dans la rate évaluée à 24h, 48h et 72 h.
Figure 2 est un histogramme montrant le taux de survie des souris après LPC (Ligature Ponction caecale) à 24, 48, 72 et 96 heures.
Figure 3 est un histogramme montrant la température (Fig. 3A) et la baisse de température (Fig. 3B) monitorée toutes les deux heures.
Figure 4 est un histogramme montrant le poids (Fig. 4A) et la perte de poids (Fig. 4B) des souris après LPC à 24, 48, 72 et 96 heures.
Figure 5 est un histogramme montrant le score clinique des souris après LPC à 24, 48, 72 et 96 heures.
Figure 6 est un histogramme montrant la charge bactérienne 24h après septicémie induite.
EXEMPLES
La présente invention se comprendra mieux à la lecture des exemples suivants qui illustrent non-limitativement l’invention.
I. Synthèse des composés de l’invention
1.Matériel et Méthodes
Tous les produits ont été obtenus auprès de fournisseurs commerciaux et utilisés sans autre purification.
La chromatographie sur couche mince a été réalisée sur des feuilles de plastique CCM de gel de silice 60F254 (épaisseur de la couche 0,2 mm) de Merck. La purification par chromatographie sur colonne a été effectuée sur du gel de silice 60 (70-230 mesh ASTM, Merck). Les points de fusion ont été déterminés soit sur un appareil numérique (Electrothermal IA 8103) et ne sont pas corrigés, soit sur un banc Kofler de type WME (Wagner & Munz). Les spectres IR,1H,19F et13C de la RMN ont confirmé les structures de tous les composés. Les spectres IR ont été enregistrés sur un spectromètre FT-IR Perkin Elmer Spectrum 100 et les spectres RMN ont été enregistrés, en utilisant CDCl3, CD3CN, D2O ou DMSO-d6comme solvant, sur un spectromètre BRUKER AC 300 ou 400 à 300 ou 400 MHz pour les spectres1H, 75 ou 100 MHz pour le13C et 282 ou 377 MHz pour le19F. Les déplacements chimiques (δ) ont été exprimés en parties par million par rapport au signal, indirectement (i) au CHCl3(δ 7.27) pour1H et (ii) au CDCl3(δ 77.2) pour13C et directement (iii) au CFCl3(étalon interne) (δ 0) pour19F. Les déplacements chimiques sont donnés en ppm et les multiplicités de pics sont désignées comme suit : s, singulet ; br s, singulet large ; d, doublet ; dd, doublet de doublet ; t, triplet ; q, quadruplet ; quint, quintuplet ; m, multiplet. Les spectres de masse à haute résolution (HRMS) ont été obtenus auprès du "Service central d'analyse de Solaize" (Centre national de la recherche scientifique) et ont été enregistrés sur un spectromètre Waters utilisant l'ionisation par électrospray-TOF (ESI-TOF).
2.Procédure générale
Etape 1 : Synthèse du composé de formule A-1
Le composé de formuleD(1,0 équiv.) est dissous dans du dichlorométhane. Le nicotinamide de formuleE(1,50 équiv.) et le TMSOTf (1,55 équiv.) sont ajoutés à température ambiante. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux et agité jusqu'à l'achèvement de la réaction. Le mélange est refroidi à température ambiante et filtré. Le filtrat est concentré à sec pour donner le tétraacétateA-1.
Etape 2 : Synthèse du composé de formule A-2
Le tétraacétateA-1est dissous dans du méthanol et refroidi à -10 °C. De l'ammoniac 4,6 M dans le méthanol (3,0 équivalents) à -10 °C est ajoutée et le mélange est agité à cette température jusqu'à ce que la réaction soit complète. De la résine Dowex HCR (H+) est ajouté jusqu'à un pH de 6-7. Le mélange réactionnel est chauffé à 0 °C et filtré. La résine est lavée avec un mélange de méthanol et d'acétonitrile. Le filtrat est concentré à sec. Le résidu est dissous dans l'acétonitrile et concentré à sec. Le résidu est dissous dans l'acétonitrile pour donner une solution du composé de formuleA -2.
Etape 3 : Synthèse du composé de formule A-3
La solution du composé de formuleA -2brut dans l'acétonitrile est diluée avec du phosphate de triméthyle (10,0 équivalents). L'acétonitrile est distillé sous vide et le mélange est refroidi à -10 °C. L'oxychlorure de phosphore (4,0 équivalents) est ajouté à -10 °C et le mélange est agité à -10 °C jusqu'à ce que la réaction soit terminée.
Etape 4 et 5 : Synthèse du composé de formule I-A
Le mélange obtenu à l’étape 3 ci-dessus est hydrolysé par l'ajout d'un mélange 50/50 d'acétonitrile et d'eau, suivi de l'ajout d'éther méthylique de tert-butyle. Le mélange est filtré et le solide est dissous dans l'eau. La solution aqueuse est neutralisée par addition de bicarbonate de sodium et extraite avec du dichlorométhane. La couche aqueuse est concentrée à sec pour conduire au composé de formuleI- Abrut, qui est purifié sur une colonne DOWEX 50wx8 avec élution dans l’eau suivi d’une colonne chromatographique sur gel de silice.
II. Étude biologique
Exemple 1 : Efficacité in vivo du composé de formule I-A dans un modèle non létal de pneumonie induite par Escherichia coli (E. coli).
Le but de cette étude est d'évaluer l’effet du pré-traitement, avec un précurseur de la NAD, sur la propagation de l’infection bactérienne à la rate dans un modèle de souris ayant une pneumonie non létale induite parEscherichia coli(E. coli)
1. Matériel et Méthodes
L'administration du composé à 185 mg/kg et du véhicule (tampon physiologique) est effectuée par voie intrapéritonéale et/ou intratrachéale.
Le composé de formule I-A (poudre blanche) est dissout dans le véhicule. La solution est utilisée à température ambiante pendant 1 jour au maximum et fraîchement préparée pour chaque nouvelle expérience.
Les souris sont pesées quotidiennement afin d’adapter le volume de composé à administrer.
1. 1. Pneumonie induite par Escherichia coli
Immédiatement avant l’utilisation, la cultureE. colia été lavée 2 fois avec 0.9% NaCl. Après le second lavage, le culot a été re-suspendu dans une solution saline stérile et la dose calibrée par néphélometrie.
Des souris femelles BALB/c (20-24g) ont ensuite été inoculée à l’aide de l’insertion intratrachéale d’une aiguille de gavage (24 G) pour l’injection de 75 µL de la suspension bactérienne.
1. 2. Administration de composés
Le composé de formule I-A et le véhicule sont administrés aux animaux par voie intrapéritonéale et/ou intratrachéale.
L’injection du composé de formule I-A est effectuée 24h avant l'opération avant l’infection parEscherichia coli .
Les animaux simulés reçoivent un tampon physiologique par administration intrapéritonéale.
1. 3. Charge bactérienne
A 24 heures, 48 heures et 72 heures après l'opération, les rates des animaux sacrifiés ont été pesées et homogénéisées dans 1mL de solution saline. Ces solutions ensuite ont été utilisées pour des cultures quantitatives sur gel agar pendant 24 heures d'incubation à 37°C. Le comptage des colonnies bactéries viables est exprimé en Log10 CFU par gramme d’organe.
2. Résultats et discussion
Lafigure 1montre le pourcentage de culture bactérienne positive dans la rate évaluée à 24h, 48h et 72 h.
Comme montré, le prétraitement par le composé de formule I-A a permis de réduire le pourcentage de cultures positives dans la rate en comparaison avec les souris non traité (contrôle) après administration intrapéritonéale.
Notamment, aucune bactérie n’a été trouvée dans la rate 48h après administration intrapéritonéale et 72h après administration intratrachéale.
3. Conclusion
Après induction d’une pneumonie non létale parE. colichez la souris, les rates ont été prélevées et analysées.
Le pourcentage d’animaux ayant des bactéries dans la rate après 24 h est fortement diminué dans le groupe traité par le composé de formule I-A comparé au groupe contrôle. De plus, aucune bactérie n'a été trouvée dans la rate chez les souris prétraitées par le composé de formule I-A 48 heures après administration intrapéritonéale alors que des animaux du groupe contrôle sont positifs.
Le prétraitement par le composé de formule I-A a empêché la propagation des bactéries des poumons à la rate après administration intrapéritonéale et/ou intratrachéale démontrant un effet potentiel du composé de formule I-C dans la prévention de la septicémie lors d’une infection bactérienne.
Exemple 2 : Évaluation du composé de formule I-A sur l'évolution de la septicémie dans un modèle létal de ligature et ponction du cæcum.
Le but de cette étude est d'évaluer l’effet de l'administration d’un précurseur de la NAD sur le taux de survie de souris dans un modèle de ligature et ponction du cæcum (LPC).
Toutes les procédures ont été effectuées conformément au Guide pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire (révisé en 1996 et 2011, 2010/63/UE) et aux lois françaises.
1. Matériel et Méthodes
L'administration du composé à 185 mg/kg et du véhicule (tampon physiologique) est effectuée par voie intrapéritonéale une fois par jour pendant 6 jours après l'opération.
Le composé de formule I-A (poudre blanche) est dissout dans le véhicule. La solution est utilisée à température ambiante pendant 1 jour au maximum et fraîchement préparée pour chaque nouvelle expérience.
Les souris sont pesées quotidiennement afin d’adapter le volume de composé à administrer.
Trois groupes sont formés et en tout 20 souris sont incluses dans l’étude.
Groupe 1 : souris simulées (n=4)
Groupe 2 : LPC + véhicule (n=8)
Groupe 3 : LPC + composé de formule I-C (n=8)
Les souris sont pesées quotidiennement pour adapter le volume du composé à administrer.
1. 1. Ligature et ponction du cæcum
Les souris sont anesthésiées avec 3 % de Vetoflurane. Une laparotomie est réalisée pour extérioriser le cæcum. Pour l'induction d'une septicémie de grade moyen, le cæcum est ligaturé entre le pôle distal et la base du cæcum. Une ponction de part en part avec une aiguille de calibre 21 est réalisée. Une petite quantité d’excréments est extrudée des trous de pénétration mésentérique et anti-mésentérique pour assurer la perméabilité. Le cæcum est repositionné sur la cavité abdominale. Le péritoine, les fascias, la musculature abdominale puis la peau sont fermés par l'application de simples sutures. Les animaux sont réanimés en injectant une solution saline normale préchauffée (37°C ; 5 ml pour 100 g de poids corporel) par voie sous-cutanée.
Les animaux simulés subissent exactement les mêmes procédures (anesthésie, laparotomie, sutures) à l'exception de la ligature et de la ponction.
1. 2. Administration de composés
Le composé de formule I-A et le véhicule sont administrés aux animaux par voie intrapéritonéale.
La première injection du composé de formule I-A est effectuée immédiatement après l'opération. La dernière a lieu 24 heures avant l'euthanasie.
Les animaux simulés reçoivent un tampon physiologique par administration intrapéritonéale.
1. 3. Survie
La survie est enregistrée toutes les 12 heures pendant les deux premiers jours, puis une fois par jour jusqu'à l'euthanasie.
1. 4. Température
La température rectale est contrôlée toutes les 2 à 4 heures pendant le premier jour, puis deux fois pendant le deuxième jour.
1. 5. Poids corporel et score clinique
Ces deux paramètres sont contrôlés une fois par jour.
Le score clinique sera défini selon les critères suivants :
Score de septicémie murine
Score 0 1 2 3
Apparence Pelage lisse Pelage légèrement rugueux La majorité du dos est ébouriffée La pilo-érection peut être présente ou non, la souris apparaît "bouffie".
Niveau de conscience Actif Actif, évite de se tenir debout L'activité des souris est sensiblement ralentie. La souris est toujours ambulante. L'activité est réduite. La souris ne bouge que lorsqu'elle est provoquée, les mouvements ont un tremblement
activity Normal La suppression de manger, de boire ou de courir Activité supprimée. La souris est stationnaire et se déplace occasionnellement pour enquêter Pas d'activité. La souris est immobile
Réponse au stimuli Normal Réponse lente aux stimulus auditifs ou tactiles Pas de réponse au stimulus auditif ; réponse modérée au toucher (bouge quelques pas) Pas de réponse au stimulus auditif ; légère réponse au toucher (pas de locomotion)
Yeux Ouvert Pas entièrement ouvert, sécrétion potentielle Les yeux au moins à moitié fermés, éventuellement avec des sécrétions Yeux mi-clos ou plus, éventuellement avec des sécrétions
Qualité de la réspiration Normal Brèves périodes de respiration laborieuse Laborieuse, sans haleter Laborieuse avec des halètements intermittents
1.6. Charge bactérienne
48 heures après l'opération, 200 µL de sang sont prélevés au niveau de la veine sous-mandibulaire. 50 µL de dilutions en série de 10 fois sont mis en plaque sur une gélose tryptique au sang de soja. Le nombre d’UFC est compté après 24 heures d'incubation à 37°C.
1.7. Prélèvement sanguin
Au sixième jour, les souris sont anesthésiées avec du Vetoflurane et un prélèvement sanguin est réalisé au niveau de l'aorte abdominale sur les animaux restants 24 heures après la dernière injection du composé de formule I-A. Le sang est aliquoté en deux parties : une partie en solution acide (acide perchlorique) et une partie pour la préparation du sérum.
Le sang acide est congelé dans de l'azote liquide et conservé à -80°C. Les tubes pour le sérum sont mis sur de la glace après 30 minutes à température ambiante et sont ensuite centrifugés à 1300 g pendant 10 minutes. Le sérum est collecté dans un nouveau tube de 0,5 ml et stocké à -80°C.
2. Résultats et discussion
1.1. Taux de survie
LaF igure 2montre le taux de survie des souris après LPC à 24, 48, 72 et 96 heures.
Les résultats présentés dans la table 4 montrent que le taux de survie chez les souris traitées par le composé de formule I-A est amélioré en comparaison avec le groupe contrôle.
Nombre de souris
Temps (h) I- A Véhicule
0 6 5
24 5 5
48 3 1
72 3 1
96 2 0
1.2. Température
Comme montré sur laF igure 3, une rapide chute de la température est observée dans le groupe contrôle 6 heures après LPC et la température reste basse à 48 heures.
Dans le groupe traité avec le composé de formule I-A la chute de température est fortement diminuée et une température proche de la température initiale est observée à 48 heures.
1.3. Perte de poids
Lafigure 4montre le poids des souris après LPC à 24, 48, 72 et 96 heures.
Comme montré, la septicémie induite conduit à une diminution du poids des souris dans les deux groupes. Cependant, la perte de poids est plus importante dans le groupe traité avec le composé de formule I-A.
1.4. Score clinique
Lafigure 5montre le score clinique des souris après LPC à 24, 48, 72 et 96 heures.
Comme montré le score clinique est grandement amélioré dans le groupe des souris traitées par le composé de formule I-A pendant 48h après LPC en comparaison avec le groupe contrôle.
1.5. Charge bactérienne
Lafigure 6montre la charge bactérienne 24h après septicémie induite. Comme montré, le nombre UFC tend à diminuer dans le groupe des souris traitées avec le composé de formule I-A.
3. Conclusion
Le traitement des souris avec le composé de formule I-A augmente le taux de survie chez les souris traitées dans un modèle de septicémie létale. Le traitement a aussi permis de minimiser la chute de température, retarder la progression de l’infection et réduire la charge bactérienne.

Claims (10)

  1. Composé de formule (I)
    (I)
    ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
    • Xest choisi parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2et C=CH2;
    • R 1 est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en C1-C8, thio-alkyle en C1-C8, hétéroalkyle en C1-C8et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en C1-C8;
    • R 2 ,R 3 ,R 4 etR 5 sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en C1-C12, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyle en C1-C12et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en C1-C12, C(O)(C1-C12)alkyle, C(O)NH(C1-C12)alkyle, C(O)O(C1-C12)alkyle, C(O)aryle, C(O)(C1-C12)alkyle aryle, C(O)NH(C1-C12)alkyle aryle, C(O)O(C1-C12)alkyle aryle et C(O)CHRAANH2; dans lequel RAAest une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
    • R 6 est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en C1-C8, thio-alkyle en C1-C8, hétéroalkyle en C1-C8et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en C1-C8;
    • R 7 est choisi parmi P(O)R9R10et P(S)R9R10; dans lequel R9et R10sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi OH, OR11, alkyle en C1-C8, aryle en C5-C12et NHCHRAAC(O)R12; dans lequel :
    • R11est choisi parmi alkyle en C1-C8, aryle en C5-C12et P(O)(OH)OP(O)(OH)2;
    • R12est un alkyle en C1-C8; et
    • RAAest une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
    • R 8 est choisi parmi H, OR, NHR13, NR13R14, NH-NHR13, SH, CN, N3et halogène ; dans lequel R13et R14sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, alkyle en C1-C8et alkyle-aryle en C1-C8;
    • Yest choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2et CCH3;
    • représente une simple ou une double liaison selon Y ; et
    • représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de R1,
    pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des infections bactériennes.
  2. Composé pour son utilisation selon la revendication1, dans lequelXreprésente un oxygène.
  3. Composé pour son utilisation selon la revendication1ou la revendication2, dans lequelR 1 etR 6 représentent chacun indépendamment l’un de l’autre un hydrogène.
  4. Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications1à3, dans lequelR 2 ,R 3 ,R 4 etR 5 représentent chacun indépendamment l’un de l’autre un hydrogène ou un OH.
  5. Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications1à4, dans lequelYreprésente un CH ou un CH2.
  6. Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications1à5, dans lequelR 7 représente P(O)(OH)2.
  7. Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications1à6, choisi parmi les composés de formuleI-AàI-D, et un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci : I-A I-B I-C I-D
  8. Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications1à7, dans lequel l’infection bactérienne est causée par au moins une bactérie du genre choisi parmi les bactéries aérobies à Gram positif telles queStreptococcus, Staphylococcus, Enterococus ou Bacillus ;Entérobactéries à gram négatif telles queEscherichia coli, Klebsiella pneumonia, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Shigella flexneri, Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Yersinia enterocolitica ou Salmonella enteritidis;les bacilles à Gram négatif tels quePseudomonas aeruginosa, Acitenobacter baumannii, Burkholderia cepacia ou Stenotrophomonas maltophilia ;les bactéries anaérobies à gram négatif telles queBacteroides, Fusobacterium ou Eubacterium ;les bactéries anaérobies à gram positif telles quePropionibacterium, Peptococcus, Clostridium, Peptostreptococcus ou Veillonella ;les Mycobactéries telles queMycobacterium leprae ou Mycobacterium tuberculosis; Helicobacter pyloriet les agents pathogènes impliqués dans les infections sexuellement transmissiblestels que Neisseria, Haemophilus, Chlamydia ou Mycoplasma .
  9. Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications1à7, dans lequel l’infection bactérienne est choisie parmi les infections de la peau et des tissus mous, les infections sexuellement transmissibles, le tétanos, la typhoïde, la tuberculose, le choléra, la diphtérie, la syphilis, les salmonelles, les infections pulmonaires ou la septicémie.
  10. Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications1à7, dans lequel l’infection bactérienne est la septicémie.
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