[go: up one dir, main page]

ES2981479T3 - Fórmula para lactantes que comprende ribósido de nicotinamida - Google Patents

Fórmula para lactantes que comprende ribósido de nicotinamida Download PDF

Info

Publication number
ES2981479T3
ES2981479T3 ES17783307T ES17783307T ES2981479T3 ES 2981479 T3 ES2981479 T3 ES 2981479T3 ES 17783307 T ES17783307 T ES 17783307T ES 17783307 T ES17783307 T ES 17783307T ES 2981479 T3 ES2981479 T3 ES 2981479T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
infant formula
vitamin
nad
nicotinamide riboside
nicotinamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17783307T
Other languages
English (en)
Inventor
Ryan Dellinger
Troy Rhonemus
Mark Morris
Dietrich Conze
Amy Boileau
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chromadex Inc
Original Assignee
Chromadex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chromadex Inc filed Critical Chromadex Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2981479T3 publication Critical patent/ES2981479T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/13—Nucleic acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
    • A23L33/12—Fatty acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/15—Vitamins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/175—Amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/19—Dairy proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/30—Dietetic or nutritional methods, e.g. for losing weight
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/40—Complete food formulations for specific consumer groups or specific purposes, e.g. infant formula
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A61K31/51—Thiamines, e.g. vitamin B1
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2200/00—Function of food ingredients
    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
    • A23V2200/32—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the health of the digestive tract

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pediatric Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Feed For Specific Animals (AREA)
  • Dairy Products (AREA)

Abstract

Se proporcionan métodos para administrar al menos un compuesto seleccionado entre ribósido de nicotinamida (NR), ribósido de ácido nicotínico (NAR) y mononucleótido de nicotinamida (NMN), derivados de los mismos o sales de los mismos, en combinación con al menos uno de tiamina (vitamina B1), riboflavina (vitamina B2), niacina (vitamina B3) y piridoxina (vitamina B6), a un sujeto humano infantil que necesita dicho compuesto o compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Fórmula para lactantes que comprende ribósido de nicotinamida
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a una fórmula para lactantes para uso en un método para fomentar el crecimiento de especies beneficiosas de bacterias en el intestino de un sujeto mamífero lactante que necesite dicha fórmula para lactantes, o para fomentar la salud intestinal de un mamífero lactante que necesite dicha fórmula para lactantes, o para reducir la inflamación gastrointestinal en un mamífero lactante que necesite dicha fórmula para lactantes, comprendiendo el uso las etapas de:
a) proporcionar una composición de fórmula para lactantes que comprende ribósido de nicotinamida (NR. I); y
b) administrar la composición de fórmula para lactantes al sujeto mamífero lactante. En realizaciones adicionales, la composición de fórmula para lactantes comprende, además, al menos una de tiamina (vitamina B1), riboflavina (vitamina B2), niacina (vitamina B3) y piridoxina (vitamina B6).
ANTECEDENTES
La vitamina B3 y otras vitaminas B tales como la tiamina (vitamina B1), riboflavina (vitamina B2) y piridoxina (vitamina B6) se extraen en sus formas de coenzimas a partir de productos alimenticios. Durante la digestión, las coenzimas se catabolizan para dar lugar a las vitaminas circulantes libres, que se transportan de forma pasiva o activa a través de membranas y que son recuperadas intracelularmente en forma de sus respectivos cofactores. Los mamíferos dependen por completo de una fuente alimenticia de vitamina B1 y dependen fuertemente del suministro alimenticio de vitaminas B2, B3 y B6. Cabe señalar que las carencias agudas de vitamina B1 y vitamina B3 afectan a órganos idénticos, con resultados idénticos si se dejan sin tratar: demencia y muerte.
Durante el desarrollo sano normal, es crucial que un lactante reciba los nutrientes esenciales apropiados. La leche materna humana es la más adecuada para el suministro de estos nutrientes esenciales, siempre que la dieta materna sea adecuada y exista un suministro suficiente de leche materna humana. Por tanto, conocer la composición de la leche materna humana, unido con los aportes de nutrientes de lactantes jóvenes sanos, es esencial para comprender las necesidades nutricionales de los bebés humanos. Este conocimiento también es clave para producir sustitutos apropiados (es decir, fórmula para lactantes) cuando no se alimenta a un lactante con leche materna humana, independientemente de la razón por la que no se alimente al lactante con leche materna humana.
Las vitaminas hidrosolubles son un componente vital de la leche humana. Sin embargo, el contenido en vitaminas de la leche humana se puede ver afectado por numerosos factores, siendo el principal entre todos ellos el estado nutricional de la madre. En general, cuando los aportes de vitaminas maternas son bajos, esto corresponde a un contenido en vitaminas bajo en la leche materna.VéaseM.F. Picciano,Human Milk: Nutritional Aspects of a Dynamic Food,74 NEONATOLOGY 84 (1998). Así pues, estas mujeres y lactantes serían candidatos para la complementación con vitaminas y/o fórmula para lactantes. Las vitaminas B3 son unas de las vitaminas hidrosolubles esenciales que se encuentran de forma natural en la leche materna humana.VéasePicciano, 1998. Las vitaminas B3, junto con el aminoácido esencial triptófano, desempeñan un papel esencial en biología como precursores del dinucleótido de nicotinamida y adenina (“NAD+”).
La vitamina B3 alimenticia, que abarca la nicotinamida (“Nam” o “NM”), ácido nicotínico (“NA”) y ribósido de nicotinamida (“NR”), es un precursor de la coenzima nucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+), su molécula original fosforilada (“NADP+” o “NAD(P)+”), y sus respectivas formas reducidas (“NADH” y “NAD<p>H,” respectivamente).
Los eucariotas pueden sintetizar NAD+de novoa través de la vía de la cinurenina a partir de triptófano.VéanseW.A. Krehl et al.,Growth-retarding Effect of Corn in Nicotinic Acid-Low Rations and its Counteraction by Tryptophane,101 SCIENCE 489 (1945); Gunther Schutz y Philip Feigelson,Purification and Properties of Rat Liver Tryptophan Oxygenase,247 J. BIOL. CHEM. 5327 (1972). La vía de la cinurenina es una víade novoque se origina a partir del triptófano. A través de la acción enzimática secuencial de la triptófano-2,3-dioxigenasa (“TDO”), indolamina-2,3-dioxigenasa (“IDO”), cinurenina- formamidasa (“Kfasa”), cinurenina -3-hidroxilasa (“K3H”), cinureninasa y 3-hidroxiantranilato-3,4-dioxigenasa (“3HAO”), el triptófano (“Trp”) se convierte en ácido quinolínico (“QA”).VéaseJaved A. Khan et al.,Nicotinamide adenine dinucleotide metabolism as an attractive target for drug discovery,11 EXPERT OPIN. THER. TARGETS 695 (2007). El ácido quinolínico (QA) se convierte en mononucleótido de ácido nicotínico (“NaMN”) a través de la acción de la fosforibosiltransferasa quinolínica (“QAPRTasa”).VéaseKhan et al., 2007.
La vía de la cinureninasade novo,que produce mononucleótido de ácido nicotínico (NaMN) a partir de ácido quinolínico (QA), alimenta a la vía bien determinada de Preiss-Handler, en la que el mononucleótido de ácido nicotínico (NaMN) es un intermedio. La vía de Preiss-Handler es una vía de recuperación que comienza con la conversión de ácido nicotínico (NA) en mononucleótido de ácido nicotínico (NaMN), catalizada por la enzima nicotinato-fosforibosiltransferasa (“NAPRT” o “NAPRTasa”). El mononucleótido de ácido nicotínico (NaMN) se adenila posteriormente para formar dinucleótido de ácido nicotínico y adenina (“NaAD”), catalizado por la enzima mononucleótido de ácido nicotínico/nicotinamida-adenililtransferasa (“NMNAT”). El dinucleótido de ácido nicotínico y adenina (NaAD) a su vez se amida para formar dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+), catalizado por la enzima dinucleótido de nicotinamida y adenina-sintetasa (“NADS”). La nicotinamida (Nam o NM), que es un producto de la degradación de NAD+, se puede convertir en ácido nicotínico (NA), catalizado por la enzima nicotinamida-desamidasa (“NM-desamidasa”).VéaseJack Preiss y Philip Handler,Biosynthesis of Diphosphopyridine Nucleotide,233 J. BIOL. CHEM. 493 (1958).Véase tambiénKhan et al., 2007.
Otra vía de recuperación puede convertir nicotinamida (Nam o NM), el producto de la degradación del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+), en mononucleótido de nicotinamida (“NMN”), por acción de la coenzima nicotinamida-fosforibosiltransferasa (“NMPRT” o “NMPRTasa”). El mononucleótido de nicotinamida (NMN) puede ser convertido entonces directamente en dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+) por la mononucleótido de ácido nicotínico/nicotinamida-adenililtransferasa (NMNAT). Como alternativa, la nicotinamida (Nam o NM) se puede desamidar para formar ácido nicotínico (NA), que puede entrar entonces en la vía de Preiss-Handler. El análisis de secuencias genómicas sugiere que las dos vías de recuperación anteriores suelen ser mutuamente excluyentes; muchos organismos contienen ya sea NM-desamidasa o NMPRTasa.VéaseKhan et al., 2007.
El ribósido de nicotinamida (NR) también se puede utilizar como un precursor para la biosíntesis del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+), y la ribósido de nicotinamida-cinasa (“NRK”) cataliza la fosforilación del ribósido de nicotinamida (NR) para producir mononucleótido de nicotinamida (NMN).VéaseKhan et al., 2007.
Cabe destacar que el ribósido de nicotinamida (NR) no se ha considerado un precursor del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+) a través de la vía de recuperación de Preiss-Handler, o por medio de la conversión en mononucleótido de ácido nicotínico (NaMN) o dinucleótido de ácido nicotínico y adenina (NaAD) como intermedios. En lugar de esto, la vía biosintética para el ribósido de ácido nicotínico (NAR) se sabe que prosigue directamente para dar mononucleótido de ácido nicotínico (NaMN), a continuación dinucleótido de ácido nicotínico y adenina (NaAD) y finalmente para formar NAD+.
El dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+) es un cofactor enzimático y la coenzima de reducción-oxidación central que es esencial para el funcionamiento de varias enzimas relacionadas con reacciones de reducción-oxidación y metabolismo energético celular.VéansePeter Belenky et al.,NAD+ metabolism in health and disease,32 TRENDS IN BIOCHEMICAL SCIS. 12 (2007); Katrina L. Bogan y Charles Brenner,Nicotinic Acid, Nicotinamide, andNicotinamide Riboside: A Molecular Evaluation of NAD+ Precursor Vitamins in Human Nutrition,28 ANNUAL REV. OF NUTRITION 115 (2008). El dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+) funciona como un portador de electrones o aceptor de grupos hidruro en el metabolismo celular, formando dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido (NADH), con la oxidación concomitante de metabolitos derivados de carbohidratos, aminoácidos y grasas.VéaseBogan y Brenner, 2008. La proporción de NAD+/NADH controla la medida en que reacciones de este tipo progresan en direcciones oxidativas frente a reductivas. Mientras que las reacciones de oxidación energética requieren NAD+ como aceptor de hidruros, los procesos de gluconeogénesis, fosforilación oxidativa, cetogénesis, desintoxicación de especies reactivas del oxígeno y lipogénesis requieren cofactores reducidos, NADH y NADPH, que actúen como donantes de hidruros.
Además de su papel como coenzima, NAD+ es el sustrato consumido y, por tanto, activador, de enzimas tales como: poli-ADP-ribosa-polimerasas (“PARP”); sirtuinas, una familia de proteína-desacetilasas que se han relacionado con la función metabólica y una esperanza de vida prolongada en organismos inferiores; y ADP-ribosa cíclica-sintetasas.VéaseLaurent Mouchiroud et al.,The NADVSirtuin Pathway Modulates Longevity through Activation of Mitochondrial UPR and FOXO Signaling,154 CELL 430 (2013).Véase tambiénBelenky et al., 2006. La actividad coenzimática de NAD+, junto con la estricta regulación de su biosíntesis y biodisponibilidad, lo convierte en un sistema de monitoreo metabólico importante que está claramente implicado en el proceso de envejecimiento.
Una vez convertida intracelularmente en NADP+, la vitamina B3 se utiliza como un cosustrato en dos tipos de modificaciones intracelulares, que controlan numerosos eventos de señalización esenciales (ribosilación y desacetilación de difosfato de adenosina), y es un cofactor para más de 400 enzimas de reducción-oxidación, controlando de este modo el metabolismo. Esto queda demostrado por una serie de criterios de valoración metabólicos que incluyen la desacetilación de proteínas reguladoras clave, una mayor actividad mitocondrial y el consumo de oxígeno. De forma crítica, la familia del cofactor NADPH puede fomentar la disfunción mitocondrial y el deterioro celular si está presente en concentraciones intracelulares subóptimas. La carencia de vitamina B3 da lugar a una actividad celular deteriorada manifestada a través de la disminución de NAD+, y el efecto beneficioso de la biodisponibilidad de NAD+ adicional a través de la complementación con ácido nicotínico (NA), nicotinamida (Nam o NM) y ribósido de nicotinamida (NR) se observa principalmente en células y tejidos en los que el metabolismo y la actividad mitocondrial se han visto afectados.
En reacciones de reducción-oxidación, las estructuras nucleotídicas de NAD+, NADH, NADP+ y NADPH se conservan. En cambio, las actividades de PARP, sirtuinas y ADP-ribosa cíclica-sintetasas hidrolizan el enlace glucosídico entre la nicotinamida (Nam o NM) y los restos ADP-ribosilo de NAD+ para señalizar daño en el ADN, alterar la expresión génica, controlar modificaciones postraduccionales y regular la señalización del calcio.
En animales, las actividades que consumen NAD+ y la división celular necesitan la síntesis continua de NAD+, ya sea a través de la víade novoque se origina con el triptófano, o a través de las vías de recuperación a partir de las vitaminas precursoras de NAD+ nicotinamida (Nam o NM), ácido nicotínico (NA) y ribósido de nicotinamida (NR).VéaseBogan y Brenner, 2008. Los precursores alimenticios de NAD+, que incluyen triptófano y las tres vitaminas precursoras de NAD+, previenen la pelagra, una enfermedad caracterizada por dermatitis, diarrea y demencia. El efecto beneficioso de la biodisponibilidad de NAD+ adicional a través de la complementación con nicotinamida (Nam o NM), ácido nicotínico (NA) y ribósido de nicotinamida (NR) se observa principalmente en células y tejidos en los que el metabolismo y la actividad mitocondrial se han visto afectados.
Resulta interesante que la complementación con ácido nicotínico (NA) con nicotinamida (Nam o NM), aunque es crucial en la carencia aguda de vitamina B3, no presenta los mismos resultados fisiológicos en comparación con los de la complementación con ribósido de nicotinamida (NR), aunque, al nivel celular, todos los tres metabolitos son responsables de la biosíntesis de NAD+. Esto acentúa la complejidad de la farmacocinética y la biodistribución de componentes de la vitamina B3. Se cree que la mayor parte del NAD+ intracelular se regenera mediante la recuperación eficaz de nicotinamida (Nam o NM), mientras que el NAD+de novose obtiene a partir de triptófano.VéaseAnthony Rongvaux et al.,Reconstructing eukaryotic NAD metabolism,25 BIOESSAYS 683 (2003). Estas vías de recuperación yde novodependen de las formas funcionales de la vitamina B1, B2 y B6 para generar NAD+ a través de un intermedio fosforribosilpirofosfato. El ribósido de nicotinamida (NR) es la única forma de la vitamina B3 a partir de la cual se puede generar NAD+ de una forma independiente de la vitamina B1, B2 y B6, y la vía de recuperación en la que se utiliza NR para la producción de NAD+ se expresa en la mayoría de los eucariotas.
La tiamina (vitamina B1), riboflavina (vitamina B2), niacina (vitamina B3) y piridoxina (vitamina B6) se recuperan a partir de alimentos y se convierten de nuevo intracelularmente en sus respectivas formas bioactivas: difosfato de tiamina (“ThDP”); dinucleótido de flavina y adenina (“FAD”); dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+); y fosfato de piridoxal (“PLP”). La conversión de las vitaminas B1, B2 y B6 en ThDP, FAD y PLP, respectivamente, depende de ATP. Dos de las tres vías de recuperación que convierten la vitamina B3 en NAD+ dependen de ThDP (B1), dependiendo la producciónde novode nAd+ a partir de triptófano de las formas bioactivas de las vitaminas B1, B2 y B6. La dependencia de la vitamina B1 se debe al hecho de que ThDP (B1) es un cofactor para las transcetolasas implicadas en la biosíntesis de fosforribosilpirofosfato, un sustrato esencial en estas vías de recuperación de NAD+ yde novomencionadas anteriormente. La tercera vía de recuperación de NAD+, identificada más recientemente, pero considerada hasta ahora superflua, la vía biosintética de NAD+ dependiente de ribósido de nicotinamida (NR), no requiere fosforribosilpirofosfato y es independiente de las vitaminas B1, B2 y B6.
Aunque el ribósido de nicotinamida (NR) está presente en la leche, las concentraciones celulares de NAD+, NADH, NADP+ y NADPH son mucho más altas que las de otros metabolitos de NAD+ cualesquiera, de modo que las vitaminas alimenticias precursoras de NAD+ se derivan en gran parte de la degradación enzimática de NAD+.VéansePawel Bieganowski y Charles Brenner,Discoveries of Nicotinamide Riboside as a Nutrient and ConservedNRKGenes Establish a Preiss-Handler Independent Route to NAD+ in Fungi and Humans,117 CELL 495 (2002); Charles Evans et al.,NAD+ metabolite levels as a function of vitamins and calorie restriction: evidence for different mechanisms of longevity,10 BMC CHEM. BIOL. 2 (2010); Samuel A.J. Trammell y Charles Brenner,Targeted, LCMS-Based Metabolomics for Quantitative Measurement of NAD+ Metabolites,4 COMPUTATIONAL & STRUCTURAL BIOTECH. J. 1 (2013). Dicho de otro modo, aunque la leche es una fuente de ribósido de nicotinamida (NR), las fuentes más abundantes de ribósido de nicotinamida (NR), nicotinamida (Nam o NM) y ácido nicotínico (NA) son cualesquiera productos alimenticios integrales en los que el NAD+ celular se degrada a estos compuestos. La digestión humana y el microbioma desempeñan funciones en el abastecimiento de estas vitaminas de formas que no se han caracterizado por completo.
Diferentes tejidos mantienen los niveles de NAD+ sirviéndose de diferentes vías biosintéticas.VéanseFederica Zamporlini et al.,Novel assay for simultaneous measurement of pyridine mononucleotides synthesizing activities allow dissection of the NAD+ biosynthetic machinery in mammalian cells,281 FEBS J. 5104 (2014); Valerio Mori et al.,Metabolic Profiling of Alternative NAD Biosynthetic Routes in Mouse Tissues,9 PloS ONE e113939 (2014). Debido a que las actividades que consumen NAD+ se producen con frecuencia en función de estreses celulares y producen nicotinamida (Nam o NM), la capacidad de una célula para recuperar nicotinamida (Nam o NM) hacia la síntesis productiva de NAD+ a través de la actividad de nicotinamida-fosforribosiltransferasa (“NAMPT”) frente a la metilación de nicotinamida (Nam o NM) para dar N-metilnicotinamida (“MeNam”) regula la eficacia de procesos dependientes de NAD+.VéanseCharles Brenner,Metabolism: Targeting a fat-accumulation gene,508 NATURE 194 (2014); Véronique J. Bouchard et al.,PARP-1, a determinant of cell survival in response to DNA damage,31 EXPERIMENTAL HEMATOLOGY 446 (2003). Los genes biosintéticos de NAD+ también están sometidos a control cardiaco, y se informa que tanto la expresión de NAMPT como los niveles de NAD+ disminuyen en varios tejidos en función del envejecimiento y la sobrealimentación.VéanseKathryn Moynihan Ramsey et al.,Circadian Clock Feedback Cycle Through NAMPT-Mediated NAD+ Biosynthesis,324 SCIENCE 651 (2009); Yasukazu Nakahata et al.,Circadian Control of the NAD+ Salvage Pathway by CLOCK-SIRT1,324 SCIENCE 654 (2009); Jun Yoshino et al.,Nicotinamide Mononucleotide, a Key NAD+ Intermedíate Treats the Pathophysiology of Diet- and Age-Induced Diabetes in Mice,14 CELL METABOLISM 528 (2011); Ana P. Gomes et al.,Declining NAD+ Induces a Pseudohypoxic State Disrupting Nuclear-Mitochondrial Communication during Aging,155 CELL 1624 (2013); Nady Braidy et ál.,Mapping NAD+ metabolism in the brain of ageing Wistarrats: potential targets forinfluencing brain senescence,15 BIOGERONTOLOGY 177 (2014); Eric Verdin,NAD+ in aging, metabolism, and neurodegeneration,350 SCIENCE 1208 (2015).
Durante décadas la gente ha utilizado una dosis alta de ácido nicotínico (NA), pero no una dosis alta de nicotinamida (Nam o NM), para tratar y prevenir las dislipidemias, aunque su uso está limitado por el eritema doloroso.VéanseJoseph R. DiPalma y William S. Thayer,Use of Niacin as a Drug,11 ANNUAL REV. OF NUTRITION 169 (1991); Jeffrey T. Kuvin et al.,Effects o f Extended-Release Niacin on Lipoprotein Particle Size, Distribution, and Inflammatory Markers in Patients With Coronary Artery Disease,98 AM. J.<o>F C<a>RDIOLOGY 743 (2006). Aunque solamente se requieran aproximadamente 15 miligramos al día de ya sea ácido nicotínico (NA) o nicotinamida (Nam o NM) para prevenir la pelagra, las dosis farmacológicas de ácido nicotínico (NA) pueden ser de hasta 2 - 4 gramos. A pesar de que la diferencia de >100 veces en la dosis eficaz entre la prevención de la pelagra y el tratamiento de dislipidemias, los efectos beneficiosos del ácido nicotínico (NA) sobre los lípidos plasmáticos depende del funcionamiento del ácido nicotínico (NA) como un compuesto estimulante de NAD+.VéaseBelenky et ál., 2007. De acuerdo con este punto de vista, la activación de sirtuina probablemente formaría parte del mecanismo, ya que la nicotinamida (Nam o NM) es un precursor de NAD+ en la mayoría de las células pero es un inhibidor de sirtuina en dosis altas.VéaseKevin J. Bitterman et al.,Inhibition of Silencing and Accelerated Aging by Nicotinamide, a Putative Negative Regulator of Yeast Sir2 and Human SIRT1,277 J. BIOL. CHEM. 45099 (2002).Véanse tambiénZamporlini et al., 2014; Mori et al., 2014.
Tal como se ha explicado anteriormente, los principales precursores de NAD+ que alimentan la vía de recuperación de Preiss-Handler y otras vías de recuperación son la nicotinamida (Nam o NM) y el ribósido de nicotinamida (NR).VéaseBogan y Brenner, 2008. Además, los estudios han demostrado que el ribósido de nicotinamida (NR) se utiliza en una vía de recuperación conservada que conduce a la síntesis de NAD+ a través de la formación de mononucleótido de nicotinamida (NMN). Al entrar en la célula, el ribósido de nicotinamida (NR) es fosforilado por las NR cinasas (“NRKs”), generando mononucleótido de nicotinamida (NMN), que es convertido entonces en NAD+ por la mononucleótido de ácido nicotínico/nicotinamida- adenililtransferasa (NMNAT).VéaseBogan y Brenner, 2008. Debido a que el mononucleótido de nicotinamida (NMN) es el único metabolito que se puede convertir en NAD+ en las mitocondrias, la nicotinamida (Nam o NM) y el ribósido de nicotinamida (NR) son los dos precursores de NAD+ candidatos que pueden reponer el NAD+ y de este modo mejorar la oxidación energética mitocondrial. Una diferencia clave es que el ribósido de nicotinamida (NR) tiene una vía directa de dos pasos para la síntesis de NAD+ que sortea el paso limitante de la velocidad de la vía de recuperación de la nicotinamida-fosforribosiltransferasa (NAMPT). La nicotinamida (Nam o NM) requiere actividad de NAMPT para producir NAD+. Esto refuerza el hecho de que el ribósido de nicotinamida (NR) sea un precursor de NAD+ muy eficaz. En cambio, la carencia de precursores alimenticios de NAD+ y/o triptófano (Trp) provoca pelagra.VéaseBogan y Brenner, 2008. Resumiendo, se requiere NAD+ para una actividad mitocondrial normal, y debido a que las mitocondrias son los motores de la célula, se requiere NAD+ para la producción de energía dentro de las células.
El NAD+ se caracterizó inicialmente como una coenzima para oxidorreductasas. Aunque las conversiones entre NAD+, NADH, NADP+ y NADPH no irían acompañadas de una pérdida de coenzima total, se descubrió que el NAD+ también se recambia en células con fines desconocidos.VéaseMorelly L. Maayan,NAD+-Glycohydrolase of Thyroid Homogenates,204 NATURE 1169 (1964). Las enzimas sirtuinas tales como Sir2 de S.cerevisiaey sus homólogas desacetilan residuos de lisina con el consumo de un equivalente de NAD+, y esta actividad se requiere para que Sir2 actúe como silenciador transcripcional.VéaseS. Imai et al.,Sir2: An NAD-dependent Histone Deacetylase That Connects Chromatin Silencing, Metabolism, and Aging,65 COLD SPRING HAR<b>O<r>SYMPOSIA ON QU<a>N<t>ITATIVE BIOLOGY 297 (2000). Se requieren reacciones de desacetilación dependientes de NAD+, no únicamente para alteraciones en la expresión génica, sino también para la represión de la recombinación de ADN ribosómico y la prolongación de la esperanza de vida en respuesta a la restricción calórica.VéanseLin et al.,Requirement of NAD andSIR2for Life-Span Extension by Calorie Restriction inSaccharomyces cerevisiae, 289 SCIENCE 2126 (2000); Lin et al.,Calorie restriction extendsSaccharomyces cerevisiaelifespan by increasing respiration,418 NATURE 344 (2002). Sir2 consume NAD+ para producir una mezcla de ADP-ribosa 2'- y 3'-0-acetilada junto con nicotinamida (Nam o NM) y el polipéptido desacetilado.VéaseAnthony A. Sauve et al.,Chemistry of Gene Silencing: The Mechanism of NAD+-Dependent Deacetylation Reactions,40 B iOc HEMISTRY 15456 (2001). Otras enzimas, que incluyen las poli(ADP-ribosa)-polimerasas y cADP-ribosa-sintasas también son dependientes de NAD+ y producen nicotinamida (Nam or NM) y productos de ADP-ribosilo.VéanseMathias Ziegler,New functions of a long-known molecule,267 FEBS J. 1550 (2000); Alexander Bürkle,Physiology and pathophysiology ofpoly(ADP-ribosyl)ation,23 BIOESSAYS 795 (2001).
Las propiedades no coenzimáticas del NAD+ han renovado el interés en la biosíntesis de NAD+. Sobre la base de la capacidad del ribósido de nicotinamida (NR) para elevar la síntesis de NAD+, incrementar la actividad de sirtuina y prolongar la esperanza de vida en levaduras, se ha empleado el ribósido de nicotinamida (NR) en ratones para elevar el metabolismo de NAD+ y mejorar la salud en modelos de estrés metabólico.VéasePeter Belenky et al.,Nicotinamide Ribosides Promotes Sir2 Silencing and Extends Lifespan via Nrk and Urh1/Pnp1/Meu1 Pathways to NAD+,129 CELL 473 (2007).Véase tambiénBieganowski y Brenner, 2004. Cabe destacar que el ribósido de nicotinamida (NR) permitió a los ratones resistir el aumento de peso con una dieta rica en grasas y prevenir la pérdida de audición inducida por ruido.VéanseCarles Cantó et al.,The NAD+ Precursor Nicotinamide Riboside Enhances Oxidative Metabolism and Protects against High-Fat Diet-Induced Obesity,15 CELL METABOLISM 838 (2012); Kevin D. Brown et al.,Activation of SIRT3 by the NAD+ Precursor Nicotinamide Riboside Protects from Noise-Induced Hearing Loss,20 CELL METABOLISM 1059 (2014). Los datos indican que el ribósido de nicotinamida (NR) se ha interpretado como dependiente de actividades de sirtuina mitocondrial, aunque no de la exclusión de dianas nucleocitosólicas. Andrey Nikiforov et al.,Pathways and Subcellular Compartmentation of NAD Biosynthesisin Human Cells, 286J. BIOLOGICAL CHEM. 21767 (2011); Charles Brenner,Boosting NAD to Spare Hearing, 20CELL METABOLISM 926 (2014); Caries Cantó et al.,NAD+ Metabolism and the Control of Energy Homeostasis: A Balancing Act between Mitochondria and the Nucleus,22 CELL METABOLISM 31 (2015). De forma similar, el mononucleótido de nicotinamida (NMN), la forma fosforilada del ribósido de nicotinamida (NR), se ha utilizado para tratar el NAD+ decreciente en modelos de sobrealimentación y envejecimiento en ratones.VéanseJ. Yoshino et al., 2011; A.P. Gomes et al., 2013. Debido a la abundancia de procesos dependientes de NAD+, no se sabe en qué medida las estrategias de estimulación de NAD+ dependen mecanísticamente de moléculas particulares tales como SIRT1 o SIRT3. Además, no se ha informado el efecto cuantitativo del ribósido de nicotinamida (NR) sobre el metaboloma de NAD+ en sistema alguno.
Las vitaminas B1, B2, B3 y B6 están estrechamente interrelacionadas en sus vías biosintéticas, con el mantenimiento y la regeneración de la reserva intracelular de NADPH dependiendo de la disponibilidad de ThDP (vitamina B1), FAD (vitamina B2) y PLP (vitamina B6), junto con la de ATP.
Se cree que el ATP se produce a través de OXPHOS dependiente de NAD+ y glucólisis, y es necesario para la funcionalización de las vitaminas B1, B2 y B6 para dar ThDP, FAD y PLP, respectivamente. Una escasez de cualquiera de estas vitaminas afectaría negativamente a la biología de las demás.
Un lactante sano en fase de crecimiento requiere un aporte estable de nutrientes esenciales, y un componente clave de esto sería un precursor de NAD+. Un estudio en humanos que examinaba los niveles de NAD+ en tejidos de piel humanos demostró que la cantidad de NAD+ decrece con la edad.VéaseHassina Massudi et al.,Age-associated changes in oxidative stress and NAD+ metabolism in human tissue,7 PUBLIC LIBRARY OF SCIENCE ONE e42357 (2012). Así pues, los lactantes humanos tienen las concentraciones más altas de NAD+ en sus células cutáneas en comparación con los seres humanos de mayor edad. Específicamente, hay casi el triple de NAD+ presente en recién nacidos humanos en comparación con adultos de treinta a cincuenta años. Además, los lactantes humanos tienen aproximadamente ocho veces más NAD+ en comparación con adultos de cincuentaiuno a setenta años.VéaseMassudi et al., 2012. Estos resultados respaldan la idea de que los lactantes humanos necesitan por naturaleza unos niveles de NAD+ más altos durante la etapa de desarrollo.
En la presente se explica un motivo por el que existe sinergia entre el ribósido de nicotinamida (NR), ribósido de ácido nicotínico (NAR) y mononucleótido de nicotinamida (NMN), derivados de estos o sales de estos, y las vitaminas B1, B2, B3 y B6. Se plantea la hipótesis de que el apareamiento de al menos un compuesto seleccionado de ribósido de nicotinamida (NR), ribósido de ácido nicotínico (NAR) y mononucleótido de nicotinamida (NMN), derivados de estos o sales de estos, con al menos una de las vitaminas B1, B2, B3 y B6 actúa sinérgicamente sobre la vía biosintética de NAD+ y tiene un efecto positivo. Esto se debe al hecho de que se requieren vitaminas B1, B2 y B6 para la biosíntesis de NAD+ a través de vías dependientes de NAMPT, lo cual permite la reutilización adicional de la nicotinamida (Nam o NM) generada a partir del NAD+ producido por NR. De todas las vitaminas B3, solamente NR funciona independientemente de NAMPT para la síntesis de NAD+, en una perspectiva de mol a mol.VéanseW. Todd Penberthy y James B. Kirkland,Niacin, enPRESENT KNOWLEDGE IN NUTRITION 293 (10a ed. 2012; Yuling Chi y Anthony A. Sauve,Nicotinamide 6ibósido, a trace nutrient in foods, is a vitamin B3 with effects on energy metabolism and neuroprotection,16 CURR. OPINION IN CLIN. NUTRITION & METABOLIC CARE 657 (2013). Asimismo, la vitamina B2 (precursor de FAD) es una vitamina clave para los procesos de oxidación y OXPHOS de ácidos grasos mitocondriales. A partir del desequilibrio o carencia de FAD/FADH<2>puede surgir disfunción mitocondrial, y se plantea la hipótesis de que el apareamiento de la vitamina B2 con precursores de NAD de vitamina B3 haría frente a múltiples vías de disfunción mitocondrial.
Por tanto, en la presente se plantea la hipótesis de que ribósido de nicotinamida (NR), ribósido de ácido nicotínico (NAR) y mononucleótido de nicotinamida (NMN), de forma individual u opcionalmente en combinación con al menos una de las vitaminas B1, B2, B3 y B6, a un lactante humano, suministraría unos niveles elevados de NAD+ a dicho lactante humano. Además, proporcionar ribósido de nicotinamida (NR) de forma individual u opcionalmente en combinación con al menos una de las vitaminas B1, B2, B3 y B6, a un lactante humano, sería eficaz en el tratamiento y/o la prevención de síntomas, enfermedades, trastornos o afecciones asociadas con la carencia de vitamina B3 y/o que se beneficiarían de un aumento de la actividad mitocondrial (no reivindicado).
Si se pudieran encontrar nuevos métodos para proporcionar ribósido de nicotinamida (NR), de forma individual u opcionalmente en combinación con al menos una de las vitaminas B1, B2, B3 y B6, a un lactante humano, esto representaría una contribución útil a la técnica.
El documento US2010104727A1 describe la inclusión de mononucleótido de nicotinamida en una fórmula para lactantes. Un comunicado de prensa “ChromaDex® Introduces NIAGEN™ - The First and Only Commercially Available Nicotinamide Riboside”, 29 de mayo de 2013, describe el uso de ribósido de nicotinamida en una fórmula para lactantes.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona una fórmula para lactantes para uso en métodos para suministrar ribósido de nicotinamida (NR) a un sujeto humano lactante que necesita dicha fórmula para lactantes. En realizaciones adicionales, la presente divulgación proporciona una fórmula para lactantes para uso en métodos para suministrar ribósido de nicotinamida (NR) en combinación con al menos una de tiamina (vitamina B1), riboflavina (vitamina B2), niacina (vitamina B3) y piridoxina (vitamina B6), a un sujeto humano lactante que necesita dicha fórmula para lactantes. En realizaciones adicionales, la presente divulgación proporciona una fórmula para lactantes para uso en un método para suministrar ribósido de nicotinamida (NR), solo o en combinación con al menos una de las vitaminas B1, B2, B3 y B6, a un sujeto humano lactante que necesita dicha fórmula para lactantes, que comprende los pasos de: (a) proporcionar una composición de fórmula para lactantes que comprende ribósido de nicotinamida (Nr ); y (b) administrar la composición de fórmula para lactantes al sujeto humano lactante. En realizaciones adicionales, la invención se refiere a una fórmula para lactantes para uso en métodos para promover el crecimiento de especies beneficiosas de bacterias en el intestino de un sujeto humano lactante administrando al sujeto humano lactante NR, solo o en combinación con al menos una de tiamina (vitamina B1), riboflavina (vitamina b2), niacina (vitamina B3) y piridoxina (vitamina B6). En realizaciones adicionales, la invención se refiere a una fórmula para lactantes para uso en métodos para promover la salud intestinal de un sujeto humano lactante administrando al sujeto humano lactante NR, solo o en combinación con al menos una de tiamina (vitamina B1), riboflavina (vitamina B2), niacina (vitamina B3) y piridoxina (vitamina B6). En realizaciones adicionales, la invención se refiere a una fórmula para lactantes para uso en métodos para reducir la inflamación gastrointestinal en un sujeto humano lactante administrando al sujeto humano lactante Nr , solo o en combinación con al menos una de tiamina (vitamina B1), riboflavina (vitamina B2), niacina (vitamina B3) y piridoxina (vitamina B6).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La FIG. 1 representa la vía biosintética de NAD+.
La FIG.2 representa, en una realización, cromatogramas que demuestran, comparativamente, la detección de ribósido de nicotinamida (NR) presente en leche (de vaca) comprada en la tienda (FIG. 2A) y la detección de ribósido de nicotinamida (NR) después de añadir ribósido de nicotinamida (NR) a la muestra de leche en una cantidad conocida (FIGs. 2B y 2C).
La FIG. 3 representa, en otra realización, la detección de ribósido de nicotinamida (NR) originario en leche materna humana.
La FIG. 4 representa, en otra realización, la confirmación de la detección de ribósido de nicotinamida (NR) en leche materna humana mediante el enriquecimiento con ribósido de nicotinamida (NR) en una cantidad de 100 mL.
La FIG. 5 representa, en otra realización, la confirmación de la detección de ribósido de nicotinamida (NR) en leche materna humana mediante el enriquecimiento con ribósido de nicotinamida (NR) en una cantidad de 1000 mL.
La FIG. 6 representa, en otra realización, la detección de la unión directa de ribósido de nicotinamida (NR) marcado isotópicamente (15N) a proteínas de la leche.
La FIG. 7 representa, en otra realización, la comparación de los pesos de lechones a los que se administró una solución de control con los pesos de lechones a los que se les administró una solución de ribósido de nicotinamida (NR) con el transcurso del tiempo.
La FIG. 8 representa, en otra realización, la comparación de los puntajes fecales de lechones a los que se administró una solución de control con los puntajes fecales de lechones a los que se les administró una solución de ribósido de nicotinamida (NR) con el transcurso del tiempo.
La FIG. 9 representa, en otra realización, la distribución inicial de ácidos grasos de cadena corta ("SCFA") fecales de lechones a los que se les administró una solución de control (panel superior) y la distribución inicial de SCFA fecales de lechones a los que se les administró una solución de nicotinamida (Nr ) (panel inferior).
La FIG. 10 representa, en otra realización, la distribución de SCFA fecales de la Semana 1 de lechones a los que se les administró una solución de control (panel superior) y la distribución de SCFA fecales de la Semana 2 de lechones a los que se les administró una solución de ribósido de nicotinamida (NR) (panel inferior).
La FIG. 11 representa, en otra realización, la distribución de SCFA fecales de la Semana 2 de lechones a los que se les administró una solución de control (panel superior) y la distribución de SCFA fecales de la Semana 2 de lechones a los que se les administró una solución de ribósido de nicotinamida (NR) (panel inferior).
DESCRIPCIÓN DETALLADA
En un aspecto, la presente divulgación demuestra sorprendentemente una composición de fórmula para lactantes novedosa que comprende ribósido de nicotinamida (NR, I) para uso en métodos para suministrar precursores de NAD+ a un lactante humano que lo necesita. En una realización particular, se describe una fórmula para lactantes para uso en métodos para suministrar al menos un compuesto seleccionado de ribósido de nicotinamida (NR) (reivindicado), ribósido de ácido nicotínico (NAR) (no reivindicado) y mononucleótido de nicotinamida (NMN) (no reivindicado), a un sujeto humano lactante que necesita dicha fórmula para lactantes. En otra realización, la presente divulgación se refiere a una fórmula para lactantes para uso en métodos para suministrar al menos un compuesto seleccionado de ribósido de nicotinamida (NR) (reivindicado), ribósido de ácido nicotínico (NAR) (no reivindicado) y mononucleótido de nicotinamida (NMN) (no reivindicado), en combinación con al menos una de tiamina (vitamina B1), riboflavina (vitamina B2), niacina (vitamina B3) y piridoxina (vitamina B6), a un sujeto humano lactante que necesita dicha fórmula para lactantes.
El ribósido de nicotinamida (NR) es un compuesto de nicotinilo de tipo piridinio de que tiene la fórmula (I):
El ribósido de ácido nicotínico (NAR) es un compuesto de nicotinilo de tipo de piridinio que tiene la fórmula (II):
El mononucleótido de nicotinamida (NMN) es un compuesto de nicotinilo de tipo piridinio que tiene la fórmula (III):
El ribósido de nicotinamida reducido ("NRH") es un compuesto de nicotinilo reducido de tipo 1,4-dihidropiridilo que tiene la fórmula (IV):
El ribósido de ácido nicotínico reducido ("NARH") es un compuesto de nicotinilo reducido de tipo 1,4-dihidropiridilo que tiene la fórmula (V):
Los hidrógenos libres de los grupos hidroxilo en el resto ribosa del ribósido de nicotinamida (NR, I) se pueden sustituir con grupos acetilo (CH3-C(=O)-) para formar 1-(2',3',5'-triacetil-beta-D-ribofuranosil)nicotinamida (“triacetato de NR" o "NRTA") que tiene la fórmula (VI):
Los hidrógenos libres de los grupos hidroxilo en el resto ribosa del ribósido de ácido nicotínico (NAR, II) se pueden sustituir con grupos acetilo (CH3-C(=O)-) para formar ácido 1-(2',3',5'-triacetil-beta-D-ribofuranosil)nicotínico (“triacetato de NAR" o "Na RtA") que tiene la fórmula (VII):
Los hidrógenos libres de los grupos hidroxilo en el resto ribosa del ribósido de nicotinamida reducido (NRH, IV) se pueden sustituir con grupos acetilo (CH3-C(=O)-) para formar 1-(2',3',5'-triacetil-beta-D-ribofuranosil)-1,4-dihidronicotinamida ("triacetato de NRH" o "NRH-TA") que tiene la fórmula (VIII):
Los hidrógenos libres de los grupos hidroxilo en el resto ribosa del ribósido de ácido nicotínico reducido (NARH, V) se pueden sustituir con grupos acetilo (CH3-C(=O)-) para formar ácido 1-(2',3',5'-triacetil-beta-D-ribofuranosil)-1,4-dihidronicotínico ("triacetato de NARH" o "NARH-TA") que tiene la fórmula (IX):
Sin que ello suponga ceñirse a teoría alguna, se cree que, tal como se puede observar en la vía biosintética de NAD+ representada en la FIG. 1, el ribósido de nicotinamida (NR, I) se convierte en mononucleótido de nicotinamida (NMN, III) mediante fosforilación por acción de NR-cinasas (NRK). El mononucleótido de nicotinamida (NMN, III) se convierte entonces en NAD+ por acción de la mononucleótido de nicotinamida-adenililtransferasa (NMNAT). El mononucleótido de nicotinamida (NMN, III) es el único metabolito que se puede convertir en NAD+ en las mitocondrias, por tanto, la nicotinamida y el ribósido de nicotinamida (NR, I) son los dos precursores de NAD+ candidatos que pueden reponer el NAD+ y mejorar la oxidación energética mitocondrial. Sin embargo, el ribósido de nicotinamida (NR, I) tiene una vía directa de dos pasos para la síntesis de NAD+ que sortea el paso limitante de la velocidad de la vía de recuperación de conversión de nicotinamida en mononucleótido de nicotinamida (NMN, III) a través de la actividad de la nicotinamida-fosforibosiltransferasa (NAMPT).
Un lactante sano en fase de crecimiento requiere un aporte estable de nutrientes esenciales, y un componente clave de esto sería un precursor de NAD+. Un estudio en seres humanos que examinaba los niveles de NAD+ en tejidos de piel humanos demostró que la cantidad de NAD+ decrece con la edad. Así pues, los lactantes humanos tienen la concentración más alta de NAD+ en sus células cutáneas en comparación con los seres humanos de mayor edad. Específicamente, hay casi el triple de NAD+ presente en recién nacidos humanos en comparación con adultos de treinta a cincuenta años. Además, los lactantes humanos tienen aproximadamente ocho veces más NAD+ en comparación con adultos de cincuentaiuno a setenta años. Estos resultados respaldan la idea de que los lactantes humanos necesitan por naturaleza unos niveles de NAD+ más altos durante la etapa de desarrollo.
Sin que ello suponga ceñirse a teoría alguna, en una realización particular, se cree que administrar o suministrar al menos un compuesto seleccionado de ribósido de nicotinamida (Nr , I), proporcionaría de forma eficaz unos niveles más altos de NAD+, a un lactante humano que los necesita, que los niveles recibidos de forma ordinaria a través de leche materna humana o productos de fórmula para lactantes comercializados en la actualidad.
Sin que ello suponga ceñirse a teoría alguna, se cree que administrar o suministrar (NR, I), trataría y/o prevendría síntomas, enfermedades, trastornos o afecciones asociados con, o que presentan etiologías relacionadas con la carencia de vitamina B3 y/o que se beneficiarían de un aumento de la actividad mitocondrial.
La vitamina B3, que también se conoce como "ácido nicotínico" o "niacina", es un compuesto de piridina que tiene la fórmula (X):
Sin que ello suponga ceñirse a teoría alguna, se cree que, tal como se puede observar en la vía biosintética de NAD+ representada en la FIG. 1, la vitamina B3 (ácido nicotínico o niacina, X) se convierte a través de varios intermedios en NAD+. Se sabe que la niacina también incluye una mezcla con nicotinamida (Nam o NM).
La vitamina B1, que también se conoce como tiamina, es un compuesto que tiene la fórmula (XI):
La vitamina B2, que también se conoce como riboflavina, es un compuesto que tiene la fórmula (XII):
La vitamina B6, que también se conoce como piridoxina en la forma administrada más comúnmente como complemento, es un compuesto que tiene la fórmula (XIII):
Sin que ello suponga ceñirse a teoría alguna, se cree que las vitaminas B1, B2, B3 y B6 están estrechamente interrelacionadas en sus vías biosintéticas, dependiendo el mantenimiento y la regeneración de la reserva intracelular de NAD(P)(H) de la disponibilidad de ThDP (B1), FAD (B2) y PLP (B6). La tiamina (vitamina B1, XI), riboflavina (vitamina B2, XII) y piridoxina (vitamina B6, XIII) se recuperan a partir de alimentos y se convierten de nuevo intracelularmente en sus respectivas formas bioactivas: tiamina (ThDP); dinucleótido de flavina y adenina (FAD); dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+); y fosfato de piridoxal (PLP). La conversión de las vitaminas B1, B2 y B6 en ThDP, FAD y PLP, respectivamente, depende de ATP. Dos de las tres vías de recuperación que convierten la vitamina B3 en NAD+ dependen de ThDP (B1), dependiendo la producciónde novode NAD+ a partir de triptófano de las formas bioactivas de las vitaminas B1, B2 y b6. La dependencia de la vitamina B1 se debe al hecho de que ThDP (B1) es un cofactor para las transcetolasas implicadas en la biosíntesis de fosforribosilpirofosfato, un sustrato esencial en estas vías de recuperación de NAD+ yde novomencionadas anteriormente.
Sin que ello suponga ceñirse a teoría alguna, en aún otra realización, se cree que la composición de fórmula para lactantes que comprende ribósido de nicotinamida (NR, I), utilizado solo o en combinación con una o más vitaminas seleccionadas de vitamina B1 (tiamina, XI), vitamina B2 (riboflavina, XII), vitamina B3 (ácido nicotínico o niacina, X) y vitamina B6 (piridoxina en forma de complemento, XIII) proporcionaría de forma eficaz unos niveles más altos de NAD+ a un lactante humano que lo necesita, que los niveles recibidos de forma ordinaria a través de leche materna humana o productos de fórmula para lactantes comercialmente disponibles en la actualidad, de una forma sinérgica. Cabe esperar que suministrar una composición de fórmula para lactantes que comprende ribósido de nicotinamida (NR, I), opcionalmente en combinación con una o más vitaminas seleccionadas de vitamina B1 (tiamina, XI), vitamina B2 (riboflavina, XII), vitamina B3 (ácido nicotínico o niacina,X) y vitamina B6 (piridoxina en forma de complemento, XIII) proporcionaría de forma eficaz unos niveles más altos de<n>A<d>+ a un lactante humano que lo necesita, que los niveles recibidos de forma ordinaria a través de leche materna humana o productos de fórmula para lactantes comercialmente disponibles en la actualidad, y unos niveles más altos de NAD+ que ya sea un compuesto de nicotinilo (I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII y/o IX) o una vitamina (X, XI, XII y/o XIII) sola.
Sin que ello suponga ceñirse a teoría alguna, en aún otra realización, se cree que la composición de fórmula para lactantes que comprende ribósido de nicotinamida (NR, I), utilizado solo o en combinación con una o más vitaminas seleccionadas de vitamina B1 (tiamina, XI), vitamina B2 (riboflavina, XII), vitamina B3 (ácido nicotínico o niacina, X) y vitamina B6 (piridoxina en forma de complemento, XIII) proporcionaría de forma eficaz unos niveles más altos de especies beneficiosas de bacterias en el intestino de un lactante humano que los niveles recibidos de forma ordinaria a través de leche materna humana o productos de fórmula para lactantes comercialmente disponibles, de una forma sinérgica. Cabe esperar que suministrar (NR, I), opcionalmente en combinación con una o más vitaminas seleccionadas de vitamina B1 (tiamina, XI), vitamina B2 (riboflavina, XII), vitamina B3 (ácido nicotínico o niacina, X) y vitamina B6 (piridoxina en forma de complemento, XIII) proporcionaría de forma eficaz unos niveles más altos de especies beneficiosas de bacterias en el intestino de un lactante humano que los niveles recibidos de forma ordinaria a través de leche materna humana o productos de fórmula para lactantes comercialmente disponibles en la actualidad, y unos niveles más altos de especies beneficiosas de bacterias en el intestino de un lactante humano que ya sea un compuesto de nicotinilo (I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII y/o IX) o una vitamina (X, XI, XII y/o XIII) sola.
Sin que ello suponga ceñirse a teoría alguna, en otra realización más, se cree que la composición de fórmula para lactantes que comprende ribósido de nicotinamida (NR, I), utilizado solo o en combinación con una o más vitaminas seleccionadas de vitamina B1 (tiamina, XI), vitamina B2 (riboflavina, XII), vitamina B3 (ácido nicotínico o niacina, X) y vitamina B6 (piridoxina en forma de complemento, XIII) fomentaría de forma más eficaz la salud intestinal de un sujeto humano lactante que la leche materna humana o productos de fórmula para lactantes comercialmente disponibles, de una forma sinérgica. Cabe esperar que suministrar una composición de fórmula para lactantes que comprende ribósido de nicotinamida (NR, I), opcionalmente en combinación con una o más vitaminas seleccionadas de vitamina B1 (tiamina, XI), vitamina B2 (riboflavina, XII), vitamina B3 (ácido nicotínico o niacina, X) y vitamina B6 (piridoxina en forma de complemento, XIII) fomentaría de forma más eficaz la salud intestinal de un sujeto humano lactante que la leche materna humana o productos de fórmula para lactantes comercialmente disponibles en la actualidad, y fomentaría de forma más eficaz la salud intestinal de un lactante humano que ya sea un compuesto de nicotinilo (I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII y/o IX) o una vitamina (X, XI, XII y/o XIII) sola.
Sin que ello suponga ceñirse a teoría alguna, en aún otra realización, se cree que la composición de fórmula para lactantes que comprende ribósido de nicotinamida (NR, I), utilizado solo o en combinación con una o más vitaminas seleccionadas de vitamina B1 (tiamina, XI), vitamina B2 (riboflavina, XII), vitamina B3 (ácido nicotínico o niacina, X) y vitamina B6 (piridoxina en forma de complemento, XIII) reduciría de forma más eficaz la inflamación gastrointestinal en un sujeto humano lactante que la leche materna humana o productos de fórmula para lactantes comercialmente disponibles, de una forma sinérgica. Cabe esperar que suministrar una composición de fórmula para lactantes que comprende ribósido de nicotinamida (NR, I), opcionalmente en combinación con una o más vitaminas seleccionadas de vitamina B1 (tiamina, XI), vitamina B2 (riboflavina, XII), vitamina B3 (ácido nicotínico o niacina, X) y vitamina B6 (piridoxina en forma de complemento, XIII) reduciría de forma más eficaz la inflamación gastrointestinal en un sujeto humano lactante que la leche materna humana o productos de fórmula para lactantes comercialmente disponibles en la actualidad, y reduciría de forma más eficaz la inflamación gastrointestinal en un lactante humano que ya sea un compuesto de nicotinilo (I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII y/o IX) o una vitamina (X, XI, XII y/o XIII) sola.
Las realizaciones de la presente composición de fórmula para lactantes que comprende ribósido de nicotinamida (NR, I), para uso en métodos para suministrar a un lactante humano que lo necesita, descrita en la presente, no se han demostrado anteriormente.
Adicionalmente, las realizaciones de la presente composición de fórmula para lactantes que comprende ribósido de nicotinamida (NR, I), para uso en métodos de suministro superan las limitaciones de las tecnologías existentes para suministrar unos niveles más altos de NAD+, a un lactante humano que lo necesita, que los niveles recibidos de forma ordinaria a través de leche materna humana o productos de fórmula para lactantes comercialmente disponibles en la actualidad.
La composición de fórmula para lactantes que comprende ribósido de nicotinamida (NR, I), para uso en métodos para tratar y/o prevenir síntomas, enfermedades, trastornos o afecciones que se beneficiarían de un aumento de la actividad mitocondrial pueden requerir identificar a un sujeto que padece una disfunción mitocondrial. Métodos para diagnosticar una disfunción mitocondrial (no reivindicados) que pueden implicar un análisis molecular genético, patológico y/o bioquímico se resumen en Bruce H. Cohen y Deborah R. Gold,Mitochondrial cytopathyin adults: what we knowso far,68 CLEVELAND CLINIC J. MED. 625 (2001). Un método para diagnosticar una disfunción mitocondrial (no reivindicado) es la escala de Thor-Byrneier.Véase, p. ej.,Cohen y Gold, 2001.Véase tambiénS. Collins et al.,Respiratory Chain Encephalomyopathies: A Diagnostic Classification,36 EUROPEAN NEUROLOGY 260 (1996).
Las mitocondrias son cruciales para la supervivencia y el funcionamiento correcto de casi todos los tipos de células eucariotas. Las mitocondrias en prácticamente cualquier tipo de célula pueden tener defectos congénitos o adquiridos que afecten a su función. Así pues, los signos y síntomas significativos desde un punto de vista clínico de defectos mitocondriales que afectan al funcionamiento de la cadena respiratoria son heterogéneos y variables dependiendo de la distribución de mitocondrias defectuosas entre las células y la gravedad de sus deficiencias, y de demandas fisiológicas de las células afectadas. Los tejidos que no se dividen con altas demandas de energía,p. ej.,el tejido nervioso, músculo esquelético y músculo cardiaco, son particularmente susceptibles a la disfunción de la cadena respiratoria mitocondrial, pero cualquier sistema de órgano puede verse afectado.
Los síntomas, enfermedades, trastornos y afecciones asociadas con la disfunción mitocondrial incluyen síntomas, enfermedades, trastornos y afecciones en los que los defectos en la actividad de la cadena respiratoria mitocondrial contribuyen al desarrollo de la patofisiología de síntomas, enfermedades, trastornos y afecciones de este tipo en un mamífero. Esto incluye las deficiencias genéticas congénitas en la actividad de uno o más componentes de la cadena respiratoria mitocondrial, en donde deficiencias de este tipo son provocadas por a) calcio intracelular elevado; b) exposición de células afectadas a óxido nítrico; c) hipoxia o isquemia; d) deficiencias asociadas con microtúbulos en el transporte axonal de mitocondrias; o e) la expresión de proteínas desacoplantes mitocondriales.
Los síntomas, enfermedades, trastornos o afecciones que se beneficiarían de un aumento de la actividad mitocondrial generalmente incluyen, por ejemplo, enfermedades en las que la lesión oxidativa mediada por radicales libres conduce a la degeneración tisular, enfermedades en las que las células experimentan apoptosis de forma inadecuada y enfermedades en las que las células no consiguen experimentar apoptosis. Síntomas, enfermedades, trastornos o afecciones ejemplares que se beneficiarían de un aumento de la actividad mitocondrial incluyen, por ejemplo, AMDF (siglas inglesas de ataxia, mioclonía y sordera), enfermedad autoinmunitaria, cáncer, CIPO (siglas inglesas de pseudoobstructión intestinal crónica con miopatía y oftalmoplejía), distrofia congénita muscular, CPEO (siglas inglesas de oftalmoplejía externa progresiva crónica), DEAF (sordera por herencia materna o sordera inducida por aminoglucósidos), DEMCHO (demencia y corea), diabetes mellitus (de Tipo I o Tipo II), DID-MOAD (siglas inglesas de diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia óptica, sordera), DMDF (siglas inglesas de diabetes mellitus y sordera), distonía, intolerancia al ejercicio, ESOC (siglas inglesas de epilepsia, apoplejías, atrofia óptica y deterioro cognitivo), FBSN (siglas inglesas de necrosis estriatal bilateral familiar), FICP (siglas inglesas de cardiomiopatía mortal del lactante asociada, una cardiomiopatía asociada con MELAS), GER (siglas inglesas de reflujo gastrointestinal), HD (siglas inglesas de enfermedad de Huntington), KSS (siglas inglesas de síndrome de Kearns Sayre), miopatía de "aparición tardía", LDYT (siglas inglesas de neuropatía óptica hereditaria de Leber y distonía), síndrome de Leigh, LHON (siglas inglesas de neuropatía óptica hereditaria de Leber), LIMM (siglas inglesas de miopatía mitocondrial letal del lactante), MDM (miopatía y diabetes mellitus), MELAS (siglas inglesas de encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a apoplejía), MEPR (siglas inglesas de epilepsia mioclónica y regresión psicomotriz), MERME (enfermedad mixta de MERRf/MELAS), MERRF (siglas inglesas de epilepsia mioclónica y fibras musculares rojas rasgadas), MHCM (siglas inglesas de cardiomiopatía hipertrófica por herencia materna), MICM (siglas inglesas de cardiomiopatía por herencia materna), MILS (siglas inglesas de síndrome de Leigh por herencia materna), encefalocardiomiopatía mitocondrial, encefalomiopatía mitocondrial, MM (miopatía mitocondrial), MMC (siglas inglesas de miopatía y cardiomiopatía materna), MNGIE (siglas inglesas de miopatía y oftalmoplejía externa, neuropatía, gastrointestinal, encefalopatía), trastorno mitocondrial multisistémico (miopatía, encefalopatía, ceguera, pérdida de audición, neuropatía periférica), NARP (siglas inglesas de debilidad muscular neurógena, ataxia y retinitis pigmentosa; el fenotipo alterno en este locus se informa como la enfermedad de Leigh), síndrome de Pearson, PEM (siglas inglesas de encefalopatía progresiva), PEO (siglas inglesas de oftalmoplejía externa progresiva), PME (siglas inglesas de epilepsia mioclónica progresiva), PMPS (siglas inglesas de síndrome medular-pancreático de Pearson), psoriasis, RTT (síndrome de Rett), esquizofrenia, SIDS (siglas inglesas de muerte súbita del lactante), SNHL (siglas inglesas de pérdida de audición neurosensitiva), presentación familiar variada (las manifestaciones clínicas varían de paraparesia espástica a trastorno progresivo multisistémico y de cardiomiopatía mortal a ataxia del tronco, disartria, pérdida de audición grave, regresión mental, ptosis, oftalmoparesis, ciclones distales y diabetes mellitus) o síndrome de Wolfram.
Otros síntomas, enfermedades, trastornos y afecciones que se beneficiarían de un aumento de la actividad mitocondrial incluyen, por ejemplo, la ataxia de Friedreich y otras ataxias, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y otras enfermedades motoneuronales, degeneración macular, epilepsia, síndrome de Alpers, síndrome de deleción de ADN mitocondrial múltiple, síndrome de depleción de ADNmt, carencia de complejo I, carencia de complejo II (SDH), carencia de complejo III, carencia de citocromo c-oxidasa (COX, complejo IV), carencia de complejo V, carencia de translocador de nucleótidos de adenina (por sus siglas inglesas ANT), carencia de piruvato-deshidrogenasa (PDH), aciduria etilmalónica con acidemia láctica, epilepsia refractaria con empeoramientos durante la infección, autismo con empeoramientos durante la infección, parálisis cerebral con empeoramientos durante la infección, síndrome de trombocitopenia y leucemia por herencia materna, síndrome de MARIAHS (siglas inglesas de ataxia mitocondrial, infecciones recidivantes, afasia, hipouricemia/hipomielinación, convulsiones y aciduria dicarboxílica), distonía de ND6, síndrome de vómitos cíclicos con empeoramientos durante la infección, aciduria 3-hidroxiisobutírica con acidemia láctica, diabetes mellitus con acidemia láctica, síndrome neurológico sensible a uridina (por sus siglas inglesas URNS), cardiomiopatía dilatada, linfoma esplénico o síndrome de acidosis tubular renal/diabetes/ataxis.
Las mitocondrias son la fuente primaria de radicales libres y especies reactivas de oxígeno, debido a su filtración desde la cadena respiratoria mitocondrial, especialmente cuando los defectos en uno o más componentes de la cadena respiratoria alteran la transferencia ordenada de electrones desde intermedios metabólicos hasta el oxígeno molecular. Para reducir el daño oxidativo, las células pueden compensarlo expresando proteínas desacoplantes ("UCPs") mitocondriales, de las cuales se han identificado varias. La UCP-2 se transcribe en respuesta al daño oxidativo, citocinas inflamatorias o cargas lipídicas en exceso,p. ej.,hígado graso y esteatohepatitis. Las UCPs reducen la filtración de especies reactivas de oxígeno desde las mitocondrias mediante la descarga de gradientes de protones a través de la membrana interna mitocondrial, de hecho malgastando energía producida por el metabolismo y haciendo a las células vulnerables al estrés energético como compensación de una lesión oxidativa reducida.
En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para proteger un lactante humano contra la inflamación crónica que puede provocar neurogénesis anómala. Los lactantes alimentados con fórmula pueden ser disbióticos, lo cual quiere decir que su microflora intestinal no es la misma que la que sería si lactantes de este tipo fueran alimentados con leche materna. Por ejemplo, lasbifidobacteriasson más predominantes en el intestino de lactantes alimentados con leche materna en comparación con lactantes alimentados con fórmula.VéaseGordon Cooke et al.,Comparing the gut flora of Irish breastfed and formula-fed neonates aged between birth and 6 weeks old,17 MICROBIAL ECOLOGY IN HEALTH & DISEASE 163 (2005). Además,E. coliy losenterococosfueron más predominantes en el intestino de lactantes alimentados con fórmula. Esta disbiosis observada puede producir endotoxinas que provocan inflamación y que, a su vez, pueden inhibir la neurogénesis. Raz Yirmiya e Inbal Goshen,Immune modulation of learning, memory, neural plasticity, and neurogenesis,25 BRAIN, BEHAVIOR, & IMMUNITY 181 (2011). Además, se ha demostrado que la nicotinamida (Nam o NM) reduce la inflamación y el deterioro cognitivo en ratas.VéaseYing Wang y Min Zuo,Nicotinamide improves sevoflurane-nduced cognitive impairment throughsuppression of inflammation and anti-apoptosis in rat,8 INT'L J. CLIN. EXP. MED. 20079 (2015). Se cree que ciertas realizaciones de la presente divulgación suprimirán la inflamación y fomentarán una neurogénesis saludable. Se cree, además, que ciertas realizaciones de la presente divulgación fomentarán un eje intestino-cerebro saludable que es fundamental para un desarrollo y actividad cerebrales saludables.
Sistemas de Suministro y Administración de la Presente Invención
La composición de fórmula para lactantes que comprende ribósido de nicotinamida (NR, I) para uso en métodos descritos en la presente puede comprender administrar a diario o cada dos días, o una vez a la semana, una dosis alta de ribósido de nicotinamida (NR, I) en forma de una fórmula para lactantes, solo o en combinación con una o más vitaminas (X, XI, XII y/o XIII),p. ej.,en forma de una píldora a un sujeto. En realizaciones en las que la dosis alta de ribósido de nicotinamida (NR, I) en forma de una fórmula para lactantes, solo o en combinación con una o más vitaminas (X, XI, XII y/o XIII), se administra diariamente al sujeto, ribósido de nicotinamida (NR, I), solo o en combinación con una o más vitaminas (X, XI, XII y/o XIII), se puede administrar una vez al día. En otras realizaciones, se administra dos o tres veces al día.
La composición de fórmula para lactantes que comprende ribósido de nicotinamida (NR, I), solo o en combinación con una o más vitaminas (X, XI, XII y/o XIII) se considera una formulación nutricéutica. Un "nutricéutico" es cualquier alimento funcional (incluidas bebidas) que proporciona un beneficio adicional aparte de su beneficio nutricional. En una realización preferida, se proporciona un nutricéutico y contiene de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 99 %, o de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 10 %, de NR solo o en combinación con una o más vitaminas (X, XI, XII y/o XIII), en peso. En realizaciones preferidas, se administra una dosis alta como la descrita en la presente de ribósido de nicotinamida (NR, I), solo o en combinación con una o más vitaminas (X, XI, XII y/o XIII) en una única ración. En una formulación preferida, se proporciona una forma de dosificación unitaria que contiene una cantidad de ribósido de nicotinamida (Nr , I), solo o en combinación con una o más vitaminas (X, XI, XII y/o XIII), que ejerce un efecto fisiológico igual a o mayor que el efecto fisiológico de 25 mg en total de ribósido de nicotinamida (Nr , I), solo o en combinación con una o más vitaminas (X, XI, XII y/o XIII). En otras realizaciones, se proporciona una forma de dosificación unitaria que contiene una cantidad total de ribósido de nicotinamida (NR, I), solo o en combinación con una o más vitaminas (X, XI, XII y/o XIII), que ejerce un efecto fisiológico igual a o mayor que el efecto fisiológico de aproximadamente 10, 15, 20, 25, 50, 60, 75, 80, 100, 150, 200 o más mg de ribósido de nicotinamida (NR, I), solo o en combinación con una o más vitaminas (X, XI, XII y/o XIII), por 237 mililitros (8 onzas) líquidos. En otras realizaciones preferidas, se proporciona una forma de dosificación unitaria que contiene una cantidad total de ribósido de nicotinamida (NR, I), solo o en combinación con una o más vitaminas (X, XI, XII y/o XIII), que ejerce un efecto fisiológico igual a o mayor que el efecto fisiológico de 100 mg de ribósido de nicotinamida (NR, I), solo o en combinación con una o más vitaminas (X, XI, XII y/o XIII). En algunas realizaciones, el alimento suministra de 100 a 500 kcal por ración. En otras realizaciones, se proporciona una forma de dosificación unitaria que contiene una cantidad total de ribósido de nicotinamida (NR, I), solo o en combinación con una o más vitaminas (X, XI, XII y/o XIII), que ejerce un efecto fisiológico igual a o mayor que el efecto fisiológico de 20, 50, 60, 75, 80, 100, 150, 200, 250 o más mg de ribósido de nicotinamida (NR, I), solo o en combinación con una o más vitaminas (X, XI, XII y/o XIII) por cada 100 a 500 kcal. La expresión "cantidad total de ribósido de nicotinamida (NR, I), solo o en combinación con una o más vitaminas (X, XI, XII y/o XIII)" se refiere a la cantidad total de ribósido de nicotinamida (NR, I), solo o en combinación con una o más vitaminas (X, XI, XII y/o XIII), presente en la forma de dosificación unitaria.
El nutricéutico que comprende ribósido de nicotinamida (NR, I) es una fórmula para lactantes.
En ciertas realizaciones, el ribósido de nicotinamida (NR, I), solo o en combinación con una o más vitaminas (X, XI, XII y/o XIII) se suministran estando "atrapadas", "encapsuladas" y/o "microencapsuladas" en alginato. Este método de suministro se utiliza en la actualidad en las fórmulas para lactantes para bebés con mucho reflujo. Este método de suministro con alginato ofrece un mecanismo de liberación lenta para el suministro de un compuesto de nicotinilo por la boca, y se podría utilizar para bebés con mucho reflujo y/o como un método para estabilizar el compuesto de nicotinilo en cualquier líquido incluida la fórmula para lactantes. Las técnicas de microencapsulación son muy conocidas en la técnica.
En la técnica se conocen los componentes nutricionales de las fórmulas para lactantes y una persona con conocimientos en la técnica sería capaz de ajustar las composiciones de la fórmula para incluir el ribósido de nicotinamida (NR, I), solo o en combinación con una o más vitaminas (X, XI, XII y/o XIII). Por ejemplo, una fórmula para lactantes contiene típicamente un componente proteico que comprende de aproximadamente un 6 % a aproximadamente un 25 % del contenido calórico total de la fórmula para lactantes; un componente carbohidratado que comprende de aproximadamente un 35 % a aproximadamente un 50 % del contenido calórico total de la fórmula para lactantes; y un componente lipídico que comprende de aproximadamente un 30 % a aproximadamente un 50 % del contenido calórico total de la fórmula para lactantes. Estos intervalos se proporcionan como ejemplos únicamente y no se pretende que sean limitantes.
En la fórmula para lactantes, el triptófano se convierte en el primer aminoácido limitante cuando el contenido proteico se reduce y no se añaden aminoácidos libres.VéaseManja Fledderman et al.,Energetic Efficiency of Infant Formulae: A Review,64 ANNALS OF NUTRITION & METABOLISM 276 (2014). Una función esencial del triptófano es como un precursor de NAD+. Se espera que la adición de ribósido de nicotinamida (NR, I), solo o en combinación con una o más vitaminas (X, XI, XII y/o XIII), a fórmula para lactantes liberará triptófano de ser consumido por la síntesis de NAD+, ya que todos los nueve de estos compuestos de nicotinilo son precursores de NAD+ más eficaces. Así pues, se espera que transcurra un periodo de tiempo mayor antes de que el triptófano se vuelva limitante.
Ejemplos de fuentes de grasa adecuadas incluyen típicamente aceite de cártamo con un alto contenido de ácido oleico, aceite de soja, aceite de coco fraccionado (triglicéridos de cadena media, aceite MCT por sus siglas en inglés), aceite de girasol con un alto contenido de ácido oleico, aceite de maíz, aceite de canola, aceites de coco, palma y palmiste, aceite marino, aceite de semilla de algodón, aceite de nueces, aceite de germen de trigo, aceite de sésamo, aceite de hígado de bacalao y aceite de cacahuate. Se puede utilizar cualquier grasa individual enumerada anteriormente o cualquier combinación de estas, según proceda. Otras grasas adecuadas resultarán muy obvias para los expertos en la técnica.
Componentes adicionales de la fórmula para lactantes incluyen típicamente, por ejemplo, proteína, carbohidratos y minerales. Ejemplos de fuentes de proteína adecuadas para un lactante incluyen típicamente caseína, suero lácteo, leche descremada condensada, leche sin grasa, soja, guisante, arroz, trigo, maíz, proteína hidrolizada, aminoácidos libres y fuentes de proteína que contienen calcio en una suspensión coloidal con la proteína. Se puede utilizar cualquier proteína individual enumerada anteriormente o cualquier combinación de estas, según proceda. Otras proteínas adecuadas resultarán muy obvias para los expertos en la técnica.
Un tercer componente de la fórmula para lactantes es una fuente de carbohidratos. Los carbohidratos son una fuente principal de energía fácil de conseguir que el lactante necesita para su crecimiento y que protege al lactante contra el catabolismo tisular. En la leche humana y en la mayoría de las fórmulas para lactantes de base láctea estándares, el carbohidrato es la lactosa. Los carbohidratos que se pueden utilizar en la fórmula para lactantes pueden variar mucho. Ejemplos de carbohidratos adecuados para lactantes incluyen típicamente granos de cereales, almidón de maíz hidrolizado, maltodextrina, polímeros de glucosa, sacarosa, lactosa, jarabe de maíz, sólidos del jarabe de maíz, jarabe de arroz, glucosa, fructosa, jarabe de maíz con un alto contenido de fructosa y oligosacáridos indigeribles tales como fructo-oligosacáridos ("FOS"). Se puede utilizar cualquier carbohidrato individual enumerado anteriormente o cualquier combinación de estos, según proceda. Otros carbohidratos adecuados resultarán muy obvios para los expertos en la técnica.
Una fórmula para lactantes incluye típicamente vitaminas y minerales añadidos como complemento. Ejemplos de minerales que se pueden añadir a fórmula para lactantes incluyen típicamente calcio, fósforo, magnesio, zinc, manganeso, cobre, sodio, potasio, cloruro, hierro y selenio. Los nutrientes adicionales cromo, molibdeno, yodo, taurina, carnitina y colina también se pueden incluir.
En una cierta realización, una composición ejemplar para una fórmula para lactantes de esta invención, que se ajusta a la normativa de la Administración de Alimentos y Medicamentos codificada en 21 C.F.R. § 107.100, referente a fórmula para lactantes, es como se indica a continuación para cada 100 kilocalorías (kcal): proteína en un intervalo de aproximadamente 1,8 g - 4,5 g, que se puede seleccionar de proteína de suero lácteo y/o caseína; grasa en un intervalo de aproximadamente 30 % - 54 % de las calorías totales que se puede seleccionar de aceite de palma y/o aceite de soja; ácido linoleico, en un mínimo de aproximadamente 2,7 % de las calorías totales, que se puede complementar con ácido docosahexaeonico ("DHA") y ácido araquidónico ("ARA"); y otras vitaminas y/o minerales, que se añadirán de acuerdo con las directrices de 21 C.F.R. § 107.100, la única desviación respecto a estas directrices de estas será la cantidad vitaminas B (X, XI, XII y/o XIII) añadidas a la fórmula. Los niveles de niacina (X) se añadirán en los niveles mínimos recomendados, mientras que las cantidades de vitamina B1 (XI), vitamina B2 (XII) y/o vitamina B6 (XIII) se incrementarán todas proporcionalmente con la cantidad de ribósido de nicotinamida (NR, I) añadida, porque estas vitaminas sustentan el metabolismo del ribósido de nicotinamida (NR, I). Así pues, para cada 300 |jg de ribósido de nicotinamida (NR, I) añadidos por 100 kilocalorías, se añadirán aproximadamente 40 jg de vitamina B1 (XI), aproximadamente 60 jg de vitamina B2 (XII) y aproximadamente 35 jg de vitamina B6 (XIII), respectivamente. Se prefieren intervalos de aproximadamente 100 jg a aproximadamente 600 jg de ribósido de nicotinamida (NR, I) por cada 100 kilocalorías (kcal).
En otras realizaciones, intervalos de ribósido de nicotinamida (NR, I) de aproximadamente 1 jg a aproximadamente 10.000 jg por cada 100 kilocalorías (kcal) de fórmula para lactantes.
Fórmulas para lactantes se pueden preparar en cualquier formato de producto adecuado para su uso en lactantes incluidos polvos reconstituibles, líquidos listos para ser administrados y concentrados líquidos diluibles, cuyos formatos de producto son todos muy conocidos en el campo de las fórmulas nutricionales. Tal como se utilizan en la presente solicitud, las cantidades de los componentes presentes en composiciones de fórmula para lactantes se refieren a las cantidades cuando la fórmula está lista para el consumo por parte del lactante. Se ha de entender que en el caso de un polvo reconstituible o concentrado líquido diluible, las cantidades de los componentes se ajustarán de tal modo que, cuando la composición de la fórmula para lactantes se reconstituya o diluya, las cantidades sean como las que se han descrito en la presente. Así pues, por ejemplo, si se hace referencia a una composición de fórmula para lactantes que se ha de diluir mediante, por ejemplo, la adición de una parte de agua por cada parte de fórmula para lactantes, en donde la composición de fórmula para lactantes tiene una concentración del componente dada, cuando está lista para el consumo, se pretende abarcar una composición de fórmula para lactantes con una concentración del componente del doble de la cantidad dada, antes de que se prepare para el consumo mediante la adición de agua. Los expertos en la técnica conocen métodos para preparar fórmulas para lactantes. Por ejemplo, el ribósido de nicotinamida (NR, I), solo o en combinación con una o más vitaminas (X, X i, XII y/o XIII), se puede añadir directamente a una composición de fórmula líquida en un punto adecuado en el proceso de fabricación.
La fórmula para lactantes se puede esterilizar opcionalmente y utilizar subsiguientemente en condiciones de lista para el consumo o se puede almacenar como un concentrado. El concentrado se puede preparar mediante secado por pulverización de la fórmula líquida preparada como se ha indicado anteriormente, y la fórmula se puede reconstituir mediante la rehidratación del concentrado. El concentrado de fórmula para lactantes es un líquido estable y tiene un periodo de validez adecuado.
El ribósido de nicotinamida (NR, I), solo o en combinación con una o más vitaminas (X, XI, XII y/o XIII), para uso en los métodos de la presente invención se puede microencapsular antes de su adición a una composición de fórmula. La elección del recubrimiento para la microencapsulación está determinada por su atoxicidad, tamaño de partícula deseado y estabilidad en las condiciones de procesamiento para fórmulas instantáneas, particularmente la esterilización. Se puede utilizar cualquier recubrimiento sustancialmente impermeable al oxígeno, convencionalmente aceptable. Métodos de microencapsulación y materiales de recubrimiento convencionales de este tipo entran perfectamente dentro de las competencias de un experto en la técnica, y el método de microencapsulación y el recubrimiento específicos no son característicos de la presente invención.
En ciertas realizaciones, el ribósido de nicotinamida (NR, I) que se une a al suero lácteo y/o proteína también se puede utilizar para estabilizar el ribósido de nicotinamida (NR, I) en una formulación líquida.
Para realizaciones en polvo de fórmulas para lactantes que comprenden ribósido de nicotinamida (NR, I), solo o en combinación con una o más vitaminas (X, XI, XII y/o XIII), utilizado en los métodos de la presente divulgación, la reconstitución del polvo se puede realizar con un líquido acuoso adecuado, preferentemente agua. Los polvos reconstituibles están típicamente en forma de composiciones en partículas fluidas o sustancialmente fluidas, o al menos composiciones particulares que se pueden recoger y medir fácilmente con una cuchara u otro dispositivo similar, en donde las composiciones pueden ser reconstituidas fácilmente por el usuario previsto con un líquido acuoso adecuado, típicamente agua, para formar una fórmula para lactantes líquida. En este contexto, el uso "inmediato" generalmente se refiere a en menos de aproximadamente 48 horas, más típicamente en menos de aproximadamente 24 horas, preferentemente justo después de la reconstitución. Estas realizaciones en polvo incluyen una forma en partículas eficaz, secada por pulverización, aglomerada, mezclada en seco u otra conocida o eficaz de otro tipo. La cantidad de un polvo nutricional requerida para producir un volumen adecuado para una ración puede variar.
Las fórmulas nutricionales utilizadas en los métodos de la presente divulgación se pueden envasar y sellar en recipientes multiuso o de un solo uso, y después almacenar en condiciones ambientales durante hasta aproximadamente 36 meses o más, más típicamente de aproximadamente 12 a aproximadamente 24 meses. Para recipientes multiuso, estos envases se pueden abrir y después tapar para el uso repetido por parte del usuario final, siempre que el envase tapado se almacene después en condiciones ambientales(p. ej.,evitar temperaturas extremas) y el contenido se utilice en menos de más o menos un mes.
Los lactantes prematuros requieren nutrientes adicionales para fomentar su crecimiento y corren el riesgo de padecer las enfermedades relacionadas con la prematuridad. Los lactantes prematuros se alimentan normalmente ya sea con una fórmula para lactantes comercial diseñada específicamente para estos lactantes o leche de su propia madre. Otra forma de alimentar a un lactante prematuro es complementar leche para prematuros, leche de madre de un recién nacido a término conservada, otra leche adecuada o fórmula para lactantes con un enriquecedor de leche o fórmula. Leche o fórmula complementada de este tipo puede proporcionar de forma más adecuada niveles de ribósido de nicotinamida (NR, I), solo o en combinación con una o más vitaminas (X, XI, XII y/o XIII), para satisfacer las necesidades de estos lactantes.
En la técnica se conocen composiciones para formulaciones orales útiles para suministrar una composición de complemento alimenticio para lactantes que comprende ribósido de nicotinamida (NR, I), solo o en combinación con una o más vitaminas (X, XI, XII y/o XIII), que tienen un sabor agradable para los lactantes. La composición de complemento alimenticio para lactantes útil para el suministro que comprende ribósido de nicotinamida (NR, I), solo o en combinación con una o más vitaminas (X, XI, XII y/o XIII), se puede administrar por vía oral, por ejemplo, con diluyentes inertes o con un portador comestible asimilable, o se puede encerrar en cápsulas con cubierta de gelatina blanda o dura, o se puede comprimir en forma de comprimidos, o se puede incorporar directamente en el alimento de la dieta. Para la administración oral, la composición alimenticia para lactantes que comprende ribósido de nicotinamida (NR, I), solo o en combinación con una o más vitaminas (X, XI, XII y/o XIII) se puede incorporar con un excipiente y utilizar en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos yugales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas y similares también pueden contener lo siguiente: un aglutinante tal como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato de dicalcio; un agente disgregante, tal como almidón de maíz, fécula de patata, ácido algínico y similares; se pueden añadir un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina o un agente saborizante tal como saborizante de menta piperita, esencia de gaulteria o cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, ésta puede contener, además de materiales del tipo anterior, un portador líquido. Diversos materiales diferentes pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar de otro modo la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, se pueden recubrir comprimidos, píldoras o cápsulas con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa como agente edulcorante, metil- y propil-parabenos como conservantes, un colorante y saborizante tal como sabor de cereza o naranja. Las emulsiones de aceite en agua pueden ser más adecuadas para el uso oral en lactantes porque son miscibles con agua y, por lo tanto, su oleosidad está enmascarada. Emulsiones de este tipo son muy conocidas en las ciencias farmacéuticas.
EJEMPLO 1
El ribósido de nicotinamida (NR, I) también se encuentra de forma natural en la leche. La FIG. 2 demuestra que el ribósido de nicotinamida (NR, I) está presente en leche (de vaca) comprada en la tienda. Las FIGs. 2B y 2C son cromatogramas de control que muestran la detección de ribósido de nicotinamida (NR, I), después de añadir ribósido de nicotinamida (NR, I) a la muestra de leche en una cantidad conocida. Estos cromatogramas de control demuestran que se podría añadir ribósido de nicotinamida (NR, I) a leche y subsiguientemente recuperar cuantitativamente sin una degradación o evidencia significativa de incompatibilidad del ribósido de nicotinamida (NR, I) con la leche comercial. La recuperación calculada del ribósido de nicotinamida (NR, I) al 1 % fue próxima al 100 %. El método experimental utilizado para obtener estos resultados fue el siguiente: se diluyó leche 1:1 con acetonitrilo. Posteriormente se realizó una centrifugación para eliminar cualquier precipitado y el sobrenadante se analizó utilizando HILIC/HPLC/UV utilizando métodos estándares.
El ribósido de nicotinamida (NR, I) también se encuentra de forma natural en la leche materna humana. Aunque no se publicó previamente, la FIG. 3 demuestra que el ribósido de nicotinamida (NR, I) está presente en leche materna humana. Se obtuvo leche materna humana recién congelada de una única donante y se analizó para determinar la presencia de ribósido de nicotinamida (NR, I). La leche se hizo precipitar utilizando acetonitrilo en una relación de 3:1, y también se añadió ácido acético para facilitar la precipitación. La separación se realizó en una columna Polar-Diol de 5 |jm (250 x 4,6 mm) de Sepax y el sistema Triple Quad 6420 de Agilent. El espectrómetro de masas se hizo funcionar con monitorización de múltiples reacciones ("MRM") sumamente sensible y selectivo. La identificación del compuesto se consiguió monitorizando dos transiciones de MRM para cada uno de ribósido de nicotinamida (NR, I) e ISTD (1-metilnicotinamida deuterada). Específicamente, se mezcló muy bien la muestra de leche, después de lo cual se pipetearon 2 mL de leche a un tubo de centrífuga de 15 mL, y se añadieron 6 mL de acetonitrilo y 1,75 mL de ácido acético al 0,1 %. Por último, se añadieron 250 jL de ISTD. La mezcla se mezcló en vórtice durante 1 minuto, se colocó sobre un agitador durante 15 minutos y se centrifugó durante 10 minutos a 15000 rpm. La capa superior se decantó en un matraz volumétrico de 10 mL y se enrasó con acetonitrilo. La muestra se procesó entonces en HPLC/MS/MS. Se prepararon muestras enriquecidas y se analizaron del mismo modo, salvo que se añadieron únicamente 0,75 mL de ácido acético al 0,1 % junto con 1 mL del patrón de ribósido de nicotinamida (NR, I). La FIG. 3 muestra la detección de ribósido de nicotinamida (NR, I) originario en leche materna humana por masa en el panel A, y por dos transiciones; B) de 255,1 a 123,1 y C) de 255,1 a 105,8. También se muestran dos transiciones para el patrón interno (paneles D y E).
Las FIGs. 4 y 5 son controles que muestran que el enriquecimiento con ribósido de nicotinamida (NR, I) en cantidades de 100 mL (FIG. 4) y 1000 mL (FIG. 5) confirma que los picos que se están analizando son ribósido de nicotinamida (NR, I) en los paneles A, B y C de ambas figuras. Los paneles D y E en ambas figuras son los picos del patrón interno.
Aunque el ribósido de nicotinamida (NR, I) en agua es inestable con el transcurso del tiempo (será nicotinamida y ribosa si dispone de suficiente tiempo), el ribósido de nicotinamida (NR, I) es estable en leche, tal como se muestra anteriormente que el ribósido de nicotinamida (NR, I) está presente en leche de vaca y leche materna humana. También se demuestra que el ribósido de nicotinamida (NR, I) se une a proteínas de la leche que estabilizan el ribósido de nicotinamida (NR, I) en líquido. La fracción proteica del suero lácteo y la proteína caseína se han identificado como candidatos principales para unirse directamente a y estabilizar el ribósido de nicotinamida (NR, I) en la leche. La adición de estas proteínas en particular (ya sea solas o en combinación con otras proteínas) con el fin de estabilizar el ribósido de nicotinamida (NR, I) en líquido constituye otra realización de un método de suministro de la presente divulgación. La FIG. 6 muestra que el ribósido de nicotinamida (NR, I) se une a proteínas de la leche. En este experimento, se utilizó la observación de agua-ligando mediante espectroscopía de gradiente (WaterLOGSY NMR) para detectar la unión directa del ribósido de nicotinamida (NR, I) marcado isotópicamente (15N) estable, a proteínas de la leche. Esto se visualiza como un desplazamiento dependiente de la concentración en los espectros del ribósido de nicotinamida (NR, I) con adiciones crecientes de leche. Los desplazamientos de formas concéntricas de izquierda a derecha son los resultados de la adición de nada de leche, 150 mL de leche y 300 mL de leche, respectivamente.
EJEMPLO 2
El Papel del Ribósido de Nicotinamida (NR, I) en la Protección del Desarrollo Neurológico Frágil en el Intestino de Lechones como Modelo para Lactantes Humanos
Introducción
Los lactantes humanos nacen inmaduros en lo que respecta a su desarrollo. Esto es especialmente cierto en el caso de sus tejidos neurológicos en los que más de un tercio del crecimiento del cerebro se produce en los primeros 6 meses de vida después del nacimiento. El crecimiento del cerebro se sabe que impone una demanda masiva sobre la nutrición, teniendo que proporcionar la leche humana todos los sustratos para articular y alimentar este desarrollo del cerebro. La investigación actual indica que no basta con suficientes nutrientes esenciales para sustentar un crecimiento y desarrollo óptimos del cerebro. Las demandas excéntricas de otros tejidos durante el desarrollo pueden comprometer el crecimiento del cerebro.
El hígado, riñón e intestino son sitios de producción de glucosa a través de la gluconeogénesis para el cuerpo con el fin de mantener unos niveles de glucosa en sangre apropiados. En el intestino inmaduro de un mamífero en fase de desarrollo, la gluconeogénesis intestinal se produce en una tasa mayor que en un adulto.VéaseP. Hahn y H. Wei-Ning,Gluconeogenesis from Lactate in the Small Intestinal Mucosa of Suckling Rats,20 PEDIATRIC RESEARCH 1321 (1986). Se requiere NADH para que se produzca gluconeogénesis y la alta proporción intramitocondrial de NADH respecto a NAD+ en el intestino da como resultado una disminución en la oxidación intestinal que puede dejar glucosa a disposición de otros órganos tales como el cerebro.VéaseR.H. Lane et al.,IGF alters jejunal glucose transporter expression and serum glucose levels in immature rats,283 AM. J. PHYSIOLOGY - REGu La TORY, INTEGRATIVE & COMPARATIVE PHYSIOLOGY R1450 (2002). Los recién nacidos exhiben aumentos acusados en el metabolismo de la glucosa específico para la región del cerebro correspondientes con una mejora del desarrollo de habilidades y la audición.VéaseH.T. Chugani,A Critical Period of Brain Development: Studies of Cerebral Glucose Utilization with PET,27 PREVENTIVE MEDICINE 184 (1998). Incrementar la disponibilidad de nucleótidos de adenina y nicotinamida en el intestino puede incrementar su potencial gluconeogénico, lo cual incrementará la disponibilidad de glucosa para un desarrollo óptimo del cerebro.
Durante el periodo posnatal temprano, se forma el sistema nervioso entérico ("ENS"). En el desarrollo temprano, el intestino continúa creciendo en longitud y diámetro lo cual implica probablemente la generación de neuronas nuevas.VéaseP. Hahn y H. Wei-Ning, 1986. Dos moléculas de señalización particularmente importantes para el desarrollo del ENS son el factor neurotrófico derivado de la línea celular glial ("GDNF") y la neurturina. El GDNF controla la proliferación de precursores del ENS y, por tanto, tiene una influencia significativa sobre el número de neuronas entéricas. Mantener el tamaño de las neuronas entéricas maduras y la extensión de proyecciones neuronales es el trabajo de la neurturina.VéaseR.H. Lane et al., 2002. La formación del ENS depende de la tirosina- cinasa Ret transmembranaria, cuya ausencia reduce significativamente la contractilidad del intestino.Véase id.Asimismo, en ratas que son heterocigóticas para GDNF, Ret o con la neurturina desactivada, se reducen las principales moléculas de señalización entérica el péptido intestinal vasoactivo ("VIP") y la sustancia P.Véase id.Al nacer, el nervio vago de los mamíferos, que desempeña un papel crucial en la transmisión de información desde el intestino hasta el cerebro, está únicamente mielinizado en parte y su desarrollo continúa durante los primeros meses postparto.VéaseH.T. Chugani, 1998. Se necesitan aferentes vagales que funcionen correctamente para que los microbios intestinales modulen el eje intestino-cerebro-microbioma. E.A. Maga et al.,Consumption oflysozyme-rich milkcan altermicrobial fecalpopulations,78 APPL. ENVIRON. MICROBIOL. 6153 (2012).
Se ha demostrado que la nicotinamida (Nam o NM) aumenta la expresión del coactivador 1-a del receptor y activado por el proliferador de peroxisomas ("PGC1a”).VéaseC.A. Cooper et al.,Lysozyme transgenic goats' milk positively impacts intestinal cytokine expression and morphology,20 TRa Ns GENIC RESEARCH 1235 (2011). El PGC1a es un coactivador transcripcional de genes para las proteínas que regulan la biogénesis y la actividad mitocondrial así como un participante en la modulación del cambio en células del metabolismo glucolítico al oxidativo.VéaseD.R. Brundige et al.,Consumption of pasteurizedhuman lysozyme transgenic goats'milk alters serum metabolite profile in youngpigs,19 TRANSGENIC RESEARCH 563 (2010). El PGC1a se hiperexpresa en las células epiteliales intestinales diferenciadas situadas en la zona apical en las que fomenta un metabolismo y funcionamiento intestinal adecuado.Véase id.
El lechón como modelo de lactantes humanos y las similitudes microbiológicas intestinales
El lechón se ha convertido en el modelo preferido para enfermedades y el desarrollo intestinal de lactantes. El estudio demostrativo preliminar en lechones jóvenes sanos demostró que el consumo de leche rica en lisozima modula beneficiosamente la composición de la microbiota fecal enriqueciéndola en microbios considerados biomarcadores de la salud intestinal (BifidobacteriaceaeyLactobacillaceae) a la vez que reduce aquellos asociados con enfermedades, al igual que la leche humana.VéaseE.A. Maga et al., 2012. La variación en la microbiota fue acompañada por cambios tanto en la arquitectura del intestino como en la expresión génica, lo cual indica mejoras en tanto las funciones digestivas como inmunoprotectoras del intestino. Estos cambios incluyeron un aumento del área superficial intestinal (vellosidades más largas y lámina propia más delgada) lo cual implica un aumento de la función de absorción, un aumento de la expresión de un gen antiinflamatorio (TGF-p) y cambios positivos en los metabolitos circulantes.VéanseC.A. Cooper et al., 2011; D.R. Brundige et al., 2010. La leche rica en lactoferrina ejerció efectos más modestos sobre poblaciones de bacterias (datos no publicados), pero efectos mayores en la promoción de un aumento del área superficial intestinal y la atenuación de la inflamación.VéaseC.A. Cooper et al.,Consumption of transgeniccows'milk containing human lactoferrin results in beneficial changes in the gastrointestinal tract and systemic health of young pigs,22 TRANSGENIC RESEARCH 571 (2012).
La eficacia de leche rica en lisozima y lactoferrina para influir en enfermedades, se ha documentado con éxito en los modelos de diarrea inducida por bacterias y desnutrición en lechones. El paradigma central de cada uno de estos modelos (exposición aE. colienterotoxigénica ("ETEC") y la restricción de proteínas y calorías, respectivamente) es las consecuencias devastadoras de la disbiosis de la microbiota a lo largo de la longitud del tracto gastrointestinal y el daño al epitelio intestinal. Los resultados con la leche rica en lisozima resaltan el poder de estos modelos para detectar una intervención exitosa. Esta simple adición de un componente de la leche bien caracterizado, a leche, sirvió como tratamiento eficaz para aliviar los síntomas clínicos de la diarrea, restituyó los niveles normales de células inmunitarias circulantes y aceleró la recuperación de la estructura intestinal.VéaseC.A. Cooper et al.,Consuming transgenic goats' milk containing the antimicrobial protein lysozyme helps resolve diarrhea in young pigs,8 PLOS ONE e58409 (2013). Se demostró que la leche de vaca es un agente eficaz con el que comenzar a revertir el daño estructural y funcional al intestino, provocado por la desnutrición, con leche de vaca rica en lactoferrina lo cual mejora muchos aspectos de la afección del intestino frente a la lecha sola.VéaseL.C. Garas et al.,Milk with and without lactoferrin can inHuence intestinal damage in a pig model o f malnutrition,7 FOOD & FUNCTION 665 (2016). Ambas leches fueron capaces de afectar positivamente al aumento de peso, al análisis bioquímico de la sangre y la morfología intestinal, la permeabilidad y la expresión génica, así como a las poblaciones de la microbiota. El considerable desarrollo del lechón como modelo intestinal de lactantes ha permitido adoptar un amplio enfoque biológico de sistemas relacionando las interacciones entre el microbioma, el transcriptoma microbiano, el metaboloma y el transcriptoma intestinal hospedador con la estructura y la función intestinal.
El estudio se propuso para medir marcadores del metabolismo energético en lechones destetados con 7 días de antelación con el fin de comprender el papel del ribósido de nicotinamida (NR, I) en la mejora del metabolismo energético sistémico e intestinal, el crecimiento del tejido y el desarrollo neurológico en lactantes. Conseguir estos fines proporcionará un marco de trabajo mecanístico para respaldar la adición de ribósido de nicotinamida (NR, I) a fórmula para lactantes humanos.
Fines Específicos
Este estudio aborda la necesidad de comprender el papel del ribósido de nicotinamida (NR, I) en la sustentación del metabolismo energético a nivel del intestino durante la lactancia sobre la base de la disbiosis intestinal típica que se sabe que se produce tanto en lechones que tienen un cambio de dieta brusco como en seres humanos que tienen un cambio de dieta más gradual cuando se destetan de la leche materna.VéanseS.A. Frese et al.,Diet shapes the gut microbiome of pigs during nursing and weaning,3 MICROBIOME 28 (2015); J.E. Koenig et al.,Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome,108 PROCEEDI<n>G<s n>A<t>'L ACAD. SCI. 4578 (2011). Este modelo en animales se ha utilizado para definir la relación entre oligosacáridos en la leche humana y el microbioma del lactante. Se ha demostrado que la imposibilidad de establecer un microbioma dominado por B. infantis da como resultado un estado inflamatorio crónico. Se esperaba que el consumo de ribósido de nicotinamida (NR, I) estimularía la producción de energía a través de la fermentación microbiana para proporcionar una fuente de energía para los colonocitos, potenciar un abastecimiento apropiado de los procesos intestinales y mantener la neurogénesis, todos de los cuales fomentan en última instancia la salud y un riesgo menor de padecer enfermedades a lo largo de toda la vida. Los fines específicos eran: (1) caracterizar el efecto de la complementación con ribósido de nicotinamida (NR, I) sobre parámetros clave del crecimiento y desarrollo, tales como el aumento de peso, crecimiento, índice de eficacia alimentaria, consistencia de las deposiciones y niveles de actividad; (2) caracterizar los intermedios y el funcionamiento del metabolismo energético dentro del intestino, tal como mediante el análisis de los metabolitos en sangre y heces como una medición del metabolismo dentro del intestino y la evaluación de las diferencias debidas a la complementación con ribósido de nicotinamida (NR, I).
Se esperaba que este estudio (a) proporcionaría datos sobre el papel del ribósido de nicotinamida (NR, I) en el crecimiento, desarrollo y energía del intestino y la salud de la microbiota en el lechón destetado; (b) avanzaría en nuestra compresión sobre cómo la disponibilidad de un precursor de NAD+ potente, ribósido de nicotinamida (NR, I), afecta al metabolismo energético en el intestino e influye en marcadores de la neurogénesis; y (c) validaría adicionalmente el lechón destetado como modelo para el eje intestino-cerebro y la importancia del metabolismo energético durante la lactancia.
Métodos
Animales
Se obtuvieron dieciséis lechones del cruce Yorkshire/Hampshire (n=16) procedentes del Centro de Enseñanza e Investigación Porcina de Davis de la Universidad de California, y se recibieron el día 14 de lactancia ("LD"). Antes de su llegada, los lechones fueron procesados por el proveedor entre los días 1-3 de edad mediante la administración de hierro y un antibiótico (Excede para cerdos) ya que es una práctica habitual de la Unidad Porcina de Davis de la Universidad de California. No es una práctica habitual de la Unidad Porcina de Davis de la Universidad de California proporcionar una segunda dosis de hierro y antibióticos a menos que sea necesario.
Los lechones pertenecían a dos camadas (camadas 15 y 17), se destetaron a los 17 días de edad, y se asignaron aleatoriamente a uno de dos grupos distribuidos por camada, sexo y peso.Véasela Tabla 1. Los animales no se aclimataron al centro al llegar y se aclimataron posteriormente al sistema de administración de la dieta de prueba. Los lechones se destetaron en una habitación climatizada (aproximadamente 27-29 °C) que contenía 10 corrales adyacentes. Los lechones se alojaron en grupos en la habitación del criadero en la Unidad Porcina, que es una habitación cerrada con acceso restringido al personal cualificado. Los dos grupos estaban separados por un corral que contenía lechones de edad similar.
TABLA 1
Distribución de los cerdos en grupos experimentales
Cada mañana se preparó bastante ribósido de nicotinamida (NR, I) en solución acuosa para la administración de la dosis diaria de acuerdo con el protocolo de preparación de las dosis. Se reservaron al menos 5 mL de la dosis preparada y se congelaron inmediatamente tras su preparación cada día para el análisis del ribósido de nicotinamida (NR, I) con el fin de confirmar la estabilidad del material de la dosis. Las dosis se almacenaron a temperatura de refrigeración mientras no se utilizaron. El ribósido de nicotinamida (NR, I) se administró una vez al día por la mañana y a la misma hora cada día. Los lechones del grupo de control recibieron el mismo volumen de agua corriente y se trataron de acuerdo con el mismo esquema.
La cantidad diaria de ribósido de nicotinamida (NR, I) se aproximó a la dosis (33 mg/kg) utilizada en investigaciones de eficacia en seres humanos en zonas de disfunción mitocondrial convertida en una dosis equivalente en lechones utilizando el método de la superficie corporal.VéaseA.B. Nair y S. Jacob,A simple practice guide for dose conversión between animals and human,7 J. BASIC CLIN. PHARMA 27 (2016).
Empezando el Día 1, los animales en el grupo del ribósido de nicotinamida (NR, I) se trataron una vez al día (por la mañana) con 277 mg de ribósido de nicotinamida (NR, I) por cerdo resuspendidos en agua durante siete días. Después de una semana, los animales se trataron una vez al día con 342 mg de ribósido de nicotinamida (NR, I) por cerdo suministrados en 2,5 mL durante siete días. Para los Días 1 y 2, la solución de ribósido de nicotinamida (NR, I) se preparó resuspendiendo 2770 mg de ribósido de nicotinamida (NR, I) en 50 mL de agua, y se suministraron 5 mL de esta solución a cada cerdo rociándola en la parte posterior de la boca utilizando una jeringa de 10 mL con un trozo de tubo acoplado al final. Para reducir el volumen con el fin de suministrar de un modo más eficaz la solución de ribósido de nicotinamida (NR, I), los 2770 mg se resuspendieron en 25 mL de agua y se rociaron 2,5 mL de la solución en la parte posterior de la boca de cada cerdo utilizando una jeringa de 3 mL para los Días 3-7. Para los Días 8-14, se resuspendieron 3420 mg de ribósido de nicotinamida (NR, I) en 25 mL de agua y se suministraron 2,5 mL de esta solución a cada cerdo. Cada día, antes de la administración, se colocaron 2,5 mL del ribósido de nicotinamida (NR, I) (5 mL los Días 1 y 2) en un tubo separado y se congelaron.
Pesos, y Puntajes Fecales y de Actividad
Todos los animales se pesaron al destetarlos (valor inicial) y después de una y dos semanas de la complementación con ribósido de nicotinamida (NR, I). Los puntajes fecales y de actividad se registraron a diario utilizando las escalas enumeradas más adelante. Los pesos y puntajes fecales se analizaron utilizando un ANOVA bifactorial de medidas repetidas (modelo ANOVA mixto) con valores de p < 0,05 considerados como significativos. La escala de consistencia fecal utilizada es como se indica a continuación: 4 = normal (sólida); 3 = heces blandas (semisólida); 2 = diarrea ligera (semilíquida); 1 = diarrea fuerte (líquida). La escala de nivel de actividad utilizada es como se indica a continuación: 4 = alerta, atento (se mueve, come, bebe, ojos normales); 3 = alerta, menos activo (se mueve en respuesta a presencia, pero no lejos, come y bebe, ojos normales); 2 = un tanto letárgico, cansado (hace ruidos pero no se para, cierto interés en la comida y agua, episodios de escalofríos, ojos hinchados, un tanto vidriosos); 1 = muy letárgico (incapaz de pararse, desinteresado por la comida y agua, escalofríos persistentes, ojos hinchados, vidriosos).
Extracción y Análisis de Sangre
Se extrajo sangre de cada cerdo mediante venopunción yugular los Días 1, 8 y 14. En cada caso, se extrajo sangre antes de la administración de ribósido de nicotinamida (NR, I). El Día 1, la madre se separó de los lechones durante aproximadamente tres horas antes de recoger las muestras. Los Días 8 y 14, se retiró la comida de los corrales de los animales 12 horas antes de recoger las muestras. Se extrajo sangre en recipientes al vacío con tapa morada para el hemograma completo y en recipientes al vacío de tapa roja para el análisis bioquímico de la sangre. Los hemogramas completos se realizaron en laboratorios IDEXX en West Sacramento, California utilizando el analizador hematológico veterinario automatizado XT-iV de Sysmex (Sysmex America Inc., Lincolnshire, Illinois). Los tubos con tapa roja se centrifugaron para recoger el suero y el suero se congeló. Las alícuotas congeladas (500<j>L) se enviaron al Laboratorio de Diagnóstico Clínico del Hospital Universitario de Medicina Veterinaria de Davis, de la Universidad de California, para el análisis bioquímico de la sangre utilizando el analizador químico clínico Cobas 6000 C501 (Roche Diagnostics, Indianapolis, lN). Se utilizarán alícuotas del suero congelado remanente para el análisis de metabolitos en suero. Se analizaron los parámetros del hemograma completo y el análisis bioquímico de la sangre utilizando un ANOVA bifactorial (tratamiento y tiempo) contabilizando mediciones repetidas (modelo ANOVA mixto). Los valores de p < 0,05 se consideraron significativos. Los intervalos de referencia para tanto cerdos de 6 semanas (Cooper et al., 5 J. ANIM. SCI. BIOTECHNOL. 5 (2014)) como cerdos en general (suministrados por el Laboratorio de Análisis Veterinario de Davis, de la Universidad de California) se muestran en la Tabla 2.
TABLA 2
Intervalos de referencia para los cerdos
Recogida Fecal y Análisis de SCFA
Se recogieron muestras fecales frescas de cada cerdo los Días 1 (valor inicial), 8 (Semana 1) y 14 (Semana 2), y se congelaron. Cuando no se pudo obtener una muestra recién defecada, se frotó un hisopo en el recto. Se utilizó un total de 100 mg de heces de cada cerdo para el análisis de SCFA utilizando cromatografía de gases con patrones conocidos para el ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido butírico, ácido isovalérico y ácido valérico. Se extrajeron muestras con ácido metafosfórico al 25 % y cada extracción se procesó por triplicado en un CG equipado con el sistema de datos cromatográficos PeakSimple. Los datos se analizaron utilizando un ANoVA de una vía o la prueba no paramétrica de Kruskal-Wallis si la distribución de valores no era gaussiana. Más adelante se presenta un análisis conservador de los datos (los animales se frotaron con un hisopo para obtener una muestra fecal) en la Tabla 3 y un análisis de los datos incluyendo las muestras de hisopo en la Tabla 8. Las tendencias son similares, los valores de p no lo son.
TABLA 3
Análisis de SCFA fecales sin muestras de hisopo en cerdos del grupo de control (n = 8) y de ribósido de nicotinamida (NR, I) (n = 8) (Media ± DE)
* Significativamente diferente con el transcurso del tiempo respecto al punto temporal precedente
TABLA 4
Valores de p con el transcurso del tiempo para el análisis de SCFA sin muestras de hisopo
Peso Corporal
TABLA 5
Peso corporal de los cerdos del grupo de control (n = 8) y de ribósido de nicotinamida (NR, I) (n = 8) (Media ± SD)
* Significativamente diferente con el transcurso del tiempo respecto al punto temporal precedente
Puntajes Fecales y de Actividad
TABLA 6
Puntajes fecales y de actividad de cerdos del grupo de control (n = 8) y de ribósido de nicotinamida (NR, I) (n = 8)
(Media ± DE)
* Significativamente diferente con el transcurso del tiempo respecto al punto temporal precedente Hemograma Completo y Análisis Bioquímico de la Sangre
TABLA 7
Hemograma completo y análisis bioquímico de la sangre de cerdos del grupo de control (n = 8) y de ribósido de nicotinamida (NR, I) (n = 8) (Media ± DE)
* Significativamente diferente con el transcurso del tiempo respecto al punto temporal precedente; A T endencia diferente con el transcurso del tiempo respecto al punto temporal precedente
SCFA Fecales
Tabla 8
SCFA fecales en cerdos del grupo de control (n = 8) y de ribósido de nicotinamida (NR, I) (n = 8) (Media ± DE)
* Significativamente diferente con el transcurso del tiempo respecto al punto temporal precedente
SCFA Fecales en Dos Semanas
TABLA 9
SCFA fecales en cerdos del grupo de control (n = 8) y de ribósido de nicotinamida (NR, I) (n = 8) (Media ± DE)
* Significativamente diferente con el transcurso del tiempo respecto al punto temporal precedente, p < 0,05
No hubo diferencias significativas en el peso corporal al inicio para los cerdos (Tabla 1), y ambos grupos crecieron con normalidad durante las 2 semanas de intervención tal como se documentó por la inexistencia de diferencias en el peso corporal en la Semana 1 ni la Semana 2 de tratamiento con ribósido de nicotinamida (NR, I) o control (Tabla 5). El hemograma completo ("CBC") y el análisis bioquímico de suero tomados al inicio, y semanalmente para la intervención de 2 semanas, no presentaron diferencias significativas desde un punto de vista estadístico entre los lechones de control y los lechones alimentados con ribósido de nicotinamida (NR, I) (Tabla 7). Se esperaban cambios con el transcurso del tiempo para lechones en fase de crecimiento que se están aclimatando a una nueva dieta y un nuevo entorno alejado de su madre.VéaseVladimir Petrovic et al.,The Impact of Suckling and Post-weaning Period on Blood Chemistry of Piglets,78 ACTA VETERINARIA BRNO 365 (2009). Una comparación con los intervalos de referencia normales para lechones de 6 semanas (Tabla 2) revela que los lechones estaban sanos, con desviaciones mínimas respecto a los intervalos de referencia normales, y no revela diferencias entre los lechones de control y los lechones alimentados con ribósido de nicotinamida (NR, I). Los puntajes de actividad de los lechones indicaron que ambos grupos de lechones estaban alerta y atentos (Tabal 6) y los puntajes fecales tampoco fueron diferentes desde un punto de vista estadístico entre los lechones de control o lechones alimentados con ribósido de nicotinamida (NR, I), aunque el grupo alimentado con ribósido de nicotinamida (NR, I) tuvo puntajes fecales numéricamente menores, lo cual indica deposiciones más blandas. En conjunto, estos descubrimientos indican que la alimentación con ribósido de nicotinamida (NR, I) no afectó negativamente a la salud, calidad nutricional o crecimiento normal de lechones destetados con 7 días de antelación.
Los niveles de SCFA fecales aumentaron en los lechones tratados con ribósido de nicotinamida (NR, I) después de una 1 semana de administración diaria de 277 mg de ribósido de nicotinamida (NR, I) en agua. Específicamente, se observaron incrementos acusados para el ácido acético (C2), ácido propiónico (C3) y ácido butírico (C4). Los incrementos fueron significativos desde un punto de vista estadístico tanto para el ácido propiónico como butírico desde el inicio hasta el día 7 (Tablas 8 y 9). Los SCFAs fecales son los productos de la fermentación de carbohidratos no digeribles y sustancias prebióticas, por acción de algunas bacterias anaerobias en el colon.VéaseGijs den Besten et al.,The role of short-chain fatty acids in the interplay between diet, gut microbiota, and host energy metabolism,54 J. LIPID RESEARCH 2325 (2013). Los ácidos grasos de cadena corta benefician a la comunidad microbiana equilibrando la producción equivalente redox en el entorno anaerobio del intestino, potenciando el crecimiento de especies beneficiosas de bacterias, lactobacilos y bifidobacterias, que son marcadores reconocidos del estado de salud, y manteniendo el funcionamiento de la barrera intestinal.VéanseMilan J.A. van Hoek y Roeland M.H. Merks,Redox balance is key to explaining fullvs.partial switching to low-yield metabolism,6 BMC SYSTEMS BIOLOGY 22 (2012); David Rios-Covian et ál.,Intestinal short chain fatty acids and their link with diet and human health,7 FRONTIERS IN MICROBIOLOGY 185, 2016). El ácido butírico, que fue significativamente más alto que el valor inicial para lechones alimentados con ribósido de nicotinamida (NR, I) en la semana uno, es la fuente de energía preferida para las células epiteliales colónicas y se ha demostrado que ejerce potentes efectos antiinflamatorios e inmunorreguladores.VéanseW.E.W. Roediger,Role of anaerobic bacteria in the metabolic welfare of the colonic mucosa in man,21 Gut 793 (1980); A. Andoh et al.,Physiological and anti-inflammatory roles of dietary fiber and butyrate in intestinal functions,23 J. PARENTERAL & ENTERAL NUTRITION S70 (1999). Aparte del intestino, se ha demostrado que los SCFA desempeñan un papel en la protección contra la obesidad y síndromes metabólicos, teniendo el butirato y el propionato más efectos que el acetato.VéaseZ. Gao et al.,Butyrate improves insulin sensitivity and increases energy expenditure in mice,58 DIABETES 1509 (2009).Véase tambiénLin, 2012. La observación de aumentos significativos en los SCFA en lechones destetados alimentados con ribósido de nicotinamida (NR, I) demuestra el potencial de beneficiar al desarrollo del intestino y el sistema inmunitario, así como fomentar el desarrollo óptimo de una microbioma del lactante durante el crítico periodo de adaptación a la fórmula para lactantes después de la leche materna.
El uso de los términos "un", "uno/a" y "el/la" y referentes similares en el contexto de la descripción de la invención reivindicada por la presente (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) se ha de interpretar que abarca tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en la presente o que el contexto lo contradiga claramente. Se pretende que la enumeración de intervalos de valores en la presente sirva meramente como un método abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que está comprendido en el intervalo, a menos que se indique lo contrario en la presente, y cada valor separado se incorpora a la memoria descriptiva en la misma medida que si se hubiera enumerado individualmente en la presente. Se pretende que el uso del término "aproximadamente” describa valores ya sea por encima o por debajo del valor mencionado en un intervalo de aproximadamente ±10 %; en otras realizaciones, los valores pueden variar en su valor por encima o por debajo del valor mencionado en un intervalo de aproximadamente ±5 %; en otras realizaciones, los valores pueden variar en su valor por encima o por debajo del valor mencionado en un intervalo de aproximadamente ±2 %; en otras realizaciones, los valores pueden variar en su valor por encima o por debajo del valor mencionado en un intervalo de aproximadamente ±1 %. Se pretende que los intervalos anteriores sean evidentes por el contexto y no suponen ninguno una limitación adicional. Todos los métodos descritos en la presente se pueden efectuar en cualquier orden adecuado, a menos que se indique lo contrario en la presente o que el contexto lo contradiga claramente.
La invención se define por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Una fórmula para lactantes para uso en un método para fomentar el crecimiento de especies beneficiosas de bacterias en el intestino de un sujeto mamífero lactante que necesita dicha fórmula para lactantes, comprendiendo el uso las etapas de:
a) proporcionar una composición de la fórmula para lactantes que comprende ribósido de nicotinamida (NR, I); y b) administrar la composición de fórmula para lactantes al sujeto mamífero lactante.
2. Una fórmula para lactantes para uso en un método para fomentar la salud intestinal de un sujeto mamífero lactante que necesita dicha fórmula para lactantes, comprendiendo el uso las etapas de:
a) proporcionar una composición de la fórmula para lactantes que comprende ribósido de nicotinamida (NR, I); y b) administrar la composición de fórmula para lactantes al sujeto mamífero lactante.
3. Una fórmula para lactantes para uso en un método para reducir la inflamación gastrointestinal de un sujeto mamífero lactante que necesita dicha fórmula para lactantes, comprendiendo el uso las etapas de:
a) proporcionar una composición de la fórmula para lactantes que comprende ribósido de nicotinamida (NR, I); y b) administrar la composición de fórmula para lactantes al sujeto mamífero lactante.
4. La fórmula para lactantes para uso en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la composición de fórmula para lactantes comprende, además, al menos una vitamina seleccionada del grupo constituido por vitamina B1 (tiamina, XI), vitamina B2 (riboflavina, XII), vitamina B3 (niacina, X) y vitamina B6 (piridoxina, XIII).
5. La fórmula para lactantes para uso en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la composición de fórmula para lactantes comprende, además, al menos una proteína seleccionada del grupo constituido por suero lácteo y caseína.
6. La fórmula para lactantes para uso en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el mamífero se selecciona del grupo constituido por un ser humano, vaca, caballo, cerdo y perro.
7. La fórmula para lactantes para uso en la reivindicación 6, en donde el mamífero es un ser humano.
8. La fórmula para lactantes para uso en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde está aumentado el nivel de los ácidos grasos de cadena corta en las heces del mamífero.
9. La fórmula para lactantes para uso en la reivindicación 8, en donde los ácidos grasos de cadena corta son uno o más ácidos grasos de cadena corta seleccionados del grupo que consiste en ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido butírico, ácido isovalérico y ácido valérico.
ES17783307T 2016-04-14 2017-04-14 Fórmula para lactantes que comprende ribósido de nicotinamida Active ES2981479T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662322460P 2016-04-14 2016-04-14
PCT/US2017/027755 WO2017181102A1 (en) 2016-04-14 2017-04-14 Use of nicotinamide riboside, nicotinic acid riboside, nicotinamide mononucleotide, and nicotinoyl compound derivatives in infant formula

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2981479T3 true ES2981479T3 (es) 2024-10-09

Family

ID=60039660

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17783307T Active ES2981479T3 (es) 2016-04-14 2017-04-14 Fórmula para lactantes que comprende ribósido de nicotinamida

Country Status (12)

Country Link
US (3) US10857172B2 (es)
EP (1) EP3442527B1 (es)
JP (2) JP7061077B2 (es)
KR (2) KR20220137150A (es)
CN (2) CN115176998A (es)
AU (2) AU2017248818B2 (es)
BR (1) BR112018071074B1 (es)
CA (1) CA3021022C (es)
ES (1) ES2981479T3 (es)
MX (1) MX2018012527A (es)
WO (1) WO2017181102A1 (es)
ZA (1) ZA201807586B (es)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3445359B8 (en) * 2016-04-20 2023-09-06 Chromadex Inc. Use of nicotinic acid riboside or nicotinamide riboside derivatives, and reduced derivatives thereof, as nad+ increasing precursors
BR112019010607B1 (pt) * 2016-11-29 2023-10-31 University Of Iowa Research Foundation Uso de precursores de nad e composição compreendendo os referidos precursores
WO2018191771A1 (en) * 2017-04-18 2018-10-25 Victor Chang Cardiac Research Institute Detection and treatment of congenital malformations
WO2018236814A2 (en) 2017-06-19 2018-12-27 Gangadhara Ganapati NICOTINAMIDE RIBOSID DERIVATIVES AND USES THEREOF
CN112020363A (zh) 2017-12-22 2020-12-01 益力舒健康公司 烟酰胺核苷氯化物的结晶形式
AU2019274524A1 (en) * 2018-05-22 2021-01-07 Roland Dolle Amino acid salts of nicotinic acid ribosides as anti-aging agents
CN119499272A (zh) * 2018-08-29 2025-02-25 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用于改善肠道健康的制剂
WO2020102326A1 (en) * 2018-11-13 2020-05-22 Elysium Health, Inc Methods for determining and increasing nad levels
JP2022512126A (ja) * 2018-12-10 2022-02-02 クロマデックス，インコーポレイテッド ニコチノイルリボシド及びその誘導体の結晶形態、並びにその調製方法
WO2020131578A2 (en) 2018-12-17 2020-06-25 Mitopower Llc Nicotinyl riboside compounds and their uses
CN113438896B (zh) * 2019-02-12 2024-10-29 田中惠 婴幼儿食品或饮料、用于改善婴幼儿肠道环境的方法和用于增强婴幼儿免疫力的方法
AU2020224158A1 (en) * 2019-02-21 2021-09-30 ChromaDex Inc. Use of nicotinamide riboside, nicotinic acid riboside, reduced nicotinyl riboside compounds, and nicotinyl riboside compound derivatives in formulations
AU2020287733A1 (en) * 2019-06-05 2021-11-04 Société des Produits Nestlé S.A. Reduced nicotinamideribosides for treating/preventing skeletal muscle disease
EP4059571A4 (en) * 2019-10-11 2023-11-15 National University Corporation Shizuoka University Lactic acid bacteria that produce nicotinamide riboside, and lactic acid bacteria that produce nicotinamide mononucleotide and nicotinamide riboside
FR3108502B1 (fr) * 2020-03-27 2022-09-23 Nuvamid Sa Dérivés de nicotinamide mononucléotides dans le traitement et la prévention des infections bactériennes
WO2021220209A1 (en) * 2020-04-30 2021-11-04 Dyadic International (Usa), Inc. Nicotinamide riboside production in filamentous fungi
CN113208117A (zh) * 2021-06-03 2021-08-06 泰州职业技术学院 一种含有nmn和牛磺酸的组合物及其应用
CN113893262A (zh) * 2021-09-29 2022-01-07 武汉英纽林生物科技有限公司 一种用于干预糖尿病前期空腹血糖偏高的nad+组合物及其制备方法和使用方法
WO2024096091A1 (ja) * 2022-11-04 2024-05-10 ミライラボバイオサイエンス株式会社 イヌの腸内細菌叢改善用剤
WO2024237195A1 (ja) * 2023-05-12 2024-11-21 明治ホールディングス株式会社 子どもの発達促進のための組成物
JP7555159B1 (ja) 2023-06-29 2024-09-24 株式会社レースホース 動物用栄養組成物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005115388A1 (en) * 2004-05-12 2005-12-08 Biorunx Co., Ltd. A therapeutic agent containing nicotinic acid or its derivatives as an effective ingredient for prevention and treatment of cancer
US7776326B2 (en) * 2004-06-04 2010-08-17 Washington University Methods and compositions for treating neuropathies
US7572474B2 (en) * 2005-06-01 2009-08-11 Mead Johnson Nutrition Company Method for simulating the functional attributes of human milk oligosaccharides in formula-fed infants
US8075934B2 (en) * 2008-10-24 2011-12-13 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional composition with improved digestibility
CN101360421B (zh) 2005-11-18 2014-06-18 康乃尔研究基金会有限公司 烟酰核苷组合物及其使用方法
CA2665705C (en) 2006-12-29 2016-10-04 Kraft Foods Global Brands Llc Process for reducing spore levels in compositions
CN101263840B (zh) 2008-04-28 2010-06-23 内蒙古伊利实业集团股份有限公司 一种含有核糖的奶粉及其制备方法
JP4620760B2 (ja) * 2008-07-07 2011-01-26 本田技研工業株式会社 車両用キャニスタの取付構造
US8986769B2 (en) * 2008-10-24 2015-03-24 Mead Johnson Nutrition Company Methods for preserving endogenous TGF-β
LT2861229T (lt) 2012-06-15 2021-01-25 Conaris Research Institute Ag Farmacinė kompozicija, apimanti nikotino rūgštį ir (arba) nikotinamidą ir (arba) triptofaną, skirta teigiamai paveikti žarnyno mikrobiotai
MX2012010488A (es) * 2012-09-11 2014-03-26 Nucitec Sa De Cv Formula infantil para el optimo crecimiento, proteccion gastrointestinal y proteccion inmunologica de infantes.
US20150119322A1 (en) * 2013-07-31 2015-04-30 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional compositions containing a prebiotic and lactoferrin and uses thereof
MX2016015997A (es) 2014-06-02 2017-04-05 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Preparacion y uso de beta-d-nicotinamida ribosido cristalina.

Also Published As

Publication number Publication date
US11524022B2 (en) 2022-12-13
BR112018071074B1 (pt) 2023-10-03
NZ747149A (en) 2024-03-22
US10857172B2 (en) 2020-12-08
KR102450537B1 (ko) 2022-10-04
AU2017248818B2 (en) 2023-01-12
WO2017181102A1 (en) 2017-10-19
MX2018012527A (es) 2019-08-21
US20210228604A1 (en) 2021-07-29
AU2017248818A1 (en) 2018-11-01
CA3021022A1 (en) 2017-10-19
JP2022061981A (ja) 2022-04-19
JP7223110B2 (ja) 2023-02-15
KR20220137150A (ko) 2022-10-11
KR20190018623A (ko) 2019-02-25
US20170296564A1 (en) 2017-10-19
EP3442527C0 (en) 2024-06-26
ZA201807586B (en) 2021-04-28
AU2022287565A1 (en) 2023-02-02
CN109562104A (zh) 2019-04-02
JP7061077B2 (ja) 2022-04-27
EP3442527B1 (en) 2024-06-26
EP3442527A4 (en) 2019-12-18
BR112018071074A2 (pt) 2019-02-12
EP3442527A1 (en) 2019-02-20
CN115176998A (zh) 2022-10-14
US20230201233A1 (en) 2023-06-29
JP2019513385A (ja) 2019-05-30
CA3021022C (en) 2024-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2981479T3 (es) Fórmula para lactantes que comprende ribósido de nicotinamida
US10765653B2 (en) Fatty acid formulations and methods of use thereof
US20200268778A1 (en) Use of nicotinamide riboside, nicotinic acid riboside, reduced nicotinyl riboside compounds, and nicotinyl riboside compound derivatives in formulations
US20200323921A1 (en) Human milk oligosaccharides and synthetic compositions thereof for microbiota modulation
US11278558B2 (en) Synthetic composition for microbiota modulation
ES2546055T3 (es) Complementos nutricionales para individuos de 50 años o más para mejorar la vitalidad, la inmunidad, la salud ocular y ósea
CN111683666A (zh) 预防或减少伤害感受的包含hmo的组合物
US11541067B2 (en) HMO compositions and methods for reducing detrimental proteolytic metabolites
CN118338897A (zh) 使用氨基酸共混物用于在动物中提供健康益处的组合物和方法
NZ787127A (en) Use of nicotinamide riboside, nicotinic acid riboside, nicotinamide mononucleotide,
Coates et al. Nutrition in Cystic Fibrosis