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FR2962436A1 - Derives de xanthedediones pour le traitement des troubles de la pigmentation et du vieillissement cutane - Google Patents

Derives de xanthedediones pour le traitement des troubles de la pigmentation et du vieillissement cutane Download PDF

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FR2962436A1
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Abstract

L'invention concerne des composés de formule générale (I): dans laquelle: R et R représentent simultanément ou indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy en C -C ; R représente COR ; R représente un radical alkyle en C -C comprenant au moins une insaturation ; R et R représentent : > simultanément un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ou > lorsque R représente un atome d'hydrogène R représente un radical alkyle ou un phényle substitué ou non par un ou plusieurs radical(aux) alkoxy en C -C ou un ou plusieurs halogène(s) ; ou > R et R sont liés entre eux et forment un cycloalkyle en C -C .

Description

DERIVES DE XANTHENEDIONES POUR LE TRAITEMENT DES TROUBLES DE LA PIGMENTATION ET DU VIEILLISSEMENT CUTANE
La présente invention concerne des dérivés de xanthènediones ainsi que les compositions pharmaceutiques ou cosmétiques les contenant, leur procédé de préparation et leurs utilisations notamment en tant que médicament ou en tant que principe actif cosmétique. Les nouveaux composés selon la présente invention se présentent sous la forme de précurseurs de xanthènediones. L'utilisation de ces précurseurs permet une libération 10 lente des motifs de xanthènediones dans le milieu cutané. Il peut s'agir d'une part de glycosides qui sont issus de la condensation de glucose et de motifs de xanthènediones. Dans ce cas, le principe de l'invention est lié à l'utilisation de la glucocérébrosidase, qui est une enzyme lysosomale présente dans toutes les cellules et 15 donc présente naturellement dans la peau (Yutaka Takagi, Ernst Kriehuber, Genji Imokawa, Peter M. Elias, and Walter M. Holleran B-Glucocerebrosidase activity in mammalian stratum corneum, The Journal of Lipid Research, Vol. 40, 861-869, (1999). La glucocérébrosidase hydrolyse le précurseur d'actif, libérant ainsi la substance biologiquement active (voir schéma 1) à savoir le motif xanthènedione. 20 L'hydrolyse enzymatique par la glucocérébrosidase libère lentement le motif xanthènedione. Cette libération lente permet d'éviter la surconcentration de l'actif. Ainsi la libération lente de l'actif assure une meilleure biodisponibilité de celui-ci dans le milieu cutané et donc une protection plus efficace. Il peut s'agir d'autre part d'ester alkylique ou alkénylique de xanthènediones. Les 25 esters sont également facilement clivables par les estérases présentes dans la peau (Redoules, D., Tarroux, R., Assalit, M.F. and Perié, J.J. Caracterization and assay of five enzymatic activities in the stratum corneum using tape-stripping, Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol., 12, 182-192 (1999)). Le clivage des esters par les estérases présentes dans la peau permet alors une diffusion lente des principes actifs (voir schéma 30 1) ce qui correspond au concept de « drug delivery ».
Schéma 1 : Clivage des composés de formule générale (I) par les estérases ou glucocérébrosidase de la peau.
R7 R7 R7 R7 Ainsi la présente invention a pour objet un composé de la formule générale (I) suivante : Dans laquelle:
- R1 et R2 représentent simultanément ou indépendamment : OH, un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C6, un radical alkoxy en C1-C6 , un Halogène, ou OCOR3 ; 15- R3 représente : un radical alkyle en C1-C24, un radical alkényle en C12-C24 comprenant au moins une insaturation, avantageusement de 1 à 6 et de préférence de 1 à 4; - R4 représente : COR5, un radical glucide substitué ou non par un ou plusieurs radical(aux) acétate(s). - R5 représente : un radical alkyle en C10-C24, ou un radical alkényle en C12-C24 comprenant au moins une insaturation, avantageusement de 1 à 6 et de préférence de 1 à 4; - R6 et R7 représentent : - simultanément un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ou - lorsque R6 représente un atome d'hydrogène R7 représente un radical alkyle en C1-C6 ou un phényle substitué ou non par un ou plusieurs radical(aux) alkoxy en C1-C3 ou un ou plusieurs halogène(s), ou - R6 et R7 sont liés entre eux et forment un cycloalkyle en C3-C6, ainsi que les sels cosmétiquement et pharmaceutiquement acceptables. Définitions: Par « radical alkyle », on entend au sens de la présente invention une chaîne hydrocarbonée aliphatique linéaire ou ramifiée saturée et comprenant le nombre d'atomes de carbone spécifié. On peut par exemple citer, le méthyle, l'éthyle et le propyle. Le radical alkyle peut notamment représenter la chaîne hydocarbonée d'un acide gras saturé de C1-C24 et en particulier de C10-C24. Les acides gras saturés peuvent être l'acide caprique (10 :0), l'acide undécylique (11 :0), l'acide laurique (12 :0), l'acide tridécylique (13 :0), l'acide myristique (14 :0), l'acide pentadécylique (15 :0), l'acide palmitique (16 :0), l'acide margarique (17 :0), l'acide stéarique (18 :0), l'acide nonadécylique (19 :0), l'acide arachidique (20 :0), l'acide hénéicosanoïque (21 :0), l'acide béhénique (22 :0), l'acide tricosanoïque (23 :0), l'acide acide lignocérique (24 :0). En particulier les acides gras saturés peuvent être l'acide palmitique et l'acide stéarique. Par « radical alkoxy », on entend au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée comprenant le nombre d'atomes de carbone indiqué et un atome d'oxygène par exemple un radical methoxy, un radical ethoxy, un radical propoxy ou un radical butoxy.
Par «radical alkényle », on entend au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée comprenant le nombre d'atomes de carbone indiqué et comprenant au moins une insaturation avantageusement 1 à 6 et de préférence 1 à 4. Par « insaturation », on entend au sens de la présente invention une double liaison C=C. Le radical alkényle peut notamment représenter une chaîne hydrocarbonée provenant d'un acide gras insaturé de C12-C24 comprenant au moins une insaturation, avantageusement 1 à 6 et de préférence 1 à 4. Les acides gras insaturés peuvent être l'acide lauroléïque (C12 :1), l'acide myristoléïque (C14 :1), l'acide palmitoléïque (C16 :1), l'acide oléïque (C18 :1), l'acide ricin oléïque (C18 :1), l'acide gadoléïque (C20 :1), l'acide érucique (C22 :1), l'acide alinolénique (C18 :3), l'acide stéaridonique (C18 :4), l'acide eicosatriènoïque (C20 :3), l'acide eicosatetraènoïque (C20 :4), l'acide eicosapentaènoïque (C20 :5), l'acide docosapentaènoïque (C22 :5), l'acide docosahexaènoïque (C22 :6), l'acide tétracosapentaènoïque (C24 :5), l'acide tétracosahexaènoïque (C24 :6), l'acide linoléique (C18 :2), l'acide gamma-linolénique (C18 :3), l'acide eicosadiènoïque (C20 :2), l'acide dihomo-gamma-linolénique (C20 :3), l'acide arachidonique (C20 :4), l'acide docosatétraènoïque (C22 :2), l'acide docosapentaènoïque (C22 :5), l'acide adrénique (C22 :4) et l'acide calendique (C18 :3). En particulier les acides gras insaturés peuvent être : l'acide a-linolénique (C18 :3), l'acide oléïque (C18 :1), l'acide linoléique (C18 :2), l'acide gamma-linolénique (C18 :3) et l'acide dihomo-gammalinolénique (C20 :3).
Par « acétate », on entend un sel ou un ester de l'acide acétique. Par « halogène », on entend l'atome de chlore, l'atome de fluor, l'atome de brome et l'atome d'iode. Par « glucide » on entend au sens de la présente invention, une classe de molécules organiques contenant un groupement carbonyl (aldéhyde ou cétone) et 25 plusieurs groupements hydroxyle (-OH). Les termes glucides, oses, saccharides, carbohydrates, sucres sont équivalents dans la présente invention. Avantageusement, le glucide de la Formule générale (I) est choisi parmi les monosaccharides. 30 Plus avantageusement, le glucide de la Formule générale (I) est choisi parmi les monosaccharides de la série D.
Encore plus avantageusement, le glucide de la Formule générale (I) est choisi parmi les monosaccharides de la série D en C3-C6 comme le glycéraldéhyde, l'érythrose, le thréose, le ribose, l'arabinose, le xylose, le lyxose, l'allose, l'altrose, le gulose, l'idose, le talose, le glucose, le galactose, le mannose, le fructose ainsi que leur dérivés telles que leurs formes cycliques quand elles existent, de type pyrannose ou furanose par exemple. Le monosaccharide préféré dans la présente invention est le D-glucopyrannose. Le glucide peut être lié au dérivé de xanthènedione par une liaison de type a ou (3 osidique si la liaison est sur le carbone anomérique du glucide. Le glucide peut également être lié au dérivé de xanthènedione par une simple liaison éther si la liaison se fait sur l'oxygène d'un carbone non-anomérique du glucide. Selon un mode de réalisation de l'invention, les composés de formule générale (I) sont ceux pour lesquels R1 et R2 représentent simultanément ou indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy en C1-C6. Selon l'invention, les composés de formule générale (I) sont ceux pour lesquels 15 R4 représente COR5. L'invention concerne également les composés de formule générale (I) pour lesquels R5 représente un radical alkyle en C14-C18 ou un radical alkényle en C14-C18 comprenant de 1 à 3 insaturations. Selon un mode de réalisation de l'invention, les composés de formule générale 20 (I) sont ceux pour lesquels R4 représente un glucide substitué ou non par un ou plusieurs radical(aux) acétate(s). Selon l'invention, les composés de formule générale (I) sont ceux pour lesquels R6 et R7 représentent simultanément un radical méthyle. Les composés de formule générale (I) peuvent être choisis parmi la liste de 25 composés suivants: - 2-methoxy-4-(3 ,3 ,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo -2,3,4,5,6,7, 8,9-octahydro-1 H-xanthen-9-yl)phenyl palmitate - (9Z, 12Z)-2-methoxy-4-(3 ,3 ,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo -2,3 ,4,5 ,6,7,8,9-o ctahydro - 1H-xanthen-9-yl)phenyl octadeca-9,12-dienoate 30 -(3R,4S,5S)-2-(acetoxymethyl)-6-(2-methoxy-4-(3,3,6,6-tetramethyl-1, 8-dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-1 H-xanthen-9-yl)phenoxy)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyl triacetate - 9-(3-methoxy-4-((3 S,4S,5 S)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro -2H-pyran-2-ylo xy)phenyl)-3,3,6,6-tetramethyl-3,4,5,6,7,9-hexahydro -1H-xanthene-1, 8(2H)-dione - (3 S,4S,5 S,6 S)-2-(acetoxymethyl)-6-(2-methoxy-4-(3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4, 5,6,7, 8,9-octahydro-1 H-xanthen-9-yl)phenoxy)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyl triacetate - 9-(3-methoxy-4-((25,3 S ,4 S ,5R)-3,4,5-trihydroxy- 6-(hydroxymethyl)tetrahydro -2H-pyran-2-ylo xy)phenyl)-3,3,6,6-tetramethyl-3,4,5,6,7,9-hexahydro -1H-xanthene-1,8(2H)-dione - (3R,4S,5S,6S)-2-(acetoxymethyl)-6-(4-(3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4, 5,6,7,8,9- octahydro-1H-xanthen-9-yl)phenoxy)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyl triacetate - 3,3,6,6-tetramethyl-9-(4-((2S,3 S,4 S,5 S)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-ylo xy)phenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydro- 1 H-xanthene- 1,8(2H)-dione.
La présente invention s'étend également au composé de formule générale (I'): dans laquelle les radicaux RI, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 ont des significations identiques à celles données précédemment, mais dans laquelle R4 peut représenter un atome d'hydrogène ou un radical acétate, ainsi que les sels pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable, pour son utilisation en tant que médicament ou en tant que principe actif cosmétique. L'invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale 25 (I') pour la dépigmentation de la peau et/ou des cheveux et/ou des poils, pour le traitement et/ou à la prévention du vieillissement de la peau ou pour le traitement et/ou la prévention de l'inflammation de la peau. L'invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale (I') dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène pour la dépigmentation de la peau et/ou des cheveux et/ou des poils, pour le traitement et/ou à la prévention du vieillissement de la peau ou pour le traitement et/ou la prévention de l'inflammation de la peau. La présente invention concerne les composés de formule générale (I') pour leur utilisation en tant que principe actif dépigmentant, principe actif anti-oxydant ou 10 principe actif anti-inflammatoire. L'activité dépigmentante qui consiste de façon générale à réduire et/ou inhiber la production des mélanines responsables de la pigmentation, ou à réduire le transport de mélanines dans les dendrites, peut être déclinée en différents types d'actions au sens de la présente invention : 15 - réduire et/ou supprimer les tâches de pigmentation telles que les tâches d'hyperpigmentation dues à un stress pro-inflammatoire (tâches pigmentaires brunâtres UV induites par exemple) et les chloasmas, ou bien ; - blanchir et/ou éclaircir la peau et/ou les poils et/ou les cheveux, préférentiellement afin : 20 0 d'unifier le teint ; ce qui se caractérise par l'obtention d'un teint de peau uniforme, plus clair, plus transparent, plus lumineux. L'éclat du teint se trouve ainsi amélioré. Les avantages obtenus sont particulièrement intéressants pour les peaux sensibles quelle que soit leur nature (sèche, normale, grasse) et plus particulièrement pour les peaux sensibles ternes et sans éclat, et/ou ; 25 0 de traiter certaines tâches pigmentaires inesthétiques dues à une hyperpigmentation épidermique, telles que les tâches de sénescence de la peau notamment. L'activité dépigmentante au sens de la présente invention se traduit alors par l'atténuation visible de l'intensité et de la taille des tâches pigmentaires et/ou par l'empêchement de l'apparition de tâches supplémentaires. 30 La présente invention concerne les composés de formule générale (I') dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène pour leur utilisation en tant que principe actif dépigmentant, principe actif antioxydant ou principe actif anti-inflammatoire.
La présente invention concerne également l'utilisation des compositions cosmétiques comprenant un composé de formule générale (I') pour la dépigmentation de la peau et/ou des cheveux et/ou des poils, le traitement et/ou la prévention du vieillissement de la peau ou le traitement et/ou la prévention de l'inflammation de la peau. La présente invention concerne un procédé de blanchiment et/ou d'éclaircissement de la peau humaine et/ou des poils et/ou des cheveux comprenant l'application sur la peau et/ou les poils et/ou les cheveux d'une composition cosmétique contenant au moins un composé de formule générale (I') .
La présente invention concerne une méthode de traitement et/ou de prévention cosmétique du vieillissement de la peau comprenant l'application sur la peau d'une composition cosmétique contenant au moins un composé de formule générale (I'). La présente invention concerne une méthode de traitement et/ou de prévention cosmétique des réactions inflammatoires de la peau comprenant l'application sur la peau d'une composition cosmétique contenant au moins un composé de formule générale (I'). L'invention s'étend également au procédé de synthèse des composés de formule générale (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir deux molécules de 1,3-dicétone et un aldéhyde en présence d'une catalyse acide ou basique : OR4 Rz +
CHO 1 équivalent Aldéhyde O R7 2 équivalents 1,3-dicétone R1\ Catalyse R7 R7 (I) avec R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 ont les mêmes significations que celles données dans la formule générale (I).25 Pour la synthèse des produits de formule générale (I) avec R4 = COR5 OH R2OR4 R2 Base R5COCI R7 R7 R7 R7 (I) avec RI, R2, R3, R5, R6 et R7 ont les mêmes significations que celles données dans la 5 formule générale (I). Pour la synthèse des produits de formule générale (I) avec R4= un glucide substitué par un ou plusieurs radicaux acétate(s). OH R2OR4 R2 R4 = Glucide-OAc BF3.Et2O DCM R7 R7 R7 R7 (I) 10 avec RI, R2, R3, R5, R6 et R7 ont les mêmes significations que celles données dans la formule générale (I), qui peut être suivie éventuellement par une étape de saponification.
1) Protocole général de synthèse des composés selon l'invention 15 Exemple 1 : -9-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3,3,6,6-tetramethyl-3,4,5,6,7,9-hexahydro-1 H-xanthene-1,8(2H)-dione OH Procédure générale A La synthèse du motif Xanthènediones est décrite dans la littérature en une ou deux étapes à partir de 1,3-dicétone et d'un aldéhyde en présence d'une catalyse acide ou basique (S. Kantevari et al, Arkivoc 2006, 136-148)( B. Das et al, Catalysis Communications 8 (2007) 535-538). A une suspension de 1.40g de 5,5-Diméthyl-1,3-cyclohéxanedione (dimédone, 10 mmol) et de 0.76g de vanilline (5 mmol) dans lOmL d'acétonitrile, 0.63mL de chlorure de triméthylsilane (5 mmol) sont ajoutés. Le mélange est porté à reflux à une température de 110°C et on observe la solubilisation des particules en suspension en une solution limpide jaune. Après 6h de réaction, la solution est refroidit à température ambiante pendant 10 minutes puis est placée 10 minutes dans un bain de glace. De l'eau est ajoutée afin de précipiter le xanthènedione obtenu. Le mélange est ensuite filtré sur fritté avec de l'eau distillée, puis avec du n-pentane. Le solide est séché à l'étuve à vide pendant au moins une nuit sous 50mbar et à 40°C afin d'obtenir un solide blanc avec un rendement de 79%. RMN 'H (400 MHz, CDC13) : S : 1,00 (s, 6H) ; 1,10 (s, 6H) ; 2,20 (dd, 4H) ; 2,45 (s, 4H) ; 3,87 (s, 3H) ; 4,66 (s, 1H) ; 5,60 (s, 1H) ; 6,58 (dd, 1H) ; 6,72 (d, 1H) ; 6,99 (d, 1H). RMN 13C (100 MHz, CDC13) : S : 27,2 ; 29,2 ; 31,2 ; 32,1 ; 40,8 ; 50,7 ; 55,8 ; 112,2 ; 113,9 ; 115,7 ; 145,8 ; 162,0 ; 196,5. MS (ESI+): 397,1 [M+H]+ Rf (heptane/EtOAc ; 1/1) : 0,57 Exemple 2 : -9-(3,4-dihydroxyphenyl)-3,3,6,6-tetramethyl-3,4,5,6,7, 9-hexahydro-1H-xanthene- 1,8(2H)-dione RMN 1H (400 MHz, DMSO d6) : 6 : 0,91 (s, 6H) ; 1,02 (s, 6H) ; 2,07 (d, syst.AB, 2H) ; 2,23 (d, syst.AB, 2H) ; 2,52 (m, 4H) ; 4,37 (s, 1H) ; 6,36 (d, 1H) ; 6,53 (d, 1H) ; 6,60 (s, 1H) ; 8 ,58 (s, OH, 1H) ; 8,7 (s, OH , 1H). RMN 13C (100 MHz, DMSO d6) : 6 : 26,4 ; 28,6 ; 30,0 ; 31,7 ; 50,0 ; 114,8 ; 114,9; 115,8 ; 118,4 ; 135,3 ; 143,4 ; 144,4 ; 162,3; 195,9. MS (APCI) : 383,2 [M+H]+ Rf (1/1; Heptane/EtOAc) : 0,75
Exemple 3 : 9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-3,3,6,6-tetramethyl-3,4,5,6,7, 9-hexahydro-lH-xanthene-1,8(2H)-dione RMN 1H (400 MHz, DMSO d6) : 6 : 0,93 (s, 6H) ; 1,03 (s, 6H) ; 2,10 (d, syst.AB, 2H) ; 2,27 (d, syst.AB, 2H) ; 2,52 (m, 4H) ; 3,66 (s, 6H) ; 4,44 (s, 1H) ; 6,36 (s, 2H) ; 8,1 (s, 15 OH, 1H). RMN 13C (100 MHz, DMSO d6) : 6 : 26,1 ; 28,7 ; 30,6 ; 31,7 ; 49,9 ; 55,8 ; 105,6 ; 114,4 ; 124,9; 134,1;134,4; 147,4; 162,6; 196,0. MS (ESI+): 427,2 [M+H]+
20 Exemple 4 : 9-(3,4-dihydroxyphenyl)-3,6-diphenyl-3,4,5,6,7,9-hexahydro-1 H-xanthene-1, 8(2H)-dione OH RMN 1H (400 MHz, CDC13) : S : 2,64 (m, 4H) ; 2,83 (m, 4H) ; 3,35 (m, 1H) ; 3,46 (m, 1H) ; 4,81 (s, 1H) ; 6,38-7,04 (m, 3H) ; 7,3 (m, 10H). MS (APCI+): 479,1 [M+H]+ Rf (cyclohexane/EtOAc ; 1/1) : 0,38
Exemple 5 : 9-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-3,3,6,6-tetramethyl-3,4,5,6,7, 9-hexahydro-1 H-xanthene-1,8(2H)-dione RMN 'H (400 MHz, CDC13) : S : 0,99 (s, 6H) ; 1,10 (s, 6H) ; 1,37 (s, 18H) ; 2,20 (dd, 4H) ; 2,45 (dd, 4H) ; 4,67 (s, 1H) ; 4,98 (d, 1H) ; 7,02 (s, 2H). RMN 13C (100 MHz, CDC13) : S : 26,9 ; 29,4 ; 30,3 ; 31,0 ; 32,2 ; 34,1 ; 40,9 ; 50,7 ; 15 116,2 ; 124,8 ; 134,8 ; 134,9 ; 152,0 ; 162,0 ; 196,3. MS (ESI+): 479,3 [M+H]+ Rf (heptane/EtOAc ; 7/3) : 0,26
Exemple 6: 20 9-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3,6-diphenyl-3,4,5,6,7, 9-hexahydro-lH-xanthene-1,8(2H)-dione OH10 RMN'H (400 MHz, CDC13) : S : 2,66 (m, 4H) ; 2,87 (m, 4H) ; 3,30 (m, 1H) ; 3,48 (m, 1H) ; 3,84 (s, 3H) ; 4,81 (s, 1H) ; 5,57 (s, 1H) ; 6,43-6,83 (m, 3H) ; 7,09-7,36 (m, 10H). MS (ESI+): 515,0 [M+Na]+ Rf (cyclohexane/EtOAc ; 1/1) : 0,51 Exemple 7: -(9Z, 12Z)-2-methoxy-4-(3 ,3 ,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo -2,3 ,4,5 ,6,7,8,9-o ctahydro - 1H-xanthen-9-yl)phenyl octadeca-9,12-dienoate 10 A une solution de 0.99g de xanthenedione (exemple 1) (2.5mmol) dans 12.5mL de DCM anhydre sous N2 sont ajoutés 417µL de triéthylamine (3mmol). Le mélange est refroidit à 0°C par un bain de glace, puis 0.88mL de chlorure d'acide linoléique sont ajoutés en goutte à goutte. Après 5 minutes d'agitation à 0°C, le bain de glace est retiré 15 et la réaction est poursuivit à température ambiante pendant une nuit. Le mélange est extrait avec de l'eau distillée et lavé à avec une solution saturée de NaCl avant de sécher la phase organique avec MgSO4, qui est ensuite filtré. On évapore la solution à sec pour obtenir une huile jaune et on réalise une combiflash. Un gradient de 95 : 5 à 50 : 50 en heptane/acétate d'éthyle est utilisé. La fraction pure est récupérée et 20 évaporée. Le solide est séché à l'étuve pendant au moins 30 minutes sous 50mbar afin d'obtenir 1.26g de produit beige avec un rendement de 76.5%.5 RMN 'H (400 MHz, CDC13) : S : 0,88 (t, 3H) ; 1,01 (s, 6H) ; 1,10 (s, 6H) ; 1,30 (m, 14H) ; 1,72 (m, 2H) ; 2,05 (m, 4H) ; 2,17 (m, 4H) ; 2,45 (s, 4H) ; 2,53 (m, 2H) ; 2,77 (t, 2H) ; 3,81 (s, 3H) ; 4,76 (s, 1H) ; 5,30 (m, 4H) ; 6,70 (dd, 1H) ; 6,74 (d, 1H) ; 7,04 (d, 1H).
RMN 13C (100 MHz, CDC13) : 6 : 14,03 ; 22,51 ; 24,94 ; 25,56 ; 27,14 ; 27,35 ; 28,94 ; 29,09 ; 29,13 ; 29,17 ; 29,28 ; 29,55 ; 31,35 ; 31,45 ; 31,97 ; 32,15 ; 32,30 ; 33,96 ; 40,81 ; 50,66 ; 55,78 ; 76,68 ; 77,00 ; 77.32. MS (ESI+): 659,4 [M+H]+ Rf (cyclohexane/EtOAc ; 2/1) : 0,52 Exemple 8: 2-methoxy-4-(3 ,3 ,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo -2,3 ,4,5 ,6,7,8,9-o ctahydro - 1H-xanthen-9-yl)phenyl palmitate Même protocole que pour exemple 8 à partir de chlorure de palmitoyle. RMN 'H (400 MHz, CDC13) : S : 0,89 (t, 3H) ; 1,00 (s, 6H) ; 1,10 (s, 6H) ; 1,31 (m, 22H) ; 1,39 (m, 2H) ; 1,72 (m, 4H) ; 2,22 (m, 4H) ; 2,45 (m, 4H) ; 3,81 (s, 3H) ; 4,66 (s, 1H) ; 6,69 (dd, 1H) ; 6,84 (d, 1H) ; 7,04 (d, 1H).
MS (ESI+): 652,5 [M+NH4]+ Rf (heptane/EtOAc ; 1/1) : 0,5425 Exemple 9: 9-(4-hydroxyphenyl)-3,3,6,6-tetramethyl-3,4,5,6,7,9-hexahydro-1 H-xanthene-1, 8(2H)-dione OH RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 6 : 0,99 (s, 6H) ; 1,09 (s, 6H) ; 2,20 (m, 4H) ; 2,46 (s, 4H) ; 4,66 (s, 1H) ; 5,83 (s, 1H) ; 6,54 (d, 2H) ; 7,07 (d, 2H). RMN 13C (100 MHz, CDC13) : 6 : 27,33 ; 29,09 ; 30,89 ; 32,21 ; 40,79 ; 50,70 ; 115,22 ; 115,82 ; 129,26 ; 135,41 ; 154,74 ; 162,43 ; 197,28.
MS (ESI+): 367,2 [M+H]+ Rf (cyclohexane/EtOAc ; 1/1) : 0,58 Exemple 10: -9-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-3,3,6,6-tetramethyl-3,4,5,6,7, 9-hexahydro- l H-15 xanthene-1,8(2H)-dione OH RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 6 : 0,99 (s, 6H) ; 1,09 (s, 6H) ; 2.05 (s, 6H) ; 2,20 (s, 4H) ; 2,46 (s, 4H) ; 4,60 (s, 1H) ; 5,00 (s, 1H) ; 6,83 (s, 2H). 20 RMN 13C (100 MHz, CDC13) : 6 : 15,95 ; 27,31 ; 29,15 ; 30,85 ; 32,19 ; 40,82 ; 50,77 ; 115,90 ; 122,56 ; 128,43 ; 135,49 ; 150,79 ; 161,96 ; 196,72. MS (ESI+): 395,2 [M+H]+ Rf (cyclohexane/EtOAc ; 1/1) : 0,64 Exemple 1l: -9-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydro-1 H-xanthene-1, 8(2H)-dione OH RMN 'H (400 MHz, CDC13) : S : 2,00 (m, 4H) ; 2,33 (m, 4H) ; 2,60 (m, 4H) ; 3,87 (s, 3H) ; 4,73 (s, 1H) ; 5,49 (s, 1H) ; 6,53 (dd, 1H) ; 6,73 (d, 1H) ; 7,07 (d, 1H). MS (ESI+): 358,2 [M+NH4]+ Rf (cyclohexane/EtOAc ; 3/7) : 0,39 Exemple 12 -9-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3,6-diisopropyl-3,4,5,6,7,9-hexahydro-1 H-xanthene-1,8(2H)-dione
OH RMN'H (400 MHz, CDC13) : 6 : 0,92 (m, 12H) ; 1,60 (m, 2H) ; 1,70 (m, 2H) ; 2,10 (m, 2H) ; 2,30 (m, 2H) ; 2,45 (m, 2H) ; 2,65 (m, 2H) ; 3,88 (s, 3H) ; 4,70 (s, 1H) ; 5,62 (s, 1H) ; 6,51 (m, 1H) ; 6,72 (m, 1H) ; 7,07 (m, 1H). MS (ESI+): 425,2 [M+H]+ Rf (cyclohexane /EtOAc ; 1/1) : 0,65 Exemple 13 : -3 ,6-bis(4- fluorophenyl)-9-(4-hydroxy-3 -methoxyphenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydro - 1 H-xanthene-1,8(2H)-dione OH RMN'H (400 MHz, CDC13) : S : 2,30 (m, 4H) ; 2,78 (m, 4H) ; 3,00 (m, 1H) ; 3,40 (m, 1H) ; 3,54 (s, 1H) ; 3,84 (m, 3H) ; 5,50 (s, 1H) ; 6,40 (m, 1H) ; 6,68 (m, 1H) ; 6,90 (m, 1H) ; 7,08 (m, 4H) ; 7,25 (m, 4H). MS (ESI+): 547,2 [M+NH4]+ Rf (cyclohexane/EtOAc ; 1/1) : 0,50 Exemple 14 : -3,6-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-9-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3,4,5,6,7, 9-hexahydrol H-xanthene-1, 8(2H)-dione OH MeO 15 MeO
RMN'H (400 MHz, CDC13) : S : 2,65 (m, 4H) ; 2,87 (m, 4H) ; 3,31 (m, 1H) ; 3,47 (m, 1H) ; 3,85 (m, 15H) ; 4,80 (m, 1H) ; 5,53 (s, 1H) ; 6,50 (m, 1H) ; 6,70 (m, 6H) ; 7,10 (m, 1H) ; 7,30 (m, 1H). 20 MS (ESI+): 630,3[M + NH4]+ Rf (cyclohexane/EtOAc ; 3/7) : 0,42 OMe OMe Exemple 15: -9-(3-ethoxy-4-hydroxyphenyl)-3,3,6,6-tetramethyl-3,4,5,6,7,9-hexahydro- l H-xanthene-1,8(2H)-dione OH RMN 'H (400 MHz, CDC13) : S : 0,99 (s, 6H) ; 1,09 (s, 6H) ; 4H) ; 2,46 (s, 4H) ; 4,13 (s, 2H) ; 4,64 (s, 1H) ; 5,56 (s, 1H) ; 1H) ; 6,98 (d, 1H). RMN 13C (100 MHz, CDC13) : 6 : 14,79 ; 27,21 ; 29,22 ; 31,21 64,22 ; 113,05 ; 113,78 ; 115,71 ; 119,82 ; 136,26 ; 144,02 ; 145,07 ; 162,00 ; 196,52. MS (ESI+): 411,2 [M+H]+ Rf (cyclohexane/EtOAc ; 1/1) : 0,50 Exemple 16: -9-(3-chloro-4-hydroxy-5-methoxyphenyl)-3,3,6,6-tetramethyl-3,4,5,6,7, 9-hexahydro-1 H-xanthene-1, 8(2H)-dione OH RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 6 : 1,00 (s, 6H) ; 1,10 (s, 6H) ; 2,20 (m, 4H) ; 2,47 (s, 4H) 20 ; 3,90 (s, 3H) ; 4,64 (s, 1H) ; 5,73 (s, 1H) ; 6,61 (d, 1H) ; 6,97 (d, 1H). RMN 13C (100 MHz, CDC13) : S : 27,34 ; 29,18 ; 31,33 ; 32,20 ; 40,80 ; 50,71 ; 56,29 ; 111,18 ; 115,21 ; 118,82 ; 120,41 ; 136,59 ; 140,44 ; 146,72 ; 162,37 ; 196,55. MS (ESI+): 431,1 [M+H]+ Rf (cyclohexane/EtOAc ; 1/1) : 0,48 1,40 (t, 3H) ; 2,20 (m, 6,56 (dd, 1H) ; 6,73 (d, ; 32,11 ; 40,76 ; 50,69 ; Exemple 17: -9-(3-bromo-4-hydroxy-5-methoxyphenyl)-3,3,6,6-tetramethyl-3,4,5,6,7, 9-hexahydro-1 H-xanthene-1, 8(2H)-dione OH RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 6 : 1,00 (s, 6H) ; 1,10 (s, 6H) ; 2,20 (m, 4H) ; 2,47 (s, 4H) ; 3,90 (s, 3H) ; 4,64 (s, 1H) ; 5,80 (s, 1H) ; 6,74 (d, 1H) ; 7,01 (d, 1H). RMN 13C (100 MHz, CDC13) : 6 : 27,31 ; 29,17 ; 31,25 ; 32,19 ; 40,78 ; 50,69 ; 56,26 ; 10 107,57 ; 111,84 ; 115,19 ; 123,17 ; 137,19 ; 141,50 ; 146,50 ; 162,36 ; 196,55. MS (ESI+): 475,0 [M+H]+ Rf (cyclohexane/EtOAc ; 1/1) : 0,37 Exemple 18: 15 -9-(4-hydroxy-3-iodo-5-methoxyphenyl)-3,3,6,6-tetramethyl-3,4,5,6,7, 9-hexahydro-lH-xanthene-1,8(2H)-dione OH RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 6 : 1,00 (s, 6H) ; 1,10 (s, 6H) ; 2,20 (m, 4H) ; 2,47 (s, 4H) 20 ; 3,89 (s, 3H) ; 4,61 (s, 1H) ; 6,00 (s, 1H) ; 6,92 (d, 1H) ; 7,04 (d, 1H). RMN 13C (100 MHz, CDC13) : 6 : 27,25 ; 29,19 ; 31,03 ; 32,18 ; 40,76 ; 50,67 ; 56,15 ; 80,60 ; 112,78 ; 115,20 ; 128,93 ; 138,05 ; 144,07 ; 145,35 ; 162,30 ; 196,54. MS (ESI+): 523,1 [M+H]+ Rf (cyclohexane/EtOAc ; 1/1) : 0,475 Exemple 19: -9-(3,4-dihydroxy-5-methoxyphenyl)-3,3,6,6-tetramethyl-3,4,5,6,7, 9-hexahydro-1 H-xanthene- 1 ,8 (2H) - dione OH RMN'H (400 MHz, CDC13) : 6 : 1,00 (s, 6H) ; 1,10 (s, 6H) ; 2,17 (m, 4H) ; 2,45 (s, 4H) ; 3,85 (s, 3H) ; 4,64 (s, 1H) ; 5,47 (s, 2H) ; 6,31 (d, 1H) ; 6,65 (d, 1H). RMN 13C (100 MHz, CDC13) : 6 : 27,40 ; 29,06 ; 31,33 ; 32,10 ; 40,73 ; 50,66 ; 55,97 ; 10 104,89 ; 107,54 ; 115,55 ; 131,04 ; 135,94 ; 143,68 ; 146,35 ; 162,23 ; 196,84. MS (ESI+): 413,2 [M+H]+ Rf (cyclohexane/EtOAc ; 3/7) : 0,66 Exemple 20: 15 -(3R,4 S ,5 S)-2-(acetoxymethyl)-6-(2-methoxy-4-(3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4, 5,6,7,8,9-octahydro-1 H-xanthen-9-yl)phenoxy)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyl triacetate OAc O OAc OMe 'o' Produit obtenu suivant la procédure générale A à partir de la vanilline glucosylée 20 dont la synthèse est décrite dans la littérature (Chemical and pharmaceutical bulletin, 51(11), 1268-1272 ; 2003). Le produit est obtenu après purification sur silice sous la forme d'un solide blanc.
RIVIN'H (400 MHz, CDC13) : 6 : 0,97 (s, 3H) ; 1,02 (s, 3H) ; 1,10 (s, 3H) ; 1,11 (s, 3H) ; 2,02 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3H) ; 2,05 (s, 3H) ; 2,06 (s, 3H) ; 2,21 (m, 4H) ; 2,45 (m, 4H) ; 3,71 (m, 1H) ; 3,81 (s, 3H) ; 4,11 (dd, 1H) ; 4,25 (dd, 1H) ; 4,69 (s, 1H) ; 4,88 (d, 1H) ; 5,13 (dd, 1H) ; 5,24 (m, 2H) ; 6,64 (dd, 1H) ; 6,92 (d, 1H) ; 6,99 (d, 1H). RMN 13C (100 MHz, CDC13) : 6 :20,56; 20,61; 20,68; 26,85; 27,13; 27,30; 29,25; 31,47; 32,12; 32,15; 40,79; 50,67; 50,70; 55,94; 61,86; 68,40; 71,14; 71,69; 72,60; 100,69; 113,85; 115,33; 115,54; 119,74; 120,05; 140,99; 144,29; 150,09; 162,13; 162,46; 169,38; 169,39; 170,23; 170,61; 196,42; 196,64.
MS (APCI+): 727,2 [M+H]+ Exemple 21: -9-(3-methoxy-4-((3 S,4S,5 S)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro -2H-pyran-2-ylo xy)phenyl)-3,3,6,6-tetramethyl-3,4,5,6,7,9-hexahydro -1H-xanthene-1, 8(2H)-dione OH Une solution de l'exemple 20 dans du méthanol anhydre est traité par une solution de méthylate de sodium suivant le mode opératoire décrit dans la référence suivante. Le produit est alors obtenu sous la forme d'un solide blanc. (European 20 Journal of Medicinal Chemistry 43 (2008) 2549-2556)
RMN'H (300 MHz, CD3OD) : 6 : 1,00 (s, 6H) ; 1,12 (s, 6H) ; 2,17 (d, 2H) ; 2,33 (d, 2H) ; 2,58 (2d, 4H) ; 3,36 (m, 2H); 3,39 (m, 2H); 3,70 (m, 1H); 3,85 (m, 1H) ; 3,87 (s, 3H) ; 4,60 (s, 1H) ; 4,82 (d, 1H) ; 6,73 (d, 1H) ; 6,97 (s, 1H) ; 7,03 (d, 1H). 25 MS (ESI+): 581,1 [M+Na]+15 Exemple 22 : -(3 S,4S,5 S,6 S)-2-(acetoxymethyl)-6-(2-methoxy-4-(3 ,3 ,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-1 1H-xanthen-9-yl)phenoxy)tetrahydro-2H-pyran-3 ,4,5 -triy triacetate Produit obtenu suivant le mode opératoire décrit pour l'exemple 20 à partir de la vanilline galactosylée dont la synthèse est décrite dans la littérature (European Journal ofMedicinal Chemistry 43 (2008) 166-173) Le produit est obtenu après purification sur silice sous la forme d'un solide 10 blanc. RMN'H (400 MHz, CDC13) : 6 : 0,97 (s, 3H) ; 1,02 (s, 3H) ; 1,10 (s, 3H) ; 1,11 (s, 3H) ; 2,00 (s, 3H) ; 2,02 (s, 3H) ; 2,07 (s, 3H) ; 2,15 (s, 3H) ; 2,21 (m, 4H) ; 2,45 (m, 4H) ; 3,81 (m, 1H) ; 3,92 (t, 1H) ; 4,12 (m, 1H) ; 4,69 (s, 1H) ; 4,83 (d, 1H) ; 5,06 (dd, 1H) ; 5,43 (m, 2H) ; 6,63 (dd, 1H) ; 6,92 (d, 1H) ; 6,99 (d, 1H).. 15 MS (APCI+): 727,4 [M+H]+,744,4 [M+NH4]+ Exemple 23 : -9-(3-methoxy-4-((25,3 S ,4 S ,5R)-3,4,5-trihydroxy- 6-(hydroxymethyl)tetrahydro -2H-pyran-2-ylo xy)phenyl)-3,3,6,6-tetramethyl-3,4,5,6,7,9-hexahydro -1H-xanthene-20 1,8(2H)-dione5 Une solution de l'exemple 22 dans du méthanol anhydre est traité par une solution de méthylate de sodium suivant le mode opératoire décrit dans la référence suivante. Le produit est alors obtenu sous la forme d'un solide blanc. (European Journal of Medicinal Chemistry 43 (2008) 2549-2556) RMN'H (400 MHz, CDC13) : 6 : 0,92 (s, 6H) ; 1,15 (s, 6H) ; 2,09 (dd, 2H) ; 2,11 (dd, 2H) ; 2,54 (m, 4H); 3,57 (m, 3H); 3,68 (s, 3H) ; 4,47 (m, 2H) ; 4,62 (t, 1H); 4,80 (dd, 2H); 4,98 (d, 1H); 6,63 (dd, 1H) ; 6,72 (d, 1H) ; 6,91 (d, 1H). 10 Exemple 24: -(3R,4S,5S,6S)-2-(acetoxymethyl)-6-(4-(3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3, 4,5,6,7,8,9-octahydro-lH-xanthen-9-yl)phenoxy)tetrahydro-2H-pyran-3,4, 5-triyl triacetate OAc 15 Produit obtenu suivant le mode opératoire général à partir de la vanilline glucosylée dont la synthèse est décrite dans la littérature (Chemical and pharmaceutical bulletin, 51(11), 1268-1272 ; 2003). Le produit est obtenu après purification sur silice sous la forme d'un solide blanc. 20 RMN'H (400 MHz, CDC13) : 6 : 0,98 (s, 6H) ; 1,10 (s, 6H) ; 2,02 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3H) 2,05 (s, 3H) ; 2,06 (s, 3H) ; 2,20 (m, 4H) ; 2,45 (m, 4H) ; 3,81 (m, 1H) ; 4,13 (dd, 1H) 4,28 (dd, 1H) ; 4,70 (s, 1H) ; 5,01 (d, 1H) ; 5,14 (dd, 1H) ; 5,24 (m, 2H) ; 6,83 (d, 2H) 7,21 (d, 2H). 25 MS (ESI+): 697,3 [M+H]+; 714,3 [M+NH4]+.5 Exemple 25: -3,3,6,6-tetramethyl-9-(4-((2S,3S,4S,5 S)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-ylo xy)phenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydro- 1 H-5 xanthene-1,8(2H)-dione OH Une solution de l'exemple 24 dans du méthanol anhydre est traité par une solution de méthylate de sodium suivant le mode opératoire décrit dans la référence 10 suivante. Le produit est alors obtenu sous la forme d'un solide blanc. (European Journal of Medicinal Chemistry 43 (2008) 2549-2556)
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) : S : 0,88 (s, 6H) ; 1,0 (s, 6H) ; 2,20 (d, 2H) ; 2,42 (d, 2H) ; 2,52 (2d, 4H) ; 3,20 (m, 2H); 3,28 (m, 4H); 3,57 (dd, 1H); 3,76 (d, 1H) ; 4,49 (s, 1H) ; 15 4,73 (d, 1H) ; 6,84 (d, 2H) ; 7,06 (d, 1H). RMN 13C (75 MHz, CD3OD) : S : 27,7 ; 27,8 ; 29,8 ; 29,9 ; 32,7 ; 33,6 ; 41,8 ; 51,9 ; 62,9 ; 71,7 ; 75,3 ; 78,3 ; 78,4 ; 102,7 ; 117,0 ; 117,6 ; 130,9 ; 140,0 ; 158,0 ; 165,4 ; 199,7. MS (ESI+): 529,3 [M+H]+; 546,3 [M+NH4]+; 551,2 [M+Na]+. 20 25 Exemple 26: 4-(1,8-dioxo-3,6-diphenyl-2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-1H-xanthen-9-yl)-1, 2-phenylene diacetate préparé à partir du 3,4-diacétoxybenzaldéhyde. RMN 'H (400 MHz, CDC13) : S : 2,27 (s, 6H) ; 2,30 (m, 4H) ; 2,83 (m, 4H) ; 3,4 (m, 1H) ; 3,5 (m, 1H) ; 4,93 (s, 1H) ; 7,04 (m, 3H) ; 7,3 (m, 10H). MS (ESI+): 563,2 [M+H]+ Rf (cyclohexane/EtOAc ; 1/1) : 0,40 Exemple 27: -4-(3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,8, 9-octahydro-1H-xanthen-9-yl)-1,2- phenylene diacetate préparé à partir du 3,4-diacétoxybenzaldéhyde.
RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 6 : 0,99 (s, 6H) ; 1,09 (s, 6H) ; 1,88 (s, 3H) ; 2,22 (m, 4H) ; 2, 46 (s, 4H) ; 4,77 (s, 1H) ; 7,04 (dd, 1H) ; 7,20 (d, 1H) ; 7,22 (d, 1H). RMN 13C (100 MHz, CDC13) : S : 20,62 ; 27,46 ; 29,04 ; 31,08 ; 32,17 ; 40,77 ; 50,59 ; 115,03 ; 122,62 ; 122,88 ; 126,55 ; 140,34 ; 141,61 ; 142,58 ; 162,50 ; 167,91 ; 168,16 ; 196,50.
MS (ESI+): 467,1 [M+H]+ Rf (cyclohexane/EtOAc ; 3/7) : 0,38 26 2) Protocole des tests expérimentaux.
A) Test du dosage de la mélanine dans des cellules B16-F10 : Principe : Il s'agit d'un test de mesure de la synthèse de mélanine par dosage colorimétrique sur une lignée cellulaire de mélanomes murins: la lignée B16-F10. Ce test permet d'évaluer le pouvoir dépigmentant de principes actifs. Les cellules B 16-F 10 sont ensemencées dans des plaques 96 puits dans du milieu DMEM supplémenté de SVF (sérum de veau foetal), et incubées 24 heures à 37°C, 5%CO2. Les cellules sont ensuite stimulées à l'a-MSH 0.1µM (pour stimuler la synthèse de mélanine, la stimulation observée est d'environ 150%) et traitées 72 heures avec les actifs à tester. Chaque concentration d'actif est testée au moins en triplicata. La mélanine totale suivie de la mélanine intracellulaire dissoute dans du tampon de lyse sont alors dosées par lecture d'absorbance à 405 nm. Les protéines totales sont dosées dans le lysat et les résultats sont exprimés en mg mélanine / mg protéines. Le pourcentage d'activité est calculé comme suit : Moyenne normalisée du témoin - Moyenne normalisée du traité % d'activité = x 100 Moyenne normalisée du témoin Une valeur négative indique une inhibition, alors qu'une valeur positive indique une induction de la synthèse de mélanine.
- Conditions générales expérimentales : - Matériel : - Incubateur cellulaire à CO2 (Heraeus), Etuve, Centrifugeuse (Heraeus), Hotte à flux d'air laminaire, Plaques 96 puits à fond plat transparent - Falcon, Cônes stériles - Treff Lab, Polylabo,Mithras LB940 (Berthold Technologies)- 154/MIPA/003 - Matériel biologique : - Lignée cellulaire B16-F10 entre P10 et P20 (mélanocytes murins) (ATCC, CRL-6475) - Réactifs : - DMEM sans rouge de phénol (GIBCOBRL, 31053-028), Glutamax-I Supplément à 200mM (GIBcoBRL, 35050-038), D-PBS (GIBCOBRL, 14190-094), Sérum de veau foetal (Invitrogen, 10270-098), Trypsine-EDTA (GIBc0BRL, 25300-054), NaOH (Sigma, S8045-500G), DMSO (Sigma, 471267-1L), Nle, Phe - Melanocyte Stimulating Hormon (Sigma, M-8764) , Mélanine (Sigma, M-0418), BCA-COPPER (SIGMA, B9643 et C2284), BSA (SIGMA, P0914)
B) Test pour l'étude de la capacité antioxydante par chimiluminescence (Photochem 10 analytic Jena) - Principe : Ce test est utilisé pour déterminer la capacité antioxydante des molécules. C'est une méthode qui génère des radicaux libres par un signal photochimique. L'intensité de l'oxydation est 1000 fois supérieure à celles obtenues en conditions normales. 15 La détection se fait par chimiluminescence. Elle permet l'évaluation de molécules ou extraits antioxydants hydrosolubles et liposolubles. Les résultats sont exprimés respectivement en quantité équivalente de vitamine C ou de Trolox (acide 6-Hydroxy-2,5,7,8-tétramethylchroman-2-carboxylique ). La sensibilité est de l'ordre de la nanomole. 20 L'activité anti-oxydante étudiée dans ce test représente la capacité à piéger spécifiquement les anions superoxydes par chimiluminescence. Les résultats quantifiés sont exprimés en équivalent Trolox (standard) soit en « µg de produit pour 1µg de Trolox ». Cela signifie qu'il faut une quantité x d'échantillon pour obtenir une activité équivalente à l'activité détectée pour 1µg de 25 standard. C'est un pouvoir anti-oxydant relatif à une référence, cela nous affranchit de la concentration testée.
- Génération de radicaux libres oxygénés : Le radical superoxide : Oz- est généré par une réaction photochimique : 30 L+hv(UV)+02 L*02 L +Oz' L*: luminol à l'état excité L°+ : radical luminol - Détection du signal : Une partie des anions superoxydes est quenchée par les anti-oxydants. Les radicaux libres restants sont quantifiés par chimiluminescence.
L'+ + Oz' N2 + AP*2- AP2- + hv (luminescence) AP*2- : aminophtalate à l'état excité Nom Conditions Photosensibilisant Antioxydant Blanc 0 + - 100% Oz générés Standards Gamme standard: + Vitamine C De 1 à 3 nmol Ou trolox Essai +/- 020- générés + Molécule x à tester 3) Résultats des tests expérimentaux.
A) Test du dosage de la mélanine dans des cellules B16-F10 : Les résultats ont été regroupés dans le Tableau 1 récapitulatif ci-après. - Interprétation des résultats : IC50 représente la concentration pour laquelle on observe 50% d'inhibition de la 15 synthèse de mélanine. On constate que la majorité des composés testés présentent une bonne capacité d'inhibition de la synthèse de mélanine. Les composés selon l'invention présentent une bonne activité dépigmentante.
20 B) Test pour l'étude de la capacité antioxydante par chimiluminiscence (Photochem analytic Jena) Les résultats ont également été regroupés dans le Tableau 1 récapitulatif ci-après. 25 La majorité des composés a une bonne activité antioxydante. L'échelle pour interpréter les résultats est la suivante : Produits µg éch pour Activité 1µg de Trolox Vitamine C 0.1 à 3.0 Très bonne BHT 3.01 à 50 Bonne Cystéine 50.1 à 1000 Moyenne Albumine > 1000 Faible Acide Négatif Nulle Lipoïque La plupart des composés présentent des résultats comparables à la vitamine C.
Tous les composés montrent des résultats inférieurs à 1000µg de trolox (74µg étant le plus faible résultat obtenu avec l'exemple 30) ; ils ont donc tous une activité antioxydante intéressante. Cette activité antioxydante des composés objet de la présente invention objectivée par le piégeage des radicaux libres, a également permis de proposer leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention d'inflammations de la peau (« Free radicals in inflammation : second messengers and mediators of tissue destruction », V.R. Winrow et 2:112
20 Tableau 1 : Résultats des tests expérimentaux Exemple Structure Résultats µg d'échantillon activité B16 F10 pour l µg de Trolox IC50 Exemple OH 50 µM 2,1 1 OMe * S0Ô Exemple OH 20 µM 0,03 2 OH o ® 0 ~ S 0 Exemple OH 45 µM 0,72 3 MeO OMe o 0 ~ S 0 Exemple OH 7 M 0,001 4 OH µ o ® O S Ô Exemple OH 2 µM 50 o ® 0 S0Ô Exemple OH 6 µM 2,46 6 OMe O ® o Ô Ô ® o Exemple o - 19,7 7 o ® OMe 'o' O Exemple o - - 8 OMe O ® O e OH Exemple o ® 0 37 µM 7,39 9 Sa, Exemple OH _ 4,10 10 o ® o Ô Ô Exemple OH _ 1,07 11 OMe o o Ô Ô Exemple OH 16 µM 1,64 12 OMe 1 SO. Exemple OH - 2,52 13 OMe O ® o Ô Ô F ® ® F OH Exemple OMe 2,27 14 O ® o MeO ,OMe MeO OMe Exemple OH 19µM 1,79 15 OEt O O S0Ô Exemple OH -31% à 20 µM 5,20 16 Cl OMe O O S0Ô Exemple OH - 5,18 17 Br ® OMe O O S0Ô Exemple OH - 4,66 18 OMe O O S0Ô Exemple OH -22% à 10 µM 0,02 19 HO OMe O O SO. Exemple OAc - - 20 Ac O O OAc oMe o ® o Ô O Ô Exemple OH 69 µM 21 O HO HO O °H OMe Ô Ô 7 Off/ Exemple o - 26 -28 /o à 20 µM Exemple 0 - 0,096 27 e 4) Compositions La présente invention concerne également une composition pharmaceutique ou 5 cosmétique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif au moins un composé de formule générale (I') : dans laquelle les radicaux RI, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 ont des significations identiques à celles données précédemment, mais dans laquelle R4 peut représenter un atome 10 d'hydrogène ou un radical acétate en association avec un excipient pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable.
La composition pharmaceutique ou cosmétique selon l'invention est caractérisée en ce que la quantité de composé formule générale (I') varie entre 0,01% et 10% en poids et de préférence de 0,1% à 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
La composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant un composé de formule générale (I') selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle est destinée à la dépigmentation de la peau et/ou des cheveux et/ou des poils, au traitement et/ou à la prévention du vieillissement de la peau ou au traitement et/ou à la prévention de l'inflammation de la peau.
La composition selon l'invention peut comprendre en outre des adjuvants cosmétiques classiques notamment choisis parmi les phases grasses, les solvants organiques, les épaississants, les adoucissants, les opacifiants, les stabilisants, les émollients, les agents anti-mousse, les agents hydratants, les parfums, les humectants, les gélifiants, les conservateurs comme les parabènes, les polymères, les charges, les séquestrants, les bactéricides, les absorbeurs d'odeur, les agents alcalinisants ou acidifiants, les tensio-actifs, les ajusteurs de pH, les anti-radicaux libres, les antioxydants, les vitamines E et C, les a-hydroxyacides, ou des eaux thermales comme l'eau thermale d'Avène ou tout autre ingrédient habituellement utilisé en cosmétique, en particulier pour la fabrication de compositions de ce type.
La composition selon l'invention peut en outre comprendre une phase grasse. La phase grasse peut être constituée par une huile ou une cire ou leurs mélanges, et comprendre également les acides gras, les alcools gras et les esters d'acides gras. Les huiles peuvent être choisies parmi les huiles animales, végétales, minérales ou de synthèse et notamment parmi l'huile de vaseline, l'huile de paraffine, les huiles de silicone, volatiles ou non comme la dimethicone ; les isoparaffines, les polyoléfines, les huiles fluorées et perfluorées. De même, les cires peuvent être choisies parmi les cires animales, fossiles, végétales ou de synthèse telles que les cires d'abeille, les cires de candelila, les cires de canauba, le beurre de karité, de la cire de pétrole (ou cire microcristalline), la paraffine, et leurs mélanges.
La composition selon l'invention peut comprendre en outre un polyol miscible à l'eau à la température ambiante (environ 25°C), notamment choisi parmi les polyols ayant notamment de 2 à 20 atomes de carbones, de préférence ayant de 2 à 10 atomes de carbone, et préférentiellement ayant de 2 à 6 atomes de carbones, tels que la glycérine ; les dérivés de glycol tel que le propylène glycol, le butylène glycol, le pentylène glycol, l'hexylène glycol, le dipropylène glycol, le diéthylène glycol ; les éthers de glycol tels que les éthers d'alkyle en C1-C4 de mono-, di- ou tri-propylène glycol, les éthers d'alkyle en C1-C4 de mono-, di- ou tri-éthylène glycol ; et leurs mélanges. La composition selon l'invention peut également comprendre des agents épaississant ou des agents de modification de la rhéologie, tels que par exemple des uréthanes non ioniques éthoxylés hydrophobiquement modifiés, des acides polycarboxyliques épaississants tels que des copolymères d'acrylates/stéareth-20 méthacrylate, des carbomères, des copolymères d'acrylates et leurs mélanges. La composition selon l'invention peut également comprendre des acides et des bases permettant d'ajuster la zone de pH de ladite composition. Les bases peuvent être minérales (soude, potasse, ammoniaque, etc.) ou organiques telles que la mono-, di- ou tri-éthanolamine, un aminométhylpropanediol, la N-méthyl-glucamine, les acides aminés basiques comme l'arginine et la lysine, et leurs mélanges. La composition selon l'invention peut également comprendre des agents de conditionnement de la peau. Des exemples d'agents de conditionnement de la peau comprennent, sans y être limité, des émulsionnants, des émulsifiants anioniques, cationiques et non ioniques tels que le sulfate de lauryle de sodium, le sulfosuccinate de dioctyle de sodium, le stéarate de sodium, l'ester de sorbitane ; des acides gras éthoxylés ; des alcools gras éthoxylés tels que le trideceth-9 et le PEG-5 éthylhexanoate ; l'acide stéarique ; tout autre émulsifiant et agent de conditionnement connu de l'homme du métier ; et leurs mélanges. La composition selon l'invention peut en outre contenir d'autres principes actifs 25 conduisant à un effet complémentaire. La composition selon l'invention peut être présentée sous n'importe quelle forme appropriée pour une application topique, notamment sur la peau et/ ou les cheveux. En particulier, elles peuvent se présenter sous la forme d'émulsions obtenues par la dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse, par exemple une émulsion 30 huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple, ou sous la forme d'un gel, ou sous la forme d'un filler injectable, ou d'un produit anhydre liquide, pâteux ou solide, ou sous la forme d'une dispersion en présence de sphérules. La composition selon l'invention peut également être moins fluide et se présenter sous la forme d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'un masque, d'une poudre, d'un stick solide, ou éventuellement d'un aérosol, d'une mousse ou d'un spray.
Exemple de composition : Ingrédients (noms INCI désignation Pourcentage Fonction commerciaux) en poids 1. Eau purifiée eau QSP 100% Hydrolite 5 Pentylène Glycol 3 Humectant, Conservateur EDTA, 2Na Disodium EDTA 0.1 Agent complexant Microcare PM4 Phenoxyethanol- 0.8 Conservateurs Parabène PCL Hydrosoluble Trideceth-9 & PEG-5 1.5 Emollient aqueux Ethylhexanoate II. Pemulen TR-1 Acrylates/C10-30 0.5 Gélifiant, agent A1kylCrosspolymer stabilisant III. Stearine TP acide stéarique 2 Emulsionnant, facteur de consistance PCL Liquide Cetearylethylhexanoate 3 Emollient & Isopropylmyristate DC200 Diméthicone 0.3 Emollient Myrito1318 Triglycerides caprique 3 Emollient ou caprylique Primol 352 paraffine liquide 2 Emollient IV. Actif Actif Dépigmentant : Composé de formule générale (I') V. Soude NaOH 0,08 Ajusteur de pH Dans une telle composition, le pourcentage du principe actif peut varier entre 0,01% et 10% en poids et de préférence de 0,1% à 5% en poids par rapport au poids total de la composition.

Claims (16)

  1. REVENDICATIONS1. Composé de formule générale (I): dans laquelle: R1 et R2 représentent simultanément ou indépendamment : OH, un atome d'hydrogène, 10 un radical alkyle en C1-C6, un radical alkoxy en C1-C6 , un Halogène, ou OCOR3 ; R3 représente : un radical alkyle en C1-C24, un radical alkényle en C12-C24 comprenant au moins une insaturation, avantageusement de 1 à 6 et de préférence de 1 à 4 ; R4 représente : COR5, un glucide substitué ou non par un ou plusieurs radical(aux) acétate(s). 15 R5 représente : un radical alkyle en C10-C24, ou un radical alkényle en C12-C24 comprenant au moins une insaturation, avantageusement de 1 à 6 et de préférence de 1 à 4; R6 et R7 représentent : - simultanément un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, 20 ou - lorsque R6 représente un atome d'hydrogène R7 représente un radical alkyle en C1-C6 ou un phényle substitué ou non par un ou plusieurs radical(aux) alkoxy en C1-C3 ou un ou plusieurs halogène(s) ou 25 - R6 et R7 sont liés entre eux et forment un cycloalkyle en C3-C6, ainsi que les sels pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables. (I)
  2. 2. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que R1 et R2 représentent simultanément ou indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy en C1-C6.
  3. 3. Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 2 caractérisé en ce que R4 représente COR5.
  4. 4. Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en 10 ce que R5 représente un radical alkyle en C14-C18 ou un radical alkényle en C14-C18 comprenant de 1 à 3 insaturations.
  5. 5. Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que R4 représente un glucide substitué ou non par un ou plusieurs radical(aux) 15 acétate(s).
  6. 6. Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que R6 et R7 représentent simultanément un radical méthyle. 20
  7. 7. Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'un des composés suivants: - 2-methoxy-4-(3 ,3 ,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo -2,3,4,5,6,7, 8,9-octahydro-1 H-xanthen-9-yl)phenyl palmitate - (9Z, 12Z)-2-methoxy-4-(3 ,3 ,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo -2,3 ,4,5 ,6,7,8,9-o ctahydro - 1H-25 xanthen-9-yl)phenyl octadeca-9,12-dienoate - (3R,4S,5 S)-2-(acetoxymethyl)-6-(2-methoxy-4-(3 ,3 ,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo - 2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-1 H-xanthen-9-yl)phenoxy)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyl triacetate - 9-(3-methoxy-4-((3 S,4S,5 S)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro -2H-pyran-3 0 2-ylo xy)phenyl)-3,3,6,6-tetramethyl-3,4,5,6,7,9-hexahydro- 1H-xanthene-1,8(2H)-dione5- (3 S,4S,5 S,6 S)-2-(acetoxymethyl)-6-(2-methoxy-4-(3 ,3 ,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-1 H-xanthen-9-yl)phenoxy)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyl triacetate - 9-(3-methoxy-4-((25,3 S ,4 S ,5R)-3,4,5-trihydroxy- 6-(hydroxymethyl)tetrahydro -2H- pyran-2-yloxy)phenyl)-3,3,6,6-tetramethyl-3,4,5,6,7, 9-hexahydro-lH-xanthene-1,8(2H)-dione - (3R,4S,5S,6S)-2-(acetoxymethyl)-6-(4-(3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4, 5,6,7,8,9-octahydro-lH-xanthen-9-yl)phenoxy)tetrahydro-2H-pyran-3,4, 5-triyl triacetate - 3,3,6,6-tetramethyl-9-(4-((2S,3S,4S,5S)-3,4,5-trihydroxy-6- (hydroxymethyl)tetrahydro -2H-pyran-2- ylo xy)phenyl) - 3 ,4 ,5 ,6 ,7,9-hexahydro - 1 H-xanthene-1,8(2H) -dione.
  8. 8. Composé de formule générale (I'): dans laquelle les radicaux RI, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 ont des significations identiques à celles données aux revendications 1 à 6, mais dans laquelle R4 peut représenter un atome d'hydrogène ou un radical acétate, ainsi que les sels cosmétiquement ou 20 pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation en tant que médicament ou en tant que principe actif cosmétique.
  9. 9. Composé de formule générale (I') selon la revendication 8 caractérisé en ce que R4 représente un atome d'hydrogène pour son utilisation en tant que médicament ou en tant 25 que principe actif cosmétique.15
  10. 10. Utilisation du composé de formule générale (I') selon l'une des revendications 8 ou 9 pour la dépigmentation de la peau et/ou des cheveux et/ou des poils, pour le traitement et/ou la prévention du vieillissement de la peau ou pour le traitement et/ou la prévention de l'inflammation de la peau.
  11. 11. Composition pharmaceutique ou cosmétique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif au moins un composé de formule générale (I') tel que défini selon les revendications 8 à 9 en association avec un excipient pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable.
  12. 12. Composition pharmaceutique ou cosmétique selon la revendication 1l, caractérisée en ce que la quantité de composé formule (I') varie entre 0,01% et 10% en poids et de préférence de 0,1% à 5% en poids par rapport au poids total de la composition. 15
  13. 13. Composition pharmaceutique ou cosmétique selon l'une des revendications 11 ou 12, pour son utilisation à la dépigmentation de la peau et/ou des cheveux et/ou des poils, au traitement et/ou à la prévention du vieillissement de la peau ou au traitement et/ou à la prévention de l'inflammation de la peau. 20
  14. 14. Procédé de synthèse des composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que l'on fait réagir deux molécules de 1,3-dicétone et un aldéhyde en présence d'une catalyse acide ou basique : 10 Catalyse CHO 1 équivalent Aldéhyde 1,3-dicétone R7 2 équivalents R7 R7 (I) + o 25 avec R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 ont les mêmes significations que dans les revendications 1 à 6.
  15. 15. Procédé de synthèse des composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 4 et 6 caractérisé en ce que l'on fait réagir un phénol avec un acide carboxylique activé R5COC1 en présence d'une base : R5COCI OH Base R7 R7 R7 R7 avec RI, R2, R3, R5, R6 et R7 ont les mêmes significations que dans les revendications 1 à 6 et R4 représente COR5.
  16. 16. Procédé de synthèse des composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 2 et 5 à 6 caractérisé en ce que l'on fait réagir un phénol avec un radical glucide substitué par un ou plusieurs radicaux acétate(s) en présence d'un acide de Lewis (BF3.Et20) : OH 15 R7 R7 R7 R7 (I) avec RI, R2, R3, R5, R6 et R7 ont les mêmes significations que dans les revendications 1 à 6 et R4 représente un radical glucide substitué par un ou plusieurs radicaux acétate(s), qui pourra éventuellement être suivi par une étape de saponification. R4 = Glucide-OAc BF3.Et2O DCM 10
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